medicaments et autres traitements des troubles depressifs : revue

Transcription

Groupe de travail du CINP 2007
1
MEDICAMENTS ET AUTRES TRAITEMENTS DES
TROUBLES DEPRESSIFS : REVUE TECHNIQUE DES
PREUVES SCIENTIFIQUES REALISEE PAR UN GROUPE DE
TRAVAIL DU CINP
Membres du groupe de travail:
Norman Sartorius1 (Président), Thomas C. Baghai2, David S Baldwin4, Barbara Barett5,
Ursula Brand6, W. Wolfgang Fleischhacker7, Guy Goodwin8, Heinz Grunze2,3, Martin
Knapp5, Brian E. Leonard9, Jeffrey Lieberman10, Yoshibumi Nakane11, Roger M. Pinder12,
Alan F. Schatzberg13, Jaromír Svestka14
Ce texte a été rédigé par :
Thomas C. Baghai2, David S. Baldwin4, Barbara Barrett5, Pierre Bauman15,
Kareem Ghalib16, Guy Goodwin8, Heinz Grunze2,3, Martin Knapp5, Brian E. Leonard9, John
C. Markowitz17, Frank Padberg2, Roger Pinder12 et Norman Sartorius1. Des contributions
substantielles à certains chapitres ont été fournies par Ursula Brand6, Max Fink18, Toshiaki
Furukawa19, Konstantinos N Fountoulakis, Peter Jensen16, Shigenobu Kanba21, Klaus
Martiny22, Anita Riecher-Rössler23.
Le texte a été édité par Thomas C. Baghai2, Heinz Grunze2,3 et Norman Sartorius1
Les auteurs des premières versions des chapitres sont présentés dans la table des matières.
Site internet : www.cinp-antidepressant-task-force.de
Correspondance:
Thomas C. Baghai, MD
Dept. of Psychiatry and Psychotherapy
Ludwig-Maximilians-University Munich
Nussbaumstr. 7, D-80336 Munich
Germany
Téléphone: +49-89-5160-5340, -5335
Fax: +49-89-5160-5330
Avec une copie à:
Norman Sartorius, MD, PhD
Président du groupe de travail du CINP
14 chemin Colladon, 1209 Geneva, Switzerland
Téléphone: +41-22- 788 23 31 20
Fax: +41-22-788 23 34 21
E-mail: [email protected]
Heinz Grunze, MD
School of Neurology, Neurobiology and
Psychiatry,
Téléphone: +44-191-28-25765
Fax: +49-191-222-6162
Email :[email protected]
2
Affiliations:
1
14, chemin Colladon, 1209 Geneva, Switzerland
2
Dept. of Psychiatry and Psychotherapy, Ludwig-Maximilians-University Munich, Nussbaumstr. 7,
D-80336 Munich
3
School of Neurology, Neurobiology and Psychiatry, Newcastle University, Leazes Wing, Royal,
Victoria Infirmary, Queen Victoria Road, Newcastle upon Tyne NE1 4LP, United Kingdom
4
University Dept. of Psychiatry, Royal South Hants Hospital, Graham Road, Hampshire SO14 0YG,
UK.
5
London School of Economics and Political Science, Houghton Street, London WC2A 2AE, UK.
6
EUFAMI ((European Federation of Associations of Families of Mentally Ill People),
Tägermoosstrasse 22, D-78462 Konstanz, Germany.
7
Dept.of Psychiatry, Innsbruck University Clinics, Anichstrasse 35, A-6020 Innsbruck, Austria
8
Dept.of Psychiatry, University of Oxford, Warneford Hospital, Oxford OC3 7JX, UK.
9
National University of Ireland, Galway, University Road, Galway, Ireland.
10
Dept.of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York State
Psychiatric Institute, 1051 Riverside Drive - Unit #4, New York, N.Y. 10032, USA
11
Dept. of Neuropsychiatry, Nagasaki, University School of Medicine, Japan
12
Pharma Consultant, Vughterstraat 123D, 5211GA 's-Hertogenbosch, The Netherlands.
13
Dept. of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, 401 Quarry
Road, Third Floor, Stanford, CA 94305-5717, USA.
14
Psychiatric Clinic, Medical Faculty of MU, Jihlavská 20, 639 00 Brno-Bohunice, Slovenia.
15
University Department of Psychiatry, Site de Cery, CH-1008 Prilly-Lausanne, Switzerland
16
, Child and Adolescent Psychiatry, Columbia and Cornell Universities, New York Presbyterian
Hospital, 525 East 68th Street, New York, NY 10021, USA.
17
, Columbia and Cornell Universities, New York Presbyterian Hospital, 525 East 68th Street, New
York, NY 10021, USA.
18
St. James, New York, NY 11780-0457, Department of Psychiatry, School of Medicine, Stony Brook
University, Long Island. New York, NY. USA
19
Dept. of Psychiatry and Cognitive-Behavioral Medicine, Nagoya City University Graduate School
of Medical Sciences, Nagoya 467-8601 Japan.
20 rd
3 Department of Psychiatry, Arisotle University of Thessaloniki ,55132 Aretsou Thessaloniki,
Greece.
21
Yamanashi-ken Nakakomagun, Tomahocho Shimogatou 1110, 409-3898 Japan.
22
Psychiatric Research Unit, Hilleroed Hospital, Hilleroed, 3400, Denmark.
23
Psychiatrische Poliklinik, Universitätsspital Basel, 4031 Basel, Switzerland.
3
Sommaire
MEDICAMENTS ET AUTRES TRAITEMENTS DES TROUBLES DEPRESSIFS : REVUE
TECHNIQUE DES PREUVES SCIENTIFIQUES REALISEE PAR UN GROUPE DE TRAVAIL DU
CINP........................................................................................................................................................................1
1 AVANT PROPOS ...............................................................................................................................................6
2. NOTE DES EDITEURS ....................................................................................................................................8
3 INTRODUCTION.............................................................................................................................................11
4. METHODOLOGIE DE REALISATION DE LA REVUE ..........................................................................23
4.1 PROCESSUS DE CONSENSUS ..........................................................................................................................23
4.2 SOURCES DES DONNEES ................................................................................................................................25
4.3 SOURCES ADDITIONNELLES D’INFORMATION ...............................................................................................27
4.4 LIMITES ........................................................................................................................................................27
5. DIAGNOSTIC ET EPIDEMIOLOGIE .........................................................................................................35
5.1 DIAGNOSTIC DES TROUBLES DEPRESSIFS ......................................................................................................35
5.2 ASPECTS DES MANIFESTATIONS DES SYNDROMES DEPRESSIFS D’UNE IMPORTANCE PARTICULIERE POUR LE
TRAITEMENT ......................................................................................................................................................38
5.2.1 Dépression unipolaire .........................................................................................................................40
5.2.2 Autres formes de dépression ................................................................................................................47
5.2.3 Dépression majeure avec trouble psychiatrique comorbide................................................................50
5.2.4 Trouble dépressif majeur et comorbidité somatique............................................................................53
5. 3 EPIDEMIOLOGIE DES TROUBLES DEPRESSIFS ................................................................................................63
6 STANDARDS DE PRISE EN CHARGE ........................................................................................................68
6.1 DIAGNOSTIC .................................................................................................................................................69
6.2 ACCES AUX SERVICES DE SANTE MENTALE ...................................................................................................75
6.3 SOINS RENFORCES ........................................................................................................................................76
7 OBJECTIFS DU TRAITEMENT – REPONSE, REMISSION, GUERISON ............................................79
7.1 TRAITEMENT AIGU .......................................................................................................................................82
7.2 TRAITEMENT DE CONSOLIDATION ET DE MAINTENANCE ...............................................................................89
7.3 PRISE EN CHARGE DES EFFETS SECONDAIRES ................................................................................................94
7.3.1 Fréquence de survenue des effets secondaires ....................................................................................94
7.3.2 Conséquences pour le traitement.........................................................................................................95
8 MECANISMES D’ACTION, ET FUTURES DIRECTIONS DE DEVELOPPEMENT DES
ANTIDEPRESSEURS .........................................................................................................................................97
8.1 DEVELOPPEMENT DES ANTIDEPRESSEURS BASE SUR L’HYPOTHESE MONOAMINERGIQUE DE LA DEPRESSION
...........................................................................................................................................................................97
8.2 DEVELOPPEMENTS ENTRAINANT UNE NOUVELLE COMPREHENSION DU MECANISME D’ACTION DES
ANTIDEPRESSEURS. ..........................................................................................................................................101
9.3 ROLE DE LA PHARMACOGENETIQUE DANS LA COMPREHENSION DU MECANISME D’ACTION DES
ANTIDEPRESSEURS ...........................................................................................................................................111
9 OPTIONS PHARMACOLOGIQUES...........................................................................................................115
9.1 OPTIONS THERAPEUTIQUES PHARMACOLOGIQUES EN PHASE AIGUË ...........................................................115
9.1.1 Introduction .......................................................................................................................................115
9.1.2 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO, IMAO-B, RIMA).......................................................158
9.1.3 Inhibiteurs non sélectifs de recapture des monoamines / antidépresseurs tricycliques (TCA)..........161
9.1.4 Modulation glutamatergique et autres modes d’action impliquant les monoamines : l’antidépresseur
tricyclique modifié tianeptine .....................................................................................................................164
9.1.5 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS).................................................................166
9.1.6 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN/SNRI) ..................171
9.1.7 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la noradrénaline (NARI)..........................................................174
9.1.8 Antidépresseurs tétracycliques bloqueurs du récepteur α2 ................................................................175
9.1.9 Antidépresseurs modulateurs de la sérotonine (SMA).......................................................................177
9.1.10 Inhibiteurs de recapture de la dopamine et de la noradrénaline (DNRI)........................................179
9.1.11 Préparations à base de plantes à visée antidépressive....................................................................181
4
9.1.12 Stratégies dans le cas d’une non-réponse aux traitements antidépresseurs : associations et
augmentation ..............................................................................................................................................185
9.1.13 Nouveaux développements et nouvelles approches pharmacothérapeutiques.................................205
9.2 TRAITEMENT DE CONSOLIDATION ET DE MAINTENANCE AVEC LES ANTIDEPRESSEURS, THYMOREGULATEURS
ET AUTRES SUBSTANCES ...................................................................................................................................212
10 PARTICULARITES LIEES A L’AGE ET AU SEXE...............................................................................225
10.1 DIFFERENCES LIEES AU GENRE .................................................................................................................225
10.2 DIFFERENCES LIEES A L’AGE ....................................................................................................................231
10.2.1 Utilisation des traitements antidépresseurs pour le traitement de la dépression de l’enfant et de
l’adolescent.................................................................................................................................................231
10.2.2 Traitement antidépresseur chez le sujet âgé ....................................................................................254
11 SUICIDALITE ET ANTIDEPRESSEURS – DEPRESSION ET SUICIDE ...........................................261
12 AUTRES TRAITEMENTS DE LA DEPRESSION...................................................................................273
12.1 PSYCHOTHERAPIE .....................................................................................................................................273
12.1.1 Consensus du CINP concernant les options psychothérapeutiques.................................................273
12.2 ELECTROCONVULSIVOTHERAPIE (ECT) ...................................................................................................275
12.2.1 ECT comme traitement de première intention .................................................................................276
12.2.2 ECT comme traitement de seconde intention...................................................................................277
12.2.3 ECT de continuation (ECT-C) .........................................................................................................278
12.2.4 Effets secondaires ............................................................................................................................279
12.2.4 Sécurité ............................................................................................................................................281
12.3 AUTRES TRAITEMENTS NON PHARMACOLOGIQUES ...................................................................................281
12.3.1 Introduction .....................................................................................................................................281
12.3.2 Stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS).................................................................283
12.3.3 Stimulation transcrânienne à courant direct ...................................................................................285
12.3.4 Magnéto-convulsivo thérapie (MST) ...............................................................................................286
12.3.5 Stimulation du nerf vague (VNS) .....................................................................................................287
12.3.6 Stimulation cérébrale profonde .......................................................................................................289
12.3.7 Privation de sommeil totale ou partielle (thérapie de réveil) ..........................................................290
12.3.8 Photothérapie ..................................................................................................................................291
12.3.9 Exercice physique ............................................................................................................................292
12.3.10 Acupuncture ..................................................................................................................................293
13 TRAITEMENTS ANTIDEPRESSEURS DANS LE TRAITEMENT DES TROUBLES ANXIEUX...295
14. ÉCONOMIE DE LA SANTE – LE COUT DE LA MALADIE...............................................................296
14.1 CONTEXTE ................................................................................................................................................296
14.2 LE COUT GLOBAL DE LA DEPRESSION .......................................................................................................297
14.3 METHODOLOGIE – EVALUATION ECONOMIQUE ........................................................................................301
14.3.1 Question centrale.............................................................................................................................301
14.3.2 Types d’évaluations économiques....................................................................................................303
14.3.3 Stratégies de recherche....................................................................................................................304
14.4 ARGUMENTS ECONOMIQUES EN FAVEUR DES DIFFERENTES OPTIONS THERAPEUTIQUES ...........................305
14.4.1 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS)...............................................................306
14.4.2 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine et la noradrénaline (SNRI) ..............................311
14.4.3 Antidépresseurs noradrénergiques et spécifiques sérotoninergiques (NaSSA) ...............................313
14.4.4 Antidépresseurs modulateurs de la sérotonine (SMA).....................................................................313
14.5 PREUVES DU COUT/EFFICACITE DES ANTIDEPRESSEURS ET DES PRISES EN CHARGE DE SOINS ...................314
14.6 ARGUMENTS ECONOMIQUES EN FAVEUR DE DIFFERENTES OPTIONS THERAPEUTIQUES .............................315
14.7 IMPLICATIONS – ARGUMENTS ECONOMIQUES DE CHOIX D’UNE OPTION PHARMACOLOGIQUE
THERAPEUTIQUE ...............................................................................................................................................317
14.8 ARGUMENTS ECONOMIQUES CONCERNANT LES OPTIONS THERAPEUTIQUES PSYCHOLOGIQUES ...............319
15 CONCLUSIONS ET IMPLICATIONS ......................................................................................................324
MEDICAMENTS ANTIDEPRESSEURS DANS LE TRAITEMENT DES TROUBLES DEPRESSIFS :
UN CONSENSUS ETABLI PAR LE COLLEGIUM INTERNATIONALE
NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICUM ...................................................................................................324
16 REMERCIEMENTS.....................................................................................................................................327
5
17. DECLARATION D’INTERET...................................................................................................................328
18 REFERENCES..............................................................................................................................................331
19. ANNEXES.....................................................................................................................................................453
19.1 ANNEXE 1: OPINIONS ET SUGGESTIONS N’AYANT PAS PU ETRE TOTALEMENT INTEGREES DANS LA REVUE
.........................................................................................................................................................................453
19.2 ANNEXE 2 - INFORMATIONS ADDITIONNELLES CONCERNANT LE TYPE D’EVALUATIONS ECONOMIQUES ...458
19.1.1 Etudes de compensation de coûts ....................................................................................................458
19.2.2 Analyses coût/efficacité ...................................................................................................................458
19.2.3 Analyses coût/utilité.........................................................................................................................461
19.2.4 Analyses coût bénéfices ...................................................................................................................462
19.2.5 Analyses coût/conséquences ............................................................................................................463
19.2.6 Analyses coût/minimisation .............................................................................................................464
19.3 ANNEXE 3 - INFORMATIONS ADDITIONNELLES CONCERNANT ELECTROCONVULSIVOTHERAPIE................465
19.3.1 ECT comme traitement de première intention .................................................................................465
19.3.2 ECT comme traitement de seconde intention...................................................................................467
19.3.3 Efficacité des ECT dans le cas de syndromes dépressifs d’étiologies diverses ...............................469
19.3.4 Association d'ECT et d'antidépresseurs...........................................................................................472
19.3.5 ECT de continuation ........................................................................................................................473
19.3.6 Sécurité ............................................................................................................................................474
19.3.7 Effets secondaires ............................................................................................................................476
19.3.8 Précautions cliniques et considérations spéciales...........................................................................479
19.4 ANNEXE 4 -INFORMATION ADDITIONNELLE SUR LA STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE .......480
19.5 ANNEXE 5 - INFORMATIONS ADDITIONNELLES SUR LA STIMULATION DU NERF VAGUE (VNS) .................484
19.6 ANNEXE 6 - INFORMATIONS ADDITIONNELLES SUR L’ACUPUNCTURE.......................................................488
19.6.1 Efficacité..........................................................................................................................................488
19.6.2 Sécurité et tolérance ........................................................................................................................490
19. 7 ANNEXE 7 – INFORMATIONS ADDITIONNELLES CONCERNANT LA CHRONOTHERAPIE (PHOTOTHERAPIE ET
PRIVATION DE SOMMEIL)..................................................................................................................................491
19.7.1 Thérapie de réveil ............................................................................................................................491
19.7.2 Photothérapie ..................................................................................................................................493
19.8 ANNEXE 8 - INFORMATIONS ADDITIONNELLES CONCERNANT LA PSYCHOTHERAPIE .................................495
19.8.1 Psychothérapies comme traitement de première intention des troubles de l’humeur......................495
19.8.2 Traitement combiné par un médicament antidépresseur et la psychothérapie................................497
19.8.3 Psychothérapie en adjonction de la pharmacothérapie...................................................................498
19.8.4 Différentes psychothérapies.............................................................................................................498
19.8.5 Comparaison entre les médications et les psychothérapies.............................................................499
19.8.6 Attitude envers la TCC et l’IPT en Corée........................................................................................500
19.9 ANNEXE 9 – INFORMATIONS ADDITIONNELLES CONCERNANT LES TRAITEMENTS ANTIDEPRESSEURS DANS
LE TRAITEMENT DES TROUBLES ANXIEUX.........................................................................................................503
19.9.1 Trouble anxiété généralisée.............................................................................................................503
19.9.2 Trouble panique...............................................................................................................................504
19.9.3 Phobie sociale..................................................................................................................................505
19.9.4 Stress post traumatique....................................................................................................................506
19.9.5 Trouble obsessionnel compulsif.......................................................................................................506
19.10 ANNEXE 10 – LISTE DES REUNIONS REGIONALES ET DES PAYS REPRESENTES .........................................508
19.11 ANNEXE 11 - SUGGESTIONS CONCERNANT L’ORGANISATION DES REUNIONS NATIONALES DE REVISION
.........................................................................................................................................................................509
19.12 ANNEXE 12 : INFORMATIONS ADDITIONNELLES CONCERNANT LA FEDERATION EUROPEENNE DES
ASSOCIATIONS DE FAMILLES DE PATIENTS PRESENTANT UNE MALADIE MENTALE (EUFAMI) ......................512
19.12.1 Objectifs d’EUFAMI......................................................................................................................512
19.12.2 Principes d’EUFAMI.....................................................................................................................513
19.12.3 Mission d’EUFAMI .......................................................................................................................513
19.14 ANNEXE 14 : LISTE DES CONSEILLERS.....................................................................................................514
20. ABREVIATIONS.........................................................................................................................................520
21. REMARQUES CONCERNANT LA TRADUCTION FRANÇAISE......................................................526
1 Avant Propos
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la dépression serait un des troubles les
plus débilitants affectant l’espèce humaine. Le coût social et économique de la maladie
chronique due à l’absence ou à l’inadéquation du traitement de la dépression est
considérable, et fréquemment sous-estimé.
Le CINP a mis en place le groupe de travail sur les traitements antidépresseurs en 2004 pour
examiner tous les aspects des traitements par médicaments antidépresseurs. Ceci a été jugé
nécessaire, car, malgré la disponibilité grandissante des antidépresseurs durant les quarante
dernières années, une minorité substantielle des patients déprimés demeure non ou
insuffisamment traitée. En tant que seule organisation internationale dévolue à la promotion
de la recherche, de l’éducation et de l’application de la neuropsychopharmacologie à la
clinique, la tâche principale du CINP est d’étendre les connaissances des traitements
disponibles avec comme but d’améliorer la prise en charge des maladies mentales.
Le propos de ce document du groupe de travail n’a pas été de produire une monographie
académique ou une série de conduites à tenir, mais de fournir des informations détaillées et
objectives au sujet des tous les aspects des utilisations des antidépresseurs qui pourraient être
utiles cliniquement.
Le groupe de travail a été constitué de 15 experts en psychiatrie, psychopharmacologie, santé
publique, économie et prise en charge des familles. La majorité de ses membres sont des
membres seniors du CINP. Au cours de ce travail, le CINP a également obtenu les opinions
d’experts issus de différents pays. Les noms des experts à titre individuel, et des institutions
consultées, sont listés dans l’annexe 14.
Ce rapport du groupe de travail du CINP est une revue structurée de tous les aspects de
l’utilisation des antidépresseurs. A ce titre, il devrait pouvoir fournir une source importante
d’informations pour tous les acteurs de santé mentale et autres professionnels concernés par
le traitement des troubles affectifs.
7
Ce document a été approuvé par le comité exécutif et le conseil du CINP lors de sa réunion à
Chicago en juillet 2006.
En tant que service rendu à ceux engagés dans les soins en Santé Mentale, et pour s’assurer
d’un impact maximal du rapport du groupe de travail, cette revue est publiée comme
supplément du journal du CINP, le International Journal of Psychopharmacology. De plus,
les informations seront rendues par la suite disponibles sur le site internet du CINP. Pour
s’assurer d’un impact maximal du rapport, et faciliter l’accès à la revue aux pays non
anglophones, nous avons également souhaité que la revue soit publiée en Chinois, Français,
Russe et Espagnol dans un futur proche.
Il est dans l’intention du CINP de fournir, dans le futur, d’autres publications de groupes de
travail, traitant d’autres médications utilisées dans le traitement des troubles mentaux. Nous
espérons ainsi augmenter l’efficacité du CINP comme organisation internationale majeure,
destinée à améliorer les connaissances à travers le monde, concernant l’utilisation
appropriée des psychotropes, pour le traitement optimal des troubles psychiatriques.
Brian E. Leonard
Président sortant du CINP
Janvier 2007
2. Note des éditeurs
Cette revue est le fruit du travail d’un grand nombre de personnes. Les noms de ceux qui ont
contribué aux premières versions du texte sont livrés dans la table des matières : dans leur
forme actuelle, cependant, les chapitres diffèrent de manière significative de leur version
originale. Ceci s’explique par le fait qu’ils ont été révisés – souvent plus d’une fois – pour
rendre compte des nombreux commentaires et suggestions concernant des arguments
additionnels fournis au groupe d’experts et aux membres du groupe de travail du CINP. En
sélectionnant les membres du groupe d’experts, le groupe de travail a fait l’effort d’inclure
des experts issus de différents pays, et présentant une expertise reconnue, de telle manière
qu’il soit possible d’obtenir des conseils et d’être guidé dans les champs disciplinaires
adéquats. Nous les remercions de leur contribution, au sein des remerciements qui se trouvent
au chapitre 16. De plus, nous souhaiterions exprimer nos remerciements pour leurs
commentaires et suggestions particulièrement utiles, ainsi que pour les matériaux additionnels
fournis, aux Pr. Baumann, Blier, Burrows, Dunn, Furakawa, Halaris, Kutcher et Möller.
La méthodologie utilisée pour produire la première version des chapitres de cette revue et les
sources des données utilisées sont décrites dans le chapitre 4.1. Ce qui rend cet effort différent
des documents similaires sont les différentes étapes qui ont été franchies après que cette revue
ait été réalisée. Tout d’abord, dès que le groupe de travail a approuvé le texte, la revue a été
soumise pour des commentaires et relectures à un groupe d’experts du monde entier. Dans le
même temps, la revue a été traduite en chinois, français, russe et espagnol, et ces versions du
texte ont été présentées à des réunions régionales d’experts qui se sont tenu à Caracas,
Munich, Paris, Shanghai, et Saint Petersbourg. Les experts des pays d’accueil étaient présents
à chacune de ces réunions, ainsi que ceux d’autres pays partageant la même langue ou les
mêmes traditions scientifiques. Les participants à ces réunions régionales ont entrepris
d’organiser des réunions nationales afin de revoir les matériaux présentés, et d’examiner les
9
données à la lumière de leur expérience, des circonstances particulières à chaque pays et des
preuves scientifiques ne se trouvant pas dans les bases de données internationales. Les
réunions régionales auront lieu dans le courant de l’année 2007. Les résultats de ces réunions
seront examinés par le CINP et pourront être publiés, éventuellement avec les résultats des
nouvelles études devenues disponibles ou oubliées par les auteurs des premières versions des
chapitres, par les membres du groupe d’experts et par le Groupe de Travail. Il aurait été
souhaitable que les réunions régionales coïncident avec les réunions régionales du CINP : ceci
n’a cependant pas été possible du fait du besoin de compléter la production de la revue en un
an, qui a imposé des contraintes temporelles sérieuses sur l’emploi du temps. Cependant, les
réunions régionales et nationales ont accueilli un certain nombre de membres du CINP.
Après de longues discussions, et quelques hésitations, le Groupe de Travail a décidé de
compléter la description des traitements antidépresseurs par des chapitres fournissant une
information au sujet du diagnostic de la dépression (chapitre 5.1), et de son épidémiologie
(chapitre 5.3), ainsi que des principes de soins des sujets déprimés (chapitre 6), et les
traitements utilisables en association avec les antidépresseurs ou seuls (chapitres 9.1 et 12). À
la suite de nombreuses discussions et différences d’opinions concernant la nécessité d’inclure
la description d’autres méthodes de traitement, le groupe de travail a finalement décidé de
fournir une description brève de ces méthodes dans le texte de la revue et de placer des
informations plus détaillées dans les annexes (19.3-19.8). Un argument important fut que la
tâche principale du groupe de travail était de produire une revue des preuves scientifiques (et
de l’expérience) et non des guides de traitement qui devraient être produits à un niveau
national ou régional, prenant en compte les particularités locales.
Lors de la revue des preuves scientifiques, nous avons porté une attention particulière aux
résultats obtenus dans les essais contrôlés randomisés des traitements antidépresseurs. Les
résultats de ces essais sont importants, et leur significativité statistique est souvent mise en
10
avant comme suffisante pour établir des recommandations pour la pratique clinique.
Cependant, une différence statistiquement significative n’est pas toujours synonyme de
différence cliniquement pertinente ; de la même manière, la preuve scientifique obtenue dans
un contexte de recherche n’est pas la seule à prendre en compte dans un contexte de décisions
thérapeutiques. C’est pour cette raison que cette revue a été développée en consultation avec
des experts dans le champ de la santé mentale, des représentants des organisations de familles,
et des spécialistes de disciplines médicales autres que la psychiatrie. Ces consultants ont
généreusement fourni des conseils, discuté de leurs expériences et des informations publiées
dans des langues autres que l’Anglais. Nous espérons que ce processus intensif de
consultation a permis à la revue de refléter les preuves issues de la recherche ainsi que de
l’expérience et du savoir clinique.
Munich, Genève, Janvier 2007
T.C. Baghai, H. Grunze et N. Sartorius
Au nom du Groupe de Travail du CINP
Groupe de Travail du CINP 2007
11
3 Introduction
Les critères permettant de déterminer si une maladie constitue un problème de santé publique
(et de ce fait est prioritaire pour les services de santé), sont nombreux. Ils incluent la
prévalence du problème, la sévérité de ses conséquences, la probabilité que le problème reste
stable ou s’accroisse s’il n’est pas pris en compte et la disponibilité des moyens d’intervention
effectifs pour le résoudre ou le réduire significativement.
Les troubles dépressifs remplissent les trois premiers critères depuis longtemps. Les troubles
dépressifs sont parmi les troubles mentaux les plus fréquents, et leur prévalence correspond à
celle de nombreuses maladies physiques sévères auxquelles il est donné priorité dans les
actions de santé publique. Les conséquences de la dépression non-traitée sont graves, incluant
une morbidité prématurée pour de nombreuses maladies physiques, ainsi qu’un handicap
significatif, plus important que celui qui est produit par des troubles chroniques fréquents,
comme le diabète et les collagénoses chroniques. Les rapports de l’Organisation Mondiale de
la Santé (OMS) indiquent que les troubles dépressifs sont parmi les troubles produisant le
plus de diminution de l’espérance de vie due à la maladie ou au handicap. Les troubles
dépressifs augmentent également de manière significative le risque de suicide ou de tentatives
de suicide.
Il est très probable, que les troubles dépressifs deviendront encore plus prévalents dans les
prochaines décennies, et ce pour plusieurs raisons. Tout d'abord, l’augmentation de
l’espérance de vie de la population générale, dans de nombreux pays (entraînant une
augmentation des groupes de population à particulièrement haut risque de troubles
dépressifs1); l’augmentation de l’espérance de vie de patients présentant des maladies
physiques chroniques, présentant une comorbidité fréquente avec un trouble dépressif (par
1
Malgré un nombre plus important de symptoms dépressifs nécessitant un traitement chez le sujet âgé, la
prevalence des episodes dépressifs majeurs n’a pas été retrouvé corrélé à l’âge (Patten et al., 2001; Steffens et
al., 2000). Une explication possible pourrait être la sous detection de la depression infraclinique, qui est d’une
prévalence importante chez le sujet âgé.
12
exemple, troubles gastro-intestinaux chroniques, maladies cardiovasculaires et accidents
vasculaires cérébraux) ; enfin, l’augmentation de la fréquence des troubles mentaux
iatrogènes, incluant la dépression, et, dans les pays développés et en développement,
augmentation continue du niveau de stress parallèlement à l’affaiblissement du réseau de
support social. L’OMS estime que la dépression unipolaire seule sera le deuxième plus
important producteur de handicap en l’an 2020, non seulement en Europe ou en Amérique du
Nord, mais dans le monde entier.
Le quatrième critère pour une importance de santé publique et pour une action en
conséquence est la disponibilité d’une intervention effective pouvant réduire ou éliminer le
problème, qui convienne à une utilisation étendue. Jusqu’à une période récente, ce critère n’a
pas été rempli, pour la majorité des troubles mentaux : alors que les autorités de santé
publique ont connu des succès majeurs dans la prévention de certains troubles mentaux (par
exemple, le crétinisme dans les zones où le déficit en iode a été éliminé avec succès, la
paralysie progressive dans les zones où l’infection par la syphilis a été diminuée à un niveau
minimal),
le
traitement
des
maladies
mentales
n’a
pas
été
très
efficace.
L’électroconvulsivothérapie (ECT) a permis des effets positifs dans le traitement de patients
schizophrènes ou présentant certaines formes de troubles dépressifs, mais le nombre de
patients ne pouvant pas recevoir un traitement par ECT surpassant largement le nombre de
ceux qui peuvent en bénéficier, ce traitement ne remplit pas les critères d’utilisation étendue.
Les stratégies psychothérapeutiques sont devenues suffisamment bien définies pour devenir
des sujets d’enseignement universitaires médicaux et d’entraînement des non-psychiatres à
l’intérieur des services. De plus, les psychothérapies pourraient avoir une utilisation étendue,
même dans des pays dans lesquels la distribution et l’achat des traitements se fait de manière
différente (Bolton et al. 2003).
13
L’introduction des traitements antidépresseurs a modifié l’importance en termes de santé
publique des troubles dépressifs et la priorité attribuée aux services de soins. En plus de la
reconnaissance que les troubles dépressifs étaient fréquents et sévères, qu’ils allaient avoir
tendance à augmenter en nombre dans les années à venir et qu’ils compliquaient le traitement
de nombreux troubles physiques, il devint progressivement évident que les traitements
antidépresseurs pouvaient aider significativement un certain nombre de patients présentant un
trouble dépressif, même prescrits par des médecins généralistes et dans des services nonpsychiatriques. Il devint possible de parler de la dépression de quelqu’un, car il avait été
accepté que la dépression était une maladie qui pouvait être traitée efficacement par des
moyens médicaux, les médicaments, comme de nombreuses autres maladies.
La diminution de la stigmatisation de la dépression et la conviction croissante que les
traitements antidépresseurs pouvaient les aider conduisirent les patients à chercher de l’aide
auprès des acteurs de santé et encouragèrent les non-psychiatres à accepter de s’occuper de la
dépression, de prescrire des traitements antidépresseurs et de manière générale, de regarder
les patients présentant une dépression comme porteurs d’un problème pouvant relever de
services de soins. Le nombre de patients et de médecins à penser de la sorte grandit avec le
temps, soutenu également par l’augmentation de la variété et du nombre de médicaments,
ainsi que les résultats encourageants des études montrant leur efficacité et leurs effets
secondaires toujours plus modérés. La population générale et les médias véhiculèrent
également ces notions. Dans de nombreux pays, des publicités directes aux consommateurs
pourraient également jouer un rôle (Berndt 2005). Le Premier Ministre de Norvège prit
quelques semaines de congé pour traiter sa dépression, et revint en bonne santé. Des artistes
renommés et autres stars décrivirent leur dépression, et la manière dont ils s’étaient sentis
mieux.
14
Alors que ce changement d’opinion publique – de la vision des troubles dépressifs comme
une forme de folie que la médecine ne pouvait soigner à celle d’une maladie physique
pouvant être guérie par des pilules prescrites par le médecin généraliste (ou même juste une
perte d’énergie ou de joie de vivre momentanée qui pouvait aisément être réparées) - fut
positif dans le sens qu’il modifia la façon de penser des patients et des praticiens. Il s’agit
également d’un pas vers une interprétation différente de la dépression. De plus en plus, des
rapports apparurent, clamant que les troubles dépressifs n’étaient rien de plus que des
variations de l’humeur qui ne nécessitaient pas d’attention médicale particulière. Les
épidémiologistes psychiatriques publièrent des études, rapportant que la prévalence vie
entière des troubles dépressifs était de près de 80% ; un chiffre qui a pu aisément être
interprété par le grand public comme indiquant que les troubles dépressifs faisaient partie de
la vie normale. Cette banalisation des troubles dépressifs survint en partie spontanément, et en
partie sous l’impulsion de diverses sectes et mouvements antipsychiatriques. Il fut proclamé
que les troubles dépressifs n’étaient le plus souvent pas de vraies maladies : il s’agissait plutôt
d’états que tous pouvaient présenter. Les médicaments qui avaient été considérés
précédemment comme miraculeux étaient désormais vus comme une forme onéreuse et
inutile de placebo. Pires, ils pouvaient êtres considérés comme dangereux car ils affectaient la
personnalité des gens et les rendaient dépendants des médicaments. D’après ces arguments,
seule la coalition entre les médecins et les firmes pharmaceutiques faisait vivre le mythe de la
maladie dépressive et de son traitement à l’aide de médicaments.
Les résultats des études montrant qu’un traitement réussi des troubles dépressifs, non
seulement pouvait aider les personnes en souffrant, mais apportait également un bénéfice à
leur entourage social et à leur famille n’étaient pas largement connus ni rendus suffisamment
publics : ce qui était mieux connu était que le coût des traitements était élevé et que les
producteurs et distributeurs de médicaments gagnaient beaucoup d’argent. D’une certaine
15
manière, la notion que les médicaments utilisés pour le traitement des maladies mentales sont
chers est basée sur la stigmatisation accompagnant ces maladies et le peu de valeur accordée
aux personnes atteintes de troubles mentaux. Même si les médicaments utilisés en psychiatrie
sont très peu onéreux, - le coût d’un traitement d’un mois par un médicament telle la
chlorpromazine n’est pas de plus d’un dollar – les gouvernements ne les achètent pas et la
population générale admet que même un dollar par mois est une dépense trop importante pour
une personne qui aux yeux de la majorité de la population ne le vaut pas.
Dans le même temps, les recherches et développements technologiques ont entraîné une
augmentation du nombre de substances actives qui pouvaient être utilisées comme traitement
de la dépression alors que les connaissances de leurs mécanismes d’action devenaient plus
grandes, ce qui a amélioré les possibilités d’ajustement du traitement pharmacologique aux
besoins individuels des patients (voir tableau 1).
16
Tableau 1 :
Antidépresseurs communément prescrits2 incluant leur mode d’action principal et leur influence additionnelle
sur d’autres systèmes de récepteurs
Groupe
Principal mode
Mode d’action
Modes d’action
Nom générique
pharmacologique
d’action
secondaire
additionnels
ISRS
Citalopram
ISRS
ASRI
Escitalopram
ASRI3
ISRS
Fluoxetine
ISRS
ISRS
Fluvoxamine
ISRS
ISRS
Paroxetine
ISRS
(M1)
ISRS
Sertraline
ISRS
DRI
SNRI
Venlafaxine
SNRI
SNRI
Duloxetine
SNRI
SNRI
Milnacipran
SNRI
NARI
Reboxetine
NARI
(NARI)
Viloxazine
(NARI)
NaSSA
Mirtazapine
α2
5-HT2,3, +5-HT1
MT
Agomelatine4
MT1, MT2
5-HT2c
RIMA
Moclobemide
RIMA
IMAO-B
Selegiline5
IMAO-B
IMAO
Phenelzine
IMAO
IMAO
Isocarboxacid
IMAO
Tranylcypromine
IMAO
Pirasidol7
IMAO A et B
IMAO
IMAO
2
6
(M1)
H 1, α1, α2
(M1)
Millepertuis non inclus dans la liste des antidépresseurs du fait d’une efficacité non établie dans le traitement
de la dépression sévère
3
Liaison additionnelle sur le site allostérique du transporteur de la sérotonine. La définition d’une nouvelle
classe d’ISRS a été proposée (Allostéric Sérotonine Reuptake Inhibitors ASRI)
4
Non encore disponible, en cours de révision par les autorités européennes
5
Dans certains pays, approbation de la Sélégiline uniquement en traitement de la maladie de Parkinson, et non
comme antidépresseur
6
Dans certains pays, les IMAO irréversibles ne sont plus disponibles (par exemple, République Tchèque,
Espagne et autres)
7
L’utilisation du pirasidol est limitée à la Russie et à d’autres pays de l’Est de la même région géographique.
Dans la littérature Russe, il peut également être retrouvé sous d’autres noms, comme le pirlindol, le pyrazidol,
17
DNRI
Bupropion
DNRI
NRI
DNRI
Amineptine
DNRI
NRI
5HT-2
H1, M1,α1, α2
IRN, D2
M1, α1
DA
Trimipramine
DA
GM
Tianeptine
GM
S-TCA
Clomipramine
S-TCA
S/N-TCA
Amitriptyline
S/N-TCA
H1, M1, α1, α2
S/N-TCA
Amitriptylinoxide
S/N-TCA
H1, (M1), α1, α2
S/N-TCA
Doxepine
S/N-TCA
H1, M1, α1
S/N-TCA
Imipramine
S/N-TCA
M1, α1
S/N-TCA
Melitracen8
S/N-TCA
S/N-TCA
Dibenzepine
S/N-TCA
S/N-TCA
Dosulepine /
Dothiepine
S/N-TCA
S/N-TCA
Protriptyline
S/N-TCA
N-TCA
Desipramine
N-TCA
(M1)
N-TCA
Lofepramine
N-TCA
M1, α1
N-TCA
Nortriptyline
N-TCA
S-TCA*
Setiptiline
S-TCA*
S-TCA*
Mianserine
S-TCA*
N-TCA*
Amoxapine
N-TCA*
N-TCA*
Maprotiline
N-TCA*
SMA
Nefazodone9
SMA
IRS/IRN
IRS
M1, α1
α1, α2
(M1)
H1, α1, α2
H1, (M1), α1
5-HT2a, SRI
Légende (les modes d’action principaux sont expliqués dans le texte)
+5-HT1 = stimulation du récepteur sérotonine 1
5-HT2 = antagonisme du récepteur sérotonine 2
5-HT3 = antagonisme du récepteur sérotonine 3
α1, = antagonisme recepteur α1
α2 = antagonisme recepteur α2
pirazidol et pirazidolum (Pour revue, voir (Mosolov, 1998)) La néfazodone a été retirée du marché dans certains
pays
8
Le mélitracen présente des propriétés activatrices à faibles doses et est utilisé de manière prédominante dans
les pays asiatiques dans une formulation combinée (Deanxit) à l’antipsychotique flupentixol.
9
La néfazodone a été retirée du marché dans certains pays
18
all. 5HTT = liaison au site allostérique du transporteur de la sérotonine
APD = prodrogue amphétaminique
DA = antagoniste récepteur dopamine
DNRI = inhibiteur de recapture de dopamine et noradrénaline
DRI = inhibition de la recapture de la dopamine
GM = modulateur glutamatergique
H1= blocage des récepteurs histamine 1
M1 = blocage des récepteurs cholinergiques muscariniques
MT1 = antagoniste des récepteurs mélatonine 1
MT2 = antagoniste des récepteurs mélatonine 2
MAOI = inhibiteur irréversible de la monoaminooxidase A et B
MAOBI = inhibiteur irréversible de la monoaminooxidase B
MASSA = agoniste des récepteurs mélatonergiques MT1 et MT2 et antagoniste sélectif des
récepteurs sérotoninergiques 5-HT2c
MT = antidépresseur mélatoninergique
NARI = inhibiteur sélectif de recapture de la noradrénaline
NaSSA = antidépresseur noradrénergique et sélectif sérotonergique
NRI = inhibition de recapture de la noradrénaline
N-TCA = antidépresseur tricyclique (ou tétracyclique*) avec effets primaires
noradrénergiques
RIMA = inhibiteur réversible de la monoaminooxidase A
SMA = antidépresseur modulateur de la sérotonine
SNRI = inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
S/N-TCA = antidépresseur tricyclique (ou tétracyclique*) avec effets sérotonergiques et
noradrénergiques similaires
SRI = inhibition de recapture de la sérotonine
SRS = stimulation de la recapture de la sérotonine
SSRI = inhibition sélective de recapture de la sérotonine
S-TCA = antidépresseur tricyclique (ou tétracyclique*) avec effets primaires sérotoninergique
Les résultats des études permettant de démontrer l’efficacité des nouvelles substances,
montrèrent habituellement qu’elles étaient au moins aussi efficaces que les précédentes, et
présentaient quelques avantages par rapport aux autres. Les études comparant les
médicaments ont été de plus en plus nombreuses, avec des résultats contradictoires. Il y a
toujours trop peu d’investigations conduites chez des patients appartenant à des populations
en dehors des pays hautement industrialisés10.
10
Plus récemment, certaines des études financées par des compagnies pharmaceutiques internationales ont
inclus des patients venant d’Inde et d’autres pays du Tiers Monde; les résultats de ces études ne rapportent
habituellement pas les résultats en fonction des pays mais mêlent les données issues de ces pays avec celles des
autres.
19
Certaines études ont montré des différences dans le dosage et les effets de médicaments
administrés dans des pays avec un climat, une alimentation différente, avec des types de
morbidité différents, mais il y a toujours trop peu d’études permettant de conclure de manière
définitive sur les effets des médicaments chez des patients issus de différentes populations. Le
manque d’études concernant les psychotropes dans le Tiers Monde fait partie du problème
plus large de la prédominance de la recherche dans un petit nombre de pays hautement
développés. Dans une étude récente, il a été rapporté que seulement 6% des publications
concernant la santé mentale dans la littérature scientifique viennent d’autres pays que ceux à
haut niveau de vie ; Les Etats-Unis et la Grande-Bretagne seule contribuaient à fournir 50%
de la littérature scientifique accessible sur la santé mentale (Saxena et al. 2006).
À la lumière de ces considérations, il n’est pas surprenant que le CINP, conscient de son
obligation de faciliter l’interprétation des découvertes neuropsychopharmacologiques (Ban,
2006a), ait pensé qu’il serait utile de mener une revue technique détaillée sur les utilisations et
utilités des traitements antidépresseurs. Les antidépresseurs sont actuellement utilisés pour
traiter de nombreuses affections (Voir tableau 3), mais il a été décidé que cette revue se
concentrerait sur l’utilisation des antidépresseurs pour le traitement de la dépression ainsi que
définie dans la CIM10 (Classification internationale des maladies, 10ème édition World Health
Organization, 1992) et le DSMIV (American Psychiatric Association, 1994) (Tableau 2).
Tableau 2
Classification et critères d’un épisode dépressif majeur (DSM-IV) (American Psychiatric
Association, 1994) et d’épisode dépressif (CIM10) (World Health Organization, 1992).
Tableau adapté de (Bauer et al. 2002c)
DSM-IV
Episode dépressif majeur
A. épisode isolé (296.2x)
B. récurrent (296.3x)
11
CIM-10
A. Episode dépressif (F32)
B. Episode dépressif récurrent (F33) 11
Sévérité:
• léger (F--.0): au moins deux symptômes majeurs, et
au moins deux symptômes accessoires ; aucun des
La sévérité des troubles selon la CIM-10 n’inclut pas nécessairement de cotation du handicap
20
symptômes n’est intense
• modéré (F--.1): ): au moins deux symptômes
majeurs, et au moins trois symptômes accessoires ;
certains symptômes marqués
• sévère (F--.2): présence des trois symptômes
majeurs, et d’au moins 4 symptômes accessoires ;
intensité sévère.
Critères d’épisode dépressif majeur (abrégés):
A Au cours des deux dernières semaines, 5 des signes
suivants doivent être présents la plupart du temps ou
presque chaque jour (incluant 1 ou 2) :
1. humeur dépressive
2. perte d’intérêt ou de plaisir dans la plupart
des activités
3. perte ou gain de poids significative (plus de
5% en un mois) ou augmentation ou
diminution d’appétit presque quotidiens
4. insomnie ou hypersomnie
5. agitation ou ralentissement psychomoteur
(observable par l’entourage)
6. fatigue ou perte d’énergie
7. sentiments de culpabilité ou d’inutilité (pas
uniquement auto-accusation d’être malade)
8. diminution des capacités de concentration ou
de réflexion,indécision (rapportée ou observée)
9. idées de mort récurrentes (pas uniquement
peur de la mort), ou idéations suicidaires, ou
tentative de suicide, ou présence d’un projet
suicidaire spécifique.
Critères d’épisode dépressif majeur (abrégés):
Durée minimum de deux semaines
Symptômes principaux :
1. Humeur dépressive
2. Perte d’intérêts et d’entrain
3. Perte d’énergie, fatigabilité
Symptômes accessoires
1. Diminution de concentration et attention
2. Diminution de l’estime de soi et de la
confiance en soi
3. Idées de culpabilité et d’inutilité
4. Agitation / ralentissement psychomoteur
5. Idées ou gestes autoagressifs ou suicidaires
6. Troubles du sommeil
7. Perte d’appétit
B Les symptômes occasionnent des difficultés
cliniquement significatives, ou une altération du
fonctionnement social, occupationnel, ou d’autres
domaines importants du fonctionnement.
C Les symptômes ne sont pas dus à un facteur ou à
une maladie physique/organique.
D Les symptômes ne sont pas mieux expliqués par un
deuil, mais un deuil peut se compliquer de dépression
Plus tard, est devenue évidente la nécessité d’ajouter quelques chapitres concernant
l’utilisation des antidépresseurs dans l’anxiété et les affections douloureuses chroniques, car
ces affections sont fréquemment associées à la dépression et qu’il est possible qu’elles soient
sous-tendues par des mécanismes et des voies physiopathologiques communs.
La revue est basée sur les preuves scientifiques publiées : cependant, elle inclut également des
recommandations et des commentaires d’experts reconnus dans le champ de la psychiatrie, de
21
la pharmacologie et de la santé publique. Des sources d’expertises additionnelles consultées
incluent celles des agences de régulation, des organisations de patients et de familles, et des
représentants de l’industrie pharmaceutique et des autorités de santé publique. Notre espoir
était que la combinaison d’une revue de la littérature avec les résultats d’une discussion large,
impliquant des personnes dont l’expérience est habituellement non publiée (ou dans des lieux
difficiles d’accès) pourrait produire un corpus de faits solides sur lesquels le CINP pourrait
s’appuyer pour parvenir à un consensus et faire largement connaître son opinion. L’objectif
principal du consensus était de fournir une réponse claire au minimum aux réponses
suivantes :
•
Les traitements antidépresseurs sont-ils efficaces pour soulager les symptômes
de dépression et prévenir les rechutes de la maladie dépressive ?
(majoritairement chapitres 9 et 7)
•
Les effets secondaires des traitements antidépresseurs actuellement utilisés
sont-ils si sévères qu’ils entravent le bénéfice que ces traitements peuvent
apporter ? (chapitres 7.3 et 9.1.1.3)
•
Le traitement des troubles dépressifs avec un traitement antidépresseur
présente-t’il un bon rapport coût/efficacité pour les individus et la société ?
(chapitre 14)
•
Quels domaines d’investigation scientifique en lien avec les antidépresseurs et
leur utilisation doivent être prioritaires ? (chapitre 8)
•
Existe-t’il des troubles dépressifs ne requérant pas de traitement par
antidépresseur 12? (chapitre 12)
12
Par exemple, les recommandations de la NICE reconnaissent un rôle des antidépresseurs dans les dépressions
modérées à sévères, mais pas dans la dépression légère en médecine générale : pour ces patients, ils
recommandent une simple observation ou des interventions psychologiques en première intention, et des
antidépresseurs uniquement dans le cas de résistance (National Institute for Clinical Excellence 2004)
22
La revue présentée ici rapporte les preuves scientifiques, et résume les expériences qui
pourraient aider à répondre à ces questions, et faciliter l’élaboration d’un consensus qui
servira de guide à l’action de santé publique et à l’éducation des travailleurs de la santé, de la
population générale et des patients soufrant de maladies dépressives.
23
4. Méthodologie de réalisation de la revue
4.1 Processus de consensus
L’objectif du groupe de travail créé en mai 2005 était de réaliser une revue des preuves
scientifiques concernant l’utilisation, l’efficacité et la sécurité des traitements antidépresseurs,
et de rassembler les expériences des cliniciens les prescrivant, ainsi que celles que les proches
des patients les soutenant (en général des membres de la famille), avaient accumulées. Cet
objectif devait être atteint en préparant une revue des données scientifiques publiées et en les
exposant lors d’un processus de consultation par des experts, dans différentes parties du
monde.
De ce fait, après une réunion initiale avec certains des membres du groupe de travail, les Dr
Thomas C. Baghai et Heinz Grunze, avec l’assistance du Dr F. Padberg, ont préparé une
revue des données pharmacologiques et thérapeutiques concernant les antidépresseurs. Cette
revue initiale était accompagnée d’une revue des arguments concernant les aspects
économiques du traitement de la dépression, préparée par Mr le Professeur Dr. M. Knapp et
Mme Dr. B. Barrett. L’ensemble a été présenté au groupe de travail du CINP en janvier 2006,
et révisée à la lumière des commentaires reçus durant la réunion. De nombreux chapitres
furent inclus, impliquant des experts des domaines concernés, tel le chapitre concernant la
psychopharmacologie de l’enfant (première version réalisée par le Dr K.D. Ghalib), et le
chapitre concernant la psychothérapie (préparé par le Dr J.C. Markowitz).
Le but principal de cette revue est de refléter les preuves scientifiques actuelles concernant
l’utilisation et l’utilité des antidépresseurs dans le traitement de la dépression. Mais elle traite
aussi d’autres indications majeures des traitements antidépresseurs (Tableau 3).
24
Tableau 3
Indications autres que les troubles dépressifs des traitements antidépresseurs (basées sur
l’expérience clinique, les consensus et preuves scientifiques)
Principale catégorie de troubles
Troubles anxieux (voir chapitre 19.9)
Affections spécifiques
• Trouble anxiété généralisée
• Trouble panique
• Phobie sociale
• Trouble stress post traumatique
• Trouble obsessionnel compulsif
Affections douloureuses (voir chapitre
• Douleurs chroniques
5.2.1.3.5)
• Troubles somatoformes
Troubles du spectre schizophrénique
• Schizophrénie
• Troubles schizo-affectifs
• Dépression post schizophrénique
Autres indications
• Troubles de l’adaptation
• Troubles de personnalité
• Akathisie
• Troubles des conduites alimentaires
• Troubles du contrôle de l’impulsion
et des conduites
• Insomnie
La version révisée a été envoyée au groupe de conseillés listés en annexe (annexe 13 : liste
des conseillers) et ensuite révisée à la lumière des commentaires reçus. En avril 2006, la
traduction du texte en français, chinois, russe et espagnol a commencé, afin de tenir les
traductions prêtes pour la prochaine phase du projet.
La phase ultérieure du projet a débuté avec une série de réunions réunissant 8-12 experts du
pays dans lequel la réunion avait lieu, et 8-10 représentants des autres pays de la région qui
ont accepté de revoir de manière critique le document et d’organiser une réunion nationale
similaire à celle à laquelle ils avaient assisté13.
Les réunions ont été organisées à Saint Petersbourg, Munich, Shanghai, Caracas et Paris (une
liste des pays représentés à chacune des réunions est fournie dans l’annexe 10). Les
13
Des suggestions concernant l’organisation des réunions nationales sont présentées en annexe 10
25
commentaires et suggestions ainsi que les références faites à des études locales publiées en
anglais et dans d’autres langues fournies par les participants ont servi à la révision de la revue.
La revue a été ensuite examinée par le Comité Exécutif et le conseil du CINP qui a
recommandé sa publication et a statué sur un consensus présenté dans le chapitre 15.
4.2 Sources des données
Les données utilisées pour la construction de cette revue technique ont été issues de
différentes sources : une recherche Medline (jusqu’en octobre 2006), la Librairie Cochrane,
des revues issues de journaux indexés dans Medline, des méta-analyses14, des chapitres de
livres connus des auteurs de la version, ou portés à leur attention par les membres du groupe
de travail, et des matériaux fournis par les compagnies pharmaceutiques. Diverses
recommandations d’experts nationales et internationales ont également été examinées,
incluant l’ « American Psychiatric Association (APA) Practice Guideline for the Treatment of
patients with major depressive disorder (American Psychiatric Association, 2000) », le
Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) », les « Clinical
Guidelines for the Treatment of Depressive Disorders (Canadian Psychiatric Association and
Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)., 2001) », « Deutsche
Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), Praxisleitlinien
in Psychiatrie und Psychotherapie, Behandlungsleitlinie affektive Erkrankung (van Calker D.
et al. 2000) », les « World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP),
Guidelines for Biological Treatment of unipolar depressive disorders, Part I and II » (Bauer et
14
Lorsque des méta-analyses étaient utilisées comme principale source de preuves, les auteurs étaient bien
conscients des limites méthodologiques d’une telle approche (Anderson, 2006b). C’est uniquement lorsqu’elles
sont bien conduites que les méta-analyses permettent de mettre en evidence de possibles différences entre sousgroupes (hétérogénéité), et des biais de publication (analyses ) (Sterne et al., 2000; Thompson, 1994). Les métaanalyses réalisées selon la méthodologie Cochrane possèdent habituellement le meilleur rang scientifique et
l’acceptation la plus large (voir encart 1).
26
al. 2002b; Bauer et al.2002b ; Bauer et al 2002a.) Cette revue pourrait être sujette à de
nombreux biais : les essais échoués ne sont habituellement pas publiés, ou publiés avec une
priorité faible et des délais extensibles. Pour une évaluation complète de l’utilité des
traitements antidépresseurs, il serait utile de prendre en compte les résultats de ces études.
Mais puisqu’il est impossible d’effectuer un rapport exhaustif des études non publiées, le
Groupe de Travail a décidé d’appuyer son travail uniquement sur des articles publiés et revus
par des pairs, ainsi que sur des informations issues de livres. Les études non publiées n’ont
pas été prises en compte dans la revue principale, sauf dans les chapitres concernant le
traitement des enfants et des adolescents (chapitre 10.2.1), qui inclut certaines données non
publiées disponibles sur les sites internet des compagnies pharmaceutiques.
Encart 1
Vue d'ensemble de la méthode Cochrane (exemple issu de Cipriani et al. 2005b)
Stratégie de recherche :
• Les études pertinentes ont été localisées par la recherche des registres du Cochrane
Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis Controlled Trials Register (CCDANCTR),
du registre Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), de Medline (19662004) et Embase (1974-2004)
• Les articles non-anglophones ont également été inclus
Critères de sélection
• Seulement les essais contrôlés randomisés (RCT) ont été inclus
• Pour les essais avec une méthodologie en cross-over, les résultats considérés étaient
uniquement ceux de la première période
Collection des données et analyse
• Les données étaient extraites de manière indépendante par deux revieweurs en utilisant un
formulaire standardisé
• Les répondeurs au traitement étaient calculés selon la base d'une intention de traiter : les perdus
de vue étaient toujours inclus dans les analyses
• Quand les données concernant les perdus de vue étaient extrapolées et incluses dans
l'évaluation de l'efficacité, elles étaient analysées selon les études primaires; lorsque les
perdus de vue étaient exclus de toute évaluation dans les études primaires, ils étaient
considérés comme des échecs du traitement
• Les scores de résultats continus étaient analysés en incluant les patients avec une évaluation
finale, ou en extrapolant la dernière observation (last observation carried forward)
• Les données de tolérance étaient analysées en calculant la proportion de patient n'ayant pas
terminé l'étude, et ayant présenté des réactions indésirables, en regard du nombre total de
patients randomisés
• Les analyses principales ont utilisé une approche d'effets fixes, et présenté le Peto Odds Ratio
(PetoOR) et la différence moyenne standardisée (Standardised mean difference SMD)
27
4.3 Sources additionnelles d’information
En plus des experts scientifiques, les familles et les proches ont été représentées dans le
groupe de travail par l’association EUFAMI – European Federation of Association of
Families of People with Mental Illness15 (pour de plus amples informations concernant
EUFAMI, voir le chapitre 19.12, annexe 12 : informations additionnelles concernant l’
European Federation of Association of Families of People with Mental Illness ((EUFAMI)).
Les objectifs d’EUFAMI sont d’assurer une amélioration à travers l’Europe – et par
association à travers le monde – de la qualité de soins et de prise en charge des patients
présentant des maladies mentales et leurs familles. Afin de remplir ce besoin, EUFAMI
intervient auprès des gouvernements pour qu’ils fournissent un support financier approprié
aux familles et aux proches comme partie intégrante de leur budget. EUFAMI travaille
également à l’établissement d’une charte des droits des familles et offre ses services dans le
cadre d’enseignements aux professionnels et de plannification de services pour les malades
mentaux.
4.4 Limites
Cette revue technique est basée sur les matériels publiquement disponibles, basée sur une
recherche de la base de données Medline, et d’autres preuves portées à l’attention des auteurs,
comme il l’a été spécifié dans le chapitre précédent.
De ce fait, cette revue peut être soumise à de nombreux biais.
Par exemple, la médecine moderne nécessite une prise de décision basée sur des données
« dures », c’est-à-dire des données provenant principalement d’essais contrôlés randomisés.
Mais même ces données ne sont pas dénuées d’imperfections, et la traduction de résultats
d’essais contrôlés randomisés vers la pratique clinique quotidienne est parfois problématique.
Pour éviter ce biais, au cours de ces dernières années, l’institut américain National Institute of
Mental Health (NIMH) a construit et financé de manière indépendante un essai clinique
15
EUFAMI est une organisation à but non lucratif enregistrée en Belgique, qui compte actuellement 48
associations membres, issues d’un pays non Européen et de 26 pays d’Europe. Elle a été fondée en 1992 par des
membres de nombreuses associations de familles et de fournisseurs de soins. Les activités des associations de
famille incluent la recherche de meilleurs services, d’égalité de droits, la prise en considération croissante des
préocupations à un niveau national et local, et la lutte contre la stigmatisation.
28
connu sous le nom de Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)
(Menza, 2006). Les résultats de la phase initiale de cet essai sont abordés dans cette revue.
Selon le courant législatif et technique actuel16, les patients des essais tendent de nos jours à
être chroniques, réfractaires et affiliés de près aux médecins, ou aux institutions et
associations. Cette situation implique un certain nombre de conséquences, incluant une
réponse plus faible aux traitements actifs, et une réponse plus élevée au placebo. De plus, une
augmentation continue de la réponse au placebo et une diminution simultanée de la réponse
au composé actif ont été observées dans les essais contrôlés, au cours des dernières décennies.
Pour cette raison, il est désormais pratiquement impossible d’interpréter les études ne
possédant pas de groupe placebo.
La significativité statistique et l’efficience clinique ne sont pas synonymes (voir encart 6 pour
une définition), et pas toujours fortement corrélées. Ce que l’on appelle la différence
d’efficacité entre les résultats des essais cliniques et les bénéfices lors des soins peut être
influencé par la compliance du patient, la famille et le soutien social, et les publicités
négatives concernant les antidépresseurs (Wade, 2006). Une autre source de confusion dans
l’interprétation des résultats est l’utilisation de méthodes statistiques améliorées pour
démontrer l’efficacité thérapeutique et l’efficience des antidépresseurs, sans réévaluer la
nosologie psychiatrique employée, et sans conduire de recherches additionnelles en
psychopathologie. En outre, il peut être intéressant de garder à l’esprit pour l’interprétation
des résultats que dans les années 1990, les études unicentriques ont été remplacées par des
recherches multicentriques coordonnées, dans lesquelles les contributions individuelles sont
restreintes à une petite proportion de l’échantillon global. De plus, l’éducation et la recherche
16
Une variété de caractéristiques des patients vus en routine clinique, comme les comorbidités psychiatriques,
les maladies somatiques concomittantes, l’utilisation simultanée de la plupart des traitements
psychopharmacologiques et autres médications, la suicidalité, la grossesse et autres, constituent des critères
d’exclusion dans les essais contrôlés, et induisent la sélection d’un sous-groupe de patients. De la même
manière, dans certains pays, le fait que le traitement soit financé entraîne la sélection prédominante de sousgroupes spécifiques de patients sans assurance sociale.
29
en pharmacothérapie sont contrôlées de manière prédominante par l’industrie pharmaceutique
(Ban, 2006b). Il est important de tenir compte du fait que les résultats des études de Phase III
financées par l'industrie ne sont souvent pas indépendants de la compagnie les finançant.
L’influence des intérêts investis dans l’étude (biais de financement) a récemment reçu une
plus grande attention, (Heres et al. 2006; Lexchin et al. 2003; Lexchin et Light 2006;
Montgomery et al. 2004a; Perlis et al. 2005; Procyshyn et al. 2004).
D'un autre côté, les études négatives sont le plus souvent non publiées, ou publiées
uniquement avec une priorité faible et après un délai long, puisque la publication n’est
généralement pas favorable à l’organisme finançant, et pourrait interférer avec les stratégies
de vente. Certaines seulement des compagnies se sont elles-mêmes soumises à une politique
de bases de données ouvertes en ligne, fournissant l’information concernant tous les essais
contrôlés, financés par la compagnie. L’utilisation des informations de certaines compagnies
et pas d’autres pourrait ainsi injustement biaiser les résultats et points de vue exprimés dans
cette revue. De ce fait, il a été décidé au sein du groupe de travail de baser cette revue
uniquement sur des données revues, publiées, et des informations issues de chapitres de
livres. Les matériels non publiés, les articles non disponibles en utilisant une méthodologie de
recherche Medline et les résumés (posters et conférences) ont été utilisés uniquement s’ils
avaient été présentés à des conférences majeures, ou fournis de manière explicite comme
information additionnelle par une compagnie pharmaceutique.
Le groupe de travail exprime également le souhait qu’une politique de base de données
ouvertes, actuellement conduite uniquement par quelques compagnies, devienne un standard,
afin que les revues futures puissent apporter des preuves en faveur ou à l’encontre de certains
traitements de manière adéquate.
Le groupe de travail du CINP est également tout à fait conscient du fait que la plupart des
références citées dans cette revue technique est issue d’études cliniques conduites dans des
30
populations caucasiennes en Europe et en Amérique du Nord. De ce fait, les résultats
pourraient ne pas être représentatifs d’autres populations, et les différences biologiques (en
général du métabolisme) et les différences interculturelles d’expression des épisodes
dépressifs pourraient contribuer à d’importantes variabilités. De plus, des habitudes
interculturelles différentes dans l’utilisation des médicaments peuvent influencer l’adhésion
aux médications, et de ce fait, les résultats des traitements. Par exemple, Sugahara (Sugahara
et al. 2005) a rapporté une adhésion de 66,8% sur 13 semaines de traitement antidépresseur
dans une population ambulatoire non-psychiatrique au Japon, alors que la compliance est
généralement moins bonne dans les pays d’Europe de l’Ouest et d’Amérique du Nord (Brown
et al. 2005 ; Demyttenaere, 1998).
La plupart des essais cliniques incluent des patients qui ont reçu le diagnostic de dépression
caractérisée ou de trouble dépressif selon le Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4ème révision (DSMIV), ou la International Statistical Classificatio of Disease and
Related Health Problems, 10ème révision (ICD10). En définissant des sous-groupes
spécifiques de patients présentant des troubles dépressifs, les deux systèmes de diagnostic
opérationnels pourraient influencer les effets des traitements. De plus, comme indiqué plus
haut, un taux de réponse au placebo relativement élevé chez les patients déprimés représente
un impact sur les études d’efficacité des substances avec un effet antidépresseur possible, en
diminuant la probabilité qu’il soit possible de les différencier du placebo. Enfin, comme la
grande majorité des essais contrôlés s’intéresse aux troubles dépressifs majeurs, il n’est pas
toujours clair de savoir s’il est possible d’extrapoler les résultats de ces études vers d’autres
formes (mineures) de dépression, ou vers la dépression comorbide.
Un autre point méthodologique important, bien que souvent oublié, est le fait que si deux
études sont significativement positives en faveur d’un traitement spécifique, cela ne signifie
pas que les deux traitements sont d’efficacité similaire. Les essais sont souvent non
31
comparables, en particulier en ce qui concerne le nombre de patients inclus, et donc la
puissance statistique relative. Lorsqu’un grand nombre d’inclusions est réalisé, une différence
sur l’échelle de dépression de Hamilton (HAM-D) de 2 points peut être significative
statistiquement mais sans l’être cliniquement. D’un autre côté, si la puissance calculée était
trop optimiste et que seulement un petit nombre de patients ont été inclus, même une
différence de 6 points sur la HAM-D pourrait ne pas être significative. Malgré cela, il serait
clairement excessif pour une revue de détailler la méthodologie de chaque essai mentionné, et
nous souhaiterions ainsi que le lecteur se réfère à chacune des publications originales. De
plus, les taux de réponses au placebo peuvent être très différents selon les études, ce qui
pourrait être dû à l’autorisation variable de traitements optionnels, de la conduite de l’étude,
sévérité de la maladie, etc.…De ce fait, des données intéressantes pourraient être obscurcies
par des réponses au placebo trop importantes, et conduire à l’impression qu’il pourrait être un
antidépresseur efficace. Encore une fois, il serait difficile compte tenu des limites d’une revue
de fournir des informations plus détaillées pour chaque essai concernant tous ces facteurs
confondants potentiels.
Néanmoins, l’introduction des essais contrôlés randomisés a été un grand pas en avant dans la
psychopharmacologie clinique, tout simplement du fait qu’ils ont remplacé les témoignages
(consensus d’experts), contaminés par de nombreux autres facteurs, dans la démonstration de
l’efficacité des antidépresseurs. De ce fait, prouver l’efficacité dans des essais contrôlés
randomisés justifiables demeure l’issue majeure pour les instances de régulation ; par
exemple, l’agence European Medicines Agency (EMEA) recommande pour l’approbation
d’un antidépresseur, des études à court terme avec plusieurs bras, incluant au moins trois
dosages de l’agent testé, un comparatif et un placebo, mais également une étude randomisée
de sevrage, prouvant le maintien de l’effet, avec une période d’observation d’au moins 6 mois
(Dokument cpmp/ewp/ 518/97, Committee for Proprietary Medicinal Products, 2002.).
32
Cependant, meme ces constructions sophistiquées ont leurs biais propres, et certains experts
préféreraient les études non contrôllées contre placebo avec un comparateur montrant la
supériorité du nouveau composé (Barbui et al., 2001). Il n’existe pas non plus de consensus
clair entre les différentes agences de régulations concernant le type de preuves suffisant à
obtenir un dossier d’agrément comme antidépresseur, ou afin de l’exprimer dans les termes
d’un titre antérieurement choisi pour cette revue, de ce qui rend un antidépresseur “utile”.
L’EMEA, par exemple, dédie un certain nombre de chapitres à des recommandations
spécifiques de sécurité et d’utilisation des antidépresseurs au sein des populations
gériatriques, chez l’adolescents ou certaines populations particulières, comme les patients
réfractaires au traitement.
Le tableau 4 fournit un aperçu comparatif des pré-requis des agences de régulations dans trois
régions particulières.
33
Tableau 4
Pré-requis pour l’obtention de la license d’un traitement comme antidépresseur, exemple de
trois régions.
A:
Traitement
aigu
Europe (EMEA)
(The European Agency for
the Evaluation of Medicinal
Products, 2002)
Etats-Unis (FDA)
(U.S.Food and Drug
Administration, 2006)
Afrique du Sud (MCC)
(Medicines Control Council,
2007)
La EMEA fournit des
recommandations pour un
dossier d’antidépresseur :
“Des
rapports
d’études
adéquates et bien menées
fournissent la base permettant
de déterminer s’il existe des
“preuves substantielles” en
faveur de l’efficacité d’une
nouvelle molécule”
La MCC ne fournit pas de
recommandation spécifique
pour
un
dossier
d’antidépresseur, mais les
recommandations générales
suivantes sont faites :
“Les données présentées en
faveur de la sécurité et de
l’efficacité du médicament
devraient
être
dérivées
d’études cliniques conduites
conformément
aux
recommandations
internationales GCP. Les
études
devraient
être
correctement construites et
conduites, et devraient être de
puissance
statistique
suffisante”
“La construction des études
devrait être telle que la
sécurité et l’efficacité du
traitement
puissent
être
établies en comparaison du
placebo et/ou d’un traitement
comparateur enregistré
en
Grande Bretagne, aux Etats
Unis, en Suède, au Canada, en
Australie et dans l’Union
Européenne”
L’enregistrement
d’un
médicament dans certains
pays
semble
être
très
favorable pour l’obtention de
la license :
“Le conseil s’aligne avec les
autorités
de
régulation
suivantes : USA (FDA),
Royaume Uni (MHRA),
Suède (MPA,) Australie
(TGA),
Canada
(Health
Canada), Union Européenne
(EMEA) et Japon (MWH).”
Aucune
recommandation
spécifique n’est faite pour une
demande séparée au titre de
la prophylaxie.
La supériorité envers le
placebo dans une étude
trois bras incluant à la fois
le
placebo
et
un
comparateur actif pour
vérifier
la
validité
intrinsèque, avec une durée
recommandée
de
6
semaines. Au moins 3
doses fixes différentes de la
substance testée devraient
être
utilisées,
pour
déterminer
le
palier
inférieur de dose efficace,
ainsi que la posologie
optimale.
B:
Maintien de
l’effet
(Prévention de
la rechute)
Essai andomisé d’arrêt du
produit
après
réponse
initiale à la substance
testée, avec randomisation
soit vers la substance testée,
soit vers le placebo, avec
une durée recommandée de
6 mois.
Note: Pour un dossier de
traitement aigu, il est
nécessaire de remplir à la
fois les conditions A et B.
C:
Prevention de
la récurrence
(Prophylaxie)
Comparaison en double
aveugle contre placebo,
avec une durée minimum
de 1 an.
EMEA = European Medicines Agency
FDA = US Food and Drug Administration
MCC = Medical Control Council of South Africa
La FDA ne demande pas de
schéma spécifique pour les
antidépresseurs, mais les
licenses récentes avaient les
caractéristiques suivantes :
Supériorité envers le placebo
dans deux études pivot
(randomisées, en double
aveugle, avec un nombre de
patients et une puissance
statistique suffisants). Les
études peuvent inclure un
comparateur actif ou une
comparaison de dose.
Aucune
recommandation
spécifique n’est faite pour une
demande séparée concernant
la prophylaxie.
34
Ces limitations des résultats ont dans une certaine mesure été corrigées par le processus de
collaboration décrit dans le chapitre 4.1.
Une revue n’est pas dénuée de biais, et n’est pas une preuve conclusive en elle-même, mais
les lecteurs peuvent se référer aux publications originales. Il est clair que les décisions
thérapeutiques devraient toujours reposer sur une lecture critique des publications, et non sur
des revues explicites.
La revue devrait aider les lecteurs en ce sens, et servir de support au développement de
recommandations thérapeutiques à un niveau national, au sein duquel la connaissance des
conditions et de l’expérience locales peut aider à produire des instructions utiles aux
praticiens
de
santé
en
exercice.
35
5. Diagnostic et épidémiologie
5.1 Diagnostic des troubles dépressifs
Malgré des recherches biologiques extensives durant les dernières décennies, l’étiologie des
troubles dépressifs n’est pas entièrement comprise, même si une origine plurifactorielle est
suspectée. En plus de facteurs psychologiques et sociaux, des variables biologiques jouent
apparemment un rôle, conduisant dans leur ensemble à une perturbation de l’homéostasie du
système nerveux central. Les hypothèses de dysfonction catécholaminergique et de déficience
sérotoninergique (Burke et al. 1995), basées sur le postulat d’une déficience de monoamines
(noradrénaline et sérotonine) à l’intérieur de la fente synaptique, jouent un rôle majeur dans la
compréhension de la physiopathologie de la dépression.
Les syndromes dépressifs à l’origine de traitements antidépresseurs spécifiques sont classés
en catégories diagnostiques selon des systèmes diagnostiques opérationnalisés comme le
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ou DSMIV (actuellement version IV
révisée) (American Psychiatric Association, 1994) ou la CIM-10, International Classification
of Diseases (actuellement version 10) (World Health Organization, 1992). Le tableau 5 liste la
variété de symptômes qui caractérisent les troubles dépressifs.
36
Tableau 5
Symptomatologie des troubles dépressifs (American Psychiatric Association, 1994; World
Health Organization, 1992; World Health Organization, 2005b).
Catégorie de symptômes
Symptômes affectifs
Troubles psychomoteurs
Troubles de la cognition et de la mémoire
Troubles psychovégétatifs et plaintes somatiques
Liste de symptômes
• Humeur dépressive*
• Anhédonie*
• Anxiété17
• Ralentissement
• Agitation
• Perte d’énergie et diminution des activités*
• Sentiment de culpabilité
• Sentiment d’inutilité
• Idées délirantes congruentes ou non à l’humeur
• Troubles de Concentration
• Troubles de mémoire
• Troubles du sommeil (insomnie, réveil matinal
précoce)
• Modifications diurnes
• Perte d’appétit et de poids
• Dysfonction sexuelle
• Constipation
• Syndromes douloureux
• Hypertonie
• Tachycardie
* symptômes cardinaux de la dépression
Pour le diagnostic d’épisode dépressifs majeur, selon le DSMIV, 5 critères majeurs de
dépression, selon la CIM-10 un minimum de deux symptômes majeurs et 2 symptômes
accessoires doivent être présents (voir le tableau 23, chapitre 19.12, Annexe 13 :
Classification des troubles dépressifs selon l’ICD10 et le DSMIV adapté de (Bauer et al.
2002b)).
Parfois, du fait de procédures diagnostiques standardisées, la dépression subsyndromique
chez les sujets âgés ne remplit pas les critères diagnostics complets selon le DSMIV ou
l’ICD10, même lorsque des traitements antidépresseurs sont clairement nécessaires (voir
chapitre 10.2.2). De plus, des différences dans la présentation clinique des troubles dépressifs
influencent à la fois le choix, mais également la réponse au traitement spécifique. La tendance
17
L’anxiété n’est pas incluse dans les systèmes diagnostiques CIM10 et DSMIV, mais il existe un consensus
large concernant le fait que les symptômes anxieux accompagnent fréquemment la dépression
37
des patients à l’anorexie et à la perte de poids, pourrait également altérer la présentation
clinique des troubles dépressifs. Ces patients sont plus souvent pris en charge par les
médecins généralistes ou des spécialistes en médecine interne que par des psychiatres
Le questionnaire PRIME-MD Patient Health Questionnaires (PHQ9) (Nease, Jr. and Maloin,
2003) et même de plus simples questions de dépistage (Arroll et al. 2005) seraient des
instruments appropriés pour l’identification précise des patients déprimés en médecine
générale, car il existe des preuves solides de l’intérêt du dépistage systématiqe (Berg, 2002).
L’utilisation de systèmes diagnostiques opérationnels comme la CIM-10 et le DSM-IV
pourrait entraîner l’inclusion de populations plus larges dans des catégories diagnostiques en
comparaison avec les catégories précédemment utilisées, basées sur la psychopathologie et la
nosologe psychiatrique, par exemple celles intrduites par Kurt Schneider ou Emil Kraepelin.
La distinction entre dépression vitale, psychopathie18 dépressive et dépression réactionnelle
selon Schneider pourrait influencer également les résultats thérapeutiques durant les
traitements antidépresseurs. Néanmoins, les systèmes diagnostiques aident à comparer des
populations similaires présentant des troubles dépressifs, et à évaluer l’effet des traitements à
travers le monde.
Ainsi, les effets des catégories diagnostiques et des sous-groupes sur les résultats
thérapeutiques sont décrits non seulement sur la base des preuves scientifiques, mais aussi sur
un consensus clinique général au sein du groupe de travail du CINP sur les antidépresseurs.
La revue des sous-groupes de dépression est sélective, basée sur l’importance des symptômes
cliniques pour le choix du traitement.
18
« Psychopathie » est ici utilisé comme terme historique, et non comme catégorie diagnostique
38
5.2 Aspects des manifestations des syndromes dépressifs d’une
importance particulière pour le traitement
Le chapitre 5.2 est rarement basé sur les essais contrôlés randomisés, mais de manière
prédominante sur un consensus clinique établi au sein du groupe de travail du CINP, des
études ouvertes, séries de cas et rapports de cas. Les informations fournies dans ce chapitre
devraient servir de contribution à la base de connaissances actuelles, et non de
recommandations thérapeutiques. Le tableau 6 résume les indications diagnostiques incluant
les sous-groupes diagnostiques et les comorbidités psychiatriques pour les différentes classes
spécifiques d’antidépresseurs.
39
Tableau 6
Indications diagnostiques des classes spécifiques d’antidépresseurs, selon l’expérience
clinique, les études ouvertes, les séries de cas, rapports de cas et le consensus du groupe de
travail du CINP.
Sous groupe diagnostique ou
comorbidité
Dépression unipolaire légère à
modérée
Dépression unipolaire sévère avec
caractéristiques mélancoliques
Dépression avec symptômes
psychotiques
Agitation psychomotrice et
ralentissement/signes catatoniques
Indication spécifique
•
Aspects spécifiques
Traitement habituel par
antidépresseurs établis,
mais traitement par
millepertuis possible
•
Bonne tolérance de la
phytothérapie
•
Seul le millepertuis a
montré une efficacité
suffisante
•
Antidépresseurs d’action
duelle (Tricycliques,
IRSN, NaSSA)
•
Meilleure efficacité en
comparaison avec les
ISRS
•
ECT
•
Meilleure efficacité en
regard des antidépresseurs
•
Habituellement,
association
d’antidépresseurs et
d’antipsychotiques
•
Taux élevé de non
réponse au traitement
•
Penser aux stratégies
d’augmentation de
manière précoce pour
améliorer l’efficacité
•
Des effets sédatifs rapides
améliorant rapidement
l’instabilité
psychomotrice des
patients sont utiles en
pratique clinique
•
Eviter la sédation en cas
de retard psychomoteur
•
Des symptômes
catatoniques pourraient
prédire des effets de
l’ECT rapides
•
Stratégie d’augmentation
par le lithium
•
Plus grande efficacité des
ECT
•
Certains rapports en
faveur d’une efficacité
des ISRS en
monothérapie
•
Association des
antidépresseurs avec
benzodiazépines et
sédatifs si agitation
•
Antidépresseurs non
sédatifs et activateurs tels
les ISRS ou NARI en cas
d’inhibition
psychomotrice
•
Bonne efficacité des
ECT
Symptômes atypiques
•
IMAO et ISRS en
première intention
•
Meilleure efficacité
clinique en comparaison
avec les autres
antidépresseurs
Symptômes saisonniers
•
Photothérapie comme
stratégie précoce
d’augmentation en cas de
dépression au minimum
modérée
•
La suicidalité pourrait être
augmentée lors de la
photothérapie
•
Possibilité de
photothérapie en
monothérapie en cas de
40
dépression modérée
Dépression avec douleur chronique
•
Antidépresseurs d’action
mixte sérotoninergique et
noradrénergique ou de
mode d’action sélectif
(Tricycliques, IRSN,
NARI, NaSSA)
•
Taux de rémission plus
élevés possibles
•
Meilleur soulagement des
symptômes douloureux
•
Etudes contrôlées peu
nombreuses, mais
l’expérience clinique
suggère une efficacité des
antidépresseurs
•
Tricycliques et autres
antidépresseurs d’action
duelle tels que les IRSN
pourraient augmenter le
risque de virage
Troubles de l’adaptation
•
Utilisation précoce des
thérapies psychosociales,
en association avec des
antidépresseurs
Dépression bipolaire
•
ISRS et IMAO
recommandés en
première intention
•
Association
recommandées avec des
thymorégulateurs
•
Monotherapie par
thymorégulateurs
possible
Dysthymie et double dépression
•
Association précoce
d’antidépresseurs et de
psychothérapie
recommandée
•
L’association pourrait
augmenter l’efficacité, en
particulier en cas de
dépression chronique
Dépression récurrente brève
•
Pas de traitement établi
par des essais contrôlés
randomisés
•
Taux plus élevé
d’idéations suicidaires
5.2.1 Dépression unipolaire
Une proportion significative de troubles dépressifs présente une évolution épisodique. A
l’exception du trouble dépressif récurrent bref, individualisé dans l’ICD, le seuil à atteindre
pour pouvoir poser le diagnostic est que les symptômes soient présents pendant au moins
deux semaines. Une durée plus courte permet de qualifier l’épisode d’ « infraclinique ». Les
différences entre dépression caractérisée et dépression infraclinique sont identifiables, mais ne
sont pas très utiles en pratique clinique, du fait qu’il a été montré que la dépression
infraclinique (pour laquelle le traitement pourrait ne pas être remboursé dans certains pays),
entraîne une incapacité et nécessite souvent un traitement. En particulier, chez l’enfant et
l’adolescent, aussi bien que chez les sujets âgés, les troubles dépressifs comprennent une
variété de difficultés diagnostiques intrinsèques. Ces difficultés pourraient être aggravées par
41
des comorbidités spécifiques comme les troubles anxieux ou les troubles de personnalité. Les
sections suivantes décrivent les sous-types spécifiques de symptômes dépressifs qui
pourraient influencer le traitement antidépresseur. Pour les autres sous-types dépressifs qui
répondent de manière similaire au traitement, il ne semble pas nécessaire de faire de
différenciation.
5.2.1.1 Sévérité de la maladie
Les épisodes dépressifs peuvent être qualifiés de légers, modérés ou sévères. La dépression
subsyndromique peut augmenter le risque de développer un épisode dépressif caractérisé
selon l’ICD10 et le DSMIV, et un traitement peut s’avérer nécessaire. En plus du jugement
clinique, à l’aide des critères diagnostiques, selon la CIM10 ou l’échelle Clinical Global
Impression (CGI-S, item I, sévérité de la maladie) (National Institute of Mental Health, 1976),
les groupes de sévérité peuvent être distingués à l’aide d’échelles de cotation de la dépression.
Par exemple, la Hamilton Rating Scale for Depression (Hamilton 1960), ou l’échelle
Montgomery-Asberg Rating Scale for Depression (Montgomery et al. 1979) peuvent s’avérer
utiles.
La distinction est importante cliniquement, parce qu’il existe un consensus large dans la
littérature en faveur du fait que seules les formes légères à modérées devraient être traitées à
l’aide de psychothérapie sans thérapies biologiques associées, telles qu’une pharmacothérapie
ou l’électroconvulsivothérapie (ECT). Dans la dépression modérée, les traitements non
biologiques
sont
souvent
les
traitements
de
première
intention
dans
certaines
recommandations, même si, dans la réalité, la plupart des patients modérément déprimés
répondent également bien à un traitement antidépresseur. De plus, il existe une probabilité de
réponse particulière en utilisant des phytothérapies comme le millepertuis (Kasper 2001 ;
Laakman et al. 1998) ou les benzodiazépines sans antidépresseur (même si cette option n’est
42
pas recommandée (Laakman et al. 1996), dans les groupes de patients légèrement à
modérément malades. En outre, il existe quelques preuves que les syndromes dépressifs
sévères, de manière spécifique, offrent une meilleure réponse aux ECT, aux antidépresseurs
tricycliques, ou aux substances d’action duelle, comme la venlafaxine, la duloxétine ou la
mirtazapine.
5.2.1.2 Dépression avec symptômes psychotiques
Les symptômes psychotiques parfois présents dans la dépression, comme les hallucinations
ou les idées délirantes, comme l’hypochondrie délirante, les sentiments de culpabilité ou
pensées nihilistes sont le plus souvent congruentes à l’humeur, mais peuvent aussi ne pas
l’être. Les épisodes dépressifs avec symptômes psychotiques sont le plus souvent caractérisés
par une sévérité particulière, incluant un risque suicidaire élevé. Ce facteur de risque
additionnel doit être pris en compte dans la stratégie thérapeutique. Chez les patients souffrant
de symptômes psychotiques, une association entre le traitement antidépresseur et un
neuroleptique/ antipsychotique est habituellement recommandée, du fait de meilleurs résultats
supposés (Coryell 1996). Cependant, aucun avantage de telles associations dans des sousgroupes de patients spécifiques, comme les sujets âgés, n’ont été rapportés (Mulsant et al.
2001b). Le traitement par antidépresseurs tricycliques et ISRS en association avec les
antipsychotiques est recommandé. Le traitement par amoxapine a montré une efficacité
significative bien que plus faible (Anton Jr et al. 1990 ; Rotschild et al. 1993) De plus, des
rapports au sujet d’une bonne efficacité de la monothérapie par ISRS durant les traitements
aigus et de maintenance ont été publiés (Zanardi et al. 1996 ; Zanardi et al. 1997). Le
traitement par ECT pourrait être proposé comme traitement de première intention, grâce à son
efficacité importante dans le traitement en phase aiguë (Coryell 1998) et ses meilleurs
résultats à long terme (Birkenhager et al. 2004) dans ce sous-groupe de patients, en particulier
43
en comparaison avec la pharmacothérapie (American Psychiatric Association Committee on
Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Enfin, la potentialisation précoce par le lithium est
recommandée particulièrement dans ce groupe, en cas d’échec du traitement antidépresseur
(Bauer et al. 2003 ; Price et al. 1983).
5.2.1.3 Autres caractéristiques cliniques ayant un impact potentiel sur les thérapies
antidépressives.
5.2.1.3.1 Symptômes catatoniques, agitation et ralentissement au cours de la dépression
Le ralentissement psychomoteur sévère, l’immobilité (appelés symptômes catatoniques par
certains auteurs), et à l’opposé, l’agitation extrême, peuvent également être observés au cours
de la dépression (Fink 1992 ; Starkstein et al. 1996 ; Taylor et al. 2003). L’ECT a été rapporté
comme ayant un effet excellent dans ces cas (Fink 1990 ; Rohland et al. 1993).
L’administration de benzodiazépines (lorazépam) durant la première phase du traitement peut
entraîner une amélioration immédiate des symptômes catatoniques (Kielholz 1967 ; Kielholz
1979). En pratique clinique, l’utilisation d’antidépresseurs sédatifs ou d’une association entre
antidépresseur et benzodiazépine à visée sédative, peuvent être indiqués chez les patients
agités, alors que des substances activatrices tel que les ISRS ou les NARI sont
préférentiellement prescrites chez les patients avec une inhibition psychomotrice
prédominante.
5.2.1.3.2 Symptômes mélancoliques
Selon le DSMIV, les symptômes mélancoliques sont caractérisés par la perte de la capacité à
ressentir du plaisir et une variété de signes somatiques (Tableau 2 et 23), ainsi que
d’altérations du fonctionnement psychomoteur. Les conséquences thérapeutiques des
symptômes mélancoliques sont similaires à celles des formes sévères de dépression. Les
44
patients répondent fréquemment aux stratégies de potentialisation, comme l’association avec
le lithium ou la privation de sommeil.
5.2.1.3.3 Eléments d’atypicité
Il n’existe pas de consensus clair concernant les caractéristiques de la dépression atypique
(Fontoulakis et al. 1999). Dans les pays de langue française, le terme atypique est utilisé pour
les patients déprimés présentant des symptômes psychotiques. Selon le DSMIV, dans la
dépression atypique, deux des critères suivants devraient être présents : augmentation de
l’appétit et prise de poids, hypersomnie, sensation de membres en plomb et trait durable de
sensibilité au rejet dans les relations interpersonnelles. L’inventaire Inventory of Depressive
Symptomatology – Clinician Rating (IDS-C30) est également utile au diagnostic de
dépression atypique, et inclut l’âge de début plus précoce, une plus grande comorbidité avec
des symptômes anxieux et une plus grande sévérité des symptômes en comparaison avec la
dépression non atypique (Novick et al., 2005). Les données empiriques sont en faveur de
l’hypothèse que les inhibiteurs (irréversibles) de la monoamine oxydase (IMAO) et les
inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine seraient des options thérapeutiques de
première intention, d’efficacité supérieure à celle des autres traitements pharmacologiques
(Andrews et al. 1994; Henkel et al. 2006). Du fait de la nécessité de précautions spécifiques,
les IMAO irréversibles ne sont pas recommandés dans certains pays en traitement de première
intention.
5.2.1.3.4 Saisonalité
Les patients présentant une dépression récurrente selon une base annuelle durant le début ou
la fin de l’hiver et au printemps ont souvent des symptômes de trouble bipolaire (chapitre
45
5.2.2.1). De plus, les syndromes dépressifs présentent souvent des éléments atypiques
(chapitre 5.2.1.3.3) selon les critères du DSMIV.
Si les symptômes dépressifs atteignent une sévérité au moins modérée, il n’existe pas de
recommandation particulière de stratégie thérapeutique. A la différence des syndromes
dépressifs sans trait de saisonnalité, la photothérapie peut être utilisée comme stratégie de
potentialisation précoce (chapitre 12.3.7). Ayant fait la preuve de son efficacité (Kasper et al.
1990 ; Rosenthal et al. 1985), la photothérapie peut même être utilisée en monothérapie en cas
de dépression modérée19 pour certains essais limités, mais il est nécessaire de prendre en
compte la possibilité de survenue ou d’augmentation des idées suicidaires (Praschak-Rieder et
al. 1997).
5.2.1.3.5 Syndromes dépressifs au cours des affections douloureuses
Le trouble dépressif majeur et les douleurs surtout chroniques sont des affections comorbides
fréquentes. Près de 70% des patients avec une dépression majeure présentent des plaintes
somatiques (Fava 2002, Simon et al. 1999b). Les douleurs sévères causées par des maladies
somatiques comorbides de la dépression rendent le traitement de cette dernière difficile. Les
troubles somatoformes, la fibromyalgie ou des affections similaires, sont régulièrement
accompagnées d’une humeur dépressive. Le traitement efficace de la douleur neuropathique
nécessite la prescription d’antidépresseurs avec un mode d’action mixte sérotoninergique et
noradrénergique, comme l’antidépresseur tricyclique amitriptyline (Saarto et Wiffen. 2005).
De plus, durant ces dernières années, des preuves de l’efficacité d’antidépresseurs de nouvelle
génération dans le traitement des affections douloureuses avec ou sans dépression comorbide
ont été publiées. L’efficacité de nombreuses classes pharmacologiques comme les ISRS,
19
Il n’existe pas de définition claire de la dépression légère dans la littérature. En plus de la sévérité de la
maladie mentionnée dans la CIM10 (World Health Organization 1992), la subdivision des syndromes dépressifs
peut être réalisée avec des échelles présentant des valeurs seuils, comme la CGI ou l’HAMD (comme dans
Laakman et al. 1996 et 1998)
46
NARI, NASSA (Mattia et al, 2002), et les SNRI (Barkin et al. 2005 ; Gendreau et al. 2005) a
été mise en évidence. Il semble plausible que des antidépresseurs ayant à la fois des propriétés
sérotoninergiques et noradrénergiques, soient particulièrement efficaces dans le traitement de
la douleur et des affections physiques douloureuses. De plus, des taux de rémission plus
élevés dans ce sous-groupe de patients déprimés sévères ont été récemment discutés (Fava
2003c). Les antidépresseurs sont actuellement considérés comme des compléments essentiels
des stratégies thérapeutiques antalgiques.
5.2.1.3.6 Syndromes dépressifs dans les troubles de l’adaptation
Du fait que les symptômes de troubles de l’adaptation et les troubles dépressifs sévères
peuvent être identiques, et que les épisodes dépressifs sévères surviennent souvent après des
stress sévères, il n’est pas justifié de proposer aux patients souffrant de troubles de
l’adaptation, d’autres thérapeutiques que celles qui sont proposées aux patients présentant un
trouble dépressif majeur. Ceci est particulièrement le cas durant la période aiguë de
traitement. Et même si les essais contrôlés de l’efficacité des antidépresseurs sont rares,
l’expérience clinique et les études rétrospectives (Hameed et al. 2005) ne suggèrent pas de
différences dans les taux de réponses au sein des deux entités diagnostiques. L’utilisation de
thérapies psychosociales dans les troubles de l’adaptation pourrait débuter plus précocément
et être plus intense.
47
5.2.2 Autres formes de dépression
5.2.2.1 Dépression bipolaire
Les critères diagnostiques d’un épisode dépressif dans le cadre d’un trouble bipolaire de type
I sont les mêmes que ceux qui ont été décrits précédemment dans le cas de la dépression
unipolaire (voir chapitre 1 et 1.1). De plus, l’existence préalable d’au moins un épisode
dépressif ou mixte est nécessaire, incluant une période d’humeur anormalement exaltée,
expansive ou irritable durant au moins une semaine (ou même plus courte, si une
hospitalisation est nécessaire). Durant cette période de temps, il existe souvent des idées de
grandeur ou une augmentation de l’estime de soi, ainsi qu’une diminution du besoin de
sommeil, une hyperactivité, une agitation psychomotrice, une tachypsychie avec fuite des
idées, distractibilité et logorrhée, à l’origine d’une altération du fonctionnement social. En cas
d’épisode mixte, ces symptômes, associés à des symptômes dépressifs, sont présents dans la
même période d’au moins une semaine. En cas de trouble bipolaire de type II, au moins un
épisode d’hypomanie (une période de symptômes maniaques d’intensité plus modérée durant
2-4 jours au moins) doit avoir été présente dans les antécédents du patient. Cependant, des
périodes hypomaniaques brèves pourraient justifier de traiter un patient selon les standards de
la dépression bipolaire et non de la dépression unipolaire (Akiskal et al. 2000 ; Cassano et al.
1988). Enfin, une continuité entre les troubles bipolaires de type II et la dépression sévère
unipolaire pourrait exister (Akiskal et Benazzi 2006).
La dépression bipolaire est caractérisée par un syndrome identique à celui de la dépression
unipolaire. Puisque cette information n’est pas encore disponible au cours du premier épisode,
jusqu’à 50% des patients les plus jeunes soufrant d’un épisode dépressif recevront le
diagnostic de trouble bipolaire ultérieurement (Angst 2006 ; Goldberg 2003).
Malgré le fait qu’en comparaison avec la dépression unipolaire il existe des preuves
scientifiques plus limitées de l’efficacité et de l’efficience des traitements antidépresseurs, les
substances entraînant une amélioration clinique dans la dépression unipolaire, peuvent être
48
utilisées dans la dépression bipolaire. Du fait d’un risque de virage maniaque ou
hypomaniaque plus faible, et d’une bonne efficacité, les ISRS ou les IMAO (Gijsman et al.,
2004) et le bupropion (Sachs et al., 1994) en association avec les thymorégulateurs peuvent
être envisagés comme des traitements de choix (Grunze et al. 2002). Il n’existe pas de
définition uniforme du virage de l’humeur, ce qui explique une variation importante de son
taux au sein des publications scientifiques. Néanmoins, un taux de virage trois fois supérieur
durant un traitement par tricycliques en comparaison avec les ISRS a été rapporté (Peet 1994).
Il a de ce fait été recommandé20 que tous les antidépresseurs, mais plus particulièrement, les
antidépresseurs tricycliques et les antidépresseurs d’action duelle comme les inhibiteurs
sélectifs de la sérotonine et de la noradrénaline devraient être associés avec des
thymorégulateurs afin d’éviter une augmentation du risque de virage.
Même si cette revue est dédiée à l’utilisation des antidépresseurs, il doit être mentionné que
dans la dépression bipolaire, il existe également des preuves de l’efficacité de la monothérapie
par régulateurs de l’humeur comme le lithium ou la lamotrigine aussi bien que par les
antipsychotiques atypiques olanzapine et quetiapine (Yatham 2005). De plus, l’utilisation de
traitements antidépresseurs en adjonction n’a pas été associée à une efficacité augmentée en
comparaison aux traitements par thymorégulateurs seuls (Sachs et al., 2007). Malgré cela, il
n’existe pas de preuve à ce jour que ces traitements soient supérieurs en efficacité en
comparaison avec les antidépresseurs (Möller et al. 2006).
20
En pratique clinique, cette recommandation est suivie plus fréquemment aux Etats-Unis que dans les pays
d’Europe. La base scientifique de cette suggestion est toujours sujette à débats.
49
5.2.2.2 Dysthymie et épisode dépressif majeur avec dysthymie21
Les critères diagnostiques de dysthymie et d’épisode dépressif majeur diffèrent surtout sur la
durée et la sévérité. La dysthymie est caractérisée par un syndrome dépressif chronique
d’intensité modérée en comparaison avec un épisode dépressif majeur. Malgré cela, il génère
le même niveau d’incapacité. Un épisode dépressif peut survenir chez les patients
dysthymiques, permettant ainsi de poser le diagnostic de « double dépression » ou de
« double épisode dépressif majeur ». Le diagnostic différentiel des deux troubles est
particulièrement difficile si un épisode dysthymique suit un épisode dépressif majeur, parce
que les symptômes sont alors indistincts d’un épisode dépressif majeur avec rémission
partielle, qui devrait être diagnostiqué dans ce cas. C’est seulement après une rémission
complète d’au moins 6 mois que les symptômes dysthymiques peuvent être reconnus comme
ceux d’une dysthymie.
Puisque les mêmes thérapeutiques antidépressives sont efficaces dans les deux entités
diagnostiques, la stratégie thérapeutique peut être la même pour le traitement d’épisode
dépressif majeur, de dysthymie et de double dépression. En association, un neuroleptique tel
l’amisulpride22 (Rocca et al. 2002 ; Zanardi et al. 2005) peut être utile. Une association
précoce avec des approches psychothérapeutiques peut être également utile, du fait de la
nature chronique des troubles dysthymiques. De plus, les objectifs thérapeutiques devraient
être formulés de manière plus réservée et précautionneuse car ces patients ont une probabilité
de récupération complète moins élevée (Judd et al. 1998). L’association d’une
pharmacothérapie et d’une psychothérapie empirique pourrait être optimale pour les patients
déprimés chroniques (Keller et al., 2000; Rush and Thase, 1999; Markowitz, 1993).
21
D’un point de vue scientifique, il n’existe actuellement pas de raisons suffisantes de définir un sous-groupe
spécifique de trouble dépressif.
22
L’amisulpride n’est pas disponible aux Etats Unis, en à ce jour, l’utilisation des autres antipsychotiques dans
le traitement de la dysthymie n’est pas recommandée.
50
5.2.2.3 Dépression récurrente brève23
La dépression récurrente brève est caractérisée par un épisode dépressif de survenue au moins
mensuelle, durant seulement quelques jours. L’association d’épisode dépressif sévère et de
dépression récurente brève, appelée « dépression combinée », est d’une prévalence
relativement importante. Le risque substantiellement augmenté d’idées et de tentatives de
suicides dans ces cas nécessite une attention particulière. La plupart des essais concernant les
traitements antidépresseurs sont construits pour juger de l’efficacité clinique dans le cas
d’épisodes dépressifs majeurs. Des études de constructions différentes sont nécessaires afin
d’étudier correctement l’association entre un épisode dépressif majeur et une dépression
récurente brève. Une variété de résultats négatifs résultants d’essais contrôlés randomisés des
ISRS dans le traitement et la prévention des récurrences de la dépression récurente brève, a
été publiée (par exemple, (Angst et Dobler-Mikola, 1985 ; Montgomery et al. 1994)), mais
des biais méthodologiques et la sélection d’échantillons de patients très restreints pourraient
avoir été à l’origine de ces résultats négatifs (Pezawas et al. 2001). Il n’existe pas à ce jour
d’algorithmes thérapeutiques efficaces pour la dépression récurente brève (Pezawas et al.
2005).
5.2.3 Dépression majeure avec trouble psychiatrique comorbide
La comorbidité avec les autres troubles psychiatriques comorbides est très fréquente au cours
des épisodes dépressifs majeurs (Pincus et al. 1999) et influence les résultats des traitements
de manière significative. Plus il existe d’affections comorbides concomitantes, et plus
l’épisode dépressif est sévère, de morbidité importante et chronique (Rush et al. 2005c). Le
23
Selon le DSMIV, la dépression récurrente brève peut seulement être diagnostiquée comme un trouble
dépressif infra clinique. Selon l’ICD10, il s’agit d’une catégorie diagnostique du trouble dépressif recurrent.
L’association d’un episode dépressif sévère et d’une dépression récurrente brève est parfois nommée dépression
combinée (Pezawas et al. 2001).
51
traitement de la dépression survenant avec d’autres affections nécessite donc une attention
particulière et une réflexion autour de stratégies thérapeutiques.
5.2.3.1 Autres troubles psychiatriques24
5.2.3.1.1 Troubles anxieux
Une prévalence vie entière de plus de 40% des troubles anxieux comorbides, comme le
trouble panique, les phobies, le trouble anxiété généralisée, a été retrouvée chez les patients
présentant des troubles dépressifs (Hasin et al. 2005). A ce jour, cependant, il n’a pas été
clairement déterminé si les deux entités cliniques étaient distinctes, ou si elles représntaient un
syndrome mixte anxio-dépressif ou un trouble du spectre. Plus particulièrement, les patients
avec un épisode dépressif majeur et un trouble panique comorbide présentent des différences
cliniques et de sévérité de la maladie en comparaison avec les patients présentant uniquement
un épisode dépressif sévère (Grunhaus et al. 1994).
Comme les affections comorbides peuvent diminuer l’efficacité de la pharmacothérapie
antidépressive (Grunhaus et al. 1994), elles devraient être prises en compte dans les stratégies
thérapeutiques. L’administration d’antidépresseurs ayant montré leur efficacité pour le
traitement des deux entités, (comme dans le cas des troubles anxieux et dépressifs les ISRS
comme la paroxétine (Montgomery 1992)), ainsi que l’utilisation de psychothérapies
spécifiques de la dépression et de l’anxiété, semblent être des stratégies utiles.
5.2.3.1.2 Abus de substances
L’alcool, la nicotine et l’utilisation de drogues illégales sont des phénomènes communs et des
affections comorbides de la dépression avec une prévalence vie entière de 40%, 30% et 17%
24
De l’axe I selon le DSMIV
52
respectivement aux Etats Unis (Hasin et al. 2005). Les patients présentant un abus de
substance comorbide sont plus à même de présenter un âge de début plus précoce de la
dépression, une symptomatologie dépressive plus marquée, une incapacité fonctionnelle plus
grande et plus d’antécédents de tentatives de suicide que les patients présentant une
dépression isolée (Davis et al., 2006). Puisque non seulement des interactions
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, mais aussi les conséquences psychosociales des
abus de drogues ont un impact sur les taux de réponse et de guérison d’un épisode dépressif
majeur, une approche thérapeutique combinée, focalisée sur l’épisode dépressif sévère, mais
également sur l’affection comorbide, est nécessaire. Cela est particulièrement vrai pour les
approches psychothérapeutiques et psychosociales, mais l’est également pour les options
thérapeutiques pharmacologiques, par exemple dans le choix des antidépresseurs avec un
potentiel d’interactions pharmacologiques plus faible, comme certains ISRS, IRSNA et
antidépresseurs d’action duelle.
5.2.3.2 Troubles de personnalité25
Près d’un tiers des patients sévèrement déprimés présentent un trouble de personnalité
associé. Les formes les plus fréquentes sont les formes obsessionnelles compulsives (16%),
paranoïde (10%) et schizoïde (7%) (Hasin et al. 2005). Dans ces cas, les effets des traitements
antidépresseurs biologiques est moins important, et la durée du traitement plus longue. La
dépression pourrait être un facteur prédictif positif du traitement des troubles de personnalité
(Shea et al. 1992). Une intégration précoce des approches psychothérapeutiques dans les
stratégies thérapeutiques pourrait ainsi être utile.
25
Troubles de l’axe II selon le DSM-IV
53
5.2.4 Trouble dépressif majeur et comorbidité somatique26
5.2.4.1 Affections médicales27
Les syndromes dépressifs sont fréquents au décours des affections sévères ou chroniques. Les
troubles somatiques ou leur traitement pourraient être directement responsables des
symptômes dépressifs (Patten et Barbui, 2004). Le choix du traitement va dépendre de la
sévérité des symptômes, du risque somatique comorbide, et du traitement somatique.
Si un facteur organique favorise la survenue d’un syndrome dépressif (« dépression
organique »), l’affection organique doit être traitée en premier lieu, si la dépression est
modérée à moyenne. En cas de dépression sévère ou de présence d’un risque suicidaire, un
traitement antidépresseur additionnel est obligatoire. De même, si le facteur organique ne peut
pas être traité à cause d’autres affections (par exemple immunodépression en cas de
transplantation), ou est incurable (par exemple un AVC). Des causes possibles de syndromes
dépressifs sont résumées dans le tableau 7.
Tableau 7
Exemples de facteurs organiques potentiellement responsables de troubles dépressifs (voir
également (Evans et al. 2005 ; Katona 1997 ; World Psychiatric Association 2006).
Catégorie de maladie organique
Troubles neurologiques
Troubles endocriniens
26
Maladie organique
• Accident vasculaire cérébral
• Démence
• Epilepsie
• Chorée de Huntington
• Hydrocéphalie
• Infections du système nerveux central
• Néoplasies du système nerveux central
• Maladie de Parkinson
• Narcolepsie
• Apnées du sommeil
• Traumatisme
• Maladie de Wilson
• Adrénaux (Maladie de Cushing, d’Addison)
Le concept de comorbidité n’inclut pas nécessairement d’interdépendance causale entre le trouble somatique
et la dépression. Néanmoins, ceci peut exister dans certains cas de comorbidité et sans être réellement connu
pour d’autres associations. De plus, des phénotypes somatiques et psychiatriques différents de la même maladie
peuvent exister.
27
Le traitement de la dépression au cours des affections douloureuses chroniques est décrit dans le chapitre
5.2.1.3.5
Autres affections médicales
Iatrogénie28
54
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
28
Hyperaldostéronisme
Hyper ou hypoparathyroïdie
Hyper ou hypothyroïdie
Modifications hormonales du post partum
Néoplasies
Troubles cardio-pulmonaires
Affections auto-immunes (lupus erythémateux)
Porphyries
Urémie
Avitaminoses (B12, niacine, thiamine)
Analgésiques
(ibuprofène,
indométacine,
opiacés, phénacétine)
Antibiotiques (streptomycine, sulfonamides,
tétracyclines)
Antihypertenseurs (réserpine, beta bloquants,
clonidine, digitaliques)
Chimiothérapies (asparaginase, azathioprine,
bléomycine, triméthoprime, vincristine)
Hormones (contraceptifs oraux, oestrogènes)
Immunosuppresseurs (mycophénolatmophetile,
tracrolismus, corticoïdes, interféron)
Il n’est à ce jour pas clairement déterminé si les symptômes dépressifs suivant le traitement par
antipsychotiques classiques sont des symptômes de la maladie ou un effet secondaire du traitement.
55
5.2.4.1.1 Troubles cardiovasculaires
Plusieurs études confirment l’interdépendance entre les troubles médicaux et le risque de
développer des symptômes dépressifs, dus à une comorbidité avec un trouble dépressif majeur
ou de l’adaptation (Glassman et al. 2003 ; Glassman 2005 ; Glassman et al. 2006). Une
comorbidité particulièrement élevée des troubles dépressifs et des affections cardiovasculaires
a été décrite (Purebl et al., 2006), mais la détection de la dépression chez les patients soufrant
d’ affections cardiovasculaires est relativement faible. En outre, la comorbidité d’un trouble
dépressif majeur avec un trouble cardiovasculaire influence le pronostic médical d’une
affection coronarienne ou d’un infarctus du myocarde de manière significative (Frasure-Smith
et al. 1993 ; Musselman et al 1998), particulièrement lorsque les symptômes dépressifs sont
résistants (Carney et al., 2004). Cependant, nous n’avons pas connaissance de facteur de
risque différentiel ou prédictif d’effets secondaires chez les patients présentant un infarctus
myocardique et une dépression (Jaffe et al. 2006). La dépression augmente la mortalité
cardiovasculaire de manière indépendante des autres facteurs de risque cardiovasculaires
(Penninx et al. 2001), et semble être un facteur de risque cardiovasculaire indépendant
(Wulsin et Singal. 2003). Le facteur influençant le plus important semble être la sévérité du
syndrome dépressif (Penninx et al. 2001), ou la présence d’un trouble dépressif majeur
(Schulz et al. 2000). D’autres formes de dépression semblent avoir des conséquences moins
délétères. D’autres facteurs influençant importants pourraient être l’activation des systèmes
centraux de régulation du stress, surtout l’activation de l’axe adréno-hypothalamohypophysaire, présente chez la majorité des patients déprimés (Lederbogen et al. 1999).
En conséquence, il est important de traiter de manière suffisante la dépression, également
dans ce sous-groupe, d’autant plus qu’un risque significativement diminué de décès ou de
récidive d’infarctus myocardique chez les patients traités par ISRS sélectifs (Taylor et al.
2005), et l’échec de démontrer un risque cardiaque lié au traitement antidépresseur (Berkman
56
et al., 2003 ; Shimbo et al. 2005), ont été rapportés. Néanmoins, durant le traitement, il est
important d’utiliser une pharmacothérapie antidépressive comportant un potentiel
d’interactions médicamenteuses le plus faible possible, et n’exerçant aucune influence
négative sur la conductance cardiaque, le rythme ou la fraction d’éjection, ce qui est le cas
pour les antidépresseurs les plus modernes, incluant les ISRS, NARI et antidépresseurs
d’action duelle. De plus, comme la dépression peut altérer le flux coronarien (Lederbogen et
al. 2001), il semble cohérent d’utiliser l’effet de diminution de l’agrégation plaquettaire des
ISRS (Paurer-Spurej et al. 2004) afin d’obtenir un bénéfice supplémentaire pour les patients
souffrant de dépression associée à un trouble cardio-vasculaire.
5.2.4.1.2 Troubles endocriniens, diabète
La dépression est un facteur de risque de diabète de type II (Eaton et al. 1996), et l’hypothèse
d’une association positive bidirectionnelle a été soulevée (Eaton, 2002 ; Evans et al. 2005).
De plus, une influence négative de la dépression sur l’adhésion thérapeutique et le risque de
complications cardiovasculaires et handicaps a été décrite. Et inversement, puisque des
influences endocriniennes connues pendant les troubles dépressifs comme l’hypercortisolisme
peuvent faciliter le développement du diabète. L’efficacité des traitements antidépresseurs
chez les sujets diabétiques a été démontrée, mais leur bénéfice potentiel pour la glycémie et
les concentrations en HbA1c reste peu clair (Evans et al. 2005). D’un autre côté, il est
nécessaire de prendre en compte le fait que les antidépresseurs et antipsychotiques présentant
des propriétés sédatives par le biais d’effets antihistaminiques sont également en mesure de
favoriser la prise de poids et le développement de syndromes métaboliques. Ces derniers
aggravent le diabète de manière marquée, ou sont susceptibles de faciliter le passage d'un
syndrome pré diabétique à un diabète avéré (American Diabetes Association, 2005).
57
5.2.4.1.3 Troubles rénaux
Les insuffisances rénales aiguës sévères et chroniques peuvent entraîner des syndromes
dépressifs (Kimmel et al. 2005) dans le cadre de troubles de l’adaptation; Elles représentent
également un fardeau psychosocial à l’origine d’épisodes dépressifs majeurs. Dans les deux
cas, un traitement antidépresseur est nécessaire. Au-delà de conseils psychothérapeutiques,
une pharmacothérapie antidépressive peut être nécessaire. Les insuffisances rénales peuvent
compliquer le traitement antidépresseur de diverses manières : à cause d’une diminution de la
clairance rénale, les effets secondaires peuvent être accentués, et les effets toxiques des
antidépresseurs peuvent apparaître. Une réponse augmentée aux antidépresseurs (Finkelstein
et al. 2002) au cours du trouble dépressif majeur, ainsi qu’une imprévisibilité plus grande et
une variabilité inter-patient a été rapportée (Dawlings et al. 1982).
Ainsi, un ajustement de doses est souvent nécessaire ; la moitié de la dose standard est
recommandée lors de l’initiation du traitement. Les antidépresseurs possédant un potentiel
d’interactions plus faible avec les autres traitements par le biais du cytochrome P450 comme
l’ISRS sertraline ou le citalopram sont alors conseillés. Des évaluations fréquentes des effets
secondaires et des titrages sanguins réguliers sont des outils utiles pour prévenir le surdosage.
Au contraire, si l’insuffisance rénale est décompensée, au stade rénal terminal, lorsque
l’hémodialyse,
l’hémoperfusion
ou
l’hémofiltration
sont
nécessaires,
des
taux
d’antidépresseurs plasmatiques plus faibles sont possibles, avec nécessité d’ajustement des
doses à l’aide de dosages sanguins, de la mesure de l’efficacité et des effets secondaires.
5.2.4.1.4 Troubles hépatiques
Les patients présentant une hépatite chronique pourraient présenter un risque augmenté de
développer une dépression sévère, en particulier lors d'un traitement par interféron (Asnis et
De La Garza, II, 2006). La comorbidité d'un trouble dépressif majeur et d'une affection
58
hépatique sévère nécessite quelques précautions. Les médicaments antidépresseurs sont
métabolisés par le foie, et seulement une faible proportion de certaines substances, (par
exemple 2% de la paroxétine), peut être sécrétée dans les urines de manière inchangée
(Tossani et al. 2005). Les antidépresseurs se situent à la 5ème place des traitements entraînant
des dommages hépatiques (Andrade et al 2005). Les propriétés hépatotoxiques des
antidépresseurs peuvent entraîner des augmentations transitoires des enzymes hépatiques,
mais également des insuffisances hépatiques aiguës fulminantes. Dans la dépression associée
aux insuffisances hépatiques, il est de ce fait nécessaire d’initier le traitement avec des
substances d’hépatotoxicité potentielle plus faible. Les antidépresseurs tricycliques et IMAO
ainsi que la néfazodone semblent plus hépatotoxiques en comparaison avec les
antidépresseurs plus récents, comme les ISRS (Lucena et al. 2003). Cependant, une adaptation
de posologie est également nécessaire lors de l’utilisation d’ISRS et d’autres substances
modernes, chez les patients présentant des troubles hépatiques, en raison d’une clairance des
antidépresseurs et de leurs métabolites plus faible et donc de durées d’élimination prolongées
(Demolis et al. 1996 ; Joffe et al. 1998 ; Suri et al. 2005), afin de prévenir les effets
secondaires et la toxicité. Il semble cependant possible d’utiliser le milnacipran en cas
d’insuffisance hépatique sans nécessité d’adaptation de posologie, du fait d'une
métabolisation extra-hépatique (Montgomery et al. 1996 ; Puozzo et al. 1998).
5.2.4.2 Troubles neurologiques
La dépression est une affection comorbide fréquente de la plupart des troubles neurologiques,
avec des taux de prévalence entre 20 et 50% parmi les patients présentant une épilepsie, un
accident vasculaire cérébral, une démence, une maladie de Parkinson, et une sclérose en
plaques (Kanner, 2005b). Au cours du traitement des troubles neurologiques, l’utilisation de
59
corticoïdes augmente le risque de dépression. Le traitement antidépresseur est donc indiqué
dans la majorité des cas de dépression modérée à sévère. Cependant, les traitements
antidépresseurs peuvent augmenter les symptômes neurologiques du patient. Ainsi, chez les
patients sous fortes posologies d’antidépresseurs, le risque comitial est augmenté de manière
marquée. Cet effet est particulièrement important pour les antidépresseurs tricycliques,
particulièrement au cours du traitement par maprotiline.
5.2.4.2.1 Epilepsie
Une relation bidirectionnelle entre l’incidence de l’épilepsie et la dépression a été décrite
(Kanner, 2005a). De plus, dans le traitement des épilepsies résistantes après lobectomie
corticale, les patients présentent fréquemment des dépressions post-chirurgicales (Kanner
2003) et une pharmacothérapie antidépressive peut être nécessaire. A contrario, une
amélioration des syndromes dépressifs après traitement chirurgical de l’épilepsie a été
rapportée (Spencer et al 2003).
Puisque des posologies faibles de traitement antidépresseur peuvent entraîner des crises
d’épilepsie chez les patients épileptiques, des précautions lors du traitement doivent être
prises, avec l’utilisation de doses minimales efficaces, en particulier lors de traitement par
antidépresseurs tricycliques, car ces antidépresseurs peuvent diminuer le seuil épileptogène.
De plus (comme dans le cas de traitements par ECT), les ISRS peuvent allonger les crises
comitiales (Curran 1995), ou diminuer les concentrations de sodium, ce qui abaisse le seuil
épileptogène. Néanmoins, la fluoxétine et la fluvoxamine semblent présenter un risque
comitial plus faible (Pisani et al., 1999). Enfin, des interactions pharmacocinétiques entre les
antidépresseurs et des antiépileptiques doivent être attendues, plus particulièrement avec la
carbamazépine.
60
5.2.4.2.2 Accident vasculaire cérébral (AVC) et démence
Les patients présentant une dépression sévère avec nécessité d’hospitalisation sont à risque
augmenté de développer des troubles cérébro-vasculaires (Nilsson et al. 2004). Les patients
hospitalisés après un AVC souffrent souvent non seulement de troubles neurologiques, mais
également de troubles de l’humeur nécessitant un traitement. Un concept de dépression
vasculaire, ou « dépression artériosclérotique » a été décrit (Krishnan et McDonald, 1995).
Des symptômes de dépression au cours de la maladie d’Alzheimer (Derouesne et Lacomblez
2004) et d’autres formes de démence peuvent être présents, mais sont rarement distinguables
de l‘apathie organique, de la perte de contrôle et des troubles affectifs. Cependant, les
symptômes dépressifs semblent être des facteurs de risque de développement futur de maladie
d’Alzheimer (Green et al, 2003 ; Ownby et al., 2006). Des antécédents de dépression sont
associés à un déclin cognitif plus rapide chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer,
et à des changements neuropathologiques prononcés dans l’hippocampe (Rapp et al., 2006). Il
a été suggéré qu’à la fois la maladie d’Alzheimer et la dépression sont associés à des facteurs
de risque communs, comme le sexe, l’âge, la fonction vasculaire et l’apolipoprotéine E4
(APOE4)(Gallarda 1999). Les méta-analyses n’ont pas mis en évidence de bénéfice,
concernant les fonctions cognitives ou le handicap après traitement de la dépression postAVC, (Anderson et al. 2004), mais la rémission de la dépression en elle-même justifie un
traitement pharmacologique (Hackett et al. 2004). Il a été décrit une bonne efficacité dans la
prévention de la dépression post-AVC avec l’utilisation du NaSSA mirtazapine (Niedermaier
et al. 2204 ; Ween 2005). Il va sans dire qu’aucun effet secondaire du traitement qui pourrait
augmenter les symptômes démentiels par exemple par le fait d’effets secondaires
anticholinergiques ou qui augmenterait le risque cérébrovasculaire ne pourrait être toléré. De
ce fait, les ISRS, NARI, SNRI et NaSSA semblent à privilégier en comparaison avec les
antidépresseurs tricycliques malgré des effets théoriques potentiels de leurs propriétés
anticholinergiques.
61
5.2.5.2.3 Maladie de Parkinson
Même s’il existe certaines controverses concernant le risque de troubles dépressifs sévères
chez les patients présentant une maladie de Parkinson (Hanz et al. 1994), une prévalence
augmentée de la dépression dans cette maladie a été décrite, entre 20 et 40% (Lieberman,
2006) et jusqu’à 50% (McDonald et al. 2003). De plus, la dépression peut précéder le
diagnostic de maladie de Parkinson (Schuurman e al. 2002). Malgré le fait qu’aucune étude
contrôlée n’ait été publiée et que le traitement au cours de la maladie de Parkinson semble
exercer des effets non spécifiques (Weintraub et al. 2005), le traitement est bénéfique pour les
patients, améliorant la qualité de vie globale (NN, 2002). Les ISRS et les SNRI semblent dans
la plupart des cas efficaces et bien tolérés (Lemke 2002, Menza et al. 2004). De plus,
l’efficacité potentielle dans le traitement de la dépression, au cours de traitements par IMAOB de la maladie de Parkinson avec la sélégiline (Bodkin et al. 2002) peut être intégrée dans les
stratégies thérapeutiques, même si les effets thérapeutiques dans la dépression peuvent dans
certains cas être seulement modestes (Amsterdam 2003). Le bénéfice potentiel des propriétés
anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques dans la maladie de Parkinson doit être pris
en compte, mais à cause du fait que des affections cardiovasculaires, une hypertrophie
prostatique ou un glaucome sont fréquents chez les sujets âgés présentant une maladie de
Parkinson, l’utilisation de ces substances doit être envisagée avec prudence (Cummings et al.
1999). Une association modérée entre l’utilisation des ISRS et l’existence de symptômes
moteurs extrapyramidaux chez les patients sensibles a été rapportée (Schillevoort et al. 2002).
Ces effets incluent la dystonie aiguë, l’akathisie, et l’aggravation du parkinsonisme (NN,
2001). Comme cause de ces observations, l’existence d’une interaction entre les voies
sérotoninergiques et dopaminergiques a été suggérée (Lambert et al. 1998).
62
5.2.4.2.4 Encéphalite disséminée/ sclérose en plaques
Même si les patients porteurs d’une sclérose en plaques (SEP) présentent souvent des
désordres affectifs sans dépression, tels des rires ou pleurs pathologiques (Feinstein et al.
1999), une anxiété, une euphorie et d’autres symptômes thymiques (Diaz-Olavarietta et al.
1999), une association entre SEP et dépression a été rapportée (Patten et al ; 1997). Dans ces
cas, une pharmacothérapie antidépressive doit être envisagée.
5.2.4.2.5 Migraine
La dépression est un des troubles les plus fréquemment comorbides de la migraine chronique
(Mercante et al. 2005). En cas de migraine associée à un syndrome dépressif sévère, la
pharmacothérapie antidépressive non seulement améliore les symptômes dépressifs, mais est
également capable de prévenir les crises de migraine. Les antidépresseurs tricycliques
(amitriptyline) et les ISRS (fluoxétine) ont montré leur efficacité dans cette indication à des
posologies antidépressives usuelles (Campo-Arias 2004).
En cas de migraine traitée par triptans, un risque potentiellement plus élevé de syndrome
sérotoninergique lors d’utilisation concomitante de ISRS, IMAO ou de Lithium doit être
envisagé. Du fait du taux relativement bas de syndromes sérotoninergiques rapportés, et leur
sévérité de légère à modérée, l’utilisation combinée des triptans, d’ISRS ou de lithium semble
être une contre-indication uniquement relative, alors que les IMAO devraient être proscrits de
manière stricte due à des expériences limitées publiées à ce jour (Gardner et al. 1998).
5.2.4.3 Infections
Les maladies infectieuses sont souvent accompagnées de syndromes psychiatriques comme la
dépression. Ceci pourrait être le cas non seulement durant la période aiguë de la maladie, mais
63
également après un traitement médical adéquat. Par exemple, des syndromes mixtes anxiodépressifs ont été décrits dans la suite de la guérison médicale d’une malaria à plasmodium
falciparum (Dugbartey et al., 1998). De la même manière, des patients infectés par le virus de
l’hépatite C sont plus susceptibles de présenter des comorbidités somatiques comme des
troubles dépressifs (Butt et al. 2006). De plus, des thérapies somatiques spécifiques comme
les interférons ou les antibiotiques pourraient augmenter le risque de développer des
syndromes dépressifs sévères. Les infections du système nerveux central, comme la maladie
de Lyme (Fallon et Nields, 1994) ou la neurosyphilis (Pavlovic et Milovic, 1999), ont été
associées à des troubles psychiatriques, incluant la dépression caractérisée.
Une interdépendance particulière a été décrite entre l’infection par le Virus de
l’Immunodéficience Humaine (VIH), le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) et les
troubles dépressifs : la dépression serait associée aux comportements à risque pour le VIH
(Hutton et al., 2004), et l’infection VIH est associée à la dépression et au comportement
suicidaire (Jin et al., 2006 ; Porche et Willis, 2006 ). Pour plus de détails, voir (Maj et al.,
1993).
L’infection et le syndrome dépressif devraient tous deux être correctement traités, en incluant
toutes les options dont la pharmacothérapie antidépressive. Des interactions possibles existent
entre les traitements antidépresseurs et médicaux, et doivent être prises en compte.
5. 3 Epidémiologie des troubles dépressifs
Les troubles dépressifs sont très fréquents, ils font partie des principales causes de handicap
dues aux maladies, et l’OMS estime qu’ils seront la deuxième plus importante cause de
handicap en l’an 2020 (World Health Organization 2002).
Les épisodes dépressifs chroniques sont communs, et sont associés à un plus grand fardeau de
64
la maladie et coût économique (Gilmer et al.,2003). A travers l’Europe, 23% des années de
vie saines sont perdues du fait des pathologies cérébrales, et elles sont à l’origine d’environ
1/3 de toute la morbidité médicale (Olsen et Leonardi, 2003). Parmi ces pathologies, la
dépression pourrait jouer un rôle prépondérant. En Europe, c’est en effet la plus importante
cause de handicap, avec une prévalence de près de 5% par an (Paykel et al., 2005), et une
persistance importante de sous-diagnostic et de sous-traitement des troubles dépressifs a été
récemment rapportée (Lecrubier, 2007). Les études épidémiologiques montrent des variations
considérables à travers et au sein des pays, essentiellement du fait d’imperfections dans les
instruments de mesure. Une estimation récente a proposé une prévalence de 16% (Ebmeier et
al. 2006). Dans une étude conduite par l’International Consortium of Psychiatric
Epidemiology (ICPE), 37000 adultes dans 10 pays (Amériques, Europe, Asie) ont été
interrogés avec le WHM-CIDI (World Health Organization Composite International
Composite Interview (Kessler et al. 2003 ; Robins et al. 1998 ; Wittchen 1994).
La
prévalence vie entière de la dépression variait de 3% au Japon à 16,9% aux USA, la plupart
des pays étant compris entre 8-12% (Andrade et al. 2003). Dans les régions d'Asie-Pacifique,
les taux de prévalence vie entière s'échelonnaient entre 1,1% et 19,9% (Chiu 2004). Dans une
étude de l’OMS étendue en population générale, avec l’interview WMH-CIDI, portant sur
plus de 60000 adultes dans 14 pays (Amériques, Europe, Europe de l’Est, Afrique et Asie), la
prévalence sur 12 mois des troubles de l’humeur était comprise entre 0,8% au Nigeria à 9,6%
aux USA (Demyttenaere et al. 2004).
Une étude Sud Américaine centrée non pas sur le diagnostic de la dépression, mais sur les
symptômes dépressifs a montré des taux de prévalence allant jusqu’à 72,6% (Rodriguez et
Puerta, 1997). La prévalence de la dépression au Venezuela est rapportée varier entre
différentes régions du pays. Seulement 1 patient sur 10 recevrait des soins et un traitement.
Des chiffres similaires sont retrouvés au Mexique. Avec une prévalence vie entière de 9,1%
65
pour les troubles affectifs, il existe une variance large entre les zones rurales et urbaines.
Cependant, l’utilisation des services pour un trouble psychiatrique quel qu’il soit est faible :
11,7% pour ceux présentant un diagnostic psychiatrique, et 19,4% pour ceux présentant deux
diagnostics (Medina-Mora et al., 2003).
Figure 1
Prévalence différentielle de la dépression en médecine générale, dans différents centres OMS
(Goldberg and Lecrubier, 1995; Üstün and Sartorius, 1995).
Ankara, Turkey
30
Athens, Greece
Bangalore, India
25
Berlin, Germany
Groningen, Netherlands
20
Ibadan, Nigeria
Mainz, Germany
15
Manchester, UK
Nagasaki, Japan
Paris, France
10
Rio de Janeiro, Brazil
Santiago, Chile
5
0
Seattle, USA
Shanghai, China
prevalence (%)
Verona, Italy
Ces résultats, aussi bien que l’étude de l’ICPE, soulignent l’importance éventuelle de l’impact
des facteurs psychosociaux et culturels, sur les manifestations et le diagnostic de dépression,
ainsi que les difficultés méthodologiques de la réalisation d'études de la dépression. L’étude
European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD), utilisant des méthodes
similaires à celles de l’étude OMS, a retrouvé une prévalence à 12 mois des troubles de
l’humeur de 4,2% à travers 6 nations européennes, comparables à celles de l’étude OMS
(Alonso et al. 2004), et à des estimations antérieures de prévalence de l'OMS (Sartorius et al.
1993; Sartorius 1993). D’autres publications décrivant la prévalence de la dépression en
Amérique du Nord sont en cours de préparation.
66
Les taux bas retrouvés au Nigeria, pourraient être expliqués par le fait que la plupart des
critères de dépression et échelles utilisées dans les pays développés pourraient ne pas être
appropriées pour estimer le handicap fonctionnel dans les communautés africaines rurales, et
par le fait que de nombreux signes dépressifs comme l’asthénie pourraient être interprétés à
tort comme des symptômes d’infection par le VIH. Une autre explication possible pourrait
être que la dépression survient à un âge plus avancé en Afrique (Gureje et al. 2006), mais il
n'existe pas de preuves suffisantes pour l'affirmer de manière certaine. En corrigeant ces
facteurs confondants à l’aide de l’utilisation d’échelles appropriées et critères symptomatiques
adaptés, Bolton et al. ont trouvé une prévalence ponctuelle allant jusqu’à 21% en Ouganda
(Bolton et al. 2004).
L’âge moyen de début a été rapporté comme se situant entre 20 et 30 ans (Ebmeier et al.
2006). Des différences de genre marquées ont été rapportées, les femmes étant affectées deux
fois plus que les hommes (Kessler 2003). De plus, les femmes sont deux fois plus souvent que
les hommes susceptibles de présenter des antécédents familiaux de troubles de l’humeur, ce
qui est associé à un âge de début plus jeune de la dépression (Nieremberg et al., 2006b). En
outre, non seulement la prévalence, mais également les conséquences des troubles dépressifs,
comme une incapacité ou une suicidalité sont affectées par l’âge et le genre des patients. La
durée moyenne des épisodes dépressifs est de 16 semaines, et près de 90% des patients
souffriraient de formes au moins modérées, jusqu’à très sévères, entraînant un handicap
sévère de leurs fonctions (Kessler et al., 2003).
L'importance particulière de la dépression en termes de santé publique est également
soulignée par les prédictions d'augmentation de la prévalence des troubles dépressifs dans les
années à venir (Sartorius 2001). Parmi les raisons de cette prédiction, on retrouve des facteurs
démographiques (augmentation de l'espérance de vie), de meilleures chances de survie des
patients présentant des maladies chroniques fréquemment comorbides de la dépression. Des
67
effets iatrogènes (du fait de l'utilisation large de molécules susceptibles d'augmenter les taux
de dépression) pourraient également être mis en cause, ainsi que des risques passifs résidant
dans les changements sociaux (tels la diminution du soutien familial et l'augmentation du
nombre de personnes seules). Des niveaux de stress augmentés dans de nombreux pays
pourraient également être incriminés. Alors que la prévalence des troubles dépressifs semble
varier entre 2-7%, les estimations des taux de tentatives de suicide et de suicides réussis
varient considérablement à travers les différents pays du monde. L'augmentation récente des
taux de suicides dans les pays d'Europe de l'est est un exemple particulièrement intéressant de
l'impact des changements de la société sur l’incidence du suicide (Sartorius 1995).
68
6 Standards de prise en charge
Selon l’OMS, moins de 25% (dans certains pays parfois même moins de 10%) des patients
déprimés reçoivent une prise en charge adéquate au moins minimale: « les obstacles à une
prise en charge efficace incluent le manque de ressources, le manque de soignants formés, et
les stigmates sociaux associés aux troubles mentaux, incluant la dépression.
Les programmes de première ligne efficaces dans la prise en charge de la dépression ont
montré leurs capacités à améliorer :
•
La qualité des soins
•
La satisfaction associée aux soins
•
Les bénéfices de santé
•
Le fonctionnement
•
La productivité économique
•
La santé des foyers, à un coût raisonnable » (World Health Organization
2005a).
•
Pour remplir cette mission, ainsi qu’il l’a été mis en évidence par l’OMS, l’éducation
de la population et de ceux qui délivrent des soins est cruciale, afin d’augmenter le
nombre de patients diagnostiqués correctement et précocement. Quand un diagnostic
de dépression a été établi, les patients et les soignants devraient obtenir un accès non
restreint aux services de Santé Mentale et associés. Même dans les pays hautement
industrialisés, il existe une différence large, entre les prévalences relativement élevées
de troubles dépressifs, et la fréquence moindre d’utilisation et le retard d’initiation des
antidépresseurs (Henkel et Möller, 2005). Dans le cas des patients dépressifs résistants
au traitement, une stratégie d’augmentation des thérapeutiques devrait être proposée
(voir également le chapitre 9.1.12) afin d’atteindre le but ultime, de rémission
complète.
69
Malheureusement, ces standards ne sont obtenus que pour une minorité de patients. Sur
une échelle globale, le diagnostic primaire est plus souvent posé, et le traitement initié par
d’autres sources, comme les soignants traditionnels.
6.1 Diagnostic
En comparant les recommandations et les pratiques cliniques dans différents pays, il ne
semble pas exister de consensus général permettant d’établir le diagnostic de dépression.
Alors que la plupart des recommandations européennes incluant les recommandations de la
WFSBP (Bauer et al 2002b), se réfèrent de manière explicite ou implicite à un psychiatre
entraîné pour l’établissement d’un diagnostic de dépression, de nombreuses revues écrites par
des experts reconnaissent le rôle des médecins généralistes dans l’établissement du diagnostic
et dans l’initiation du traitement. Aux Etats-Unis, la plupart des patients présentant un trouble
dépressif sévère sont diagnostiqués et traités par des médecins généralistes et/ou des
psychologues cliniciens formés. Des instruments de dépistage pour les praticiens généraux
pourraient de ce fait inclure un dépistage des principaux symptômes clés de la dépression
(voir chapitre 5.1). D’autres pays ont une approche différente, comme en Chine, où la plupart
des patients déprimés sont traités par des psychiatres, et dans une certaine mesure par des
neurologues et des spécialistes en médecine interne, ou certains pays du Sud-Est asiatique
comme les Philippines, et des pays d’Amérique du Sud comme la Bolivie, où les praticiens
traditionnels jouent un rôle prédominant (Seguin, 1986). Leur contribution à la prise en
charge de la dépression ne devrait pas être sous-estimée, car des aspects non spécifiques,
incluant les croyances et confiances, sont des variables importantes pour tout traitement réussi
(Alarcon et al., 1999 ; Sheperd et Sartorius, 1989).
Malgré cela, la consultation psychiatrique est recommandée dans le cas où le patient ne
présenterait pas d’amélioration marquée au bout de 8 semaines de traitement de première
70
ligne, ou si le médecin généraliste considère le cas comme complexe (Wittchen et Pittrow,
2002), mais une collaboration entre psychologue et psychiatre peut également être nécessaire.
Dans certains pays, les recommandations peuvent être plus courtes, comme en Chine (6
semaines). En plus des considérations économiques potentielles de coût/efficacité, l’argument
principal est que le médecin généraliste est habituellement en meilleure position pour
diagnostiquer et traiter la dépression s’il est responsable de la prise en charge globale du
patient, ce qui peut inclure l’existence d’autres maladies avec des interactions
médicamenteuses potentielles. De plus, les patients ont tendance à aller consulter le médecin
généraliste en première intention, parce que présentant des plaintes somatiques qui font partie
intégrante du syndrome dépressif. Le rôle important des médecins généralistes a été
également révélé par une étude allemande (Wittchen et Pittrow. 2002), qui montre que 10,9%
des patients « tout venant » consultant leur médecin généraliste présentent une dépression.
Malgré cela, seulement 55% d’entre eux sont diagnostiqués comme dépressifs, alors que 72%
des médecins participant à l’étude considèrent leur capacité à reconnaître la dépression
comme bonne.
Afin d’étudier le degré par lequel les médecins généralistes reconnaissent la dépression
comme un problème de Santé Mentale, des chercheurs hollandais se sont intéressé à l’acuité
du diagnostic et du traitement, en accord avec les recommandations cliniques concernant la
dépression. Ces chercheurs ont montré que la non-reconnaissance, l’erreur de diagnostic et
l’inadéquation du traitement n’étaient pas limitées aux patients présentant des formes de
dépression relativement légères et brèves, mais étaient également importantes chez des
patients avec une dépression marquée qui consultaient leur médecin généraliste 8,2 fois en
moyenne durant l’année de cette dernière (Van Os et al., 2006). Des programmes de
formation standardisés sont donc visiblement nécessaires, et pourraient être utiles dans
71
l’amélioration de la prise en charge de la dépression par les médecins de première ligne (Van
Os et al., 1999).
De ce fait, les arguments en faveur d’une consultation précoce d’un psychiatre sont
principalement la complexité du diagnostic différentiel des troubles dépressifs, incluant toutes
les considérations mentionnées ci-dessus, et de toute première importance, l’expertise pour
reconnaître le risque suicidaire ou dans de rares cas, également d’homicide.
Lorsque les ressources de santé sont limitées, c’est-à-dire dans les pays en voie de
développement où les psychiatres et psychologues cliniciens sont souvent en petit nombre, les
patients devraient avoir au moins accès à du personnel avec des connaissances et une
expérience suffisantes pour diagnostiquer la dépression, c’est à dire les médecins généralistes
ou au moins des infirmières expérimentées.
Si les ressources le permettent, il est recommandé de confronter l’identification des
symptômes à une liste symptomatique telle que celles du DSMIV (American Psychiatric
Association, 1994) ou de la CIM10 (World Health Organization 1992) afin d’améliorer la
confiance et la reproductibilité du diagnostic de dépression. Les entretiens structurés comme
le Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(SCID) peuvent être un outil utile en cas de doute. Du fait du temps nécessaire à la passation
du SCID en médecine générale, l’entretien du Mini International Neuropsychiatric Interview
(MINI), plus court, permet de générer un diagnostic DSMIV et CIM10 fiable. Il est à noter
cependant que si ces instruments pourraient être très sensibles, leur validité pourrait être
faible. Chez les non-spécialistes, la valeur d’une utilisation en routine de questionnaires
simples pour détecter et mesurer la dépression demeure peu claire. Une revue de Gilbody et
al. a trouvé que cet emploi était non reproductible dans la plupart des études (Gilbody et al.
2003b). A contrario, le groupe de travail US Preventive Services Task Force (US Preventive
Services Task Force, 2002) et le groupe Canadian Task Force on Preventive Health Care
72
(MacMillan et al., 2005) ont rapporté l’existence de preuves fiables que les instruments de
dépistage améliorent l’identification précise de la dépression chez l’adulte en médecine
générale, même si les résultats sont insuffisants chez l’enfant et l’addolescent. Parmi la
multitude d’instruments de dépistage disponibles, le PRIME-MD Patient Health
Questionnaire (PHQ9) est considéré comme le meilleur instrument disponible pour le
dépistage de la dépression en médecine générale (Nease, JR. et Maloin, 2003).
Les comorbidités, en particulier avec les troubles anxieux ou les abus de substance peuvent
souvent masquer la maladie dépressive sous-jacente ; d’un autre côté, après avoir établi le
diagnostic de dépression, les patients devraient, en routine, être interrogés, à la recherche
d’autre trouble psychiatrique majeur, qui pourrait alors influencer le choix du traitement. Les
affections somatiques, telles les maladies neurologiques, comme par exemple la sclérose en
plaques ou d’autres lésions, impliquant des aires corticales ou sous corticales, et d’autres
circuits limbiques, devraient toujours être exclues.
Cependant, lorsqu’il est discuté du sous-diagnostic potentiel de la dépression, il doit être
également gardé à l’esprit qu’il existe un risque de surdiagnostic. Ainsi que l’a démontré
Beck (Beck, 1967) dans un échantillon de 486 sujets, allant de sujets sains non déprimés à des
patients sévèrement déprimés, il existe toujours un certain nombre de signes cliniques de
dépression même chez les sujets contrôles sains (voir tableau 8). Avec l’augmentation de la
prise de conscience de la dépression chez les spécialistes et au sein du grand public, des
critères diagnostiques stricts devraient être respectés, le diagnostic ne devrait pas reposer sur
un ou peu de symptômes, et être régulièrement réévalué pour éviter le surdiagnostic et un
traitement au moins inutile sinon néfaste.
73
Tableau 8
Fréquences des symptômes cliniques des patients, variant en fonction de la profondeur de la
dépression, basées sur un échantillon de n= 486 sujets (adapté de Beck 1967).
Signe clinique
Faciès triste
Posture voûtée
Pleurs en entretien
Langage : ralenti, etc
Humeur dépressive
Variations diurnes de l’humeur
Idées suicidaires
Doutes
Perte d’espoir
Sentiment d’inadaptation
Idées de culpabilité
Perte des intérêts
Perte de motivation
Fatigabilité
Troubles du sommeil
Perte d’appétit
Constipation
Profondeur de la dépression
Absente (%)
Légère (%)
Modérée (%)
Sevère (%)
18
6
3
25
16
6
13
18
14
25
27
14
23
39
31
17
19
72
32
11
53
72
13
47
42
58
56
46
56
54
62
55
33
26
94
70
29
72
94
37
73
68
85
75
64
83
88
89
73
61
38
98
87
28
75
94
37
94
83
86
90
60
92
88
84
88
88
52
Après qu’un diagnostic de dépression (unipolaire) caractérisée ait été posé, le niveau de
sévérité des symptômes, le handicap fonctionnel et l’impact sur la qualité de vie devraient être
déterminés. Si possible, cette évaluation ne devrait pas uniquement reposer sur les dires du
patient, mais également sur l’histoire des troubles, rapportée par ses proches, ou des données
objectives, par exemple des périodes récentes d’arrêt de travail. Pour caractériser le syndrome
dépressif, mais également pour choisir le traitement le plus approprié et le lieu de prise en
charge, la présence de symptômes psychotiques et, de manière plus importante, la présence de
symptômes psychotiques et d’idées suicidaires, ou de plans nécessitent d’être évaluée dès la
première consultation.
En particulier, la suicidalité, en tant que menace des troubles dépressifs, détermine les prises
en charges futures, et il s’avère parfois nécessaire d’hospitaliser le patient contre son gré.
74
Avec plus de 10% des patients déprimés commettant un suicide (Angst et al. 2005) (pour les
patients n’ayant pas bénéficié de traitement psychiatrique hospitalier, des taux plus bas ont été
rapportés (Simon et Von Korff, 1998)), la crise suicidaire aiguë constitue une urgence
médicale qui appelle une action conséquente et immédiate. Il est de plus essentiel d’optimiser
la connaissance des idées suicidaires et des tentatives de suicide. Les facteurs de risques
prédictifs de risque suicidaire élevé incluent une sévérité importante de la dépression, des
idées suicidaires, la perte d’espoir, le chômage, les troubles psychiatriques comorbides, l’abus
de substances, les troubles de personnalité, des antécédents familiaux de troubles mentaux,
des antécédents de tentatives de suicide personnels, le sexe masculin, être veuf ou divorcé
(Brown et al., 2000 ; Moscicki, 1999). Ainsi, il est crucial de tenir compte des antécédents du
patient, et d’évaluer des signes de suicidalité, comme la perte d’espoir (Goldston et al., 2006 ;
Sinclair et al., 2005), de manière systématique.
Afin d’obtenir une image clinique globale préalablement au traitement, les patients et si
possible les proches doivent être interrogés au sujet de maladies précédentes, de l’histoire du
traitement, et de possibles troubles somatiques et psychiatriques concourants, incluant la
recherche de traitements non psychiatriques. Puisque des facteurs de stress psychosociaux
peuvent contribuer au déclenchement d’un épisode dépressif et interférer avec les succès du
traitement, les événements de vie doivent être documentés, et pourraient justifier de recourir à
des interventions psychothérapeutiques précoces en plus du traitement médicamenteux.
En particulier, chez les patients ne répondant pas au traitement, l’adéquation du diagnostic
devrait être vérifiée régulièrement. Le succès du traitement pourrait en effet être limité par un
abus de substance se poursuivant, ou des troubles de personnalité sous-jacents. De plus, non
seulement en recueillant l’histoire du patient, mais également durant le traitement, le patient
et ses proches devraient être interrogés à la recherche de symptômes (hypo)maniaque
émergents, car les trouble bipolaires se manifestent dans la plupart des cas par un épisode
75
dépressif en premier lieu. L’émergence de symptômes (hypo)maniaques entraîne en général
des modifications de stratégies thérapeutiques, par exemple l’arrêt des antidépresseurs et la
prescription de thymorégulateurs.
6.2 Accès aux services de santé mentale
Les principes suivants d’accès aux services sont adaptés des recommandations de la BAP
pour le traitement du trouble bipolaire (Goodwin 2003), mais sont également applicables à la
dépression (encart 2) :
Encart 2 :
Principes d’accès aux services (Adapté des recommandations de la BAP)
1. L’évaluation devrait être réalisée par un psychiatre entraîné29, avec une connaissance à
la fois des traitements médicaux et psychologiques disponibles pour la prise en charge
des troubles dépressifs
2. Les patients devraient avoir accès à une intervention précoce incluant de manière
obligatoire la possibilité d’une hospitalisation
3. L’application appropriée des pouvoirs légaux de détention est nécessaire pour la prise
en charge avec succès du risque vital, chez certains patients présentant une dépression
sévère et une suicidalité
4. Le suivi constant des patients en ambulatoire est nécessaire, et de nombreux patients
pourraient nécessiter des interventions plus complexes en population générale
La nécessité de l’établissement du diagnostic et de la mise en place du traitement initial par un
médecin généraliste, un professionnel de santé ou un psychiatre entraîné a été discutée plus
haut. Alors que l’OMS a recommandé qu’il s’agisse des médecins généralistes, et que la
World Psychiatric Association (WPA) recommande que les psychiatres fournissent les soins
de première ligne, le CINP n’a pas de position propre. En ce qui concerne l’idée d’un accès à
un psychiatre entraîné sans limitations, avec la possibilité d’une hospitalisation directe, les
politiques de santé et d’assurance maladie de divers pays ne reflètent pas ce standard à l’heure
29
Comme il existe trop peu de psychiatres entrainés à travers le monde, des psychologues cliniciens et des
infirmiers bien entraînés pourraient également aider à fournir des soins suffisants aux patients déprimés
76
actuelle, ou un manque de ressources peut le rendre difficile. Malgré ceci, connaissant les
conséquences d’un diagnostic inadéquat et d’un traitement inadapté (incluant le lieu du
traitement), en regard d’une maladie prolongée, de la chronicité et finalement du suicide
potentiels, des mesures doivent être prises pour s’assurer de ces standards à travers le monde.
6.3 Soins renforcés
À travers les recommandations d’experts (par exemple APA (American Psychiatric
Association 2000), WFSBP (Bauer et al. 2002b ; Bauer et al. 2002a)), il existe un consensus
uniforme, qu’indépendamment du choix de l’intervention médicale spécifique, les
composants généraux de la prise en charge psychiatrique et du soutien psychothérapeutique
devraient être initiés et continués tout au long du traitement (Bauer et al.2002b). En premier
lieu, une alliance thérapeutique doit être établie. Elle inclut que le psychiatre ou médecin
prenne la pleine responsabilité du diagnostic, de l’examen médical, d’autres investigations et
des explications du projet de soins au patient et à ses proches. Il ou elle devrait prendre le
temps d’écouter les plaintes du patient et communiquer de manière claire, compréhensible et
honnête par rapport à ce qu’il ou elle pense. Il ou elle devrait déterminer avec le patient un
projet de soins, et la conduite appropriée du traitement, et en cas de patients ambulatoires,
s’assurer de consultations régulières. Durant la phase aiguë du traitement, des consultations
hebdomadaires ou bihebdomadaires sont recommandées (Bauer et al. 2002c), et pendant la
phase de maintenance, après récupération syndromique, une fréquence de consultations
mensuelle apparaît adéquate (Bauer et al. 2002c). Dans le cas de psychothérapie concourante
assurée par un psychothérapeute, des communications régulières entre médecin généraliste et
thérapeute doivent être assurées, au sujet de l’état de santé général du patient, et les contrôles
biologiques recommandés durant le traitement antidépresseur sont essentiels.
77
L’encart 3 présente un exemple de soins renforcés adapté de Goodwin et al. (Goodwin 2003).
Encart 3
Principes de soins renforcés (adaptés et modifiés selon (Goodwin, 2003).
•
•
•
•
•
•
•
•
•
L’éducation de soi-même et ainsi du patient et de ses proches au sujet du trouble
S’assurer d’être toujours à jour de nouveaux développements en termes de diagnostic
et de traitement, par une formation médicale continue
Essayer de baser la décision thérapeutique sur des preuves et non sur des croyances
Utiliser les preuves scientifiques à la fois pour déterminer les modalités aiguës de
prise en charge de la maladie, le risque de rechute et le bénéfice de l’engagement
psychothérapeutique envers le patient
En éduquant le patient et ses proches au sujet de la maladie, l’adhésion au traitement
peut être améliorée
De plus, les patients et leurs proches devraient être informés de la survenue possible
d’effets secondaires des traitements, et des symptômes potentiels qui pourraient
remettre en cause le diagnostic d’origine, par exemple l’émergence de symptômes
(hypo)maniaques
Informer le patient des facteurs de stress, de l’impact des troubles du sommeil, de
l’importance d’une activité régulière, et des signes précoces de rechute
Eduquer le patient au sujet du mauvais pronostic associé à l’abus d’alcool et de
substances, et si nécessaire, donner des conseils appropriés et proposer un traitement
Evaluer et organiser le handicap fonctionnel, et fournir au patient et à sa famille une
vision réaliste de ses capacités de travailler et de fonctionner au sein de sa famille.
Identifiez des sources potentielles de soutien psychosocial dans la communauté, et
aidez le patient à les contacter
D’autres aspects des soins renforcés, par exemple le monitorage des traitements sera examiné
de manière plus spécifique dans le chapitre suivant (voir également le chapitre 9.1.1.1.3).
En médecine générale, les stratégies d’amélioration intégrées de la qualité, impliquant des
associations de prise en charge du clinicien et d’éducation du patient, le soin infirmier, une
aide plus soutenue de la part des services psychiatriques spécialisés et la surveillance de la
concordance du traitement ont été démontrées efficaces cliniquement et en termes de
coût/efficacité à court terme, mais cet effet disparaît lors du suivi. Cependant, un soutien
téléphonique simple et peu onéreux, du conseil et de la surveillance du traitement, réalisé par
78
des conseillers ou des infirmiers sont cliniquement efficaces et susceptibles d’être coût
effectifs (Gilbody et al., 2003a ; Gilbody et al., 2003b).
7 Objectifs du traitement – réponse, rémission, guérison
Traditionnellement, les phases du traitement sont divisées entre les phases, aiguë, de
consolidation, et de maintien (prophylactique), voir figure 2.
Figure 2
Traitement à long terme de la dépression (d’après (Kupfer, 1991)).
(Intervalle
libre)
(rechute)
response
remission
relapse
free interval
recurrence
healthy
depressed
spontaneous course
acute treatment
continuation and maintenance
treatment
Les essais cliniques se sont focalisés sur les améliorations symptomatiques, mesurées par des
échelles spécifiques, comme par exemple l’échelle Hamilton Depression Score (Hamilton
Depression Rating Scale, HDRS ; (Hamilton 1967)). Ils ont défini la réponse et la rémission
en relation avec ces scores (en général, 50% de réduction du score initial défini comme
« réponse », et un cut-off spécifique définissant la « rémission », voir encart 4). Il faut garder
à l’esprit que la rémission définie dans les études cliniques ne correspond pas forcément à la
rémission en termes cliniques. Il est clair que la définition clinique de la dépression représente
plus que ces critères, qui ont pour but d’établir les preuves de l’efficacité du traitement. Même
si la rémission est reconnue comme le résultat optimal du traitement de la dépression, la
rémission manque d’une définition acceptée de manière universelle (Israël, 2006).
80
Encart 4
Définition de la réponse et de la rémission (Thase, 2003).
•
•
•
La définition traditionnelle de la réponse à un antidépresseur inclut une amélioration
de 50% des symptômes30
La rémission est définie comme l’absence de symptômes dépressifs et un retour
complet à l’état de fonctionnement prémorbide. Dans la plupart des essais randomisés
contrôlés, un score seuil absolu permet de définir la rémission (comme un score < 7
sur l’HAMD).
La rémission complète est définie comme la récupération complète du fonctionnement
social et occupationnel, sans symptômes résiduels de dépression.
¾ Les objectifs de la prise en charge clinique, peuvent être divisés en aigus,
intermédiaires et à long-terme. L’objectif ultime du traitement aigu est de permettre la
rémission, incluant non seulement le fait de ne pas être symptomatique (dans le sens
de ne pas remplir les critères de diagnostic du trouble, et de n’avoir pas ou seulement
des symptômes résiduels minimes), mais également de présenter une amélioration du
fonctionnement psychosocial et occupationnel. L’objectif intermédiaire est la
stabilisation,
et
la
prévention
des
rechutes,
d’éliminer
des
symptômes
subsyndromiques, et de restaurer le niveau de fonctionnement antérieur. L’objectif à
long terme est de prévenir la survenue d’épisodes ultérieurs, de maintenir le
fonctionnement et de s’assurer d’une qualité de vie satisfaisante (AHCPR (Agency for
Health Care Policy and Research) 1999 ; American Psychiatric Association 2000 ;
Bauer et al., 2002c).
¾ Selon la perspective du patient, les critères de rémission les plus importants sont la
présence de signes positifs de santé mentale, comme l’optimisme, un retour aux
habitudes antérieures et au niveau habituel de fonctionnement (Zimmerman et al.
30
La réponse et la remission sont habituellement mesurées à l’aide d’instruments comme la Montgomery
Asberg Depression Rating Scale (MADRS) ou l’échelle HAM-D. Lors de la comparaison d’essais contrôlés, il
est important de tenir compte de l’intervalle après lequel la réponse ou la rémission ont été obtenues.
81
2006). De ce fait, alors que le patient est toujours déprimé, le thérapeute devrait
faciliter le maintien d’activités sociales et prévenir la stigmatisation. Ceci inclut
l’utilisation d’approches de psychothérapie et de sociothérapie.
¾ Les troubles dépressifs sont fréquemment associés à un handicap significatif du
fonctionnement social, du fait de la persistance de symptômes résiduels longtemps
après la rémission des symptômes dépressifs (Fava et al. 2007 ; Hirschfeld et al.,
2000). La récupération d’un fonctionnement social et occupationnel est de ce fait un
des objectifs principaux du traitement.
¾ La dépression est associée à une souffrance, une morbidité marquée, et à un risque
élevé de récurrence et/ou de chronicité. Le traitement de patients déprimés jusqu’au
stade de la rémission est associé à une amélioration significative des paramètres à long
terme, incluant une diminution du risque de rechute (Ramana et al., 1995 ; Rush et al.,
2006b) et une amélioration du fonctionnement. Ainsi, la rémission (qui peut être
définie par la quasi absence de symptômes dépressifs) devrait être l’objectif de la
phase aiguë de la pharmacothérapie (Thase et Ninan, 2002).
¾ Dans tous les cas, l’objectif le plus important dans toutes les phases de la maladie est
de prévenir le suicide, résultat le plus délétère et malheureusement encore fréquent de
la dépression (Angst et al. 2005), et de prévenir le décès occasionné par les troubles
somatiques associés à la dépression, comme les troubles cardiovasculaires (Angst et
al. 2002a).
L’efficacité clinique optimale du traitement devrait également inclure une tolérance et une
sécurité optimisées. L’évaluation et la documentation de l’atteinte de ces objectifs de manière
régulière sont très importantes car elles permettent de guider les décisions thérapeutiques
ultérieures.
82
7.1 Traitement aigu
L’initiation d’un traitement antidépresseur fait toujours partie d’une prise en charge plus
globale, incluant la psychothérapie si nécessaire, la psychoéducation, et le support
psychosocial. La décision du type de médication à choisir dépend d’un certain nombre de
facteurs.
Encart 5
Choix d’un traitement spécifique
La variété des antidépresseurs disponibles peut varier selon les pays (voir chapitre 14).
Parmi les antidépresseurs disponibles, la preuve de l’efficacité doit être la première des
considérations. Lors de l’étape ultérieure, le choix d’une molécule spécifique ne devrait
pas uniquement prendre en compte le sous-type de la dépression, mais également
l’expérience préalable avec les antidépresseurs, en particulier des problèmes éventuels
de tolérance, en conjonction avec des contre-indications dues à une comorbidité
médicale, et finalement la préférence du patient, après avoir expliqué les
avantages/désavantages potentiels d’un traitement candidat.
Selon le lieu des soins (ambulatoire ou hospitalisation), la constitution médicale du patient et
l’expérience antérieure, la titration pourrait varier de manière considérable. Chez les patients
ambulatoires, il est généralement recommandé de débuter avec la dose efficace la plus faible,
afin de s’assurer d’une bonne tolérance. En l’absence de survenue d’effets secondaires, ou si
les effets secondaires diminuent en quelques jours, des augmentations de posologie par palier
peuvent être réalisées, jusqu’à la dose habituelle (voir Tableau 11), et l’amendement des
symptômes. En particulier, quand une prise en charge spécialisée n’est pas disponible, comme
dans un hôpital général, que la facilité d’utilisation, une bonne tolérance et de faibles
interactions médicamenteuses sont importants, l’antidépresseur de premier choix recommandé
sera un inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine (ISRS), ou autre nouvel antidépresseur
présentant un profil d’effets secondaires favorable (Voellinger et al., 2003). Indépendamment
du choix de l’antidépresseur, au cours du traitement, il faut compter sur un délai de plusieurs
semaines jusqu’à ce que des effets thérapeutiques suffisants soient observables. A ce jour,
83
l’utilisation de variables biologiques pour prédire la réponse n’est pas possible concernant les
traitements antidépresseurs. Néanmoins, des modifications comportementales comme une
amélioration précoce du ralentissement psychomoteur ou une diminution de l’anxiété ont été
rapportées, dépendant du profil clinique de la classe d’antidépresseur prescrit, pouvant être
utiles pour prédire la réponse clinique (Katz, 2004). Ceci a également été validé dans le cas
des effets des antidépresseurs tricycliques et de la psychothérapie – alors que l’amitriptyline
présentait des effets précoces sur les symptômes végétatifs de la dépression, la psychothérapie
a montré des effets retardés sur l’humeur, les idées suicidaires, le travail et les intérêts
(DiMascio et al. 1979). De plus, un délai précoce de début de l’amélioration serait hautement
prédictif des résultats à plus long terme ((Stassen et al., 1996, 1997, Stassen and Angst, 1998).
Si le traitement ne constitue pas la première ligne de traitement, et si les patients ont été
préalablement traités par fluoxétine ou IMAO irréversibles, une fenêtre thérapeutique d’au
moins deux semaines doit être respectée (jusqu’à quatre semaines en cas de changement de
traitement de la fluoxétine pour un IMAO irréversible), en particulier lorsque un traitement
avec une médication sérotoninergique est envisagé. Dans le cas contraire, un syndrome
sérotoninergique, complication potentiellement létale peut survenir dans de rares cas (Haddad
2001). Un syndrome sérotoninergique n’est pas spécifique des ISRS, mais peut également
survenir avec d’autres substances sérotoninergiques, comme la venlafaxine en association
avec les IMAO (Phillips et al. 1995). Lors du relais pour un IMAO réversible, comme le
moclobémide, quelques jours
(2-3) sans traitement suffisent (Dingemanse et al. 1995 ;
Dingemanse et al. 1998). Pour des détails concernant la tolérance des IMAO, voir également
le chapitre 9.1.3.2
D’un autre côté, l’arrêt brutal des antidépresseurs ne doit pas être recommandé, mais la
possibilité d’un relais immédiat a été soulevée (Wohlreich et al., 2005b ; Wohlreich et al.,
2005a). Lors du relais d’un traitement par un autre, une période de chevauchement devrait
84
être réalisée, à moins qu’une médication spécifique, comme un IMAO irréversible, ne
nécessite de respecter une fenêtre thérapeutique (Larsen 1988).
L’arrêt brutal des traitements peut conduire à des symptômes de sevrage (voir chapitre
9.1.1.3.2), qui ont été décrits pour tous les types d’antidépresseurs, mais plus particulièrement
avec les IMAO, la venlafaxine et les ISRS (Baboolal 2004 ; Haddad 2001), de manière moins
fréquente avec l’escitalopram et la fluoxétine (Baboolal, 2004 ; Haddad, 1998 ; Rosenbaum et
al., 1998 ; Schatzberg et al., 2006). La fréquence rapportée des syndromes de sevrage varie
largement, de 10-60% selon la classe d’antidépresseurs, et la méthodologie de l’étude, avec
une moyenne estimée à 20% (Warner et al.2006). Une étude de pharmacovigilance française a
montré que les ISRS étaient nettement associés à un plus haut risque de syndrome de sevrage
que les autres antidépresseurs (OR 12,6 ; 95% CI : 6,17-23.35 et OR, 8,47 : 95% CI 5,6312,65, respectivement) (Trenque et al., 2002). Les symptômes peuvent également atteindre les
nouveau-nés de mère sous ISRS. Une analyse de banque de données a révélé un total de 93
cas suspect de syndromes de sevrages aux ISRS néonataux. Ces effets furent jugés suffisants
pour comporter une relation causale. 64 des cas étaient associés à la paroxétine, 14 à la
fluoxétine, 9 à la sertraline, et 7 au citalopram (Sanz et al., 2005a).
Il est également utile d’ajouter que le nouveau composé pharmacologique agomélatine n’est
pas associé à des symptômes de sevrage (Montgomery, 2004c). Le syndrome de sevrage aux
antidépresseurs peut prendre une forme pseudo grippale, et est dans une certaine mesure
similaire au syndrome d’activation bien connu, survenant lors de l’initiation d’une molécule
sérotoninergique. Les symptômes peuvent inclure agitation, troubles du sommeil, sueurs,
troubles gastro-intestinaux et céphalées, et peuvent persister jusqu’à deux semaines. Ces
symptômes peuvent rendre le patient à risque de rechute précoce (Fava 2003a ; Harvey et al.
2003), et mettre en jeu l’alliance thérapeutique (Garner et al. 1993). L’arrêt brutal d’un
traitement par antidépresseurs tricycliques pourrait entraîner un risque de syndrome
85
cholinergique chez les patients sensibles, en particulier les patients les plus âgés, ou ceux qui
présentent des affections neurologiques préexistantes (Garner et al 1993). En cas de doute sur
l’étiologie de la symptomatologie, c’est-à-dire qu’elle soit due ou non à l’arrêt du traitement,
la réintroduction du traitement antérieur, si elle est suivie d’un amendement des symptômes,
peut aider à en clarifier l’origine.
Les attentes concernant l’efficacité potentielle d’un traitement donné semblent différentes
selon diverses revues d’experts et recommandations. Pour le traitement aigu, différentes
recommandations ont été formulées, concernant la durée pendant laquelle le traitement de
première intention doit être testé, et quand changer de traitement, en fonction de la durée et de
l’amélioration obtenue. Il a été estimé que tous les traitements antidépresseurs disponibles
fournissent des taux de réponse de 50-75% chez les patients modérément à sévèrement
déprimés, ce qui signifie que malgré une dose suffisante, 25-50% autres ne répondent pas
suffisamment au traitement initial. Des niveaux élevés de douleur et de somatisation peuvent
prédire une durée plus longue avant rémission. Des intensités de douleur plus élevés corrèlent
avec la sévérité du trouble, comme il l’a été montré dans une étude en population suédoise
(Andersson et al. 1993). La douleur est en particulier un marqueur de dépression difficile à
traiter ainsi que démontré par une analyse secondaire d’une étude d’assocation
imipramine/psychothérapie interpersonnelle (Karp et al. 2005). Les investigateurs de cette
étude ont conclu que les patients présentant une dépression récurrente devraient ainsi
bénéficier d’un dépistage de symptômes douloureux, car ces symptômes pourraient nécessiter
un traitement plus agressif ou l’utilisation de substances d’action duelle.
Le jugement d’une réponse comme suffisante, peut être guidé par la cotation d’échelles
établies. Ainsi que souligné par Rush et Kupfer (Bauer et al 2002b ; Kupfer et al 1983),
l’absence de réponse devrait être définie par une diminution de moins de 25% de la sévérité
des symptômes initiaux, la réponse partielle par une diminution de 26-49%, et la réponse
86
comme une diminution de plus de 50% de la sévérité des symptômes initiaux. Les
recommandations de la WFSBP définissent qu’une phase aiguë de traitement doit durer au
moins 6 semaines, et que huit à dix sont nécessaires pour définir l’intensité totale de la
réduction symptomatique (Bauer et al. 2002b). Ceci contraste avec la recommandation d’un
consensus établi lors d’une table ronde, publié par Hirschfield et al., qui conseille le relais par
un autre antidépresseur en cas de non réponse après 4 semaines de traitement. Les patients
demeurant répondeurs partiels après six ou huit semaines devraient recevoir une dose plus
importante, suivie par des stratégies de potentialisation (Hirschfeld et al, 2002 ; Quitkin et al,
2005))
Ces recommandations sont basées, parmi d’autres, sur les résultats de Nierenberg et al.
(Nierenberg et al. 2000), qui ont montré que chez les patients n’ayant pas bénéficié d’une
diminution d’au moins 30% de la sévérité des symptômes après 4 semaines de fluoxétine, la
probabilité d’une réponse à huit semaines était seulement de 12-27%. Des résultats similaires
ont été rapportés par Stassen et Angst (Stassen et al. 1998), qui ont rapporté dans une étude
contrôlée comparant la moclobémide et la fluoxétine, que le début de l’amélioration survenait
chez plus de 70% des patients dans les 3 premières semaines, et qu’il n’y avait pas de preuve
de taux d’amélioration prononcée par la suite. La réponse au traitement par la mirtazapine et
la paroxétine serait un facteur prédictif hautement sensible de réponse stable plus tard, ou de
rémission (Szegedi et al., 2003). Dans le même temps, il y existe quelques éléments en faveur
du fait que les patients les plus âgés pourraient nécessiter plus de temps pour présenter une
pleine réponse au traitement antidépresseur (jusqu’à 12 semaines) (Furukawa et al. 2000).
Pour atteindre le début de l’amélioration symptomatique par le traitement antidépresseur, et
pour permettre l’amendement aigu des symptômes, comme l’agitation et les troubles du
sommeil, l’adjonction de benzodiazépines sur une courte période peut être envisagée, car il
existe certains résultats montrant qu’elles pourraient accélérer la réponse (Furukawa et al
87
2000 ; Furukawa et al. 2001a ; Furukawa et al. 2001b). Des thérapies d’augmentation
additionnelles peuvent également être envisagées, comme la privation de sommeil ou la
photothérapie.
Pour établir l’existence d’une résistance vraie dans le cas d’une non-réponse, si les traitements
antérieurs ont été prescrits de manière appropriée, en terme de posologie, le monitorage
thérapeutique peut être utile s’il est disponible. L’utilisation du monitorage thérapeutique est
basé sur l’hypothèse qu’il existe une relation bien définie entre les concentrations
plasmatiques de la molécule et ses effets cliniques (effets thérapeutiques, secondaires et
toxicité). Cette hypothèse est généralement bien acceptée pour le lithium et pour les
antidépresseurs tricycliques nortriptyline, amitriptyline, desipramine et imipramine. Malgré
cela, les résultats sont peu congruents pour les autres tricycliques, les ISRS, et de nombreux
autres traitements plus récents sauf pour la venlafaxine (Corruble et Guelfi, 2000). Du fait des
aspects économiques du monitorage thérapeutique (la mesure des taux plasmatiques pour une
simple molécule psychoactive coûtant entre 20 et 80 euros) (Bauman et al 2005), il ne devrait
pas être réalisé en routine, mais seulement dans les cas où des concentrations sériques
permettant d’évaluer le rapport efficacité/effets secondaires ont été établies, et en conjonction
avec une question clinique. Par exemple, il sera utile lors d’une réponse thérapeutique
insuffisante, des effets secondaires dus à un surdosage, etc… De plus, les mesures de
concentration sériques ne devraient être réalisées qu’aux conditions d’équilibre (au moins 5
demi-vies, pour la plupart des molécules, une semaine après une modification de dose) et à
l’heure des concentrations minimales résiduelles du traitement. De nombreux facteurs
peuvent interférer avec les concentrations sériques d’antidépresseur. Ils incluent l’absorption
et la sécrétion de la molécule, la biodisponibilité et la liaison aux protéines plasmatiques. Ces
facteurs déterminent la demi-vie plasmatique de la molécule, avec une demi-vie courte (2-10
88
heures) pour la venlafaxine, trazodone, tranylcypromine et le moclobémide, ou une demi-vie
très longue de 3 à 15 jours pour la fluoxétine.
Des interactions potentielles nombreuses entre les antidépresseurs et les autres traitements
sont possibles, dues à des voies de métabolisme communes par l’inhibition des isoformes et
ou isoenzymes des cytochromes P-450 (CYP) (voir également chapitre 9.1.1.1.2, tableau 12).
Les polymorphismes génétiques du CYP2D6 et du CYP2D19 sont très importants
cliniquement pour les antidépresseurs qui sont le substrat de cet enzyme, incluant les TCAs,
certains ISRS, la venlafaxine et la mirtazapine. Près de 5 à 8% des caucasiens sont considérés
comme métaboliseurs lents et 1-7% comme ultrarapides (Bauman et al 2005) ; la première
condition entraîne des taux sériques plus élevés, et la seconde un échec d’obtention de taux
sériques suffisants. Dans les populations asiatiques, le type lent pourrait être moins fréquent
(environ 1% chez les Thaï, Chinois et Japonais, et jusqu’à 4,8% chez les indiens (Kitada
2003)), mais d’autres enzymes pourraient montrer des variabilités, nécessitant de plus amples
investigations dans les populations non caucasiennes (Morrison et al. 2004).
Les médications concomitantes métabolisées par les mêmes enzymes, influencent les taux
métaboliques des autres substances. Par exemple, certains ISRS, inhibiteurs du CYP2D6, en
particulier la fluoxétine et la paroxétine, mais également le bupropion, peuvent entraîner une
inhibition cliniquement significative avec une augmentation conséquente des taux sériques
d’autres substrats, comme les antiarythmiques, les béta-bloquants comme le propanolol ou le
metoprolol, et les opioïdes comme la codéine. D’autres antidépresseurs incluant l’imipramine,
la nefazodone, la venlafaxine et la reboxétine31 sont métabolisés par la voie du CYP3A4, avec
certains antidépresseurs présentant une inhibition potentielle de cet enzyme, comme la
fluoxétine et la fluvoxamine (Baumann et al. 2005). De ce fait, le TDM pourrait devenir
31
A ce jour, la reboxétine est commercialisée en Europe et non aux USA.
89
également un outil important lorsque des traitements potentialisateurs ou des associations sont
envisagés, afin de monitorer des interactions (Baumann et al. 2005).
Lorsque le traitement choisi est efficace et que la rémission symptomatique a été obtenue, il
est généralement recommandé de continuer le traitement à même posologie comme traitement
de consolidation, à moins que des effets secondaires n’obligent à réaliser une diminution. Il
est également recommandé de continuer la dose pleine de traitement aigu ayant induit la
rémission durant la phase de maintien. Frank et al. (Frank et al. 1990) et Franchini (Franchini
et al 1998) ont montré que les patients recevant durant la période de maintien seulement la
moitié de la dose aiguë d’imipramine ou de paroxétine, respectivement, au lieu de la dose
pleine, présentaient un taux de récurrence plus élevé. Ainsi, la pratique clinique courante de
réduction de dose pourrait entraîner un risque plus élevé de rechute. La situation serait
différente lorsque la réponse a été obtenue avec des doses faibles durant la phase aiguë. Dans
ce cas, il pourrait être justifié de continuer le traitement à des doses faibles (Furukawa et al.
2003).
7.2 Traitement de consolidation et de maintenance
Après la rémission initiale de dépression aiguë, le traitement de consolidation devrait
permettre la stabilisation, la prévention des rechutes précoces et améliorer le fonctionnement
et la réinsertion future. Il est généralement recommandé de continuer la même monothérapie
ou association antidépressive pendant au moins trois à six mois supplémentaires (Hirschfeld
2000), voir également Tableau 9), mais les patients présentant des antécédents d’épisodes
antérieurs longs pourraient être candidats à des phases de consolidation plus longues (Ramara
et al. 1995). Mais si les rechutes et les récurrences pourraient être prévenues par une
pharmacothérapie à long terme, cette démarche ne convient qu’aux patients à haut risque de
90
rechute ou de récurrence (Nierenberg et al., 2003). Dans une étude prospective de 15 mois
chez des patients déprimés, la persistance de symptômes résiduels est un facteur prédictif fort
de rechutes précoces, survenues dans 76% des cas (13/17) présentant des symptômes
résiduels, et 25% (10/40) de ceux n’en présentant pas (Ramana et al. 1995). De ce fait, il est
fortement recommandé de continuer le traitement jusqu’à ce que tous les symptômes aient
totalement rétrocédé (Prien 1990).
Tableau 9
Sélection de recommandations concernant la durée d’un traitement antidépresseur suivant la
période aiguë (adapté de Geddes et al. (Geddes et al., 2003) et étendu)
UK defeat depression consensus
statement (Paykel et Priest, 1992)
US agency for Health Care Policy
and Research (Agency for Health
Care Policy and Research, 1993)
British
Association
for
Psychopharmacology (Anderson et
al., 2000)
American Psychiatric Association
(American Psychiatric Association,
2000)
Recommandations Coréennes (Lee
et al., 2006)
Durée recommandée de
poursuite du traitement à la
même dose après traitement
médical de l’épisode aigu (mois)
4-6
Nombres d’épisodes qui
pourraient indiquer qu’un
traitement de « maintenance »
plus long soit approprié
≥2
4-9
≥2
6
≥3 dans les 5 années précédentes
(ou ≥6 au total)
4-5
Non spécifié
6–12
2 ans à indéfiniment pour les
patients présentant :
– ≥3 épisodes
– 2 épisodes + famille + histoire
familiale de trouble de l’humeur
– dysthymie comorbide
– antécédent de récurrence dans
l’année suivant l’arrêt du
traitement
– épisode dépressif sévère
– antécédent de mauvaise réponse
au traitement aigu
Recommandations
(Fleck et al., 2003)
Brésiliennes
6
Recommandations Australiennes et
Néo-Zélandaises (Ellis, 2004)
12
≥3 dans les 5 années précédentes
(ou ≥5 au total)
Dans la dépression récurrente :
jusqu’à 3 ans
91
Pour les patients ayant présenté un épisode précédent non traité, la durée individuelle du
traitement de consolidation peut être déterminée par la recherche de la durée écoulée jusqu’au
rétablissement spontané. Par exemple, si un épisode précédent non traité a duré neuf mois, le
traitement de consolidation de l’épisode devrait durer au moins la même durée. En général,
des durées de traitement comprises entre 6 mois et 2 ans ont été recommandées (Burrows,
1992 ; Burrows et al., 1993).
Si la décision de poursuite du traitement à long terme (prophylaxie à l’égard de nouveaux
épisodes dépressifs) est prise, la transition entre la phase de consolidation et de maintenance
n’est pas nette. S’il n’y a pas d’indication pour une prophylaxie ou si le patient refuse de
continuer, la diminution progressive à la fin de la phase de consolidation est fortement
recommandée. Il a été suggéré que cette phase de décroissance devrait durer au moins 4 à 6
mois (Bauer et al. 2002c).
Le traitement de maintenance est le plus souvent approprié pour les patients ayant présenté
des épisodes récurrents, particulièrement lorsque plus d’un épisode est survenu dans les cinq
années précédentes, ou lorsque la rémission a été difficile à obtenir. D’autres facteurs
influençant la décision en faveur d’un traitement de maintenance, incluent le nombre ainsi que
la sévérité des épisodes précédents, la durée du précédent intervalle libre asymptomatique, et
la comorbidité avec d’autres troubles psychiatriques ou médicaux. L’association d’un
antidépresseur au lithium pourrait non seulement améliorer la prévention des rechutes
(Sackeim et al., 2001a ), mais également être protectrice vis-à-vis du suicide (MüllerOerlinghausen et al., 2006). Une fois qu’un patient est stabilisé avec l’association, il n’est pas
avisé d’arrêter le lithium pendant au moins une année (Bauer et al., 2000 ; Bschor et al.,
2002). Cependant, il n’existe pas d’études contrôlées pour déterminer la durée optimale du
traitement de maintenance en général, ou les moyens d’identifier des facteurs prédictifs clairs
de choix à l’échelle individuelle. Chez les patients ayant présenté deux rechutes ou plus, des
92
prophylaxies sur des années voire parfois sur la vie entière sont recommandées, comme les
recommandations de la WFSBP, conseillent un traitement de maintenance de cinq à dix ans
chez les patients récurrents ne présentant pas de risque particulier. Un traitement de
maintenance sur la vie entière pourrait être envisageable chez les patients présentant un risque
supérieur, c’est-à-dire, avec des épisodes plus sévères, et particulièrement si deux ou trois
essais d’arrêt du traitement ont été suivis d’un nouvel épisode en moins d’un an (Bauer et al.
2003).
Les facteurs de risque de récurrence de la dépression ont également été résumés par
Nierenberg et al. (Nierenberg et al., 2003), sur la base des résultats de plusieurs études
(Doogan and Caillard, 1992; Judd et al., 1998b; Keller, 1999; Keller and Boland, 1998;
Kupfer et al., 1992; Montgomery et al., 1988; Nelson, 2006; Ramana et al., 1995; Rush et al.,
2006b) (Tableau 10).
Tableau 10
Facteurs de risque influençant la probabilité de récurrence d’un épisode dépressif (modifié
d’après (Nierenberg et al., 2003))
Facteurs de risqué de recurrence dépressive
Symptômes résiduels
Plus de trios episodes dépressifs
Dépression chronique (episode ≥2 ans)
Histoire familiale de troubles de l’humeur
Comorbidités (par exemple troubles anxieux, abus de substances)
Début tardif (âge >60 ans)
Nécessité de deux ou plus sequences aiguës pour parvenir à la rémission
En réalisant l’analyse d’études contrôlées de maintenance récentes, Fakra et al. ont montré
que le traitement prévient d’environ 50% des récurrences qui pourraient survenir sous
93
placebo, indépendamment de la durée de l’étude ou de la nature pharmacologique du
traitement antidépresseur (Fakra et al. 2006). Les résultats récents de l’étude STAR*D
(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) sont particulièrement intéressants
pour la pratique courante, traitant des patients réfractaires. Avec la nécessité de deux ou plus
séquences thérapeutiques pour obtenir la rémission, la probabilité de rechute augmente :
33,5% après la première étape, 47,4% après la deuxième, 42,9% après la troisième et 50%
après la quatrième (Rush et al., 2006b). D’un autre côté, le risque de rechute dépressive est de
60% sous placebo (comparé à 29% sous antidépresseur) après un an. Pour la deuxième et la
troisième année, le risque de rechute à la fois sous traitement et sous placebo est diminué de
50% en comparaison avec la première année (29% sous placebo), et pourrait continuer à
décliner (Geddes et al., 2003). Ainsi, les décisions concernant le traitement à long terme
doivent être prises sur une base individuelle, en prenant en compte l’expérience passée du
patient avec les plus longs intervalles libres sans médication, s ‘il en a existé.
Chez certains patients, le traitement à long terme pourrait ne pas être favorable. Une revue de
la littérature réalisée par Fava (Fava 2003a) a suggéré qu’au moins un sous-groupe substantiel
de patients déprimés pourrait ne pas obtenir de bénéfice d’un traitement de maintenance mais
pourrait présenter une aggravation de l’évolution à long terme de leur trouble. Selon Fava, le
mécanisme de cet effet paradoxal pourrait inclure la survenue d’une tolérance aux
antidépresseurs après un traitement à long terme, l’apparition de résistances après chaque
essai du même antidépresseur, et des symptômes de sevrage lors d’arrêt brutal des
antidépresseurs, entraînant une déstabilisation. Fava postule qu’un traitement médicamenteux
continu pourrait initier des processus biologiques contrecarrant les effets aigus des
antidépresseurs, qui pourraient entraîner une perte d’efficacité clinique. Avec un arrêt brutal
du traitement, ces processus pourraient agir dans des voies opposées au moins pour quelques
temps, et augmenter la vulnérabilité à la rechute. Alors qu’une multitude d’études cliniques
94
(comme Frank et al. 1990 ; Robinson et al., 1991 ; Terra et Montgomerry, 1998), incluant une
méta analyse de traitement à long terme (Geddes et al. 2003), soutiennent clairement
l’efficacité d’un traitement antidépresseur de maintenance, le rôle d’un antidépresseur à long
terme chez les patients moins sévèrement déprimés reste à clarifier.
7.3 Prise en charge des effets secondaires
Cette section est centrée sur la prise en charge générale des effets secondaires. Les effets
secondaires spécifiques des traitements sont détaillés dans les sections spécifiques (voir
chapitres 9.1.2 à 9.1.11).
Les plaintes des patients au sujet d’effets secondaires des traitements devraient toujours être
prises au sérieux, sous peine d’entraîner mauvaise observance et arrêt des traitements. Malgré
cela, les patients ne rapportent pas systématiquement des effets secondaires, et leur recherche
active est donc recommandée.
7.3.1 Fréquence de survenue des effets secondaires
Les effets secondaires mineurs sont fréquents et associés à la majorité des traitements. Ils
diffèrent selon la classe thérapeutique ; ainsi, les ISRS entraînent plus d’agitation, d’anxiété,
de diarrhées, d’insomnie, de nausées et de vomissements, alors que les antidépresseurs
tricycliques entraînent plus de xérostomie, sensations vertigineuses et constipation.
Cependant, il semblerait exister une tendance à une meilleure tolérance des nouveaux
antidépresseurs par rapport aux plus anciens (Peretti et al. 2000). Lors de l’interrogatoire du
patient, une clarification est nécessaire afin de déterminer si les effets secondaires sont des
effets indésirables réels ou font partie du syndrome dépressif. Quand le patient est traité par
95
ISRS, les symptômes peuvent être dus à un syndrome d’activation incluant incapacité à
trouver le repos et agitation ou à un arrêt non rapporté du traitement (Fava 2006).
7.3.2 Conséquences pour le traitement
Si les effets secondaires sont tolérables, et en cas de réponse complète ou au moins partielle,
si le patient désire continuer le traitement malgré des effets indésirables, une diminution
prudente de la posologie pourrait être envisagée dans un premier temps. Si les effets
secondaires surviennent à des doses inhabituellement faibles, le titrage sanguin et
l’identification potentielle d’un métabolisme lent pourrait être utile (Bauman et al. 2005). Si
après la diminution de posologie les effets secondaires persistent ou si l’efficacité diminue, le
changement pour un autre traitement, avec une diminution et une augmentation progressive
d’un nouvel antidépresseur est recommandée. En général, les ISRS ainsi que les
antidépresseurs mixtes sérotoninergiques/noradrénergiques ont un meilleur profil d’effets
indésirables que les antidépresseurs tricycliques plus anciens et IMAO irréversibles
(Preskorn, 1995 ; Kahn et Halbreich, 2005). Mais ces nouveaux antidépresseurs peuvent
également être plus mal tolérés qu’il n’est généralement admis, et un syndrome d’activation,
observé surtout avec les ISRS, peut avoir des implications pour leur utilisation, comme chez
les adolescents (voir chapitre 10.2.1.5). La fréquence de leurs effets secondaires pourrait être
sous-estimée, car les essais cliniques rapportent souvent uniquement les effets secondaires
spontanément avoués, alors que dans les milieux naturels ils pourraient être plus fréquents.
Dans le contexte de la prise en charge des effets secondaires, la psychoéducation des patients
joue un rôle primordial. L’expérience d’effets secondaires est moins effrayante si le patient
connaît la possibilité de leur survenue, en particulier pour ceux qui peuvent persister après
quelques jours, comme une augmentation de la somnolence. Un patient informé est plus à
même de les tolérer et de continuer son traitement.
96
Lorsque les effets secondaires sont sévères, l’arrêt de l’antidépresseur et l’initiation d’un autre
est souhaitable.
97
8 Mécanismes d’action, et futures directions de développement des
antidépresseurs
8.1 Développement des antidépresseurs basé sur l’hypothèse
monoaminergique de la dépression
Après la découverte accidentelle des inhibiteurs de la monoamine oxydase et des
antidépresseurs tricycliques il y a une cinquantaine d’années (Slattery et al. 2004), l’utilisation
de l’opium et de certaines alternatives antérieures (comme le succinate de dinitrile,
l’hématoporphyrine, la réserpine) dans le traitement de la dépression a été heureusement
rapidement
abandonnée
(Ban,
2001).
Des
informations
complémentaires
sur
le
développement de la pharmacologie peuvent être obtenues dans une monographie du CINP
(Ban et al. 1998).
L’industrie pharmaceutique a développé de nombreux antidépresseurs ayant des effets
thérapeutiques et secondaires similaires. Au cours de ce processus, les mécanismes soustendant les actions des traitements efficaces ont été décrits. Ils sont en lien avec le blocage de
la recapture des transmetteurs, réduisant leur dégradation enzymatique ou agissant de manière
pré-synaptique pour prolonger leur libération. L’observation que l’imipramine réduisait le
transport de la noradrénaline et de la sérotonine tritiées au sein de tranches de cerveau de rat
in vivo, alors que l’iproniazide, le premier IMAO cliniquement efficace, inhibait le
métabolisme intra-neuronal des amines biogènes, a fourni des indices pour l’hypothèse
monoaminergique émergente de la dépression (Ban, 2001). Cependant, avec l’amélioration de
la pharmacologie des antidépresseurs, qui a conduit à la synthèse de molécules hautement
sélectives du blocage, soit de la noradrénaline (les inhibiteurs de la recapture de la
noradrénaline, IRN, comme la maprotiline et la réboxétine)), soit de la sérotonine (les
inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine, ISRS, comme la fluoxétine) (Brunello et al.
2002 ; Nutt 2002), il est devenu évident que tous les antidépresseurs ne bloquaient pas les
transporteurs des monoamines. En fait, la miansérine, un composé de structure tétracyclique,
98
a été le premier antidépresseur efficace n’ayant pas d’effet sur les transporteurs des
monoamines ou sur la monoamine oxydase tout en étant un antidépresseur efficace. Plus tard,
il a été découvert que la miansérine avait un mode d’action unique, en ce qu’il augmentait la
libération de la noradrénaline, en bloquant les récepteurs α2 adrénergiques pré-synaptiques
inhibiteurs. Comme ces récepteurs, stimulés par la noradrénaline inter synaptique, réduisent
habituellement l’influx des ions calcium et ainsi la libération de noradrénaline calcium
dépendante, les médicaments qui réduisent spécifiquement les récepteurs α2 pré-synaptiques
pourraient conduire à une augmentation de la concentration intra-neuronale de calcium, et
ainsi augmenter la libération de noradrénaline. C’est ainsi qu’a été imaginé le mode d’action
de la miansérine. Plus récemment, la mirtazapine, un dérivé structurel de la miansérine, a été
développée, combinant l’augmentation de libération de la noradrénaline avec une activation
augmentée des récepteurs 5HT1A et un antagonisme des récepteurs 5HT2 et 5HT3 (Hadjeri et
al., 1998). Ainsi, une petite modification de la structure tétracyclique de la miansérine a
conduit au développement d’un antidépresseur au mécanisme d’action duel, n’ayant pas les
effets secondaires gastro-intestinaux et neurologiques des ISRS, effets secondaires résultants
de l’activation des récepteurs de la sérotonine (5HT2C, 5HT3) dans le tractus digestif ou les
parois des vaisseaux sanguins. De plus, des pharmacothérapies de la dépression développés
comme agents antipsychotiques ont montré leur efficacité dans le traitement de la dépression
(Amore et Jori, 2001 ; Papakostas, 2006).
Cependant, l’influence positive des antidépresseurs sur les systèmes de transporteurs
monoaminergiques n’est pas limitée au traitement des troubles dépressifs. Des effets
thérapeutiques sont également observés dans le traitement des troubles anxieux comme le
trouble panique ou le trouble anxiété généralisée (Kahn et al., 1979), conduisant à l’hypothèse
que l’action sur des neurotransmetteurs spécifiques pourrait influencer la régulation du
comportement et de l’humeur, comme par exemple l’aggression impulsive (Linnoila et al.,
99
1983) indépendamment de la catégorie diagnostique (pour revue, voir Morilak et Frazer,
2005).
Il est intéressant de noter que, après deux décennies consacrées à la spécificité d’action des
antidépresseurs sur la noradrénaline, la sérotonine ou même la dopamine (par exemple, le
bupropion), il existe actuellement un regain d’intérêt pour les antidépresseurs avec une action
duelle, en d’autres mots, des antidépresseurs semblables aux tricycliques n’ayant pas d’effet
cardiotoxiques et d’autres effets secondaires.
La venlafaxine et dans une moindre mesure la duloxétine sont des exemples d’inhibiteurs de
recapture des monoamines, qui, à des doses thérapeutiques habituelles, présentent un potentiel
plus important d’inhibition de la recapture de la sérotonine que de recapture de la
noradrénaline, alors que le milnacipran est plus sélectif de l’inhibition de la recapture de la
noradrénaline à des posologies standard. Ces antidépresseurs d’action duelle (Briley 1998)
augmentent à la fois la sérotonine et la noradrénaline, alors que la mirtazapine, du fait d’un
mode d’action différent, le fait dans toute la fourchette thérapeutique.
Des développements récents ont montré également des différences importantes entre
différents sous-types d’ISRS. Ainsi, l’escitalopram, se liant à la fois aux sites de fixation
primaires et sur le site allostérique du transporteur de la sérotonine, semble différent des
autres ISRS (Chen et al., 2005 ; Sanchez et al. 2004 ; Thase 2006).
Malgré la pléthore des différents types d’antidépresseurs ayant été mis sur le marché durant
les 30 dernières années (Tableau 11, pour revue voir (Richelson 2001)), l’avancée principale a
été réalisée non pas en termes d’efficacité, mais de sécurité. Les antidépresseurs modernes ne
sont pas plus efficaces que les premiers antidépresseurs tricycliques comme l’imipramine et
l’amitriptyline.
Alors qu’on pense généralement que tous les antidépresseurs efficaces augmentent les
fonctions monoaminergiques, leur mode d’action commun demeure une énigme. On sait
100
depuis longtemps qu’une disparité existe entre les effets qualitatifs et quantitatifs de ces
molécules sur le transport des monoamines et le début de leur action thérapeutique (Nestler
1998). En plus d’un délai dans l’action thérapeutique, la déplétion aiguë en tryptophane après
diète, un événement qui diminue significativement la concentration de sérotonine cérébrale,
entraîne soit une absence d’effet ou une dysphorie légère chez les sujets sains et n’affecte pas
l’état thymique des patients déprimés non traités (Delgado 2004 ; Nestler 1998). Au lieu de
cela, la déplétion en tryptophane peut réverser les actions thérapeutiques d’un traitement ISRS
chronique, et entraîner une rechute aiguë chez les patients rétablis sans traitement (Bell et al.
2001 ; Delgado et al., 1999 ; Smith et al., 1997). Ces effets montrent que chez les sujets
vulnérables la diminution aiguë de la fonction sérotoninergique peut contribuer aux états
dépressifs.
La découverte qu’un traitement antidépresseur chronique entraîne des changements adaptatifs
dans les beta-adrénorécepteurs post-synaptiques corrélés approximativement avec le début de
l’effet antidépresseur (Sulser et al ; 1978), a ouvert un nouveau concept en ce qui concerne le
mode d’action des antidépresseurs en dirigeant les recherches des effets pré-synaptiques vers
les effets post-synaptiques. Il devint rapidement évident que les changements dans les
récepteurs monoaminergiques post-synaptiques étaient couplés à des changements dans les
molécules de transduction du signal intracellulaires. Les recherches furent stimulées vers la
recherche d’effets des antidépresseurs de manière chronique sur les neuropeptides, les
facteurs neurotrophiques et les molécules de signalisation intracellulaires (Manji et al. 2001 ;
Wong et Licinio, 2004b). Une variété d’études récentes a conforté l’hypothèse qu’une
possible diminution de l’expression du brain derived neurotrophic factor (BDNF) contribuait
au développement des troubles dépressifs et que la régulation positive du BDNF jouait un rôle
dans les actions des traitements antidépresseurs (Duman et Monteggia, 2006).
Ainsi, l’hypothèse monoaminergique de la dépression, et les explications des effets des
101
antidépresseurs, ont graduellement évolué vers une hypothèse moléculaire. Ceci est basé sur
le fait que des facteurs environnementaux adverses, comme le stress, agissant sur une
vulnérabilité génétique, pourrait entraîner des modifications maladaptatives dans un éventail
de neurotransmetteurs au sein desquels les monoamines semblent jouer un rôle significatif.
Les traitements antidépresseurs efficaces normalisent les réseaux de neurotransmetteurs
perturbés présumés responsables des signes cliniques de la dépression (Castren 2005). Cette
hypothèse monoaminergique a stimulé la recherche de gènes altérés dans la dépression ou par
un traitement antidépresseur chronique, dans l’espoir que les molécules encodées par ces
gènes pourraient fournir des cibles pour des nouveaux types d’antidépresseurs (Knuuttila et
al. 2004 ; Wong et Licinio, 2004).
8.2 Développements entraînant une nouvelle compréhension du
mécanisme d’action des antidépresseurs.
Malgré les avancées réalisées dans le traitement de la dépression durant les 50 dernières
années, un nombre de problèmes majeurs persiste. Ils incluent un manque de réponse, ou
uniquement une réponse partielle au traitement dans une proportion substantielle de patients.
De plus, le diagnostic de dépression, et les différents types de dépression, dépendent des
symptômes ; Ils sont fréquemment compliqués par la comorbidité avec d’autres troubles
psychiatriques. Il est clair que le développement de tests diagnostiques spécifiques de la
dépression pourrait être un avantage majeur, mais, à ce jour, aucun test de ce type n’a été
développé de manière robuste. Il pourrait également être utile de disposer de modèles
animaux de dépression fiables, mais, encore une fois, ceux qui sont disponibles ont été peu
utiles dans la détection de nouveaux composés ou de recherche des mécanismes par lesquels
les antidépresseurs fonctionnent.
La plupart des modèles animaux de la dépression reposent sur les anomalies du comportement
102
induites par le stress, et des changements subséquents dans les fonctions neuroendocrines et
des neurotransmetteurs (principalement les monoamines). Il a été plus récemment rapporté
des altérations dans l’expression de nombreux gènes, en particulier ceux qui codent pour les
facteurs neurotrophiques comme le BDNF et le NGF (Alfonso et al. 2006), aussi bien que des
modifications structurelles dans les aires cérébrales en lien avec les troubles de l’humeur chez
les animaux soumis à de tels paradigmes. Ceci a conduit la recherche concernant la
dépression à s’intéresser à l’hippocampe, l’amygdale, au cortex et aux circuits neuronaux
associés (LeDoux 2000). L’importance de ces régions a été soulignée par les études
d’imagerie cérébrale, qui ont identifié de nombreuses structures corticales et sous corticales
altérées chez les patients déprimés. Ces observations sont complétées par celles des études
post-mortem : dans les mêmes régions, les densités neuronales et gliales, ainsi que la taille de
ces cellules, semblent affectées, suggérant une atteinte fonctionnelle de ces régions en lien
avec les troubles dépressifs sévères (pour revue voir (Gould et Manji, 2004)). De plus, les
antidépresseurs efficaces ont aussi identifié l’importance de ces régions cérébrales
(Tamminga et al. 2002).
L’application des neurosciences à la compréhension des fonctions cérébrales et de la
psychopathologie a nettement résulté en de nouvelles compréhensions des sous-types
psychobiologiques et biologiques de la dépression (Hasler et al. 2004), et de la manière dont
les médicaments antidépresseurs agissent. Ceci soulève la question « est-ce que l’humeur est
de la chimie ?», sujet d’une revue importante de Castren (Castren 2005). Ce nouveau concept
suggère que la dépression résulte d’une dysfonction des réseaux neuronaux et que les
antidépresseurs agissent en améliorant le traitement de l’information dans les réseaux affectés.
A la base de ce type de troubles des réseaux, se trouve un défaut de neuroplasticité. Ainsi,
tous les antidépresseurs semblent augmenter le développement de nouveaux neurones dans
l’hippocampe (Malberg et al. 2000). Cette augmentation de neurogenèse de l’hippocampe
103
associée à un traitement antidépresseur administré de manière chronique est corrélée avec les
modifications comportementales causées par le traitement au long cours (Santarelli et al.
2003). De nombreuses autres altérations telles une diminution du taux de neurogenèse ou du
renouvellement neuronal de l’hippocampe ont été décrites au cours de la dépression, comme
des modifications de l’architecture neuronale, mais seulement quelques publications ont
rapporté les effets des antidépresseurs sur ces dernières.
De telles observations sont particulièrement pertinentes pour la compréhension du mode
d’action des antidépresseurs, car, pour la première fois, une explication cellulaire a été
proposée, qui identifie les raisons du délai de début de la réponse au traitement,
indépendamment de sa nature. Cette hypothèse a conduit à l’observation que l’élimination des
neurones par la mort cellulaire apoptotique augmente simultanément avec l’augmentation de
la neurogenèse, événements qui sont liés à l’augmentation induite par les antidépresseurs des
facteurs neurotrophiques, comme le brain derived neurotrophic factor (BDNF). On pourrait
faire l’hypothèse que, dans l’hippocampe, les antidépresseurs augmentent le renouvellement
(turnover) neuronal plus que la neurogenèse per se (Sairanen et al. 2005)
Quelles sont les implications de telles découvertes pour le développement de futurs
antidépresseurs ?
Il
est
clair
que
l’approche
conventionnelle,
par
laquelle
des
neurotransmetteurs spécifiques monoaminergiques sont des cibles, doit être reconsidérée. On
peut avancer qu’une telle approche a échoué à apporter des bénéfices aux patients déprimés
en termes d’efficacité thérapeutique. D’autres cibles, alors qu’elles pourraient inclure les
récepteurs des monoamines telles que le 5HT2A, 5HT2C, 5HT6 et 5HT7 (Pauwels, 2000), ont
certainement produit des possibilités intéressantes chez les modèles rongeurs de la dépression,
mais à ce jour n’ont pas été validées cliniquement. Il existe des preuves rapportant que les
agonistes 5HT1A et 5HT1B/D augmentent la réponse antidépressive, mais les arguments
cliniques en faveur du fait que ces molécules sont des antidépresseurs efficaces lorsqu’il sont
104
administrés seuls sont équivoques (Bosker et al. 2004). De la même manière, les α2
adrenocepteurs ont été ciblés, suivant la découverte que les antidépresseurs tétracycliques
miansérine et mirtazapine agissent comme antagonistes du récepteur α2 présynaptique (Blier
2001) et bloque certains récepteurs 5HT2. De ce fait, les deux molécules influencent la
neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique.
Il a été récemment montré qu’un peptide membre32 du complexe S100 interagirait avec le
récepteur 5HT1B; il existe des preuves expérimentales que la fonction de ce récepteur est
dépendante de l’expression du peptide p11 (Sanacora et al. 2000). La concentration du
peptide p11 a été retrouvée diminuée dans les cerveaux post-mortem de patients déprimés.
Chez la souris knock-out n’exprimant pas le peptide p11, des comportements ressemblant à la
dépression ont été notés, alors que la surexpression de p11 augmente la fonction des
récepteurs 5HT1A dans les cellules et entraîne des comportements semblables à ceux observés
après traitement antidépresseur. Un traitement antidépresseur chronique, incluant l’ECT, a
augmenté l’expression du peptide p11 et diminué le phénotype dépressif-like (Svenningsson
et al. 2006). Ces résultats servent à souligner l’importance potentielle du récepteur 5HT1B
dans le modèle animal de dépression, et suggèrent que les récepteurs 5HT1D, analogues de ce
récepteur de la sérotonine chez l’homme, pourraient jouer un rôle dans l’effet des traitements
antidépresseurs.
Les approches non monoaminergiques ont inclus les antagonistes des récepteurs des
tachykinines. Les agonistes endogènes incluent le peptide substance P, physiologiquement
impliqué dans la perception de la douleur, mais les études expérimentales ont démontré que
les récepteurs NK1 pourraient fonctionner en modulant la transmission sérotoninergique
(Santarelli et al. 2001). Les antagonistes de ces récepteurs pourraient de ce fait exercer les
effets opposés sur la transmission sérotoninergique et augmenter cette fonction (Culman et al.
32
S100 est une protéine caractérisée par deux sites de liaison au calcium. Il existe au moins 21 types de S100
différents au sein de la famille S100.
105
1997). Alors qu’un intérêt considérable a été généré par l’effet antidépresseur potentiel du
premier antagoniste NK1 à avoir été développé, il y a quelques années (Schwarz et al. 2002),
des études cliniques ont par la suite été décevantes. Malgré cela, des recherches portant sur les
5 types de récepteurs NK se poursuivent, afin de développer des antagonistes présentant des
propriétés thérapeutiques potentielles (Kramer et al. 1998).
Concernant les neurotransmetteurs amino acides, l’attention a été dirigée vers le récepteur du
N-methyl-D-aspartate (NMDA), suivant des découvertes expérimentales ayant montré que la
plupart des classes d’antidépresseurs diminuent l’affinité du site glycine du complexe
récepteur NMDA (Grundemar et al. 1994) lors d’un traitement antidépresseur chronique. Ceci
pourrait se révéler être une nouvelle approche de développement de traitement, et
l’antagoniste NMDA kétamine a été responsable d’une amélioration transitoire et rapide de
l’humeur des sujets déprimés (Paul et al. 1994). A un niveau cellulaire, les antagonistes
NMDA bloquent l’atrophie des neurones pyramidaux CA3 de l’hippocampe et l’inhibition de
la neurogenèse causée par le stress (Berman et al. 2000a). Une autre approche possible pour la
modulation du site glycine du récepteur NMDA implique l’antagonisme des récepteurs sigma.
L’igmésine a été le premier antagoniste des récepteurs sigma-1 pour lequel une activité
antidépressive a été mise en évidence (Manji et Lenox, 1999 ; Roman et al. 1990), mais cet
effet n’a pas été confirmé par des essais contrôlés (Volz et Stoll, 2004). Un essai contrôlé
randomisé exploratoire utilisant l’antibiotique d-cyclosérine (DCS), qui agit comme agoniste
partiel du site NMDAR-GLY, a montré une réduction des symptômes dépressifs, bien que ne
présentant pas d’avantage statistiquement significatif en comparaison au traitement adjuvant
placebo (Heresco-Levy et al., 2006). L’antidépresseur tianeptine a montré ses capacités à
contrecarrer
l’augmentation
du
ratio
NMDA/AMPA
(acide
α-amino-3-hydroxy-5-
methylisoxazole-4-propionique) induit par le stress (Kole et al. 2002). Récemment, l’idée
qu’une influence sur la régulation de la neurotransmission glutamatergique pourrait contribuer
106
au développement de nouvelles substances avec des propriétés antidépressives (Krystal,
2007 ; Witkin et al., 2007) a été appuyée par la publication de rapports de cas (Goforth et
Holsinger, 2007 ; Liebrenz et al., 2007) et un essai contrôlé randomisé (Zarate, Jr et al.,
2006), montrant une efficacité antidépressive rapide de la kétamine.
Sur les autres acides aminés neurotransmetteurs étant des cibles possibles, l’observation que
la concentration du GABA est diminuée dans les cerveaux des sujets déprimés (Sanacora et
al. 2000) suggère que les antagonistes du récepteur couplé aux protéines G du GABA, situés
de manière préférentielle dans les régions limbiques du cerveau, pourraient présenter un
intérêt. Pour une revue détaillée des nouvelles hypothèses concernant les modes d’action des
antidépresseurs, voir (Slattery et al. 2004).
Un nouvel antidépresseur, l’agomélatine, a récemment été développé. Il agit comme agoniste
des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2, et comme antagoniste des récepteurs 5-HT2C
(Audinot et al., 2003; Descamps-Francois et al., 2003; Millan et al., 2003; Millan et al., 2005;
Pevet, 2002; Yous et al., 1992). La mélatonine est sécrétée par la glande pinéale, via le noyau
suprachiasmatique situé dans l’hypothalamus, qui agit comme l’oscillateur endogène des
rythmes circadiens. Les rythmes circadiens sont connus pour être altérés au cours de la
dépression (Darcourt et al., 1992). De ce fait, il a été postulé qu’un traitement agissant comme
agoniste des récepteurs mélatoninergiques et antagoniste des récepteurs 5-HT2C (qui ont été
impliqués comme hypersensibilisés dans l’anxiété et la dépression) pourrait faciliter la
resynchronisation des rythmes circadiens (Krauchi et al., 1997 ; Leproult et al., 2005) et
posséder des propriétés antidépressives utiles (Kennedy et Emsley, 2006; Lôo et al., 2002).
La relation proche entre les systèmes endocrinien et immunologique a conduit les recherches
vers le rôle des cytokines pro-inflammatoires dans l’étiologie de la dépression. Ainsi,
l’observation que les médiateurs de l’inflammation, comme les cytokines pro-inflammatoires
interleukine 1 et 6, le tumor necrosis factor alpha, l’interferon gamma et les prostaglandines
107
E2, sont élevés dans le sérum des patients déprimés, a conduit à formuler l’hypothèse
macrophagique de la dépression (Smith 1991). De plus, le traitement des patients non
déprimés présentant une hépatite par l’interféron alpha entraîne souvent une dépression sévère
(Wichers et Macs, 2002). De plus, beaucoup des symptômes de la dépression (par exemple le
profil de sommeil altéré, l’humeur, la mémoire, l’appétit, la libido, les fonctions cognitives ou
endocrines) pourraient également être dus à des cytokines pro-inflammatoires, qui sont
augmentées dans le sang et le LCR des patients déprimés (Dantzer 2004). En contrepartie, le
traitement chronique par antidépresseur atténue la libération des cytokines pro-inflammatoires
issues des macrophages activés à la fois dans le sang (Xia et al. 1996) et dans le cerveau
(Obuchowicz et al. 2006). Ceci suggère que les antagonistes des cytokines proinflammatoires, et possiblement les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2, réduisant la synthèse
des prostaglandines E2 dans le cerveau, pourraient agir comme nouveaux antidépresseurs
(Leonard 2001). Il existe quelques arguments cliniques montrant que les inhibiteurs de la
cyclo-oxygénase ont des activités antidépressive-like (Collantes-Estevez et Fernandez-Perez,
2003).
Les études épidémiologiques ont montré qu’il existait une corrélation entre la dépression
chronique et la probabilité de développer une démence dans le futur (Geerlings et al., 2000 ;
Visser et al., 2000). Les modifications inflammatoires cérébrales sont des signes
pathologiques observables lors des démences et de la dépression (Steffens et al., 1997). Il
semblerait qu’une augmentation de l’apoptose induite par l’inflammation, ainsi qu’une
réduction de synthèse de facteurs neurotrophiques, entraînée par une augmentation chronique
des glucocortocoïdes cérébraux (Leonard et Myint, 2006b ; Saplolskt, 2000)), pourrait jouer
un rôle majeur dans la pathologie de ces troubles. De plus, une réduction des composés de la
voie kynurénine dans le cerveau (comme l’acide kynurétique) contribuerait à des
modifications neurodégénératives observables dans la dépression chronique (Leonard et
108
Myint, 2006a). Ce type de changements a été supposé à l’origine de dommages neuronaux et
ainsi susceptible de prédisposer les patients dépressifs à la démence (Leonard et Myint,
2006b). Comment les antidépresseurs contrebalancent les modifications neurodégénératives
sous-jacentes à la dépression chronique ? Il existe actuellement des données expérimentales
montrant que les antidépresseurs stimulent le développement de nouveaux neurones dans
l’hippocampe (Malberg et al., 2000), un effet qui pourrait rendre compte du délai de la
réponse thérapeutique. Des nouveaux réseaux neuronaux sont ainsi établis, en réponse au
traitement antidépresseur chronique (Sairanen et al., 2005). En faveur de cette hypothèse, il
est à noter que les antidépresseurs sont connus pour leur capacité d’augmentation du
bourgeonnement axonal et dendritique (Vaidya et al., 1999). Ainsi, dans la dépression
chronique, les glucocorticoïdes et médiateurs de l’inflammation sont responsables d’une
augmentation de l’apoptose neuronale et empêchent la réparation des réseaux neuronaux
endommagés. Le traitement antidépresseur efficace apparaît, au moins en partie, capable de
contrecarrer ces modifications.
Alors que les récepteurs des neurotransmetteurs semblent être les cibles les plus accessibles
pour le développement de nouveaux antidépresseurs, il existe actuellement un grand nombre
de recherches concernant les mécanismes de transduction du signal, cibles des neurostéroïdes,
facteurs neurotrophiques et enzymes liés directement ou indirectement aux récepteurs postsynaptiques qui reflètent les actions des neurotransmetteurs et autres molécules physiquement
actives comme les cytokines. A ce jour, une seule molécule a été développée, semblant agir
par le biais d’une inhibition d’un composant du système de signalisation post-récepteur, le
rolipram, un inhibiteur de la phosphodiestérase censé agir par l’inhibition de la rupture des
seconds messagers adénosine cyclique et guanosine monophosphates. En conséquence, la
réponse post-synaptique à la stimulation du récepteur est augmentée. Cependant, en
comparaison avec les antidépresseurs tricycliques, le rolipram a montré des propriétés
109
thérapeutiques inférieures lors d’essais contrôlés (Hebenstreit et al., 1989 ; Scott et al., 1991).
Dans le futur, il semble probable que d’autres cibles post-synaptiques seront explorées,
incluant les agonistes de la protéine mitogène activée (MAP) kinase, augmentant de manière
indirecte la synthèse du BDNF, un facteur neurotrophique clé intervenant dans la réparation
des neurones endommagés (Altar 1999). D’autres cibles possibles incluent la protéine kinase
C (PKC), une enzyme impliquée dans la régulation de l’excitabilité neuronale, la libération
des neurotransmetteurs et les événements synaptiques à long terme (Manji et Lenox, 1999).
Enfin, connaissant l’importance des mécanismes réducteurs de l’apoptose, et ainsi participant
à la neurogenèse, les antidépresseurs pourraient être développés pour agir comme promoteurs
de protéines anti-apoptotiques comme le Bcl-2. Cette protéine atténue l’apoptose en
séquestrant les enzymes caspases pro-apoptotiques (Altar, 1999).
Une dysrégulation du système hypothalamo-hypophysaire (axe HPA) est une des anomalies
neuroendocrines principales dans les troubles dépressifs majeurs, incluant des niveaux élevés
de CRH (Nemeroff et al. 1984), corticotropine (ACTH), et cortisol (Linkowski et al. 1987),
durant les épisodes dépressifs, qui se normalisent après rémission clinique. Une activité de
l’axe hypothalamo-hypophysaire plus importante durant les premières semaines de
pharmacothérapie par antidépresseurs semble être associée à des taux plus bas de réponse au
traitement précoce (Hatzinger et al. 2002). De plus, il est à noter que l’hypersécrétion
persistante de cortisol indiquerait un taux de rémission inférieur (Ising et al., 2006) et un
risque plus important de récurrence de la dépression, même si une réduction des symptômes
dépressifs ou même une rémission clinique ont été obtenues (Zobel et al. 1999). De plus,
durant l’évolution à long terme de la dépression, une détérioration grandissante du système
hypothalamo-hypophysaire est très fortement corrélée non seulement avec la sévérité de la
maladie, indiquée par des scores psychométriques de dépression plus importants, mais
également avec le nombre d’épisodes précédents (Hatzinger et al. 2002). Cependant, à la fois
110
dans les investigations moléculaires et les études animales, il a été démontré que les
antidépresseurs classiques, c’est-à-dire les antidépresseurs tricycliques, modulaient la
régulation du système hypothalamo-hypophysaire en augmentant l’expression des récepteurs
glucocorticoïdes et ainsi amélioraient les mécanismes de rétrocontrôle du système
hypothalamo-hypophysaire (Barden et al. 1995 ; Holsboer et Barden, 1996). Ainsi, la
régulation du système hypothalamo-hypophysaire semble jouer un rôle majeur dans la
physiopathologie des épisodes dépressifs. Ce système de régulation neuroendocrinien permet
d’envisager une variété de nouvelles approches pharmacothérapeutiques de la dépression, qui
diffèrent fondamentalement jusqu’à présent des antidépresseurs disponibles.
Les axes hypothalamo-hypophysaire et immunitaire sont devenus des cibles importantes pour
le développement d’antidépresseurs, du fait du rôle clé que joue le stress dans le
déclenchement de la dépression. Dans le développement de nouvelles molécules ayant pour
cible l’axe hypothalamo-hypophysaire, une approche a impliqué des antagonistes des
récepteurs CRF1. Les études cliniques ont montré que la concentration de CRF était
augmentée dans le liquide céphalo-rachidien des victimes de suicide et des patients déprimés
(Nemeroff 1996). Cependant, au contraire de ces premières expériences cliniques en faveur
d’une potentielle efficacité antidépressive, à ce jour, les antagonistes du CRF n’ont pas
prouvé leur efficacité dans le traitement de la dépression dans les essais contrôlés randomisés.
De plus grands succès ont été rapportés dans le développement des antagonistes des
récepteurs glucocorticoïdes de type 2. Cette approche était basée sur l’observation qu’une
hypersécrétion de cortisol est fréquente chez les patients présentant une dépression chronique,
chez lesquels les signes mélancoliques sont fréquents. Il existe des arguments cliniques
préliminaires pour un bénéfice potentiel dans ce type de sous-groupe de nouveaux
antagonistes des récepteurs glucocorticoïdes (Gallagher et Young, in press).
111
En conclusion, il existe de nombreuses possibilités pour le développement futur
d’antidépresseurs. Les technologies de microarray ("puces à ADN") devraient permettre
l’identification de gènes candidats et leur ciblage, et ce type de méthodes jouera sans doute un
rôle grandissant dans la découverte des molécules dans le futur. Cependant, il semble que les
approches
plus
conventionnelles
impliquant
l’identification
de
neurotransmetteurs
dysfonctionnant, et de leurs systèmes de signalisation, et corrigeant leurs défauts avec de
nouvelles molécules, constituera la chance la plus importante de succès dans le futur
immédiat.
9.3 Rôle de la pharmacogénétique dans la compréhension du
mécanisme d’action des antidépresseurs
La pharmacogénétique, un terme proposé par Vogel en 1959, est l’étude basée sur la
génétique de la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments et leurs effets
secondaires. Il est maintenant clair que les polymorphismes du système microsomal oxydase
du Cytochrome P450 hépatique sont responsables de beaucoup des différences génétiques
affectant la réponse aux traitements et leur métabolisme.
Un domaine important lié à la pharmacogénétique est la pharmacogénomique. Alors que la
pharmacogénétique concerne le patient à titre individuel et comment les différences de son
métabolisme et de sa réponse au traitement sont des reflets de sa constitution génétique, la
pharmacogénomique est impliquée dans la recherche de la structure du génome et comment le
ciblage de composés vers le génome peut conduire à la découverte de nouveaux traitements
utilisables pour le traitement de troubles psychiatriques spécifiques.
La génétique classique des maladies humaines se concentre sur les troubles monogéniques,
dans lesquels une simple mutation ou un gène est responsable de la maladie. Cependant, les
affections médicales complexes comme le diabète, les affections coronariennes et
112
l’hypertension, les troubles psychiatriques, sont polygéniques, et donc influencés par de
multiples facteurs impliquant le substrat génétique et l’environnement.
Des recherches récentes ont tendu à se concentrer sur les gènes codant pour les récepteurs des
neurotransmetteurs ainsi que pour les enzymes impliquées dans la transmission
monoaminergique. A ce jour, les résultats des études ont été équivoques avec de nombreux
arguments pour des associations de gènes, n’ayant pas pu être répliquées. Les limites de ces
études incluent la petite taille des échantillons ainsi que la faible magnitude de l’effet
génétique. Néanmoins, l’application de méta analyses a permis l’identification de nombreux
variants génétiques de gènes candidats. Dans les troubles bipolaires, par exemple, un variant
du gène de la MAO-A a été identifié (Furlong et al. 1999) alors que d’autres investigateurs
ont été incapables de confirmer cette hypothèse (Schulze et al. 2000).
Plusieurs études ont concerné le polymorphisme du promoteur du gène de la sérotonine. Le
type de polymorphisme est important fonctionnellement, car il apparaît qu’il existe une
association entre la dépression et l’anxiété et l’allèle court (Lesch et al. 1996). Cependant, une
fois encore, tous les investigateurs n’ont pas pu répliquer cette découverte (Seretti et al.
1999). Les polymorphismes des autres récepteurs et les enzymes des amines biogènes ont
également été étudiés. Ces études incluent les gènes de la tyrosine et du tryptophane
hydroxylase, le gène de la catéchol-o-méthyl transférase ainsi que les gènes des récepteurs de
la sérotonine et de la dopamine (Kato 2001). A ce jour, ces études n’ont fourni que des
résultats non conclusifs ou négatifs.
De plus, les polymorphismes fonctionnels du gène de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine semblent influencer le risque de développer un trouble dépressif (Arinami et
al., 1996 ; Baghai et al., 2006a), l’activité de l’axe hypothalamo-hypophysaire (Baghai et al.,
2002), et l’efficacité clinique des traitements antidépresseurs (Baghai et al., 2001 ; Bondy et
al., 2005). De plus, le co-chaperon régulateur de récepteur FKBP5 aurait une influence à la
113
fois sur la susceptibilité à la dépression, et à la réponse au traitement antidépresseur (Binder et
al., 2004).
Le point de vue conventionnel, l’idée que la dépression unipolaire serait sous la dépendance
des mêmes gènes indépendamment de l’âge de début, a été remise en question par des études
sur la dépression de début tardif (Hickie et al. 2001). Ainsi, Hickie et al. (Hickie et al. 2001)
ont montré que la dépression de début tardif est associée avec une mutation dans le gène de la
méthylène tétrahydrofolate réductase, qui contrôle un cofacteur important de la synthèse des
monoamines ; cette mutation n’a pas été retrouvée chez les patients dont la dépression était
survenue à un âge plus jeune. Il apparaît que la même mutation prédispose le patient à des
troubles cérébro-vasculaires et est associée à une augmentation de déficits en homocystéine et
en folates plasmatique, survenant fréquemment dans la dépression de début tardif. De telles
observations servent à souligner les difficultés existantes dans la recherche de l’identification
de facteurs génétiques spécifiques qui pourraient prédisposer à la dépression. Cependant, les
systèmes diagnostiques opérationnalisés, comme l’ICD10 et le DSMIV, actuellement utilisés,
permettent des distictinctions vagues entre des sous-groupes de patients qui présentent des
entités diagnostiques potentiellement différentes. Cette confusion pourrait contribuer aux
difficultés rapportées dans les études d’association. Dans le futur, de meilleurs systèmes
diagnostiques ou la recherche sur les endophénotypes pourraient permettre de définir
génétiquement différents sous-groupes de troubles dépressifs.
Il existe uniquement quelques petites études publiées, dans lesquelles la pharmacogénétique a
été utilisée pour prédire la réponse thérapeutique au niveau individuel. Ces études ont
recherché des variations des récepteurs sérotoninergiques (Lesch et Gutknecht, 2004), du
transporteur de la sérotonine et de leurs promoteurs, et leurs association avec une mauvaise
réponse au traitement par ISRS (Joyce et al. 2003 ; Zanardi et al.. 2001). Encore une fois,
d’autres investigateurs n’ont pas réussi à répliquer les observations que ces paramètres sont
114
associés à une mauvaise réponse au traitement (Kim et al. 2000). Pour des informations plus
détaillées sur les données récemment découvertes, nous nous référons à des revues récemment
publiées concernant la pharmacogénétique et la pharmacogénomique (Holsboer, 2001;
Kirchheiner et al.2004; Malhotra et al. 2004; Mancama et al. 2003; Serretti et al. 2005).
Malgré le manque actuel de connaissances de gènes de susceptibilité de la dépression, il
semble peu probable que les recherches futures, visant à identifier la base génétique des
troubles de l’humeur par l’application du génotypage génétique et d’études cas contrôlées du
génome entier (Risch 2000), soient découragées.
115
9 Options pharmacologiques
9.1 Options thérapeutiques pharmacologiques en phase aiguë
9.1.1 Introduction
Cette section fournit des informations générales concernant les bénéfices et les risques
survenant durant la pharmacothérapie de la dépression, suivies d’une discussion générale
concernant les mécanismes d’action et les molécules spécifiques. Des considérations
générales durant le traitement antidépresseur en phase aiguë et lors du traitement de
maintenance sont décrites dans le chapitre 7.
Le traitement des troubles dépressifs consiste en une combinaison thérapeutique déterminée
par l’état de la maladie. Les principaux constituants d’une thérapie antidépressive
multimodale sont la pharmacothérapie, la psychothérapie, et la sociothérapie33. Alors que la
pharmacothérapie n’est pas toujours nécessaire pour les formes les moins sévères de
dépression, la dépression sévère nécessite généralement une pharmacothérapie ou une
électroconvulsivothérapie (ECT). De plus, une variété d’autres interventions biologiques, qui
incluent la privation de sommeil et la photothérapie, pourraient être utiles chez certains
patients. La découverte des antidépresseurs tricycliques a été un événement marquant du
traitement de la dépression, et l’amitriptyline a été inscrite dans la liste de l’OMS des
molécules essentielles (World Health Organisation, 2005a), mise à jour tous les deux ans,
même si les informations concernant les antidépresseurs n’ont pas été modifiées ces dernières
années. Dans les pays en développement, il pourrait également être utile d’envisager des
molécules mieux tolérées que l’amitriptyline mais non prescrites du fait de leur coût.
Cependant, malgré l’efficacité indubitable des antidépresseurs tricycliques, il est vite devenu
apparent qu’ils posaient des problèmes d’effets indésirables anticholinergiques et
antihistaminiques. En conséquence, de nouveaux antidépresseurs ont été développés, qui
33
La sociothérapie désigne les composants non médicaux, sociaux et concernant le travail, faisant partie du
processus de soins
116
présentent un mode d’action plus sélectif. Le résultat a été l’obtention de taux plus bas
d’effets secondaires anticholinergiques et antihistaminergiques dans la plupart des études
publiées. Mais de manière intéressante, des effets antidépresseurs de substances sélectives
anticholinergiques ont été rapportés (Furey et aDrevets, 2006).
Pour des raisons historiques, les antidépresseurs actuels sont généralement classés selon leur
structure chimique, et leur mode d’action. Cette classification semble intéressante comme
pour séparer les antidépresseurs tri et tétracycliques des substances plus modernes, pour
décrire leurs propriétés de sécurité et de tolérance, et suivre des habitudes largement
diffusées, et pour suivre les classifications scientifiques et historiques. Néanmoins, il pourrait
être utile d’utiliser d’autres schémas dans les plans et algorithmes thérapeutiques. Une
classification selon le mode d’action prédominant, déjà utilisée en ce qui concerne les
substances modernes, semble plus compréhensible et opérationnelle. De ce fait, nous
suggérons de décrire les différentes classes d’antidépresseurs modernes selon leur mode
d’action principal, et de subdiviser les plus vieilles substances tri et tétracycliques selon leur
influence prédominante sur les neurotransmissions sérotoninergique et noradrénergique. Les
classes d'antidépresseurs sont présentées dans cette revue dans un ordre historique
approximatif.
Actuellement, les antidépresseurs tri et tétracycliques, présentant une action prédominante
sérotoninergique (S-TCA), noradrénergique (N-TCA) ou mixte (S/N-TCA) sont disponibles.
Pour atteindre une simplification suffisante pour des stratégies thérapeutiques plus
applicables, les tri et tétracycliques sont inclus dans le groupe des antidépresseurs
tricycliques34. De plus, il existe sur le marché, des inhibiteurs sélectifs réversibles de la
monoamine oxydase A (RIMA), un inhibiteur irréversible de la MAO-B (MAOBI), des
inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (MAOI), des inhibiteurs
34
A des fins d’enseignement, il pourrait être justifié d’utiliser uniquement une classification
pharmacodynamique des antidépresseurs. Du fait de raisons historiques, et après consensus, la classification
selon la structure chimique a été retenue.
117
sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
noradrénaline (NARI), et des antidépresseurs avec un mode d’action duel, comme les
inhibiteurs sélectifs de recapture de la noradrénaline (SNRI), et des antidépresseurs
noradrénergiques et spécifiques sérotoninergiques (NaSSA), qui agissent par le biais du
blocage des récepteurs α2 et 5-HT2 (Blakely, 2001; Frazer, 2001; Kent, 2000; Pacher et al.
2001; Stahl 1998).
En addition, un inhibiteur de recapture de la dopamine et de la noradrénaline (DNRI) et un
modulateur de la sérotonine sont disponibles. Le dernier mécanisme d’action nouvellement
développé est celui de l’agonisme des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2, avec un
antagoniste sélectif des récepteurs sérotoninergiques 5HT2c, représenté par l’antidépresseur
agomélatine (MT) (Audinot et al. 2003), qui est en cours d’examen par les autorités en
Europe. D’autres développements incluent l’utilisation d’énantiomères simples au lieu du
composé racémique entier35.
Une tendance importante pour une augmentation de l’utilisation des antidépresseurs
génériques durant les dernières années a été rapportée (Bruck et al. 1992)36. De plus, les
différences pharmacogénétiques entre les populations de différents pays pourraient jouer un
rôle majeur durant les essais cliniques étudiant ces différences possibles d’efficacité et de
tolérance.
L'extraction des données des essais cliniques peut poser des problèmes
d'interprétation des résultats, en particulier, une attention particulière est recommandée
lorsque les données issues de plusieurs pays sont mélangées ("poolées"). Des préoccupations
ont été rapportées, concernant la politique actuelle des firmes pharmaceutiques, qui
35
Les antidépresseurs comme la fluoxétine, la trimipramine, la miansérine, la venlafaxine et la réboxétine sont
généralement commercialisés comme composes racémiques. Les profils pharmacocinétiques et
pharmacologiques de ces substances pourraient différer entre les énantiomères, comme dans le cas du citalopram
(Bauman et al., 2002; Bauman et Eap, 2001) ou la fluoxétine. Dans le cas de ce dernier, un profil
pharmacologique des deux énanthiomères pourrait entraîner des differences de tolérance cardiaque (Magyar et
al., 2003).
36
En général, il a été supposé que l’antidépresseur de marque et le générique exercaient des efficacités et
tolérances semblables, mais des données manquent qui permettraient de savoir si cela est vrai dans chaque pays.
Des comparaisons directes entre les marques et les génériques et entre les différentes substances génériques
n’ont pas encore été publiées.
118
conduisent des études multicentriques dans de nombreux pays et comparent ces résultats, ce
qui pourrait entraîner des difficultés et soulever certains doutes scientifiques.
Un résumé des caractéristiques des antidépresseurs les plus communément utilisés, incluant
leur mode d’action primaire et leur influence additionnelle sur d’autres systèmes récepteurs
est présenté dans le tableau 1. D’après la revue de Sanchez et al. (1999) des informations
semi-quantitatives au sujet des affinités pour les différents récepteurs, concernant le mode
d’action pharmacodynamique principal des antidépresseurs et de leurs principaux métabolites
ont été inclues (Sanchez et Hyttel, 1999). Des informations similaires au sujet des affinités
pour les récepteurs concernant les profils pharmacodynamiques secondaires et additionnels
pourraient ne pas être utiles en pratique clinique, du fait de grandes variations
interindividuelles dans la sensibilité des patients. De ce fait, cette information détaillée n’a
pas été fournie. Des effets secondaires potentiels peuvent être déduits du chapitre 7.3 et du
tableau 16 ; la magnitude des effets secondaires dus aux effets pharmacologiques secondaires
doit être évaluée chez chaque individu et pourrait varier au cours du traitement.
Malgré le développement d’une variété de nouveaux antidépresseurs avec différents profils
pharmacologiques, l’espoir d’une meilleure efficacité et pertinence clinique en comparaison
avec les antidépresseurs de première génération n’a pas encore été satisfait (voir encart 6).
Encart 6
Définitions de l’efficacité / de l’efficacité clinique / de l’efficience
• L’efficacité est la capacité de la substance à produire les effets qu’elle est supposée
produire (comme des effets antidépresseurs).
• L’efficacité clinique est la capacité d’obtenir une rémission clinique
• L’efficience décrit les relations entre l’efficacité et les ressources dépensées et coûts
Au contraire de l’efficience, la recherche de l’efficacité clinique est un but en soi, quelles que
soient les ressources employées, si bien que quelque chose qui est efficace n’est pas
nécessairement éfficient, mais quelque chose d’éfficient doit être efficace. En psychiatrie, la
119
distinction entre efficacité (utilisation idéale) et efficacité clinique (utilisation habituelle) est
souvent réalisée. Alors que l’efficacité doit être démontrée dans les essais cliniques,
l’efficacité clinique doit être démontrée en pratique clinique.
Certains rapports positifs d’une meilleure efficacité de certains antidépresseurs de troisième
génération nécessitent confirmation. A ce jour, il n’y a pas de consensus en faveur du fait
qu’un des antidépresseurs développés récemment montre sa supériorité en comparaison un à
un avec des antidépresseurs plus anciens, comme les antidépresseurs tricycliques ou IMAO
réversibles concernant leur efficacité clinique. Mais même dans le cas d’une efficacité
antidépressive prouvée, l’efficacité clinique pourrait être diminuée du fait de taux d’arrêts
élevés. Ceci semble être influencé par la non compliance due aux profils d’effets secondaires
des antidépresseurs (Hotopf et al., 197). De plus, il est nécessaire d’évaluer la pertinence
clinique de petites différences de moyennes de scores obtenus sur les échelles de dépression
entre les substances actives et le placebo, même dans le cas d’une significativité statistique.
En outre, les résultats des essais échoués, dus à un taux important de réponse au placebo, et le
probable grand nombre de données encore non publiées d’essais cliniques devrait être évalué
avant de pouvoir émettre des recommandations en faveur d’une substance spécifique (voir
chapitre 4.4).
Les doses habituellement recommandées durant l'initiation et la maintenance des traitements
antidépresseurs sont présentées dans le tableau 11.
Tableau 1137
37
Des posologies différentes sont utilisées dans différents pays et sur différents continents (Sartorius 1986). La
définition de doses standard selon les études ayant permis l’approbation par les autorités pourraient entraîner des
recommandations de posologies inférieures à celles habituellement utilisées en pratique clinique. De plus, des
120
Antidépresseurs communément utilisés incluant les recommandations de posologies
quotidiennes
aspects commerciaux pourraient influencer les recommandations de posologies, du fait de calculs de prix
journalier de traitement les plus faibles possibles. Des indications d’ajustement de doses pourraient s’avérer
importantes.
121
Posologie initiale
(mg)
Posologie standard
habituelle (mg/j)
Posologie maximale
habituelle (mg/j)
20
20-60
60
5-10
10-20
20
20
20-80
80
50-100
100-300
300
Paroxétine
20
20-60
60
Sertraline
50
50-200
200
Venlafaxine
75
75-375
375
Duloxétine
40-6038
60-120
120
Milnacipran
50
100-200
200
Reboxétine
4
8-12
12
Viloxazine
100
200-500
500
Mirtazapine
15
30-45
45
Agomélatine
25
25-50
50
Moclobemide
150-300
300-600
600
Sélégiline
5-10
10
10
Phenelzine
15
30-90
90
Isocarboxacide
20
20-60
60
Tranylcypromine
10
20-40
40
Nefazodone
100
300-600
600
Trazodone
50-100
200-600
600
Nom générique
Citalopram
Escitalopram
Fluoxétine
Fluvoxamine
38
Posologie initiale recommandée aux Etats-Unis : 40mg ; en Europe : 60mg
122
Posologie initiale
(mg)
Posologie standard
habituelle (mg/d)
Posologie maximale
habituelle(mg/d)
Bupropion
100
200-300
300
Amineptine
100
200-300
300
Trimipramine
25-50
150-400
400
Tianeptine
12.5
25-37.5
37.5
Clomipramine
25-50
100-250
250
Amitriptyline
25-75
150-300
300
Amitriptylinoxide
30-60
180-300
300
Doxépine
25-75
150-300
300
Imipramine
25-75
150-300
300
Dibenzepine
120-180
240-720
720
Dosulepine / Dothiepine
75
75-150
150
Protriptyline
10
20-60
60
Désipramine
25-75
100-300
300
Lofépramine
70
140-210
210
Nortriptyline
25-50
75-300
300
Sétiptiline
3
3-6
6
Miansérine
30
60-120
120
Amoxapine
50
100-400
400
Maprotiline
25-75
150-225
225
Nom générique
123
Un autre problème est le manque d’information au sujet à la fois de l’efficacité et de la
tolérance des antidépresseurs dans de grandes parties de la population mondiale. Des
différences principalement génétiques, mais aussi culturelles, pourraient contribuer à une
réponse différente des groupes ethniques au cours d’un traitement antidépresseur. En
particulier, un manque d’information concernant les effets de la plupart des traitements et en
particulier des nouveaux antidépresseurs, comme dans la population noire africaine, doit être
sérieusement pris en compte durant l’interprétation de la littérature existante.
Malgré cela, l’avantage principal des antidépresseurs de seconde et de troisième génération
est une meilleure tolérance et sécurité en comparaison avec les substances plus anciennes.
Mais alors que les nouveaux antidépresseurs sont mieux tolérés et entraînent moins d’effets
secondaires, leur profil spécifique d’effets indésirables doit être pris en considération durant
les traitements antidépresseurs. De plus, la latence de plusieurs semaines précédant les effets
thérapeutiques suffisants demeure un problème important et significatif sur le plan clinique.
Ce principe s’avère vrai pour tous les antidépresseurs, et toutes les classes thérapeutiques. Un
début de la réponse plus rapide a été décrit dans certaines publications pour les
antidépresseurs d’action duelle comme la mirtazapine (Benkert et al. 2000 ; Leinonen et al.
1999 ; Montgomery 1999) et la venlafaxine (Benkert et al. 1996 ; Montgomery 1999) en
comparaison aux autres antidépresseurs comme les ISRS et les antidépresseurs tricycliques,
mais la pertinence clinique de ces données demeure controversée (Blier, 2003 ; Nierenberg,
2001). De plus, des modifications comportementales précoces spécifiques qui pourraient être
prédictives de la réponse clinique (Katz et al., 2004) ne sont pas enregistrées de manière
suffisante dans tous les essais contrôlés. En outre, des facteurs démographiques et des
modalités de traitement semblent influencer le choix de l’antidépresseur plus que des facteurs
cliniques ou des arguments scientifiques (Sim et al., 2006). La seule méthode permettant
d’obtenir une efficacité plus rapide, mais malheureusement dans la plupart des cas non
124
soutenue est la privation de sommeil (Wu et Bunney, 1990) (voir chapitre 12.3.5), et, chez
certains patients, d’une manière plus patente et plus persistante, l’ECT (ECT review group
2003 ; Gangadhar et al. 1982) (voir chapitre 12.3.1). Un autre problème général en
pharmacothérapie de la dépression est la possibilité d'une absence de réponse au premier
traitement antidépresseur (Charney et al., 2002; Nierenberg and Amsterdam, 1990; Sackeim,
2001).
Encart 7
Définition de la dépression résistante au traitement (Burrows et al. 1994; Fava et al. 1996;
Fava 2003b; Leonard 1988; Nierenberg et al. 1990; Rush et al. 2003b; Sackeim 2001; Souery
et al. 1999).
La résistance au traitement ou la non-réponse au traitement de la dépression décrivent le
manque de réaction malgré un traitement approprié.
La définition d’un traitement approprié varie selon les experts. Alors que certains
considèrent qu’un traitement approprié inclut au moins deux séquences de traitement
antidépresseur, avec des médicaments antidépresseurs de classes pharmacologiques
différentes, à des posologies adéquates, pendant une durée suffisante (Burrows et al.
1994), d’autres pensent que, en plus de cela, les stratégies d’augmentation
thérapeutiques et le traitement par thérapie cognitivo-comportementale et
interpersonnelle doivent précéder la décision diagnostique d’état de dépression
résistante (Thase et al., 1997).
Près de 50% des patients ne répondent pas suffisamment à une première séquence de
traitement antidépresseur adéquate (près de 30% ne présentent pas d’amélioration
satisfaisante, et 20% arrêtent du fait de problèmes de tolérance). L'adéquation du traitement
inclut l'utilisation d'un médicament présentant une efficacité prouvée durant un intervalle de
temps d'au mois 4-6 semaines, à une posologie suffisante, et avec une bonne observance du
patient (Fava 2003a; Kupfer et al. 2003; Sackeim 2001). La moitié de ces patients ne
répondent pas non plus à une deuxième séquence de traitement antidépresseur. Si plusieurs
séquences d’antidépresseurs ont été inefficaces, des taux de réponse encore plus bas après
125
changement de molécule ont été observés (Fava et al., 2006). Certains auteurs incluent
l'utilisation de stratégies d'augmentation dans la définition de la résistance. En plus
d’hypothèses biologiques compréhensibles, qui expliqueraient la résistance au traitement,
comme des affections médicales sous-jacentes à l’origine de la dépression, un abus de
substance interférant avec les traitements antidépresseurs, ou un métabolisme anormal (Rush
et al. 2003b), des comorbidités psychiatriques et des facteurs psychosociaux pourraient être
responsables des échecs thérapeutiques (Grote et Frank, 2003). Comme il le sera décrit plus
loin, de nombreuses stratégies thérapeutiques, comme l'ajustement de la posologie, le relais
par un antidépresseur d’une autre classe ou de la même classe, une association thérapeutique
avec plus d'un antidépresseur, ainsi que les stratégies d'augmentation pharmacologiques ou
non, conviennent, sans qu'il soit possible de prédire quelle sera la stratégie la plus efficace
pour un patient donné.
Les stratégies d’augmentation des effets thérapeutiques, comme la potentialisation par le
lithium (Bauer et al. 2003 ; Zullino et al. 2001), ou par les hormones thyroïdiennes (Bauer et
al. 1998) ainsi que d’autres méthodes disponibles sont décrites dans le chapitre 9.1.12. En
outre, l’utilisation concomitante de benzodiazépines comme le lorazépam dans la dépression
agitée, ou l’alprazolam dans la dépression anxieuse (Möller 2002) peut être un addendum
clinique utile, la prescription d’anxiolytiques en monothérapie étant à peine efficace dans la
dépression sévère (Laakman et al. 1996). Néanmoins, en cas d'absence persistante de réponse,
le ECT review group anglais et d'autres auteurs considèrent que l'utilisation des ECT est la
plus efficace cliniquement en comparaison avec toutes ces stratégies, et demeure la méthode
de choix dans le traitement de la dépression résistante (Davidson et al. 1978 ; ECT review
group 2003 ; Folkerts et al. 1997 ; Kroessler 1985), même si tous ces patients ne répondent
pas aux ECT.
La non réponse à une pharmacothérapie utilisée en première intention (voir encart 7) implique
126
qu’un traitement suffisant ait été tenté avec des psychothérapies efficaces comme la thérapie
cognitivo-comportementale (TCC) ou la psychothérapie interpersonnelle (IPT) (Thase et al.
1997).
La
suite
du
texte
concerne
l’utilisation
intraveineuse
des
antidépresseurs,
la
pharmacogénétique et la surveillance thérapeutique, les effets secondaires prédominants, et
présente les antidépresseurs disponibles selon leur mode d’action, leur efficacité clinique et
principaux
effets
secondaires,
et
profil
de
sécurité.
9.1.1.1 Métabolisme, pharmacocinétique, pharmacogénétique, monitorage
thérapeutique et interactions des antidépresseurs
9.1.1.1.1 Introduction
L’effet pharmacologique d’un antidépresseur dépend de sa présence dans l’organe cible,
c’est-à-dire le cerveau. Les métabolites peuvent contribuer à son activité générale (Hendset et
al., 2006 ; Rudorfer et Potter, 1997). Ainsi, les conséquences de son absorption, de sa
distribution de son métabolisme et de son élimination (ADME), qui sont les paramètres
fondamentaux définissant sa pharmacocinétique, doivent être considérées comme d’une
importance similaire à sa pharmacodynamique sur les sites des récepteurs et des transporteurs.
Le cytochrome P-450 et les enzymes de conjugaison sont les principaux systèmes
enzymatiques impliqués dans le métabolisme des antidépresseurs. L’étude de leurs rôles
individuels permet de comprendre les interactions pharmacocinétiques et leurs conséquences
cliniques, même si, en particulier dans le cas d’antidépresseurs tricycliques, une corrélation
claire entre la réponse clinique et les concentrations plasmatiques ne peut pas être réalisée
(Burrows et al.,1972 ; Burrows et al., 1977).
De nombreux iso-enzymes du cytochrome P-450 et des enzymes de gluconidation présentent
un polymorphisme génétique, qui entraîne des différences interindividuelles importantes de
métabolisme des médicaments chez les patients. Ainsi, on peut penser que les concentrations
127
plasmatiques, plus que la dose, reflètent les concentrations cérébrales des antidépresseurs, et
sur cette hypothèse ont été basées de nombreuses études concernant la relation entre les
concentrations plasmatiques de la molécule
et les effets cliniques, et l’introduction du
monitorage thérapeutique des molécules.
9.1.1.1.2 Métabolisme et pharmacogénétique des antidépresseurs
La plupart des antidépresseurs sont métabolisés par une réaction de phase I impliquant un ou
plusieurs isoenzymes du cytochrome P-450 vers des métabolites plus polaires. Puis, par une
réaction de phase II, ils subissent une conjugaison (Tableau 12) (Liston et al., 2001). Les
molécules amines tertiaires, comme les antidépresseurs tricycliques et les ISRS comme la
fluoxétine, le citalopram et l’escitalopram, mais également la venlafaxine, sont converties en
métabolites actifs qui peuvent également être éliminés par des enzymes de phase I et II.
Tableau 12
Antidépresseurs substrats du cytochrome P450 (CYP)
Classe
d’antidépresseur
molécule
128
Metabolites actifs ( et
sans intérêt clinique)
Molécule (et/ou métabolite) substrat du
CYP2D6
CYP2C19
Autres
formes de
CYP
+ (+)
+
+
+
CYP3A4,
CYP1A2,
CYP2C9
(+)
(+)
(CYP3A4,
CYP1A2,
CYP2C9)
+
CYP1A2,
CYP3A4,
CYP2C19
+
CYP2C9,
CYP1A2
+
CYP1A2,
CYP3A4
Antidépresseurs tricycliques et structurellement proches
Amitriptyline
nortriptyline
(10-OH-amitriptyline)
(10-OH-nortriptyline)
Amitriptyline Noxide
Clomipramine
amitriptyline et autres
(cf. amitriptyline)
+ (+)
desmethylclomipramine
+ (+)
(2- and 8-OH-clomipramine)
+
Desipramine
(2-OH-desipramine)
§
+
Dothiepine
Doxepin (a)
desmethyldoxepin (a)
Imipramine
desipramine
(2-OH-imipramine)
(2-OH-desipramine)
Lofepramine
desipramine
(2-OH-desipramine)
+ (+)
+
(+)
+
+
Maprotiline
CYP1A2
(N(3-OH and 2-OH-maprotiline)
Mianserin (b)
N-desmethylmianserin
(mianserin N-oxide)
(8-OH-mianserin)
Milnacipran
Mirtazapine (b)
Nortriptyline
N-desmethlymirtazapine
(8-OH-mirtazapine)
(10-OH-nortriptyline)
Trimipramine (b)
desmethyltrimipramine
(OH-metabolite)
+
+
+
CYP3A4,
CYP2B6,
CY1A2
§
CYP1A2,
CYP3A4
+ (+)
+
+
CYP3A4
+ (+)
+
+
CYP3A4
§
+
+
+
ISRS
Citalopram (b)
desmethylcitalopram
(didesmethylcitalopram)
Classe
d’antidépresseur
molécule
129
Metabolites actifs ( et
sans intérêt clinique)
Molécule (et/ou métabolite) substrat du
CYP2D6
CYP2C19
Autres
formes de
CYP
(citalopram dérivé d’acide
propionique)
Escitalopram
S-desmethylcitalopram
(S-didesmethylcitalopram)
(S-citalopram dérivé
Propionique)
Fluoxetine (b)
norfluoxetine
Fluvoxamine
Paroxetine
Sertraline
+ (+)
+
CYP3A4
+ (+)
+
+
CYP2C9,
CYP3A4
+
+
-
-
CYP1A2
+
CYP3A4,
-2C9, -2B6
norsertraline
Autres antidépresseurs
Bupropion
Dibenzepine
Duloxetine
§
+
CYP2B6
CYP1A2
(desmethylduloxetine)
- (+)
Milnacipran
Nefazodone
3-OH-nefazodone
m-CPP
Reboxetine (b)
Trazodone
-
+
+ (+)
CYP3A4
CYP3A4,
CYP1A2
m-CPP
Venlafaxine (b)
Viloxazine
CYP3A4
+
O-desmethylvenlafaxine
(N(N,O-didesmethylvenlafaxine)
§
Millepertuis
§
Moclobemide
Tranylcypromine
§
+
CYP2C9,
CYP3A4
IMAO
+
* d’après Baumann (en préparation) (voir également (Wilkinson, 2005))
§ pas d’études disponibles
(a) Mélange d’isomères géométriques : les isomères diffèrent dans leurs profils pharmacologiques et
pharmacocinétiques
(b) Molécules chirales : les isomères (de la molécule et de ses métabolites chiraux) peuvent différer dans leurs
profils pharmacologiques et pharmacocinétiques
130
Comme à la fois les facteurs environnementaux et génétiques déterminent le cycle de la
molécule dans l’organisme, les tests pharmacogénétiques représentent un outil utile dans le
diagnostic du statut métabolique du patient. Le premier cas clinique concernant les
conséquences cliniques d’une altération de l’hydroxylation de la nortriptyline, du fait d’un
statut de métaboliseur lent génétiquement déterminé (CYP2D6), et des concentrations élevées
de cet antidépresseur chez un patient déprimé (Bertilsson et al., 1981), a conduit à un
développement rapide de la recherche dans le champ de la pharmacogénétique des molécules
antidépressives. La plupart des formes de cytochrome P-450 impliquées dans le métabolisme
des antidépresseurs présentent un polymorphisme génétique (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A5 et CYP2B6 ), ou leur activité varie selon les sujets (CYP3A4), pour des
raisons jusqu’alors inconnues. Le polymorphisme génétique du CYP2D6 est le plus important
dans le métabolisme des psychotropes (Tableau 12). Généralement, la délétion d’un gène ou
un gène défectueux conduit à un métabolisme lent, et la duplication d’un gène ou sa
multiplication entraîne un métabolisme de la molécule ultra rapide. Ces patients diffèrent des
métaboliseurs extensifs ou intermédiaires, qui sont porteurs de deux ou un gènes actifs,
respectivement. La proportion de chacun de ces types de métaboliseurs dépend du type
ethnique. D’un point de vue clinique, les métaboliseurs lents ont un risque accru d’effets
secondaires, alors que les ultrarapides sont à risque de non réponse au traitement du fait que
même à de fortes doses, l’état d’équilibre de la concentration de la molécule n’est pas atteint.
Cette situation est illustrée par des études de cas de métaboliseurs ultrarapides, qui ne
répondirent aux antidépresseurs tricycliques qu’à des doses très élevées (Bertilsson et al.
1985)) ou après une comédication avec un inhibiteur du cytochrome P-450 (Baumann et al.,
1998 ; Conus et al., 1996).
Le génotypage et le phénotypage mettent en évidence certains marqueurs « traits » et « état »
respectivement (Steiner et al., 2001). Le phénotypage est disponible pour la plupart des iso
131
enzymes du CYP pré-cités. Il est généralement réalisé par l’administration d’une ou de
plusieurs sondes test aux patients, et le prélèvement urinaire ou plasmatique suivi d’une
analyse du composé parent et du métabolite formé par l’enzyme particulier (Clement Jerdi et
al., 2005). Le résultat du phénotypage est clairement influencé par la comédication, qui inhibe
l’enzyme test. Des recommandations sont disponibles pour l’utilisation optimale des tests
pharmacogénétiques (De Leon et al., 2006).
Comme leur intérêt clinique n’a pas encore été démontré clairement dans des études avec des
patients psychiatriques, nous ne mentionnerons que brièvement que le transport des protéines
comme les P-glucoprotéines pourrait réguler le transport de nombreuses molécules, incluant
les antidépresseurs, de l’intestin vers le sang et à travers la barrière hémato-encéphalique
(Fromm, 2000; Kim, 2006; Lin, 2003; Marzolini et al., 2004). Certains antidépresseurs mais
pas tous sont des substrats de ces protéines de transport, qui présentent un polymorphisme
génétique (Uhr et al., 2000 ; Uhr et Grauer, 2003).
9.1.1.1.3 Titration des antidépresseurs
La titration des traitements antidépresseurs est largement répandue afin d’optimiser la
pharmacothérapie de la dépression (Baumann et al., 2004; Brøsen, 1996; Burke and Preskorn,
1999; Mitchell, 2000; Mitchell, 2004 ). Le tableau 13 résume les indications de la titration des
antidépresseurs et des autres psychotropes. Il faut garder à l’esprit que, malheureusement, la
mauvaise compliance est observée également chez les patients traités par antidépresseurs
(Meijer et al., 2001). Les médecins traitants induisent également la sous-utilisation ou
l’inadéquation de l’utilisation de la titration des antidépresseurs (Mann et al., 2006b). C’est
seulement pour quelques molécules, comme les antidépresseurs tricycliques (et le lithium),
contrairement à des publications précédentes (Burrows et al., 1972 ; Burrows et al., 1977),
132
qu’il existe actuellement des preuves suffisamment bonnes d’une relation entre les taux
plasmatiques et l’efficacité clinique (Baumann et al., 2004). Le tableau 13 présente les
résultats
d’un
consensus
d’experts
concernant
les
concentrations
recommandées
d’antidépresseurs plasmatiques (« fenêtre thérapeutique »). L’analyse concomitante du
métabolite actif est nécessaire pour certaines molécules, comme il l’est indiqué dans le
tableau. Cette recommandation consensuelle inclut une liste détaillée des traitements pour
lesquels la titration est recommandée, avec un dosage pour chacun, ainsi que des nombreuses
recommandations pour les médecins traitants et les laboratoires, concernant l’utilisation
optimale de la titration. Il contient également des tableaux résumant les données de la
littérature concernant les concentrations plasmatiques mesurées à des doses fixes et qui
pourraient renseigner sur la fiabilité des concentrations plasmatiques mesurées chez un patient
traité à une dose particulière.
Tableau 13
Indications de la titration des antidépresseurs (selon (Baumann et al., 2004)).
Suspicion de non compliance
Molécules pour lesquelles la titration est nécessaire pour des raisons de sécuité (lithium)
Manque de réponse clinique, ou insuffisance même si la posologie est adéquate
Effets indésirables malgré l’utilisation de la dose habituellement recommandée
Risque d’interactions chez un patient comédiqué
Situations impliquant des problèmes de pharmacovigilance
Prévention de la rechute dans le traitement à long terme, traitement prophylactique
Récurrence malgré une bonne compliance et une posologie adéquate
Présence d’une particularité génétique concernant le métabolisme de la molécule (déficience
génétique, multiplication de gène)
Populations particulières
• Enfants et adolescents
• Sujet âgé (>65 ans)
• Patients avec comorbidité somatique (insuffisance hépatique ou génétique,
trouble cardiovasculaire)
Psychiatrie médico-légale
Problèmes survenant après relai d’une préparation originale vers une forme générique (et
vice versa)
133
9.1.1.1.4 Pharmacogénétique et titration
Il est actuellement généralement admis que les tests pharmacogénétiques sont des outils utiles
dans la recherche de la dose optimale d’un médicament (Bertilsson et al., 2002; Ensom et al.,
2001; Ingelman-Sundberg et al., 1999; Steimer et al., 2001 ), mais les tests devraient
clairement être associés à la titration (Baumann et al., 2004; Kirchheiner et al., 2001;
Kirchheiner et al., 2004 ). Les tests pharmacogénétiques sont également recommandés chez
les sujets âgés, comme partie d’une approche destinée à éviter les effets secondaires (Egger et
al., 2005). L’avantage principal de ces tests est d’expliquer les concentrations plasmatiques
inattendues des traitements et de leurs métabolites.
Quelques études pharmaco épidémiologiques ont confirmé que le génotype du CYP2D6
déterminait les concentrations plasmatiques de certains antidépresseurs (Gräsmader et al.,
2004 ; Mulder ett al., 2006), et on pourrait conclure que le génotypage du CYP2D6 avant
d’initier la pharmacothérapie, pourrait aider à prévenir l’augmentation des concentrations
plasmatiques et les effets secondaires en dépendant. Il existe quelques données préliminaires
en faveur de l’hypothèse que les tests pharmacogénétiques pourraient également être
avantageux d’un point de vue économique, car ils permettent d’éviter les effets secondaires et
la réhospitalisation, et réduisent la durée des hospitalisations (Chen et al., 1996). Une analyse
récente de la littérature a montré l’avantage d’inclure la titration et les tests
pharmacogénétiques dans les programmes de pharmacovigilance (Jaquenoud Sirot et al., In
Press) (cf également (Phillips et al., 2001). Cependant, malgré une histoire vielle de 25 ans de
pharmacogénétique en psychiatrie, ces tests sont rarement utilisés en routine, comme l’a
montré une étude récente menée en Nouvelle Zélande et en Australie (Gardiner et Begg,
2005), malgré certaines recommandations destinées à introduire les tests pharmacogénétiques
en pratique clinique (De Leon, 2006; De Leon et al., 2006a; De Leon et al., 2006b; Gardiner
and Begg, 2006; Zourkova and Hadasova, 2003).
134
9.1.1.2.5 Interactions pharmacocinétiques
De nombreux patients reçoivent une comédication par d’autres psychotropes, et/ou des
traitements somatiques, conséquence des comorbidités ou de la non-réponse à la
monothérapie. Les patients présentant une dépression récurrente sont soumis à un traitement à
long terme. Ceci augmente le risque sur la vie entière de comorbidités, qui nécessitent un
traitement simultané avec plusieurs molécules. Les effets secondaires sont donc à attendre,
conséquence des interactions pharmacodynamiques entre les molécules ou lorsqu’une
interaction pharmacocinétique entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques,
qui peuvent atteindre un niveau toxique.
De nombreuses molécules (fluoxétine, paroxétine, fluvoxamine, trimipramine, etc.) et
métabolites (norfluoxétine) sont connus pour être des inhibiteurs significatifs de certaines
formes de cytochromes P450 (voir Tableau 12). En conséquence, les interactions
pharmacocinétiques entre les antidépresseurs et les autres traitements (incluant les
antidépresseurs) pourraient avoir des conséquences cliniques importantes, car elles peuvent
agir comme substrats et/ou inhibiteurs du cytochrome P450 (Tableau 12). L’exemple
classique est l’interaction entre la fluvoxamine (Bertschy et al., 1991) ou la fluoxétine
(Aranow et al., 1989) et les antidépresseurs tricycliques.
Le tableau 15 liste certains des plus importants inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450,
isoformes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 (Armstrong et Cozza,
2000; Baxter, 2006; Bonnabry et al., 2001; Cozza et Armstrong, 2005; Jaquenoud Sirot et al.,
In Press; Wilkinson, 2005) (cf. également http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm (14-82006)), www.pharmacoclin.ch (14-8-2006). Il est surprenant de constater que les auteurs
diffèrent dans leur appréciation des propriétés inhibitrices et inductrices de certaines
molécules (voir également Armstrong et Cozza, 2000)). Il est regrettable que certains
thérapeutes évitent les comédications « à risque », qui pourraient s’avérer très utiles pour le
patient. La titration devrait être recommandée, afin de permettre des traitements concomitants
135
qui, a priori, semblent présenter un risque mais qui pourraient être hautement bénéfiques pour
certains patients.
Tableau 14
Titration des antidépresseurs : dosages plasmatiques recommandés (fenêtres thérapeutiques)
(Baumann et al., 2004)
Molécule et metabolite actif
Amitriptyline plus nortriptyline
Taux thérapeutique recommandé (consensus)
80–200 ng/ml
Citalopram
30–130 ng/ml
Clomipramine plus norclomipramine
175–450 ng/ml
Desipramine
100–300 ng/ml
Doxepine plus nordoxepine
50–150 ng/ml
Escitalopram
15–80 ng/ml
Fluoxetine plus norfluoxetine
120–300 ng/ml
Fluvoxamine
150–300 ng/ml
Imipramine plus desipramine
175–300 ng/ml
Maprotiline
125–200 ng/ml
Mianserin
15–70 ng/ml
Mirtazapine
40–80 ng/ml
Moclobemide
300–1000 ng/ml
Nortriptyline
70–170 ng/ml
Paroxetine
70–120 ng/ml
Reboxetine
10–100 ng/ml
Sertraline
10–50 ng/ml
Tranylcypromine
≤50 ng/ml
Trazodone
650–1500 ng/ml
Trimipramine
150–350 ng/ml
Venlafaxine plus O-desmethylvenlafaxine
195–400 ng/ml
Viloxazine
20–500 ng/ml
136
Tableau 15
Inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P-450
Antidépresseurs et autres substrats du CYP P-450
Broccoli (Brassica oleracea)
Propriétés d’induction (+) et d’inhibition (-) du
CYP
CYP1A2 +
Caffeine
CYP1A2 –
Carbamazepine
CYP2C9 +, CYP3A +
Cimetidine
CYP1A2 –, CYP2D6 –, CYP2D6 –
Ciprofloxacin
CYP1A2 –
Clarithromycin
CYP3A –
Dexamethasone
CYP2C9 –
Dihydralazine
CYP1A2 –
Diltiazem
CYP3A –
Efavirenz
CYP3A +
Erythromycine
CYP3A –
Fluoxetine
CYP2C19 –, CYP2D6 –
Fluvoxamine
CYP1A2 –, CYP2C9 –, CYP2C19 –
Jus de pamplemousse (Citrus paradisi)
CYP3A –
Haloperidol
CYP2D6 –
Indinavir
CYP3A –
Intraconazole
CYP3A –
Ketoconazole
CYP3A –
Levomepromazine
CYP2D6 –
MDMA (‘ecstasy’)
CYP2D6 –
Mexiletine
CYP3A –
Mifepristone
CYP3A –
Nefazodone
CYP3A –
Nevirapine
CYP3A +
Norfloxazine
CYP1A2 –
Omeprazole
CYP1A2 +
Paroxetine
CYP2D6 –
Phenobarbital
CYP2C9 +, CYP3A +
Phenytoin
CYP2C9 +, CYP3A +
Primidone
CYP2C9 +
Rifampicin
CYP1A2 +, CYP2C9 +, CYP3A +
Ritonavir
CYP1A2 +, CYP3A –
Rofecoxib
CYP1A2 –
Saquinavir
CYP3A –
Millepertuis (Hypericum perforatum)
CYP2C9 +, CYP3A +
Fumée de cigarette (Nicotiana)
CYP1A2 +
Valproate
CYP3A –, CYP2C9 –
Verapamil
CYP3A –
137
9.1.1.2 Formes galéniques des antidépresseurs
9.1.1.2.1 Antidépresseurs par voie orale
Les antidépresseurs utilisés par voie orale existent sous forme à libération immédiate (IR) et
prolongée (AP, LP). De plus, des tablettes à dissolution rapide sont disponibles pour certains
produits, améliorant potentiellement le confort du patient (Behnke et al., 2003). Alors qu’il
existe un consensus commun pour l’absence de différences d’efficacité clinique, les avantages
en termes de tolérance des formes à libération prolongée en comparaison aux formulations à
libération immédiate ont été rapportées, comme dans le cas de l’IRSNA venlafaxine (DeVane,
2003; Entsuah and Chitra, 1997; Norman and Olver, 2004; Olver et al., 2004).
9.1.1.2.2 Antidépresseurs par voie transdermique
A ce jour, il n’existe qu’un seul antidépresseur disponible par voie transdermique, l’IMAOB
sélégiline, qui est disponible sous forme de patch dans certains pays (voir chapitre 9.1.2).
L’acceptation du patient semble bonne, et il a été décrit que le système transdermique pourrait
exercer une meilleure efficacité en comparaison à la sélégiline délivrée par voie orale
(Morgan, 2007).
9.1.1.2.3 Antidépresseurs par voie intraveineuse
L’administration parentérale d’antidépresseurs durant les deux premières semaines de
traitement d’un épisode aigu est une pratique commune dans de nombreux pays,
particulièrement en Europe continentale. Cependant, les avantages de la voie parentérale en
regard de l’administration orale des antidépresseurs, s’il y en a, n’a pas été clairement
démontrée, ni d’un point de vue clinique, ni pharmacologique.
Il est raisonnable de suggérer que la voie intraveineuse (IV) évite des étapes intermédiaires et
pourrait entraîner des taux plasmatiques supérieurs des antidépresseurs tricycliques.
138
Malheureusement, la plupart de la littérature fiable est publiée dans des langues non anglaises,
et leur accès est limité. Il existe, cependant, des preuves limitées que l’administration
intraveineuse pourrait permettre un début d’action plus rapide en comparaison avec la voie
orale (Gatspar et al., 1986).
Les molécules actuellement disponibles par voie parentérale sont les antidépresseurs
tricycliques clomipramine, maprotiline, le citalopram et la mirtazapine. Il est à noter que la
clomipramine n’a pas été approuvée par la FDA dans le traitement de la dépression, mais
seulement dans le trouble obsessionnel compulsif. En Europe continentale, cependant, les
perfusions de clomipramine sont une pratique courante, mais des recherches en faveur de ce
traitement manquent. Seulement 6 études ont été publiées dans le traitement de la dépression
réfractaire (Bogdanowicz et al., 1991; Fountoulakis et al., 2004; Laux and Reimer, 1979;
Ravizza, 1979; Sallee et al., 1997; Zapletalek et al., 1982), et trois dans le traitement du TOC
(Fallon et al., 1998; Koran et al., 1998; Mundo et al., 1999), alors que trois autres, utilisant la
clomipramine IV comme traitement d’épreuve sont disponibles (Golden et al., 1990; Kupfer
et al., 1991; Sallee et al., 1998).
La pratique habituelle des injections parentérales suggère de débuter par une demi-ampoule
de clomipramine (1 ml, 12,5 mg) et d’y ajouter une ampoule (2ml, 25mg) chaque jour, pour
atteindre un maximum de 5-6 ampoules (125-150 mg). Des données anecdotiques rapportent
l’utilisation de doses plus importantes, allant jusqu’à 8-9 ampoules par jour (200 – 225 mg),
mais cette stratégie est considérée comme hautement agressive, non basée sur des données de
la littérature. La surveillance rapprochée de la fonction cardiaque et de la tension artérielle est
essentielle, du fait d’effets secondaires.
La maprotiline est également disponible sous forme IV (Drago et al., 1983; Kissling et al.,
1985; Zapletalek et al., 1982), mais les données concernant son efficacité sont peu
nombreuses. Le citalopram IV a récemment été introduit (Kasper et Müller-Spahn, 2002).
139
Dans une étude, le citalopram IV a permis des taux de réponse supérieurs à la forme orale
(p.o.), (79% versus 63%) chez des patients déprimés sévères à 8 semaines (Guelfi et al., 2000;
Moukaddam et Hirschfeld, 2004). Il a également été montré efficace dans le traitement du
TOC (Pallanti et al., 2002). Encore plus récemment, la mirtazapine IV a été introduite, et a été
rapportée efficace dans le traitement des patients déprimés (Konstantinidis et al., 2002;
Muhlbacher et al., 2006).
Cependant, la pratique de l’administration IV des antidépresseurs n’a pas montré de manière
adéquate sa supériorité à l’administration orale chez la majorité des patients déprimés, mais
elle pourrait être recommandée dans le traitement des cas réfractaires. Dans ces cas, il semble
qu’au moins certains de ces patients bénéficieraient de l’évitement du tractus gastro-intestinal,
et obtiendraient ainsi des concentrations sériques meilleures et plus rapidement
9.1.1.3 Résumé des effets secondaires39
Les traitements antidépresseurs peuvent produire des effets secondaires selon leurs profils
d’action sur les récepteurs. De plus, des symptômes de sevrage possibles et le risque potentiel
de réaction allergique et de dyscrasies sanguines doivent être pris en compte.
L’utilisation des antidépresseurs tricycliques s’est avérée problématique dans certains cas à
cause d’effets secondaires propres. En particulier, les effets anticholinergiques et
antihistamiques ont causé des problèmes considérables, en particulier en cas d’overdose, ce
qui a limité leur utilisation (Burrows et al., 1976; Burrows et al., 1981; Vohra et al., 1975;
Vohra and Burrows, 1974 ). Les nouveaux antidépresseurs présentant un mode d’action plus
sélectif sont plus fréquemment utilisés comme traitements de première intention du fait de
leur profil d’effets indésirable favorable (Burrows et Norma 1997). Mais alors que les
nouveaux antidépresseurs présentent considérablement moins d’effets anticholinergiques, il
39
La subdivision en différentes classes d’antidépresseurs incluant les effets additionnels sur des récepteurs
spécifiques peut être retrouvée dans le tableau 6. Avec le tableau 16, un profil individuel d’effets secondaires de
chaque antidépresseur peut être déduit. En plus de ce profil, la posologie utilisée et la sensibilité individuelle
d’un patient influencent la probabilité et la agnitude des effets secondaires.
140
est important de tenir compte des profils d’effets secondaires spécifiques des nouvelles
substances. En particulier, les propriétés activatrices des inhibiteurs de recapture de la
noradrénaline peuvent occasionner des tremblements et une incapacité à trouver le repos,
associés à des troubles du sommeil. Les ISRS augmentent les niveaux de sérotonine sur de
multiples sites, et sur de nombreux récepteurs à travers le cerveau, et peuvent entraîner des
nausées, maux de tête, agitation dans le cadre d’un « syndrome d’activation », des troubles
sexuels et parfois une somnolence. Les substances présentant des propriétés antihistaminiques
additionnelles, comme la miansérine, la mirtazapine, ou la doxépine en particulier au début du
traitement, peuvent entraîner une somnolence, puis souvent une augmentation de l’appétit et
une prise de poids qui apparaît être un problème influençant de manière marquée la
compliance au traitement (Kent 2000). En particulier, pendant les premiers jours du
traitement, les patients doivent être prévenus d’une possible influence sur leurs capacités à
conduire (voir chapitre 9.1.1.3.4). Mais la dépression non traitée entraîne également une
aggravation des performances de conduite, par des temps de réaction allongés et des troubles
de concentration. Après la première semaine de traitement (Ramaekers 2003) et durant le
traitement à long terme, les capacités de conduite se normalisent généralement. La
normalisation pourrait dépendre des posologies quotidiennes. De plus, des différences portant
sur les capacités à conduire entre les traitements présentant ou non des propriétés sédatives
ont été rapportées (Ridout et al. 2003 ; Wingen et al. 2005).
Les profils d’effets secondaires spécifiques dépendant du blocage d’un récepteur et des
influences sur les neurotransmetteurs sont résumés dans le tableau 16. L’utilisation de ce
tableau en combinaison avec le tableau 6 (antidépresseurs communément utilisés incluant leur
mode d'action principal et leur influence additionnelle sur d'autres systèmes) permet de définir
le profil d’effets secondaires attendu en fonction d’un antidépresseur spécifique.
Tableau 16
141
Modes d’action et profils de récepteurs, effets directs et indirects des antidépresseurs,
potentiellement associés à des effets secondaires cliniquement significatifs et influençant la
compliance
Récepteur ou
neurotransmetteur
impliqué
Récepteur M1
Récepteur H1
Effets secondaires typiques40
Mode d’action
Antimuscarinique /
Anticholinergique
Antihistaminique
•
Bouche sèche
•
Troubles de l’accommodation
•
Constipation
•
Troubles mictionnels
•
Aggravation d’un glaucome à angle aigu
•
Troubles cognitifs
•
Delirium
•
Arythmies cardiaques
•
Sédation
•
Vertige
•
Somnolence diurne
•
Augmentation de l’appétit
•
Prise de poids
•
Syndrome métabolique
Récepteurs a1/2
Antiadrenergiques
•
Hypotonie
Transporteur NA
Inhibition de
recapture de la
noradrénaline
•
Tremblements
•
Tachycardie
•
Difficulté à touver le repos
•
Troubles du sommeil
•
Hypertonie
•
Nausée (5-HT3)
•
Diarrhée (5-HT4)
•
Diminution de l’appétit
•
Perte de poids (5-HT2)
•
Céphalées (5-HT1D)
•
Difficulté à trouver le repos, agitation,
akathisie (5-HT2)
•
Perte d’appétit (5-HT2)
•
Troubles du sommeil (5-HT2)
•
Dysfonction sexuelle (5-HT2)
•
Syndrome sérotoninergique (tous
récepteurs 5HT, particulièrement en cas
d’association)
•
Emoussement affectif
•
SIADH41
•
Augmentation du risque de saignements42
Blocage du transporteur 5-HT
/ agonisme du récepteur 5HT
40
142
Inhibition de
recapture de la
sérotonine / effets
sérotoninergiques
L’ordre de présentation est celui des effets les plus communs et bénins, vers les plus sérieux mais
généralement rares
41
Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH, hormone antidiurétique, susceptible d’entraîner des
hyponatrémies et crises convulsives généralisées
42
Du fait de la diminution de la concentration ou de l’aggrégation plaquettaire
143
Des neutropénies et des thrombocytopénies43 ont été observées durant le traitement par les
régulateurs de l’humeur comme la carbamazépine (Sheehan et Shelley, 1990), la lamotrigine
(LeDrew et al., 2005; Ural et al., 2005) et le valproate (Vesta et Medina, 2003). Durant une
monothérapie antidépressive utilisant une variété de substances, incluant les antidépresseurs
tricycliques (Gibson, 1974; Gravenor et al., 1986) et les substances tétracycliques comme la
miansérine (Thomas et read, 1990), des cas de neutropénie ont été rapportés. Des rapports
divergents au sujet des nouveaux antidépresseurs, comme les ISRS (Ozcanli et al., 2005;
Trescoli-Serrano et Smith, 1996), la venlafaxine (Anghelescu et al., 2002; Lucht et al., 2000)
et la mirtazapine (NN, 2004; Ozcanli et al., 2005) ont été publiés. Ils ont également été
rapportés comme ayant un effet négatif sur la leucopoïèse, mais du fait de rapports rares et de
traitements associés fréquents, les interdépendances causales sont peu claires. Comme option
thérapeutique ou même prophylactique, le traitement par lithium devrait offrir son potentiel
non seulement d’augmentation des thérapies antidépressives (Bauer et al., 2003), mais
également de stimulation de la leucopoïèse (Hager et al., 2002).
9.1.1.3.2 Dépendance aux antidépresseurs44 et différences du syndrome de sevrage
Haddad (Haddad 1999) a identifié 21 rapports de cas publiés en anglais depuis 1963,
d’addiction aux traitements antidépresseurs (DSM-IV : critère dépendance à une substance).
16 ont impliqué la tranylcypromine ou l’amineptine, qui ont des propriétés dopaminergiques
et stimulantes atypiques. Les caractéristiques des sujets incluaient le sexe masculin (14/21),
des troubles de personnalité (10/21) et un mauvais usage de substance antérieur (14/21),
43
De même, les antipsychotiques comme la clozapine et l’olanzapine (Duggal et al., 2004), utilisés comme
traitements d’augmentation (voir chapitre 9.1.12), pourraient entraîner des leucopénies voire des
agranulocytoses.
44
La définition de « potentiel de dépendance » varie en fonction des différents systèmes de classification. Le
DSMIV définit la dépendance à une substance comme une association de tolérance, de symptômes de sevrage et
de comportement de recherche de drogue compulsif, généralement accompagné par la recherche des effets
positifs de la drogue
144
mesure authentique de potentiel d’abus. L’addiction, dans le sens couramment accepté du
terme, n’est pas associée cliniquement avec la plupart des classes d’antidépresseurs45.
Il n’y a que le bupropion, utilisé comme antidépresseur et pour le sevrage tabagique, qui a pu
être sujet à controverse. Mais le composé ne présente pas de propriétés amphétamine-like, et
son potentiel d’abus pour l’être humain est très peu probable (Griffith et al., 1983 ; Miller et
Griffith, 1983). Le DSMIV, quelles que soient ses limites, semble adapté pour le diagnostic
des risques addictifs, et sur cette base, les antidépresseurs ne sont pas, en tant que classe, des
substances de mésusage et ne devraient donc pas être décrits comme addictifs.
La croyance qu’il serait possible de devenir dépendant des antidépresseurs est, malgré cela,
largement répandue dans la société. Elle est alimentée par des rapports anecdotiques dans
lesquels des individus clament avoir présenté des symptômes de sevrage sévères, et avoir eu
de grandes difficultés à arrêter de prendre des antidépresseurs. Il a également été dépeint une
image globale de conspiration afin d’intoxiquer le public par des auteurs comme Charles
Medawer qui se positionne comme suit (http://www.socialaudit.org.uk/60403162.htm):
De manière littérale et métaphorique, toutes les substances de cette histoire entraînent un
certain degré de dépendance. Les gens deviennent accrochés non seulement aux molécules,
mais également à l’idée de la molécule comme solution pour leur détresse mentale. Des jeux
de pouvoir et de dépendance encouragent le développement de ce processus de
médicalisation, comme à travers une « conspiration de la bonne volonté ».
L’addiction, sur cette base, devient équivalente à un effet secondaire de la molécule, et même
aux idées la concernant. On doit supposer qu’il s’agit d’un point de débat de savoir quand il
est raisonnable d’utiliser le terme chargé d’émotion d’ « addiction », et quand il ne l’est pas.
Cependant, il serait surprenant que les substances psychotropes ne produisent pas quelques
signes de sevrage lors de leur arrêt. Il est clair que les antidépresseurs sont souvent prescrits
45
De plus, les antidépresseurs n’ont pas de valeur marchande pour les abuseurs de drogue, ce qui est un
indicateur authentique de potentiel d’abus
145
sur de longues périodes de temps, et que des réadaptations des récepteurs significatives sont
observables en leur présence. Ces changements, une fois que le traitement est arrêté, seront
exprimés comme des déséquilibres dans les fonctions des neurotransmetteurs et comme des
effets adverses subjectifs. Typiquement, ces effets peuvent inclure l’agitation, les troubles du
sommeil, des sueurs, des troubles gastro-intestinaux et des céphalées, et peuvent persister
pendant 2 semaines. De plus, de nombreux rapports au sujet d’un syndrome pseudo-grippal
après l’arrêt brutal des antidépresseurs comme les ISRS, les IMAO ou les SMA ont été
publiés (Belloeuf et al., 2000; Curtin et al., 2002; Lejoyeux et al., 1992; Rajagopalan and
Little, 1999; Schatzberg et al., 1997). Dans une enquête prospective de 97 patients arrêtant un
ISRS (Bogetto et al. 2002), le début des symptômes est survenu en moyenne dans les deux
jours suivant l’arrêt. Des effets distincts étaient plus fréquents aux fortes posologies et lors de
traitements prolongés. Avec moins de 5 semaines d’exposition, les symptômes de sevrage
sont très inhabituels et ne devraient pas être attendus. Lorsqu’il survient, le syndrome de
sevrage est particulièrement dramatique chez les nouveaux-nés dont la mère était traitée par
antidépresseur sérotoninergique jusqu’à l’accouchement (Isbister et al. 2001; Misri et
Kostaras, 2002; Nijhuis et al. 2001; Wen et al. 2006).
Des différences dans les taux de symptômes de sevrage ont été rapportées après que des
patients stabilisés sous fluoxétine, sertraline ou paroxétine aient été randomisés pour l’arrêt du
traitement après substitution de 5-8 jours. L’incidence des syndromes de sevrage était plus
bas dans les groupes traités par fluoxétine, que par sertraline ou paroxétine (14, 60 et 66%
respectivement), en accord avec la demi-vie de la substance (Rosenbaum et al. 1998). Les
catégories de symptômes observables avec les ISRS et la venlafaxine incluent des troubles de
l’équilibre (tête qui tourne ou même vertige), des anomalies sensorielles (céphalées), des
troubles gastro-intestinaux (nausées), une faiblesse générale (léthargie), des troubles du
sommeil et symptômes affectifs (Fava et al. 1997 ; Haddad 1998 ; Schatzberg et al., 2006).
146
Dans une analyse de banque de données, un total de 93 cas supposés de syndromes de sevrage
néonataux ont été rapportés, et semblaient être suffisament documentés pour qu’il soit
possible de suspecter une relation de causalité. Soixante-quatre des cas étaient associés à la
paroxétine, 14 à la fluoxétine, 9 à la sertraline et 7 au citalopram (Sanz et al., 2005b). Une
étude de la pharmacovigilance française a rapporté que les ISRS étaient clairement associés à
un risque plus important de syndromes de sevrage (OR, 5.05; 95% CI: 3.81–6.68), et en
particulier avec l’ISRN venlafaxine et l’ISRS paroxétine (OR, 12.16; 95% CI: 6.17–23.35 et
OR, 8.47; 95% CI: 5.63–12.65), respectivement (Trenque et al., 2002). Il devrait faire partie
de l’information donnée aux patients d’expliquer que ce type de symptômes peut apparaître.
Ils peuvent généralement disparaître en recommençant le traitement précédemment
interrompu, et être évités en substituant par la fluoxétine pour éviter le sevrage, du fait de sa
demi-vie longue.
Dans la guerre des mots et de leurs significations qui ont envahi ce débat, « sevrage » semble
être utilisé comme synonyme de dépendance et d’addiction par certains auteurs, et le terme de
symptômes d’arrêt (« discontinuation ») semble être préféré par ceux qui pensent que les
effets sont trop légers pour être considérés comme des preuves d’un problème sérieux. La
fréquence et la sévérité des symptômes de sevrage sont une question clé. Les symptômes de
sevrage après une utilisation à long terme des antidépresseurs sont des symptômes non liés à
la maladie, mais à la diminution ou à l’arrêt du traitement. Ils doivent être distingués d’une
récurrence de l’épisode dépressif actuel, et d’un rebond avec des symptômes d’une plus
grande intensité (Bauer et al. 2002b). Malheureusement, la mesure des symptômes de sevrage
est imprécise, et est sujette à des facteurs confondants d’attente, dans des conditions cliniques
ordinaires. Plus la mesure est sensible, plus il sera probable que les effets de sevrage seront
détectés. Il serait cependant tout à fait erroné de sous-entendre que ces effets constituent une
barrière à l’arrêt du traitement chez la majorité des sujets (Bogetto et al. 2002).
147
Quand les évaluations des cliniciens et des patients sont comparées dans des conditions de
double-aveugle, il existe un niveau de concordance élevé (Rosenbaum et al. 1998). Ce résultat
est important car il est parfois avancé que les cliniciens et les industriels font partie d’une
conspiration niant la sévérité de ces symptômes.
Cependant, il serait surprenant s’il n’existait pas de différences individuelles dans les
difficultés observées lors de l’arrêt d’un traitement, qui pourra sans doute entraîner des effets
physiques. Environ une cinquantaine de commentaires qui ont été postés concernant l’arrêt de
la paroxétine dans des forums de discussion entre janvier 1999 et mai 2002, ont été fournis au
site internet « seroxat users » (http://www.seroxatusergroup.org.uk/). Il existe une
concordance raisonnable avec les symptômes décrits dans la littérature, même si les effets
sont souvent décrits comme sévères et inattendus. Les symptômes de sevrage et les
événements liés à l’arrêt du traitement étaient plus fréquents avec la paroxétine qu’avec la
fluoxétine, du fait de la différence de demi-vie des deux composés (Judge et al. 2002). De
plus, de la même manière qu’avec le mésusage des traitements non psychotropes, l’utilisation
des antidépresseurs a été rapportée, et le potentiel addictogène des antidépresseurs a été
discuté (Dean, 2002 ; Haddad, 1999). Les symptômes de sevrage ont même été décrits lors de
l’arrêt des traitements antidépresseurs phytothérapeutiques comme le millepertuis (Beckman
et al., 2000).
L'absence apparente d'information appropriée au sujet du fait que ce type d'effets peut
survenir est sous-entendue à travers ces messages. On relève également une certaine hostilité
envers les médecins (en général des médecins généralistes) ayant prescrit le traitement. Il
existe un réel besoin de déterminer comment évaluer ces arguments, de manière quantitative,
et également, qualitative, en lien avec les motivations et besoins des patients utilisant les
forums de discussion internet. Il existe clairement une opportunité remarquable de rejoindre
l'expérience des patients à travers internet, mais le qualitatif "libre pour tous" a tendance à se
148
perpétuer, et à être finalement non informatif car très probablement sujet à une variété de biais
confondants. Une autre complication qui apparaît ici est la perspective de gain secondaire
pour des compagnies internationales qui détiennent la patente de chaque molécule. Cette
question est liée à un problème plus large, qui est d'améliorer les méthodes actuelles de
surveillance post-marketing.
Enfin, à côté des problèmes d'addiction, mais important du point de vue de la prise en charge,
il est certainement possible que lors de l'arrêt, les patients rechutent avec les mêmes
symptômes anxieux et dépressifs que ceux ayant conduit à la prescription du traitement
antidépresseur (Geddes et al. 2003). Afin de prévenir la survenue des symptômes de sevrage,
une diminution progressive des traitements antidépresseurs en cas d’arrêt planifié a été
recommandée (Rosenbaum and Zajecka, 1997; Shelton, 2001; Warner et al., 2006). Il est clair
que lorsque cela survient, une décision clinique doit être prise entre continuer avec le
traitement et accepter le bénéfice du contrôle des symptômes, ou arrêter en attendant leur
retour. Il n'existe pas de preuve convaincante que l'utilisation des antidépresseurs puisse
aggraver l'anxiété qui resurgit, ou les symptômes dépressifs de bas grade, mais il est évident
que les coûts et bénéfices d'un traitement à long terme doivent être évalués à l'échelle
individuelle.
Encart 8
Symptômes de sevrage et rechute après arrêt d’un traitement antidépresseur : conclusion
Les traitements antidépresseurs ne produisent pas de dépendance correspondant aux critères du DSMIV
ou de l’ICD10.
Ils n’ont pas de potentiel de dépendance sur l’animal en laboratoire, et leur utilisation ne remplit pas les
autres critères de diagnostic d’une dépendance46 aux substances, comme l’augmentation de la tolérance et
le craving.
46
Les définitions de la dépendance et de l’addiction sont toujours controversées (O’Brien et al., 2006). La
dépendance physique est caractérisée par l’apparition de symptômes de sevrage après arrêt d’une substance ;
l’addiction est plus communément définie comme le besoin compulsif et l’utilisation répétée d’une substance,
malgré la preuve claire d’une morbidité secondaire à cette utilisation, entraînant tolérance et craving malgré
toute tentative de contrôle volontaire.
149
Lors de l’utilisation à doses thérapeutiques, l’interruption brutale de leur prise entraîne des symptômes
de discontinuation, ainsi qu’il l’a été rapporté avec de nombreux antidépresseurs tels le citalopram
(Baldwin et al., 2005) , la paroxétine et la sertraline (Rosenbaum et al., 1998) ou la venlafaxine (Fava et al.,
1997). Ce fait et de nombreux rapports de cas de dépendance à la fluoxétine (Menecier et al., 1997), la
tianeptine (Guillem et Lépine, 2003 ; Leterme et al., 2003 ; Saatcioglu et al., 2006 ; Vandel et al., 1999) et
la tranylcypromine47 (Ben-Arie et George, 1979 ; Briggs et al., 1990 ; Westermeyer, 1989) ont conduit à la
croyance erronée que les traitements antidépresseurs entraînaient des dépendances, ce qui a occasionné
une réticence des médecins et des patients à utiliser ces traitements alors qu’ils étaient indiqués.
En conclusion, la vision consensuelle parmi les experts est que les traitements antidépresseurs
ne sont pas des substances addictogènes (Nutt, 2003) dans le sens courant du terme,
habituellement utilisé pour les opiacés (encart 8). Cependant, comme avec tous les
traitements, leurs bénéfices sont à mettre en balance avec le coût potentiel des effets adverses.
Parmi ces effets, il existe des symptômes physiques lors de l'arrêt. L'extension de la
prescription à des symptômes ou syndromes mineurs fait courir le risque d'effets latéraux
supérieurs aux bénéfices. Il existe sans doute des problèmes avec l'utilisation, et en particulier
l'arrêt des antidépresseurs qui méritent une attention clinique, un étiquetage rigoureux et une
information pour les patients, et il semble y avoir peu de raisons pour lesquelles, avec ces
précautions, ils ne devraient pas être utilisés avec sécurité. C'est ce que révèle l'expérience des
psychiatres travaillant en seconde ligne.
9.1.1.3.3 Utilisation des antidépresseurs pendant la grossesse, la dépression du post-partum
et l'allaitement
La grossesse et le post-partum semblent être des périodes à risque particulier de
développement d’épisodes dépressifs majeurs chez la femme (voir également le chapitre 10.1)
(Pour revue, voir (Cohen et al. 2004 ; Nomacs et Cohen, 2003). Le traitement aigu et
prophylactique du trouble dépressif majeur durant la grossesse pourrait être un problème
thérapeutique difficile à résoudre, et nécessite une analyse individuelle bénéfice/risque. La
47
Le potentiel de dépendance de la tranylcypromine est lié au fait qu’un de ses métabolites est une amphétamine
(Briggs et al., 1990). Certains pays d’Europe ont arrêté son utilisation, en partie de ce fait, et en partie du fait de
la survenue d’autres effets secondaires.
150
dépression non traitée est associée à un risque de dysfonction placentaire, d’accouchement
prématuré, de retard de croissance in utero, d’avortements et d’effets indésirables périnataux,
alors que l’utilisation des antidépresseurs durant la grossesse pourrait entraîner un risque
tératogène, de toxicité néonatale, de symptômes de sevrage et de troubles du comportements
neuropsychologiques (Bellantuono et al., 2006). De plus, durant une pharmacothérapie
suivant l’accouchement, chaque antidépresseur disponible est excrété dans le lait
(approximativement 1% des concentrations plasmatiques peuvent être observées), et pourrait
exercer une influence sur le nourrisson au cours de l’allaitement maternel (Pour revue, voir
(Burt et al. 2001 ; Dodd et al., 2000 ; Suri et al. 1998). Cependant, le danger d’un épisode
dépressif majeur non traité qui entraîne un stress maternel, influençant le fœtus et la période
néonatale, ainsi qu’un risque plus important de suicide, doivent être évalués en regard du
risque possiblement augmenté de malformations fœtales, de retard de croissance, de toxicité
fœtale ou néonatale et de tératogénicité entraînés par les traitements antidépresseurs (Wisner
et al. 2000).
Les bénéfices et risques d’une pharmacothérapie doivent êtress évalués, et comparés à
d’autres traitements non pharmacologiques, comme les ECT (chapitre 12.2) qui peuvent être
administrés en toute sécurité durant la grossesse et l’allaitement maternel (Rabheru 2001 ;
Walker et Schwartz, 1994), mais également la privation de sommeil (chapitre 12.3.6)(Parry et
al. 2000), ou la photothérapie (chapitre 12.3.7)(Oren et al. 2002), qui doivent être envisagés.
Puisque aucune étude contrôlée n’est acceptable éthiquement durant la grossesse, et puisque
aucune étude contrôlée n’a été publiée, les connaissances sur le sujet sont à considérer comme
anecdotiques. Les rapports de cas individuels, séries de cas et données empiriques doivent
être revus de manière prudente, incluant l’histoire personnelle du patient dans l’analyse. Les
risques de malformation et de complications doivent être pris en compte, mais également des
risques d’influences sur le développement du comportement, comme la survenue de
151
comportements émotionnels anormaux, qui ne peuvent à ce jour pas être exclue. Selon des
études animales récentes, réalisées chez le souriceau nouveau-né, une influence de la
sérotonine et du traitement par ISRS (fluoxétine) sur les phénotypes comportementaux aurait
été mise en évidence, ce qui conduit à formuler l’hypothèse que ces effets pourraient refléter
un rôle critique de la sérotonine dans la maturation des systèmes cérébraux modulant les
fonctions émotionnelles (Ansorge et al. 2004).
Le risque de mort in utero ou de malformations congénitales n’a initialement pas été rapporté
comme augmenté avec les antidépresseurs tricycliques et la fluoxétine ou d’autres ISRS
(Wisner et al. 1999). Malgré cela, un nombre plus important de complications néonatales a été
rapporté. En cas de traitement par fluoxétine durant le premier trimestre, une prise de poids
maternelle plus limitée a été observée durant la grossesse (qui peut également être observée
en cas de dépression sévère non traitée), avec un poids de naissance de l’enfant plus faible
(Chambers et al. 1996). De plus, le traitement par la fluoxétine des mères durant l’allaitement
a entraîné une réduction de la croissance des nouveaux-nés (Chambers et al. 1999). Le
développement global des enfants de mère recevant un antidépresseur tricyclique ou un ISRS
durant la grossesse n’a pas été différent de celui des contrôles (Wisner et al. 1999). Une métaanalyse a rapporté que l’utilisation des nouveaux antidépresseurs comme les ISRS, SNRI,
NARI, NaSSA et DNRI n’est pas associé à un risque augmenté de malformations majeures
au-delà d’une base de 1-3% dans la population générale (Einarson et Einarson, 2005).
Néanmoins, une étude cas-témoin récente, contestée par des experts (Blier, 2006) a rapporté
une association entre l’utilisation des ISRS en fin de grossesse et la survenue d’une
hypertension artérielle pulmonaire chez les nouveaux-nés entraînant probablement une
surmortalité (Chambers et al. 2006). En addition, une recommandation de ne pas utiliser la
paroxétine au cours du premier trimestre de la grossesse a été publiée, à cause d’une
augmentation de deux fois du taux de malformations cardiovasculaires (GSK Clinical Trial
Register ;
http://ctr.gsk.co.uk/Summary/paroxetine/epip083.pdf).
152
Des
rapports
publiés
récemment ont confirmé l’augmentation potentielle du risque de malformation congénitale
suivant un traitement par paroxétine (Cuzzell, 2006). Quant à lui, le fabriquant du bupropion a
établi un « programme de registre gestationnel », au départ pour collecter des données de
sécurité concernant l’utilisation de cette substance durant la grossesse (White et Andrews,
1999). Comme peu d’études et de données existent en ce qui concerne les nouveaux
antidépresseurs, il a été recommandé de ne pas utiliser des composés dont l’information
concernant le risque tératogène lors de l’exposition à ces substances est incomplète ou absente
en traitement de première intention durant la grossesse et l’allaitement (Gentile 2005). Même
si certaines substances ont été à ce jour considérées comme sûres pour la mère et l’enfant
durant l’allaitement, comme la mirtazapine (Aichhorn et al. 2004) ou l’escitalopram
(Rampono et al. 2000), leur utilisation devrait être envisagée avec prudence, car elles ne sont
pas disponibles depuis suffisament longtemps pour une évaluation du risque finale. Même si
les études publiées montrent que les concentrations plasmatiques chez les enfants sout
souvent en dessous d’un niveau détectable (Blier, 2006), il manque de données issues
d’études prospectives larges.
Enfin, le profil de sécurité spécifique d’un traitement de consolidation ou de maintenance doit
être évalué durant la grossesse et le post-partum (Ernst et al. 2002).
9.1.1.3.4 Capacité à conduire
La plupart des patients traités par antidépresseurs ne sont pas hospitalisés, mais continuent à
vivre dans la communauté. Il est de ce fait important de savoir si les antidépresseurs
influencent certaines activités comme la conduite automobile, qui nécessite que le
fonctionnement psychomoteur soit intact. Certains antidépresseurs produisent des effets
153
secondaires incluant les nausées, la sédation, le flou visuel, la somnolence et les difficultés de
concentration et de prise de décision. Certains de ces symptômes sont similaires à ceux qui
sont observés chez le sujet déprimé non traité, et donc la capacité à conduire de chaque
patient doit être évaluée de manière individuelle, indépendamment de son traitement (Laux,
2002).
La littérature est de manière surprenante assez mince en ce qui concerne les études concernant
l’influence des traitements antidépresseurs sur la conduite, et la plupart d’entre elles ont été
conduites chez des sujets sains traités par une dose unique de traitement antidépresseur (voir
tableau 17 pour une vue d’ensemble des études chez le sujet sain).
154
Tableau 17
Capacité à conduire durant l’administration des antidépresseurs chez le volontaire sain
Antidépresseur
Amitriptyline
Détails de l’étude
Volontaire sain, 75mg
Dothiepine
Doxepin
Escitalopram
Fluoxetine
Imipramine
Mianserin
Mirtazapine
Moclobemide
Nefazodone
Volontaire sain, 200 or
400mg
Paroxetine
Sertraline
Volontaire sain, 37.575mg
Venlafaxine
Résultats
Augmentation de la
DSPL, stabilisation
après une semaine
DSPL équivalente au
placebo
Augmentation de la
DSPL, stabilisation
après une semaine
Pas d’effet sur les
performances de
conduite et
psychomotrices
Diminution de
l’attention, capacités de
conduite non affectées
Augmentation de la
DSPL, stabilisation
après une semaine
Diminution des
capacities de conduite,
stabilisation après une
semaine
Augmentation de la
DSPL, affecte la
capacité à conduire,
stabilisation après une
semaine
Capacités à conduire
équivalentes au placebo
Pas d’effet sur la
performance de
conduite sur autoroute,
légère atteinte de la
position de contrôle
latérale au delà de
400mg/j
Atteinte des
performances
psychomotrices, pas
d’effets sur la tenue de
route
Pas d’atteinte de la
conduite simulée
Pas d’effet sur la DSLP
ou les capacités de
conduite
Référence
(Louwerens et al.,
1984)
(Ramaekers et al.,
1995)
(Schoenmakers et al.,
1989)
(Wingen et al., 2005)
(Ramaekers et al.,
1995)
(van Laar et al., 1995)
(Louwerens et al.,
1984; Ramaekers et al.,
1998)
(Ramaekers et al.,
1995; Ramaekers et al.,
1998; Wingen et al.,
2005)
(Ramaekers et al.,
1992)
(van Laar et al., 1995)
(Robbe and O'Hanlon,
1995)
(Warrington, 1991)
(O'Hanlon et al., 1998)
DSPL : déviation standard de la position latérale
Chez les sujets sains, les antidépresseurs tricycliques comme l’imipramine (van Laar et al.,
1995) ou l’amitriptyline (Louwerens et al., 1984) et autres entravent généralement la capacité
de conduire après une prise aiguë, mais une certaine tolérance pourrait se développer après
155
administration prolongée (Tableau 17). Selon Laux et al., les antidépresseurs tricycliques
comme l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, l’imipramine, la maprotiline, la
miansérine, la nortriptyline, l’opipramol et la trimipramine diminuent clairement la capacité à
conduire, en particulier durant la première quinzaine suivant l’initiation du traitement (Laux,
2001). Une étude de cohorte rétrospective a montré que les patients âgés traités par
tricycliques représentaient un groupe à risque plus élevé d’accidents de la circulation, en
comparaison à des sujets contrôles (Ramaekers, 2003 ; Ray et al., 1992). Les antidépresseurs
tricycliques sont de plus en plus utilisés dans le traitement des douleurs neuropathiques
(Sindrup et al., 2005). Dans un petit groupe de patients présentant ce type de troubles, une
première dose de 25mg était significativement handicapante pour la capacité à conduire, en
comparaison avec le placebo. Après un traitement de deux semaines par 25 mg
d’amitriptyline, une tolérance s’était développée, et les différences placebo/verum n’étaient
plus significatives (le médicament était administré le soir, environ 13 heures avant le test).
L’effet des tricycliques semble lié à leurs propriétés pharmacologiques d’antagonistes α1-,
muscariniques et/ou H1. De manière attendue, du fait de leur profil pharmacologique, les
antagonistes H1 miansérine (15 mg/j) et mirtazapine (30 mg/j) ont montré un impact
significatif sur la capacité à conduire au deuxième jour chez des volontaires sains (Ramaekers
et al., 1998)(tableau 17). Cependant, une tolérance semble se développer, car au huitième
jour, l’effet avait disparu pour la mirtazapine, et fortement diminué pour la miansérine. La
dose a alors été respectivement augmentée à 30mg/j et 60mg/j. Au seizième jour du
traitement, a été observé un impact sur la conduite avec les deux médicaments. Ceci indique
que la tolérance n’était pas complète. Dans une étude similaire conduite par le même groupe
de recherches avec des volontaires sains traités pendant une semaine par 30mg/j de
mirtazapine, les résultats ont confirmé que cette molécule avait un impact sur la capacité à
conduire au deuxième jour, mais plus par la suite (Wingen et al., 2005). Ainsi que concluent
156
également d’autres études, la mirtazapine devrait être administrée le soir et le médecin devrait
informer le patient que la conduite peut s’avérer risquée, en particulier au début du traitement.
Une étude clinique naturalistique de sujets déprimés traités de manière chronique par
mirtazapine a néanmoins démontré que cette substance entraînait moins d’altération de la
capacité à conduire que les tricycliques, les ISRS et la venlafaxine (Brunnauer et al. 2006),
tout en confirmant que la maladie dépressive en elle-même représente un facteur de risque.
A contrario, le citalopram (Wingen et al., 2005), la fluoxétine (Ramaekers et al. 1995), la
paroxétine (Robbe et O’Hanlon, 1995), la sertraline (Warrington, 1991) et le moclobémide
(Ramaekers et al., 1992), qui sont les plus dénués de ces propriétés, n’influencent pas de
manière significative la conduite (Tableau 17). Cependant, le fait que la sertraline n’a pas
d’impact sur la simulation de conduite automobile chez le sujet sain est seulement mentionnée
dans un abstract d’une revue (Warrington 1991), mais il n’existe pas de rapport expérimental
détaillé (Tableau 17). En ce qui concerne l’escitalopram, une étude précédemment
mentionnée (Wingen et al., 2005)(Tableau 17), a montré qu’un traitement d’une semaine par
20mg/j n’entraînait pas de handicap de la capacité à conduire des sujets sains, qu’il s’agisse
d’une administration aiguë ou d’une semaine. Ceci est cohérent avec l’affinité faible de
l’escitalopram pour les récepteurs de l’histamine.
Des résultats contradictoires ont été obtenus pour la venlafaxine. Alors que cette molécule est
considérée relativement sûre par certains auteurs lors des tests chez les volontaires sains
(Ramaekers, 2003 ; O’Hanlon et al. 1998) (Tableau 17), certains observent que les patients
dépressifs traités par venlafaxine auraient des performances moindres que ceux traités par
mirtazapine, mais il n’existe pas de données concernant les doses utilisées (Brunnauer et al.,
2006).
Il faut garder à l’esprit que les patients peuvent avoir des comédications comm les
benzodiazépines, prescrites ou en automédication. Ces traitements ont sans aucun doute plus
157
d’impact sur les performances de conduite que les antidépresseurs (Bramness et al., 2003;
Van Laar and Volkerts, 1998, Van Laar et al., 1992).. Cet effet peut être encore plus prononcé
dans les situations ou ces traitements sont substrats du CYP 3A4 (comme l’alprazolam) ou le
CYP2C19 (comme le diazépam), et qui sont administrés à des sujets comédiqués avec
d’autres molécules (voir également chapitre 9.1.1.2.5) qui en eux-mêmes altèrent le
comportement de conduite et qui sont inhibiteurs connus d’une de ces enzymes (comme la
fluoxétine, le moclobémide)(Ramaekers, 2003).
Un des principaux tests utilisé dans ce contexte est le même que celui utilisé pour tester le
comportement de conduite chez les sujets ayant ingéré de l’alcool : la déviation standard de la
position latérale, qui est un index de capacité à tenir la route ou à zigzaguer. L’effet d’un
antidépresseur peut donc être directement comparé à celui de l’alcool, à une concentration
plasmatique particulière (0.5, 0.8 mg/l)(Ramaekers, 2003). Il est important cliniquement de
noter que certains antidépresseurs tricycliques augmentent l’effet incapacitant de l’alcool sur
la conduite (Landauer et al., 1969), alors que généralement les ISRS ne modifient pas ces
effets de l’alcool (Baxter, 2006).
En conclusion, les patients déprimés doivent être informés que, compte tenu de leur maladie,
la performance de conduite pourrait définitivement diminuer, et que le risque d’accidents de
la route est augmenté par la consommation d’alcool ou de benzodiazépines. Ainsi, la décision
de traiter par un antidépresseur doit être basée sur la situation de chaque patient en regard de
ces occupations quotidiennes, incluant la conduite. De plus, il faut garder à l’esprit que, ainsi
que l’a montré une étude récente, les patients ne tiennent souvent pas compte des mises en
garde sur les boîtes que ces médicaments peuvent entraver la capacité à conduire
(Veldhuijzen et al., 2006).
158
9.1.2 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO, IMAO-B, RIMA)48
9.1.2.1 Efficacité
Un profil d’efficacité comparable de tous les IMAO réversibles, similaire à celui des TCA, a
été rapporté, mais uniquement chez les patients ambulatoires (Thase et al. 1995), même après
échec d’un traitement par antidépresseur tricyclique. Chez les patients hospitalisés, les TCA
ont été rapportés plus efficaces que la phénelzine et l’isocarboxide (pour revue, voir Thase et
al., 1995). Dans d’autres études, une efficacité équivalente de la phénelzine a été rapportée, en
comparaison à l’antidépresseur tricyclique imipramine chez les patients hospitalisés
(Davidson et al., 1981), à la nortriptyline (Georgotas et al., 1986) et l’amitriptyline chez les
patient suivis en ambulatoire (Ravaris et al., 1980). La réponse au traitement par IMAO était
plus importante chez les sujets présentant une dépression anergique49 ou avec des symptômes
atypiques (Henkel et al., 2006 ; Himmelhoch et al. 1991; Thase et al. 1992; Thase et al. 1995),
mais il doit être mentionné que les symptômes anergiques ont été principalement étudiés dans
la dépression bipolaire. Malgré ce profil d'efficacité, il existe un consensus large concernant
les IMAO réversibles qui sont considérés comme des traitements de deuxième ligne à cause
de leurs effets secondaires potentiellement sérieux (voir plus loin chapitre 9.1.2.2) (Bauer et
al. 2002c). En particulier, dans la dépression résistante aux antidépresseurs tricycliques,
l'utilisation des IMAO en monothérapie ou la combinaison des IMAO et des antidépresseurs
tricycliques ou thymorégulateurs a été proposée, du fait de résultats prometteurs lors de
rapports de cas ou d'analyse rétrospectives des données (Amsterdam et Shults, 2005; Feigner
et al. 1985; Schmauss et al. 1988). La tranylcypromine n’a pas montré d’avantages
significatifs en termes de taux de rémission, en comparaison avec la venlafaxine et la
mirtazapine en traitement associé chez des patients ambulatoires présentant une dépression
48
Les sections suivantes décrivent l’efficacité et les profils de sécurité de tous les antidépresseurs disponibles.
Les substances sont classées par groupe selon leur mode d’action principal. Comme les fréquences de
prescription varient en fonction des différents pays, l’organisation par groupe permet une chronologie plus
neutre, et approximativement historique.
49
Voir le chapitre 5.2.1.3.3 pour une description détaillée du concept de dépression atypique. En France, le
terme de dépression atypique est synonyme à la dépression avec symptômes psychotiques (voir chapitre 5.2.1.2)
159
résistante au traitement (McGrath etal., 2006). Du fait du plus faible nombre d’effets
secondaires lors des associations IRSN/NaSSA en comparaison avec les IMAO réversibles, le
traitement d’association semble préférable chez les patients présentant des dépressions
hautement résistantes aux traitements (McGrath et al., 2006). Des stratégies de doses
croissantes d'IMAO ont été proposées, mais seulement quelques données cliniques montrent
que la tranylcypromine à très haute dose serait efficace dans le traitement de la dépression
résistante (Adli et al. 2005). Ainsi que décrit dans le chapitre 5.2.4.2.3, l'IMAO-B sélégiline,
utilisée de manière prédominante dans le traitement combiné de la maladie de Parkinson
pourrait exercer des effets antidépresseurs significatifs mais modestes (Amsterdam 2003;
Bodkin et Amsterdam, 2002). Ceci est particulièrement le cas à des doses élevées (>10 mg/j),
qui inhiberaient également la MAO-A (Mann et al., 1989) La sélégiline par voie
transdermique a montré sa supériorité en comparaison au placebo dans de nombreuses études
contrôlées à court terme (Feiger et al., 2006) et à long terme (Amsterdam et Bodkin, 2006).
De plus, il a été décrit que le système transdermique pourrait exercer une meilleure efficacité
en comparaison à la voie orale (Morgan 2007). A ce jour, seul le traitement par sélégiline sous
forme transdermique a reçu l'approbation de la FDA comme traitement antidépresseur. Les
processus d'approbation en Europe n'ont pas encore été terminés. Les données actuelles ont
été résumées dans une revue récemment publiée (Frampton et Plosker, 2007). Les inhibiteurs
réversibles de la monoamine oxydase A (RIMA) ont également été considérés comme aussi
efficaces que les antidépresseurs tricycliques ou les ISRS, mais un peu moins que les IMAO
irréversibles (Lotufo-Neto et al. 1999 ; Sogaard et al., 1999). Il a été rapporté des arguments
issus d’une méta-analyse en faveur du fait que des posologies plus importantes de
moclobémide pourraient augmenter l'efficacité en cas de dépression sévère (Lotufo-Neto et
al., 1999).
160
9.1.2.2 Sécurité et tolérance
Des interactions sont possibles, surtout des IMAO irréversibles, avec les traitements
sympathicomimétiques ou les aliments contenant de la tyramine, qui entraînent des crises
hypertensives (Amsterdam et Shults, 2005; Brown et Bryant, 1988) d'évolution
potentiellement fatale. De ce fait, il existe un consensus clinique large pour considérer les
IMAO comme des traitements antidépresseurs de deuxième ligne. Les restrictions
alimentaires prévenant l'ingestion d'aliments riches en tyramine sont nécessaires (voir encart
9).
Encart 9
Liste d’aliments et de boissons riches en tyramine (extrait)
Aliments riches en protéines, ayant subi une dégradation protéique du fait de la
fermentation, du séchage à l’air ambiant, du fait d’avoir vieilli, été fumé ou conservé
dans du vinaigre, ou d’avoir été contaminé par des bactéries.
Les patients ne devraient pas ingérer de viandes séchées, de saucisses sèches, de salamis,
de hareng au vinaigre, d’une quelconque viande mal conservée ou altérée, de cosse de
pois (pois gourmands), de foie, extrait de levure, de choucroute, de pepperoni, de
produits du soja (incluant la sauce et le tofu), ou de fromages vieillis.
De plus, certaines boissons, comme les bières pression ou n’ayant pas été pasteurisées, le
vin (rouge) et l’utilisation excessive de caféine ou de chocolat devraient être proscrites.
Les patients doivent se préoccuper des additifs contenant de la tyramine.
Les IMAO à posologies très élevées peuvent entraîner un délire. De plus, après traitement par
un IMAO irréversible, des phénomènes de sevrage comme une agitation, une anxiété, une
insomnie ou une somnolence et même des hallucinations ou un délire ont été décrits à l’arrêt
(Dilsaver 1988). Pour plus d’informations concernant un possible potentiel de dépendance des
IMAO, voir le chapitre 9.1.1.3.2 et l’encart 8. Le risque de syndrome sérotoninergique, dû à
l'utilisation concomitante ou l'association accidentelle d'autres traitements augmentant la
sérotonine, comme les ISRS, les S-TCA, les SNRI ou SMA doit être pris en compte. Selon la
demi-vie de la substance prescrite, un intervalle libre d'au moins deux semaines doit être
161
respecté en cas de traitement sérotoninergique, avant ou après traitement par un IMAO
irréversible, afin de prévenir la survenue potentielle d'effets secondaires sérieux. En cas de
prescription d'IMAO après fluoxétine, l'intervalle doit être plus long, jusqu'à 5 semaines ; en
cas de prescription de substances sérotoninergiques après le RIMA moclobémide, il peut être
raccourci à 3 jours. Les restrictions diététiques concernant les aliments riches en tyramine ne
sont pas aussi strictes avec l'utilisation des RIMA, mais dans certaines fourchettes de
posologie, par exemple pour la moclobémide50 prescrite au-delà de 900mg par jour, le risque
d'interaction avec la tyramine pourrait redevenir cliniquement significatif (Bonnet 2003). Les
RIMA peuvent également interagir avec des traitements pro-sérotoninergiques (Livingston et
al. 1996), avec le potentiel d'entraîner des syndromes sérotoninergiques sévères (Dardennes et
al. 1998 ; Guma et al. 1999 ; Roxanas et Machado, 1998). La prescription d’un traitement par
sélégiline par patchs transdermiques aux doses les plus élevées (9 ou 12 mg/jour) nécessite
des précautions diététiques. La moclobémide pourrait convenir tout particulièrement au
traitement des dépressions bipolaires, du fait d’un risque de virage faible (Silerstone, 2001).
9.1.3 Inhibiteurs non sélectifs de recapture des monoamines /
antidépresseurs tricycliques (TCA)
Depuis l’introduction du premier antidépresseur, l’imipramine, et durant une longue période,
les tricycliques ont été l’option pharmacothérapeutique la plus importante dans le traitement
de la dépression pendant une longue période. L’antidépresseur tricyclique amitriptyline est
même mentionné sur la liste de l’OMS des traitements essentiels (World Health Organization
2005a). Néanmoins, durant les dernières années, les antidépresseurs tri et tétracycliques ont
perdu leur rôle comme traitement de première intention dans les pays développés, en partie à
50
Durant le processus d'obtention de la licence, d'un point de vue clinique, des doses trop basses ont été
recommandées, peut-être à cause de stratégies commerciales / d'établissement du prix. Au Royaume-Uni, en
comparaison avec les autres pays, une dose de 200% a été proposée, et en Allemagne quelques mois après
l'introduction sur le marché, les mêmes recommandations ont été formulées.
162
cause de leur profil spécifique d’effets secondaires, et du fait de l’apparition d’antidépresseurs
de seconde et de troisième génération dans ces pays.
Même s’il n’existe pas assez de preuves scientifiques pour cette approche, d’un point de vue
clinique, afin de préparer une stratégie thérapeutique, il pourrait être utile non seulement de
subdiviser les antidépresseurs tricycliques selon leur propriétés sédatives et activatrices, mais
aussi selon leur influence sur les transmissions sérotoninergique, noradrénergique, et
dopaminergique.
En cas d’échec du traitement et de résistance à la pharmacothérapie, le relais d’une substance
sérotoninergique pour une noradrénergique ou un antidépresseur tricyclique d’action mixte
semble possible. Mais des études contrôlées en faveur de cette approche manquent encore à
l’heure actuelle.
9.1.3.1 Efficacité51
Ainsi que décrit dans les chapitres précédents, le traitement par antidépresseur tricyclique est
efficace dans le traitement du trouble dépressif sévère, indépendamment des sous-types ou de
la sévérité de la dépression. Les études contrôlées comparant les antidépresseurs tricycliques
avec d’autres classes d’antidépresseur sont fournies dans les chapitres 9.1.2 à 9.1.10. En
particulier chez les patients déprimés sévères hospitalisés, les S/N-TCA semblent devoir être
favorisés en comparaison avec les ISRS (Anderson, 1998; Anderson, 2000a; Danish
University Antidepressant Group, 1986; Danish University Antidepressant Group, 1990),
ainsi que le RIMA moclobémide (Danish University Antidepressant Group, 1993 ), alors que
les ISRS et les IMAO semblent supérieurs dans la dépression avec des signes d’anergie ou
51
Les antidépresseurs tricycliques sont disponibles sous forme orale et parentérale. Il n’existe pas de preuve
scientifique en faveur d’un profil d’efficacité différent en fonction de la forme galénique. Voir chapitre 9.1.1.1
pour une description plu détaillée de la prescription des antidépresseurs par voie intraveineuse.
163
atypiques (voir chapitres 9.1.2.1 et 9.1.5.1). L’influence du genre et du sous-type dépressif
sur la réponse au traitement est peu claire, mais l’âge plus avancé semble prédire une
meilleure réponse aux antidépresseurs tricycliques (Parker, 2002 ; Parker et al., 2003). D’un
point de vue clinique, mais sans que des preuves suffisantes existent dans la littérature
(Sartorius 1974), les antidépresseurs tricycliques présentant moins d’effets sédatifs comme la
clomipramine ou la désipramine semblent être supérieurs dans le traitement de la dépression
anergique, ou avec ralentissement psychomoteur. Les antidépresseurs tricycliques avec des
effets antihistaminiques plus importants comme la doxépine, amitriptyline ou la dosulépine
présenteraient des avantages chez les patients agités avec des troubles du sommeil
significatifs.
Les principaux problèmes dans l’utilisation des antidépresseurs tricycliques en traitement de
première intention sont des effets secondaires anticholinergiques et antihistaminiques,
influençant la tolérance et l’adhésion. Les propriétés sédatives pourraient être utiles dans le
traitement des troubles du sommeil relatifs à la dépression, mais la somnolence diurne et la
sédation entraînent souvent un arrêt du traitement. A plus long terme, l’augmentation de
l’appétit, la prise de poids consécutive, et parfois le risque d’augmentation des taux déjà
élevés de syndromes métaboliques au cours de la dépression jouent un rôle crucial. La
sécurité du traitement peut être améliorée, par l’utilisation d’antidépresseurs modernes,
agissant de manière plus sélective, avec un profil de tolérance incluant un risque plus faible
d’effets secondaires cardiovasculaires ou neurologiques.
164
De plus, les taux de suicide pourraient être une raison supplémentaire de prudence dans la
prescription d’antidépresseurs tricycliques en traitement de première intention52 ; alors que les
ISRS, NaSSA et SNRI semblent associés avec une fatalité plus basse de suicide accomplis en
cas d’overdose de traitement, une association positive entre les antidépresseurs tricycliques et
les tentatives de suicide fatales a été rapportée (Frey et al. 2002 ; Gibbons et al. 2005 ;
Jonsson et al. 2004). La raison de cet effet pourrait être, malgré l’effet positif dans le
traitement de la dépression par antidépresseurs tricycliques, une toxicité plus importante de
ces substances plus anciennes en comparaison avec les antidépresseurs plus sélectifs. Ceci est
particulièrement le cas lors d’overdose, par le fait d’une cardiotoxicité accrue et d’un
allongement de l’espace Qtc.
9.1.4 Modulation glutamatergique et autres modes d’action impliquant
les monoamines : l’antidépresseur tricyclique modifié tianeptine
Malgré sa structure tricyclique modifiée, les études initiales ont montré que la tianeptine ne
partageait pas les propriétés pharmacologiques des antidépresseurs tricycliques, IMAO ou
ISRS (Wilde et Benfield, 1995). Alors que les études en aigu in vitro et in vivo montrent que
la tianeptine augmente la recapture de 3-H-5-HT dans les synaptosomes corticaux et
hippocampiques du rat (Fattaccini et al., 1990 ; Mennini et al., 1987), des études plus récentes
évaluant la libération de sérotonine par microdialyse suivant l’administration chronique (14
jours) démontrent clairement qu’il n’existe pas de modification significative de libération de
sérotonine (Malagie et al., 2000). Les études précédentes avaient montré que suivant une
administration chronique, la tianeptine induisait des modifications des transporteurs de la
sérotonine corticaux mais non hippocampiques (Pineyro et al. 1995a ; Pineyro et al., 1995b).
52
La discussion au sujet de la potentielle capacité des ISRS à induire des idées suicidaires et des tentatives de
suicide a été évaluée en détail dans le chapitre 11 (Suicidalité et antidépresseurs : dépression et suicide)
165
Les études expérimentales indiquent à l’heure actuelle que la tianeptine présente des effets
neuroprotecteurs, qui contribuent à ses propriétés antidépressives (Defrance et al., 1988 ;
McEwen et Olié, 2005). De ce fait, elle se rapproche des autres classes d’antidépresseurs (voir
chapitre 8 pour des détails). Ainsi, les modifications de neurogénèse et de neuroplasticité de
l’hippocampe, du cortex et de l’amygdale pourraient jouer un rôle important dans l’efficacité
de la tianeptine. De plus, la tianeptine modifierait l’architecture neuronale de l’hippocampe et
de l’amygdale, et le taux d’apoptose dans l’hippocampe et le cortex temporal,et restaurerait le
volume de l’hippocampe suivant l’exposition au stress chronique (McEwen et Olié, 2005). Ce
type d’effets a été expliqué en termes de modulation de la transmission glutamatergique (voir
également le chapitre 8.2) (Kole et al., 2002 ; Reagan et al., 2004). En d’autres mots, les
données expérimentales suggèrent que les modifications des fonctions glutamatergiques
reflètent des modifications adaptatives au stress du transporteur du glutamate situé sur les
cellules gliales ; un changement de fonction sérotoninergique suivant un traitement par
tianeptine serait donc plus probablement lié à un mécanisme indirect.
9.1.4.1 Efficacité
L’efficacité de la tianeptine a été comparable aux ISRS dans la plupart des études publiées
(Kasper et Olié, 2002) ; seul un essai contrôlé a montré un avantage de la fluoxétine chez des
sujets âgés (Guelfi et al., 1999). La comparaison avec d’autres antidépresseurs comme
l’amitriptyline (Guelfi et al., 1989 ; Invemizzi et al., 1994) et la miansérine (Brion et al.,
1996) n’a également pas montré de différences d’efficacité.
La tianeptine ne semble pas associée à des effets secondaires anticholinergiques ou
cardiovasculaires sévères (Lôo et Deniker, 1988). Des avantages spécifiques dans le cas de
166
comorbidités, comme les troubles cardiovasculaires (Prosogova et al., 2004) et la maladie de
Parkinson (Levin, 2006) ont été décrits. Le profil global de tolérance comparé aux ISRS est
apparu favorable, en particulier dans le cas de la paroxétine (Kasper et Olié, 2002 ; Lépine et
al., 2001). De la même manière, aucune différence significative en comparaison avec la
fluoxétine n’a été rapportée (Lôo et al., 2001).
9.1.5 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS)
9.1.5.1 Efficacité
Les ISRS sont les substances antidépressives les plus prescrites actuellement en traitement de
première intention dans de nombreux pays (Ostacher et al., 2005). Une bonne efficacité a été
décrite pour chacune des substances habituellement disponibles, indépendamment de
l’étiologie et de la sévérité de la dépression.
Malgré la publication de résultats suggérant que certains traitements seraient supérieurs aux
ISRS (venlafaxine (Cipriani et al., 2005b; Cipriani et al., 2006; Smith et al., 2002; Thase et
al., 2001), milnacipran (Puech et al., 1997), mirtazapine (Thase et al., 2006a)), il est difficile
d’interpréter la signification clinique de ces résultats. Par exemple, l’escitalopram aurait une
efficacité équivalente à celle de la venlafaxine (Kennedy et al., 2006). L’escitalopram a
également montré de manière statistiquement significative mais cliniquement minime une
supériorité envers l’autre ISRS citalopram (Bech et al., 2004 ; Lepola et al., 2004 ; Moore et
al., 2005). De ce fait, l’utilisation de l’escitalopram a été recommandée (Montgomery 2006),
en particulier dans le cas de la dépression sévère (Llorca et al., 2005). Un autre essai contrôlé
a rapporté la supériorité de l’escitalopram en comparaison au citalopram et à la paroxétine
(Boulenger et al., 2006). Des méta-analyses antérieures n’avaient pas relevé de différence
significative ni clinique ni statistiques d’efficacité (Edwards et Anderson, 1999). Cependant,
167
une analyse poolée récente de toutes les études disponibles à ce jour a montré un avantage
significatif de l’escitalopram en comparaison avec de nombreux ISRS, comme le citalopram,
la fluoxétine, et la sertraline, et en comparaison avec l’IRSN venlafaxine (Kasper et al.,
2006). Néanmoins, un plus grand nombre d’essais contrôlés randomisés devraient être réalisé
avant que la pertinence clinique de ces résultats ne puisse être évaluée, que des conclusions
finales et des recommandations cliniques ne puissent être formulées.
Malgré le fait que les ISRS n’ont pas montré d’infériorité particulière en comparaison aux
antidépresseurs tricycliques dans une variété d’essais contrôlés randomisés (Möller et al.
1998) et de méta-analyses (Geddes et al. 2000), il existe certaines preuves d’une meilleure
efficacité des antidépresseurs tricycliques dans le sous-groupe de patients hospitalisés en
comparaison avec ceux suivis en ambulatoire (Anderson 1998; Anderson 2000a). Ceci était
particulièrement vrai, dans une étude comparant l’antidépresseur tricyclique amitriptyline aux
ISRS, le fait que les patients hospitalisés présentaient dans la plupart des cas une sévérité plus
importante, avec plus de signes mélancoliques ayant été pris en compte.
Les ISRS et IMAO irréversibles ont présenté également une efficacité globalement similaire
dans le traitement de la dépression, avec une efficacité supérieure des IMAO (Thase et al
1995) uniquement chez les patients suivis en ambulatoire pour une dépression présentant des
signes d’atypicité (Chapitre 5.2.1.3.3). De plus, les IMAO ont présenté des avantages au cours
de traitement à très forte posologie chez les patients présentant une dépression résistante au
traitement, alors que l’augmentation de la posologie de l’ISRS n’a pas entraîné de bénéfice
substantiel (Adli et al. 2005).
Malgré leurs similarités, les divers ISRS présentent des différences spécifiques (Tableau 18)
168
Tableau 18
Particularités cliniques et différences au sein des ISRS (Modifié de (Stahl, 1997 ; Stahl
2006)).
Nom générique
Particularités cliniques des ISRS
Citalopram (Bezchlibnyk-Butler et al., 2000)
Un des ISRS les plus sélectifs
Incidence potentiellement plus faible des dysfonctions
sexuelles
Meilleure tolérance potentielle chez le sujet âgé
Faible potentiel d’interaction
Escitalopram (Baldwin, 2002)
Un des ISRS les plus sélectifs et les mieux tolérés
Possible début d’effet rapide, et taille d’effet importante
durant le traitement antidépresseur; bon effet dans la
dépression anxieuse et les troubles anxieux comorbides
Fluoxetine (Calil, 2001)
Bon effet dans la dépression atypique
Bon effet chez les patients présentant une fatigue ou une perte
d’énergie
Demi-vie longue, administration hebdomadaie possible
Fluvoxamine (Ware, 1997)
Bon effet dans la dépression anxieuse et les troubles anxieux
comorbides; avantages potentiels dans la dépression
psychotique
Possible incidence moindre de dysfonctions sexuelles
<symptômes de sevrage après décroissance rapide
Paroxetine (Green, 2003)
Bon effet dans la dépression anxieuse et les troubles anxieux
comorbides
Activité anticholinergique modérée
Symptômes de sevrage plus fréquents qu’avec les autres ISRS
Sertraline (Khouzam et al., 2003)
Bon effet dans la dépression atypique
Le moins sélectif envers la dopamine
Potentiel d’interactions faible
Plus d’effets indésirables gastro-intestinaux, mais tolérance
cardio-vasculaire la mieux documentée
9.1.5.2 Sécurité et tolérance53
Les différents ISRS ont des profils de sécurité différents. Néanmoins, les profils de sécurité et
de tolérance des ISRS en comparaison avec les antidépresseurs tricycliques sont
considérablement meilleurs (Mace et Taylor, 2000). En particulier, les effets secondaires
anticholinergiques sont moins fréquents que durant un traitement par antidépresseurs
tricycliques. Ainsi une tolérance cardiovasculaire plus importante associée à un risque
53
Toutes les interactions possibles des antidépresseurs avec d’autres substances pharmacologiques ne font pas
l’objet de cette revue. Les interactions décrites en sont une sélection, et donc non exhaustive
169
moindre de constipation et de diminution du flux urinaire est attendue. De plus des effets
secondaires anticholinergiques sur le système visuel, comme une augmentation du risque de
glaucome à angle fermé et de troubles de l’accommodation, sont rares avec l’utilisation des
ISRS54. Seule la paroxétine a montré des effets secondaires anticholinergiques et plus d’effets
adverses, par exemple en comparaison avec l’escitalopram, plus sélectif (Boulenger et al.,
2006). Les résultats sont des taux d’arrêt plus bas durant le traitement par ISRS (Peretti et al.
2000). De plus, les ISRS sont plus sûrs en cas d’overdose en comparaison aux antidépresseurs
tricycliques (Barbey et Rose, 1998 ; Cheeta et al. 2004 ; Mason et al. 2000), ce qui fournit
plus de sécurité durant le traitement antidépresseur en particulier en cas de suicidalité. Des
posologies disponibles simplifiées par rapport aux antidépresseurs tricycliques diminuent le
risque de traitements antidépresseur de posologie infra-thérapeutique. Les facteurs
mentionnés contribuent à en faire un traitement de première intention efficace et rentable
dans la dépression, en comparaison avec les antidépresseurs tricycliques, malgré des coûts de
prescription plus élevés (Goldstein et al. 1998).
Cependant, les cliniciens doivent être conscients du profil d’effets secondaires spécifiques des
ISRS (Ferguson 2001 ; Lader 1996). Les effets secondaires les plus fréquents en cas de
traitement à court terme sont des troubles gastro-intestinaux, telles des nausées, diarrhées, ou
des vomissements. Des sensations de difficulté à rester au repos et d’agitation, de troubles du
sommeil, de vertiges et de céphalées sont également fréquentes. Au cours des traitements à
long terme des dysfonctions sexuelles peuvent apparaître, tels qu’une perte de libido, une
anorgasmie, des troubles de l’érection ou de l’éjaculation qui peuvent limiter la thérapie par
ISRS. Ces aspects semblent moins importants en cas de traitement par la fluvoxamine en
comparaison avec les autres ISRS (Waldinger et al. 1998). La paroxétine semble être
particulièrement responsable de retards d’éjaculation (Montejo-Gonzalez et al. 1997).
54
Commentaires concernant la paroxétine : en cas de glaucome à angle ouvert, la paroxétine est contre-indiquée
à cause d’effets anticholinergiques plus importants que les autres ISRS (Bennette et Wyllie, 1999)
170
Une désorientation, sensation d’absence de repos, de myoclonies, avec une hyperréflexie, des
tremblements et des polyalgies avec une instabilité des signes vitaux constituent un syndrome
sérotoninergique, potentiellement fatal (Boyer et Shannon, 2005). Il peut survenir dans la
suite d’une interaction lors d’une association des ISRS et des IMAO ou d’autres substances
sérotoninergiques (comme des S-TCA ou des triptans utilisés durant le traitement aigu des
migraines), même après une période prolongée avant ou après l’association, en raison des
demi-vies des molécules. Dans la majorité des cas, une période de fenêtre thérapeutique de
deux semaines est recommandée, et l’association entre ISRS et IMAOI est contre-indiquée.
Mais il existe des rapports d’une bonne tolérance de traitements associant ISRS et triptans,
peut-être du fait que certains de ces derniers ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique
après administration orale (Blier et Bergeron, 1995 ; Goldberg et al., 1999).
Des effets secondaires plus rares sont la prise de poids, les effets anticholinergiques ou
extrapyramidaux moteurs (EPMS), en particulier chez des patients présentant une maladie de
Parkinson (Bum, 2002 ; Lemke et al., 2004). Un effet secondaire très rare survenant au cours
d’un traitement par ISRS chez les plus jeunes, mais plus fréquent chez les sujets âgés, est une
sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (ADH) pouvant entraîner des troubles de la
balance électrolytique et des hyponatrémies avec augmentation du risque comitial (Arinzon et
al. 2002 ; Degner et al. 2004 ; Fingfeld 2003). En addition, l’utilisation combinée des ISRS et
des substances augmentant le risque de saignements est déconseillée à cause du blocage de la
recapture de la sérotonine plaquettaire et ainsi du risque de dysfonction plaquettaire
(Serebruany 2006). En particulier, le risque d’hémorragie gastro-intestinale semble augmenté
en cas de combinaison avec des antiphlogistiques stéroïdes ou à l’aspirine (Weinrieb et al.
2005). Des symptômes de sevrage (Haddad, 2001) peuvent survenir après traitement par
ISRS, mais semblent plus rares avec la fluoxétine du fait de sa demi-vie longue, et avec
171
certains autres ISRS, comme la sertraline (Sir et al. 2005) ou l’escitalopram (Baldwin et al.
2005a) (pour détails, voir chapitre 9.1.1.3.2).
9.1.6 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline (ISRN/SNRI)
9.1.6.1 Efficacité
Les SNRI constituent un groupe de nouveaux antidépresseurs agissant de manière duelle sur
la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. A ce jour 3 substances de ce groupe, la
venlafaxine, le milnacipran, et la duloxétine sont disponibles. En comparaison avec la
venlafaxine, la duloxétine bloque de manière plus efficace les transporteurs de la sérotonine et
de la noradrénaline in vitro et in vivo (Bymaster et al., 2001). Ceci est particulièrement le cas
pour l’effet d’inhibition de la recapture de la noradrénaline suivant l’application de doses
faibles. Juger de leur efficacité comparative et de leur efficience clinique est difficile, car
d’une manière globale, les antidépresseurs de seconde génération ne diffèrent probablement
pas de manière substantielle sur ces paramètres, dans le traitement des épisodes dépressifs
majeurs (Hansen et al. 2005). Une efficacité similaire des trois molécules a été suggérée
(Stahl et al. 2005), mais la venlafaxine a montré une tendance favorable à atteindre la
rémission, alors que les taux de réponse étaient semblables à ceux atteints lors de l’utilisation
de la duloxétine (Vis et al. 2005). En comparaison avec les ISRS, telles que la sertraline (Sir
et al. 2005) et l’escitalopram (Bielski et al. 2005 ; Montgomery et al. 2004b), l’ISRN
venlafaxine a présenté des effets comparables concernant l’efficacité de traitement de la
dépression majeure, et la qualité de vie, alors que dans des méta-analyses, une efficacité
supérieure de la venlafaxine par rapport aux ISRS a été montrée (Smith et al. 2002). Comme
la plupart des études inclues ont recherché l’efficacité de la fluoxétine et de la paroxétine en
comparaison avec les ISRN, ces résultats doivent être évalués avec précaution avant que des
172
conclusions ne soient tirées au sujet des ISRS en tant que classe pharmacologique. La
supériorité décrite serait encore plus importante, si non seulement la réponse mais également
la rémission sont utilisées comme critères d’efficacité (Stahl et al. 2005 ; Thase et al., 2001)),
mais à ce jour aucune preuve suffisante d’une réponse plus rapide aux ISRN en comparaison
aux ISRS n’a été publiée. En revanche, une meilleure efficacité et une meilleure tolérance de
l’escitalopram a été décrite en comparaison avec la velafaxine, dans le contexte d’une étude
comparant les taux de rémission (Montgomery et Andersen, 2006), alors qu’une méta-analyse
n’a pas retrouvé de différence significative (Kennedy et al., 2006) (for review see (Friedli et
al., 2000; Miller et al., 2003; Scott and Freeman, 1992; Thase, 2004)). Les méta-analyses ont
suggéré que le milnacipran aurait une efficacité équivalente à celle de l’imipramine,
significativement supérieure aux ISRS (Puech et al., 1997). Des comparaisons directes entre
la duloxétine et la paroxétine lors d’essais contrôlés ont montré, de manière controversée, la
supériorité des ISRN (Goldstein et al., 2004) et une absence de différence significative (Detke
et al., 2004). Les études montrent que la duloxétine aurait une efficacité similaire à celle de
l’escitalopram (Hirschfeld et Vornik, 2004).
Sur les comparaisons directes entre les SNRI venlafaxine et milnacipran et les antidépresseurs
tricycliques, aucune différence significative d’efficacité (Samuelian et al. 1998 ; Van
Ameringen55 et al. 2002) n’a été mise en évidence. Les comparaisons directes entre la
venlafaxine et la mirtazapine ont montré uniquement une tendance en faveur de la
mirtazapine, mais sans différence significative (Guelfi et al., 2001). Malgré son efficacité
dans le traitement de la dépression, la duloxétine a également été rapportée comme ayant des
effets significatifs de réduction des symptômes douloureux physiques (Detke et al., 2002).
55
La base de données medline contient l’orthographe erronée Van Amerongen
173
Les SNRI ont montré un profil de tolérance favorable en comparaison avec les
antidépresseurs tricycliques, la plupart des effets secondaires survenant dans la période aiguë
du traitement, et ayant tendance à diminuer ou à disparaître lors de sa poursuite (Stahl et al.
2005). En comparaison avec l’ISRS sertraline, la venlafaxine a montré une efficacité
comparable dans le traitement des troubles dépressifs majeurs, ainsi qu’en ce qui concerne la
qualité de vie, mais la sertraline a montré un profil de tolérance plus favorable en ce qui
concerne les symptômes de sevrage et le risque d’élévation de la tension artérielle (Sir et al.
2005), qui semble moins important avec les nouveaux ISRN tels que la duloxétine et le
milnacipran (Stahl et al. 2005). Néanmoins, la duloxétine aurait des effets secondaires plus
prononcés que la paroxétine (Detke et al., 2004 ; Goldstein et al., 2004). Une formule à
libération prolongée de la venlafaxine présente des avantages de tolérance en comparaison
avec la forme de libération immédiate (Norman et Olver, 2004 ; Olver et al., 2004) (voir
chapitre 9.1.1.2). Une hypertension pourrait survenir plus fréquemment aux doses élevées de
venlafaxine qu’à des posologies plus faibles (Thase et al., 2006b). De plus, après arrêt du
traitement de l’ISRS escitalopram un taux plus faible de symptômes de sevrage a été rapporté
(Baldwin et al. 2005). Dans la plupart des études, les SNRI ont montré une efficacité
supérieure aux ISRS et une meilleure tolérance en comparaison aux antidépresseurs
tricycliques, qui, au moins dans le cas du milnacipran, ont probablement un impact positif sur
le rapport coût/efficacité du traitement antidépresseur (Dardennes et al. 1999) (pour plus de
détails sur les coûts/efficacités des ISRN voir le chapitre 14.4.2). En cas d’overdose, l’index
de toxicité fatale de la venlafaxine semble être intermédiaire, entre celui des ISRS et des
antidépresseurs tricycliques (Koski et al. 2005), ce qui a conduit aux recommandations de
l’utiliser comme traitement de deuxième ligne après les ISRS (Medicines and Healthcare
products Regulatory Agency, 2006; National Institute for Health and Clinical Excellence,
2004).
174
9.1.7 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la noradrénaline (NARI)
9.1.7.1 Efficacité
Les données contrôlées ayant directement comparé le seul NARI disponible, la reboxétine56,
aux autres antidépresseurs, sont rares. Une étude comparant la réboxetine et la sertraline n’a
pas trouvé de différence de réponse après 5 semaines de traitement, alors que des avantages
en faveur de la réboxétine étaient observés entre la deuxième et la quatrième semaine et à la
cinquième semaine, en termes de rémission (Eker et al. 2005). En comparaison avec la
fluoxétine, une efficacité globalement équivalente dans le trouble dépressif majeur a été
retrouvée, mais la réboxétine serait plus efficace dans un sous-groupe de patients sévèrement
déprimés (Massana et al. 1999). En comparaison avec le citalopram chez les patients
présentant une dépression post-AVC, une efficacité différentielle, avec plus grande efficacité
du citalopram chez les patients anxieux et une meilleure efficacité de la réboxétine chez les
patients ralentis a été rapportée (Rampello et al. 2004). De plus, la réboxétine serait au moins
aussi efficace que les autres classes d’antidépresseur incluant les antidépresseurs tricycliques,
et, dans un sous-groupe de patients déprimés avec des caractéristiques mélancoliques, un
avantage serait observable en comparaison de l’antidépresseur tricyclique imipramine envers
la réboxétine (Montgomery 1998).
Dans les études publiées, la réboxétine a montré un bon profil de sécurité et de tolérance
(Burrows et al., 1998). La réboxétine apparaît plus sûre et mieux tolérée que les
56
La réboxétine est disponible en Europe et en Australie, mais ainsi que mentionné plus haut, à ce jour, elle n’a
pas été commercialisée aux Etats-Unis
175
antidépresseurs tricycliques. L’utilisation des NARI n’a pas été associée avec une
augmentation du risque comitial, d’hypotension orthostatique ou d’effets secondaires
cardiovasculaires. De plus, les dysfonctions sexuelles semblent moins fréquentes avec la
réboxétine qu’avec l’ISRS fluoxétine (Clayton et al. 2003). En comparaison aux ISRS, le
profil d’effets secondaires de la réboxétine est différent, avec des avantages en terme
d’agitation, de nervosité, d’anxiété et d’événements gastro-intestinaux (Montgomery 1998).
Les patients traités par reboxétine présentent souvent une agitation et des troubles du
sommeil. De plus, une hyperhydrose peut gêner le patient. Alors qu’il existe une activité
anticholinergique faible, des troubles mictionnels peuvent survenir du fait d’effets agonistes
de récepteurs α. Dans ce cas, l’association à un traitement par tamsulosin, antagoniste des
adrénorécepteurs α1A
peut éviter d’avoir à arrêter la réboxétine. Un rythme cardiaque
augmenté et une augmentation de la tension artérielle ont été rapportés. Une perte de poids a
également été décrite.
9.1.8 Antidépresseurs tétracycliques bloqueurs du récepteur α2
9.1.8.1 Efficacité
Les antidépresseurs miansérine et mirtazapine, de structure similaire, représentent le groupe
des inhibiteurs du récepteur α2. La miansérine a été développée avant la mirtazapine, et
présente une plus grande affinité pour l’adrénorécepteur α1, et une plus grande influence sur la
recapture de la noradrénaline (Kelder et al., 1997). La miansérine exerce des effets inhibiteurs
de la recapture de la noradrénaline faibles. La mirtazapine est caractérisée comme un
antidépresseur d’une classe propre présentant des propriétés noradrénergiques et spécifiques
sérotoninergiques (NaSSA). L’effet α2 antagoniste dans le cas de la mirtazapine résulte d’une
176
activation sérotoninergique, alors que dans le cas de la miansérine, l’effet α1 antagoniste
contrebalance l’effet α2 antagoniste.
La miansérine (Möller et al. 1995) et la mirtazapine (Benkert et al. 2002) sont décrits comme
étant au moins aussi efficaces que les antidépresseurs tricycliques et présenteraient certains
avantages en comparaison avec les autres antidépresseurs de seconde génération (Szegedi et
Schwertfeger, 2005). En particulier, en cas d’insomnie accompagnant fréquemment les
troubles dépressifs, la mirtazapine améliore significativement les paramètres du sommeil, en
plus de son effet antidépresseur (Thase 1999a). En comparaison avec les ISRS, un avantage
significatif, en terme de rapidité d’action, a été décrit pour la mirtazapine (Benkert et al. 2000;
Benkert et al. 2002; Blier, 2001; Blier, 2003; Quitkin et al. 2001; Tran et al. 2003). Du fait du
caractère rétrospectif de certaines études, une clarification de l'hypothèse, que ces effets ne
sont pas dus uniquement aux propriétés sédatives de la mirtazapine, mais seraient des effets
spécifiques sur d'autres symptômes de la dépression, est nécessaire. Un essai contrôlé chez
des sujets âgés a montré que la mirtazapine présente un début d’action plus précoce que
l’ISRS paroxétine (Schatzberg et al., 2002). Il apparaît plus efficace dans la réduction des
symptômes dépressifs que la fluoxétine (Wheatley et al., 1998). En comparaison avec les
autres antidépresseurs de troisième génération, comme les IRSN d'action duelle et les NARI
sélectifs, aucune différence convaincante d'efficacité globale et de précocité de réponse n'ont
été décrites pour la mirtazapine (Möller 2000; Olver et al. 2001). Néanmoins, d'un point de
vue clinique, un avantage significatif (et comme décrit plus loin, dans le chapitre 9.1.8.2,
désavantage en même temps) des NaSSA est leur profil pharmacodynamique incluant des
propriétés antihistaminiques utiles dans le traitement des troubles du sommeil associés à la
dépression, épargnant l’utilisation d’une substance hypnotique additionnelle. La mirtazapine
est également disponible sous forme galénique de comprimés à dissolution rapide (chapitre
9.1.1.2).
177
En comparaison avec les antidépresseurs tricycliques, les NaSSA exercent un profil d’effets
indésirables substantiellement meilleur (Bier 2003 ; Montgomery 1995 ; Tran et al. 2003). La
sécurité est similaire à celle des ISRS (Olver et al. 2001), mais les effets sérotoninergiques
typiques tels que la dysfonction sexuelle et les plaintes gastro-intestinales sont moins
fréquentes chez les sujets traités par mirtazapine (Montgomery 1995). Les effets secondaires
les plus fréquemment rapportés durant le traitement par mirtazapine sont des effets
antihistaminiques, comme une somnolence et une sensation vertigineuse au début du
traitement, ainsi qu’une augmentation de l’appétit et une prise de poids consécutive à long
terme (Tran et al. 2003). La prise de poids limite souvent la compliance du patient, et peut
parfois faciliter le développement d’un syndrome métabolique. Les effets secondaires sérieux
potentiellement fatals sont rares, mais les cliniciens doivent être prévenus d’un risque
potentiel d’apparition ou d’aggravation d’une neutropénie (Ozcanli et al. 2005). De plus, la
miansérine entraîne un risque d’agranulocytose (Farmer, 1990 ; Girard ; 1990 ; Launay et al.,
2000), en particulier dans les populations de patients avec une vulnérabilité particulière (voir
chapitre 9.1.1.3.4) et en cas de traitement associé (Imbarlina et al. 2004).
9.1.9 Antidépresseurs modulateurs de la sérotonine (SMA)
9.1.9.1 Efficacité
La néfazodone et son analogue structural la trazodone bloquent les récepteurs 5HT2 et
inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (Blier et al. 2006). Un des
métabolites actifs des antidépresseurs modulateurs de la sérotonine (SMAs) présente des
178
propriétés 5HT1 agonistes. Une efficacité équivalente en comparaison avec l’antidépresseur
tricyclique imipramine et d’autres antidépresseurs anciens a été rapportée (Cyr et Browne,
1996 ; Ellingrod et Perry, 1995). En comparaison avec les ISRS fluoxétine, sertraline et
paroxétine, une efficacité similaire a également été rapportée (Avila et al. 2003 ; Sussman et
al. 2001). La trazodone s’est avérée d’efficacité équivalente à la venlafaxine en ce qui
concerne l’amélioration des symptômes dépressifs, l’amélioration des troubles du sommeil
était supérieure, mais moins d’amélioration des troubles cognitifs et du ralentissement fut
retrouvé (Cunningham et al. 1994). En comparaison avec la trazodone, le NaSSA mirtazapine
a présenté des avantages cliniques significatifs en terme d’efficacité globale (van Moffaert et
al. 1995). Il a été suggéré que la néfazodone et la trazodone, par leurs propriétés sédatives,
pourraient être particulièrement utiles chez les patients agités ou présentant une insomnie
(Boerner et Möller, 1999 ; Thase 1999a).
En comparaison aux antidépresseurs tricycliques, les SMA présentent un profil d’effets
secondaires favorable (Lader 1996), avec une activité anticholinergique et antihistaminique
plus faible (Taylor et al. 1995). La spécificité de leur action sur les systèmes de
neurotransmetteurs est supposée être à l’origine de la meilleure sécurité et tolérance que celle
des antidépresseurs tricycliques (Nemeroff 1994). Le profil d’effets secondaires est différent
de celui des ISRS, et comprend la sédation, la sècheresse bucale, des nausées, une
somnolence et une sensation vertigineuse (Cunningham et al. 1994 ; Cyr et Brown, 1996). De
plus, dans le cas de la trazodone, le risque de priapisme est augmenté. En comparaison avec
les ISRS, moins de plaintes concernant une nervosité, une insomnie ou une dysfonction
sexuelle ont été rapportées (Preskorn 1995). Néanmoins, durant un traitement par néfazodone,
179
la survenue d’hépatites sévères entraînant parfois une insuffisance hépatique fulminante a été
publiée dans de nombreux rapports de cas (Conway et al. 2004 ; Schirren et Baretton, 2000 ;
Tzimas et al. 2003), ce qui constitue un problème de sécurité important et requiert une
surveillance clinique (Lucena et al. 2003). En conséquence, le fabriquant initial a retiré la
néfazodone du marché, mais dans certains pays, incluant les Etats-Unis, il est toujours
disponible sous forme générique. La trazodone est toujours disponible dans les pays de l’Est,
comme la Chine et Hong Kong, l’Indonésie, le Japon, la Corée et la Thaïlande.
9.1.10 Inhibiteurs de recapture de la dopamine et de la noradrénaline
(DNRI)57
9.1.10.1 Efficacité
Le mécanisme d’action des DNRI n’est pas encore tout à fait clair ou compris. La FDA classe
les DNRI comme antidépresseurs de catégorie B. Dans un certain nombre de pays, le
bupropion est indiqué uniquement dans le sevrage tabagique, mais non comme
antidépresseur. Néanmoins, il est utilisé hors indication, en particulier dans le cas de
dépression résistante au traitement.
En comparaison avec les ISRS sertraline (Coleman et al. 1999; Croft et al. 1999; Kavoussi et
al. 1997), fluoxétine (Coleman et al. 2001; Feighner et al. 1991; Workman et al. 1993), et
paroxétine (Weihs et al. 2000), le bupropion a montré une efficacité significative, de taille
d’effet au moins équivalente. La même chose a été vérifiée en comparaison avec
l’antidépresseur tricyclique doxépine (Feighner et al. 1986), mais l’amélioration des
paramètres du sommeil était plus prononcée dans le groupe doxépine. De même, en
57
Le mécanisme d’action du bupropion est toujours peu clair. Il pourrait être lié à l’inhibition des transporteurs
de la dopamine et de la noradrénaline présynaptique (norépinéphrine) (Foley et al., 2006), mais les études en
tomographie d’émission de positions chez l’humain n’ont pas montré d’effet sur les transporteurs de la dopamine
ou de la noradrénaline aux doses thérapeutiques (Kugaya et al., 2003 ; Learned-Coughlin et al., 2003 ; Meyer et
al., 2002).
180
comparaison avec les antidépresseurs tricycliques amitriptyline (Remick et al. 1982) et
imipramine (Workman et al. 1993) aucune différence d’efficacité n’a pu être observée. Au
cours de la même étude comparative, aucune différence avec le SNRI venlafaxine et la SMA
trazodone n’a été retrouvée (Workman et Short, 1993). Malgré quelques résultats
contradictoires, sa bonne efficacité associée à un risque plus faible de virage par rapport aux
IRSN tendent à faire recommander le bupropion en particulier dans le traitement de la
dépression bipolaire (Post et al., 2006 ; Thase, 2005).
En comparaison avec l’ISRS sertraline, le bupropion a montré un taux d’effets secondaires
sérotoninergiques plus faible, en ce qui concerne les dysfonctions sexuelles, plaintes gastrointestinales, insomnie et agitation (Coleman et al. 1999 ; Croft et al ; 1999 ; Kavoussi et al.
1997). Chez les patients de sexe masculin plus particulièrement, la dysfonction sexuelle peut
être importante, et peut être réduite par l’utilisation de la forme à libération prolongée du
bupropion. De plus, les effets secondaires sont rapportés de manière moins fréquente avec le
bupropion qu’avec la fluoxétine (Coleman et al. 2001). En comparaison avec les
antidépresseurs tricyliques, plus d’effets secondaires anticholinergiques et histaminiques
étaient retrouvés chez les patients recevant de la doxépine (Feighner et al. 1986). Le
bupropion a également été classés comme un antidépresseur du groupe B pour l’utilisation
durant la grossesse. Même si le risque de crises comitiales généralisées est considéré comme
une conséquence rare du traitement par bupropion (Montgomery, 2005), cet effet secondaire
potentiel doit être pris en compte dans les stratégies thérapeutiques lors de son utilisation
(Ross et Williams, 2005). Ce risque pourrait être augmenté dans les cas d’augmentation du
risque comitial, comme le sevrage alcoolique, l’anorexie et la boulimie (Horne et al., 1988).
181
En cas d’overdose accidentelle ou intentionnelle, les crises comitiales généralisées semblent
être une complication fréquente (Pesola et Avasarala, 2002 ; Shepherd et al. 2004).
9.1.11 Préparations à base de plantes à visée antidépressive
C’est un problème encore controversé de savoir si les plantes antidépressives devraient être
classées comme des antidépresseurs (Bauer et al. 2002c), alors qu’elles constituent une part
raisonnable des prescriptions dans de nombreux pays, comme l’Allemagne. La principale
raison est qu’il n’a pas été montré dans des essais contrôlés que ces traitements sont utiles
dans le traitement des affections dépressives sévères. D’autres raisons sont l’absence de
connaissance précise des mécanismes pharmacologiques de leurs effets antidépresseurs.
Néanmoins, un certain nombre de substances végétales avec des effets antidépresseurs
possibles ont été étudiées dans des essais peu sophistiqués et/ou chez des patients moins
sévèrement déprimés. Dans la plupart d’entre eux, comme les extraits de cava-cava, aucun
effet antidépresseur n’a pu être démontré. Pour d’autres, des essais contrôlés ont montré une
efficacité antidépressive (Akhondzacdeh et al., 2005), mais à ce jour aucune étude de
réplication contre placebo n’a été publiée.
9.1.11.1 Millepertuis
9.1.11.1.1 Efficacité
Les recherches les plus extensives concernent l’utilisation du millepertuis (hypericum
perforatum). Il doit être souligné que de nombreuses préparations de millepertuis sont
disponibles dans des préparations « sur le comptoir », et que celles-ci diffèrent dans le
nombre, la concentration et la proportion des constituants actifs et inactifs, utiles ou
182
potentiellement dangereux. Des mécanismes sérotoninergiques et d’inhibition de la
monoamine oxydase ont été proposés comme mécanismes d’action (Deltito et Beyer, 1998).
De plus, des mécanismes similaires à ceux des ISRS (dans une moindre mesure) ont été
rapportés (Kasper et Shulz, 1999). Malgré certaines controverses dans les résultats des études
(Shelton et al. 2001a), il a été conclu que l’hypericum convient dans le traitement des
syndromes dépressifs légers à modérés (Kalb et al. 2001; Kasper, 2001; Lecrubier et al. 2002;
Uebelhack et al. 2004; Wong et al. 1998), si la préparation contient des concentrations
suffisantes d’hypericine. Dans certains pays, il a déjà reçu l’approbation dans cette indication.
Dans les essais randomisés contrôlés, l’hypericum a été démontré d’efficacité équivalente
thérapeutiquement aux ISRS fluoxétine (Behnke et al. 2002 ; Schrader 2000), paroxétine
(Szegedi et al. 2005a) et sertraline (Brenner et al ; 2000 ; Gatspar et al. 2005).
Des comparaisons indirectes avec la fluoxétine n’ont pas montré de différences notables
d’efficacité (Volz et al. 2000). Des avantages de l’hypericum par rapport à la fluoxétine ont
également été montrés (Fava et al. 2005a), mais sans supériorité significative de chacun des
deux composés actifs en comparaison avec le placebo. Néanmoins, les taux de rémission
étaient supérieurs chez les patients traités par ISRS (Bjerkenstedt et al. 2005). Une efficacité
thérapeutique équivalente à l’imipramine et supérieure au placebo ont été mises en évidence
dans le traitement de la dépression légère à modérée (Philipp et al. 1999 ; Woelk 2000). Des
méta-analyses récentes ont montré des résultats divergents (Linde et al. 2005). Il a été suggéré
que l’hypericum présenterait une efficacité similaire aux antidépresseurs tricycliques à dose
faible (Kim et al. 1999) ou au traitement par ISRS (Kasper et Dienel 2002), mais des
problèmes de construction de certaines études ne permettent pas de tirer des conclusions
définitives.
183
9.1.11.1.2 Sécurité et tolérance
Les études comparatives ont montré une tolérance supérieure du millepertuis en comparaison
avec les antidépresseurs tricycliques et les ISRS (Bjerkenstedt et al. 2005 ; Szegedi et al.
2005a ; Woelk 2000). En particulier, la thérapie par hypericum est dénuée d’effets
secondaires anticholinergiques, de sédation, de troubles gastro-intestinaux et de dysfonctions
sexuelles (Trautmann-Sponsel et al. 2004). Elle a été jugée plus sûre en comparaison aux
antidépresseurs tricycliques en ce qui concerne la fonction cardiaque (Czekalla et al. 1997).
Néanmoins, des risques de photosensibilisation doivent être pris en compte (Kasper et Shultz,
1999 ; Kasper 2001). Comme l’hypericum
entraîne des effets sérotoninergiques et
l’inhibition de la monoamine oxydase, l’utilisation concourante des ISRS et des IMAO doit
être proscrite (Deltito et al. 1998). Un traitement par millepertuis, inducteur du cytochrome
CYP3A4 et du transporteur des drogues P-glycoprotéine, peut entraîner des interactions
pharmacocinétiques avec des conséquences cliniques sérieuses, comme la perte d’activité de
la comédication (Henderson et al. 2002 ; Hennessy et al. 2002 ; Izzo et al. 2001). Une perte
d’activité été ainsi montrée pour la digoxine (Johne et al. 1999), la ciclosporine (Ruschitzka et
al. 2000), par l’induction d’enzymes du métabolisme hépatique, ou pour les contraceptifs, en
particulier en cas de contraception orale faiblement dosée (Murphy et al. 2005). A ce jour,
aucun résultat n’a été publié, concernant des symptômes de sevrage suivant la diminution de
l’hypéricum.
9.1.11.2 Kampo
Le Kampo (un traitement traditionnel japonais), est largement utilisé en préparations
associées aux formules modernes au Japon comme stratégies d’associations (Kanba et al.,
1998 ; Kanba et al., 1999). Une préparation de Kampo est réalisée à partir de deux herbes ou
plus, présentant des activités pharmacologiques variées. Les prescriptions de Kampo ne
devraient pas être sélectionnées uniquement en se basant sur les théories traditionnelles, mais
184
également être prescrites en se basant sur les symptômes. Le Ministère de la Santé, du Travail
et de la Santé Publique Japonais a approuvé plus de 100 prescriptions de kampo pour
l’utilisation en routine clinique.
Certaines études ouvertes ont montré une efficacité des préparations de Kampo pour les
patients présentant une dépression névrotique, et caractérisée d’intensité modérée. Ainsi,
Yamada et Kanba ont rapporté le cas de 6 patientes avec un syndrome dysphorique
prémenstruel traitées avec succès avec le Kamishoyosan (Yamada et Kanba, 2002). Dans le
cas de la dépression majeure, de la schizophrénie et d’autres troubles mentaux, les
préparations de kampo sont utilisées avec les psychotropes, tels les antidépresseurs et les
antipsychotiques. Par exemple, une dépression majeure partiellement améliorée a été traitée
avec succès par Rokumigan ou Hachimijogan (Yamada et al., 2005). Ces substances sont
également utilisées pour le traitement des effets secondaires dus aux psychotropes. 20 patients
ambulatoires présentant des nausées dues aux ISRS et des dyspepsies ont été traités avec
succès par Goreisan (Yamada et al., 2003b).
9.1.11.3 Morinda officinalis, décoction de Jieyu et Banxia Houpu (médecine
traditionnelle chinoise – plantes)
La morinda officinalis (Cui et al., 1995) et/ou une décoction de Banxia Houpu (Luo et al.,
2000) sont des traitements à base de plantes qui ont été utilisées depuis les temps anciens dans
la médecine chinoise traditionnelle, afin de traiter les symptômes associés à la dépression. Les
pillules de Jieyu et les décoctions ont été évaluées chez les patients présentant des symptômes
dépressifs et ont montré des propriétés antidépressives dans des essais randomisés mais non
contrôlés contre placebo (Feng et al., 2004 ; Shen et al., 2004). A ce jour, des effets
antidépresseurs putatifs et des possibles mécanismes d’action de la morinda officinalis et du
Banxia Houpu ont été recherchés dans des modèles animaux de dépression (Li et al., 2001 ;
185
Zhang et al., 2002). De plus, des études cliniques de phase III sont en cours. Il est de ce fait
prématuré de tirer des conclusions finales au sujet de l’efficacité antidépressive et de
l’efficience possible de ces composés.
9.1.12 Stratégies dans le cas d’une non-réponse aux traitements
antidépresseurs : associations et augmentation
9.1.12.1 Le concept de non-réponse au traitement antidépresseur
Les patients ne répondant pas à au moins deux monothérapies antidépressives (dans certaines
définitions plus larges une seule) sont habituellement qualifiés de résistants au traitement.
Cependant, les raisons pour une telle “résistance au traitement” peuvent varier et souvent ne
reflètent pas une résistance réelle au traitement (voir également Encart 7, « Définition de la
dépression résistante au traitement »). La définition d’Ananth (Ananth 1998) comme “un
échec de répondre de manière adéquate à deux lignées successives de monothérapie avec des
antidépresseurs de classe pharmacologique différente données à doses efficaces pendant une
durée suffisante” inclut un certain nombre de pré requis : diagnostic correct, traitement
adéquat en termes de posologie, de durée et de compliance, et thérapie préalable inefficace.
Avant un relais par un autre antidépresseur, une durée suffisante de traitement (voir le
chapitre 9.1) et l’adéquation de la posologie doivent être vérifiées. En cas de doute, la titration
peut être utile pour s’assurer de taux sériques adéquats du traitement (Corruble et Guelfi,
2000). Adli et al. (Adli et al. 2005) ont conduit une revue systématique, d’après laquelle
l’augmentation de dose pourrait entraîner un bénéfice additionnel après l’échec d’un
traitement à posologie moyenne. Ils concluent que « les données disponibles suggèrent une
efficacité différentielle des classes pharmacologiques variées, à plus que les posologies
moyennes. Les preuves directes ne montrent pas d’augmentation d’efficacité avec les
inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine ; cependant, des preuves indirectes
suggèrent
l’augmentation
186
de
l’efficacité
thérapeutique
avec
des
hautes
doses
d’antidépresseurs tricycliques. Quelques données cliniques peu nombreuses montrent que des
traitements à ultra-haute dose par l’IMAO irréversible tranylcypromine sont efficaces dans le
cas de dépression résistante. Les données concernant d’autres composés sélectifs sont
insuffisantes pour permettre une conclusion définitive sur le bénéfice d’un traitement à ultrahaute posologie ». Des revues publiées récemment synthétisent les connaissances actuelles au
sujet des stratégies de remplacement d’un antidépresseur par un autre (Ruhe et al., 2006b) et
d’augmentation de dose (Ruhe et al., 2006a), qui sont particulièrement recommandées en cas
de réponse partielle.
Les facteurs sous-tendant la résistance pharmacologique, qui pourraient également entraîner
un pronostic moins favorable, incluent des comorbidités psychiatriques comme les abus de
substances et d’alcool, des troubles de personnalité et des troubles anxieux et panique (Adli et
al. 2005). Sharan et Saxena (Sharan et al. 1998) ont également identifié plusieurs facteurs
prédictifs d’une mauvaise réponse, incluant une histoire familiale de trouble affectif, la
sévérité de la dépression, des tentatives de suicide, le nombre d’épisodes précédents, une
durée de dépression non traitée longue, des événements de vie négatifs et un support social
pauvre. Ainsi, la connaissance de ces facteurs et une action adéquate, comme l’addition d’une
psychothérapie concernant les événements de vie négatifs, sont a priori requis avant que des
changements pharmacologiques soient réalisables. De plus, il est essentiel de prendre en
considération tous les facteurs influençant la compliance du patient (Demyttenaere et al.,
2001a ; Demyttenaere et al., 2001b).
La dépression résistante pourrait également avoir un impact sur la vulnérabilité aux autres
troubles mentaux. Ainsi, l’incidence de la démence est significativement augmentée chez les
sujets âgés avec une dépression traitée de manière insuffisante (Shim et Yang, 2006). Les
résultats des études IRM sont en faveur de ces constatations, montrant une diminution de
187
volume de l’hippocampe chez les patients résistant au traitement, et l’augmentation de la
neuroplasticité neuronale et de la résilience cellulaire, pourraient être une nouvelle direction
pour développer des nouvelles thérapeutiques améliorées pour les dépressions difficiles à
traiter (Manji et al. 2003).
La figure 3 résume une approche en paliers de prise en charge de la non réponse au premier
traitement antidépresseur.
Figure 3
Approche en paliers de la prise en charge des patients avec une réponse inadequate au
traitement antidépresseur (adapté de (Hirschfeld et al., 2002)).
Réponse inadéquate à un
premier antidépresseur
Réévaluer le diagnostic, exclure une
comorbidité médicale ou
psychiatrique, revoir la posologie
Augmenter la
posologie du premier
antidépresseur
Pathologie apparemment
résistante à une posologie
optimale/suffisante*
Continuer à augmenter
pendant 4 semaines
Non réponse
Changement pour un
antidépresseur d’une classe
pharmacologique
différente ou d’action
duelle
Pas plus
d’amélioration
Réponse
partielle
Réévaluer la dose et
continuer pendant 2
semaines supplémentaires
Association à un
antidépresseur d’une classe
pharmacologique différente
ou augmentation avec un
non-antidépresseur
(comme le lithium)
Réponse
toujours
partielle
188
* La titration devrait être utilisée en routine clinique (Mann et al., 2006b). Elle est particulièrement
recommandée en cas d’échecs thérapeutiques.
9.1.12.2 Introduction générale concernant les associations thérapeutiques
Si la monothérapie antérieure n’a pas été efficace du tout, même après un essai
d’augmentation de la posologie à un dosage maximal, le relais par un autre traitement est
généralement recommandé (Kennedy et al. 2001). Une analyse récemment publiée de l’étude
du NIMH (National Institute of Mental Health) appelée Sequenced Treatment Alternatives to
Relieve Depression STAR*D a montré qu’environ 25% des patients n’ayant pas répondu au
citalopram tiraient profit d’un relais par sertraline, bupropion ou venlafaxine (Rush et al.
2006).
Cependant, avec une réponse partielle, il pourrait être souvent mal avisé d’arrêter la première
médication, du fait d’un risque d’aggraver les symptômes. Ainsi, l’association avec un autre
antidépresseur ou son renforcement devrait être envisagé, et il existe à l’heure actuelle des
preuves suffisantes que l’association d’antidépresseurs ou l’utilisation des stratégies de
renforcement pourraient être plus efficaces que la monothérapie chez certains patients
(Kennedy et al. 2001). Le traitement combiné est défini comme l’addition d’un autre
traitement sans attendre une potentialisation de l’efficacité du premier traitement (voir encart
10). En général, un traitement avec une pharmacologie différente alternative, ou un traitement
avec un mécanisme d’action duel est choisi comme traitement de combinaison (voir
également le chapitre 9.1.12.2.1). En revanche, le renforcement implique l’addition d’un autre
agent qui pourrait ne pas être spécifiquement utile comme traitement de la dépression, mais
pourrait augmenter la réponse à un antidépresseur donné (voir encart 10). Les exemples de
ces stratégies, en général utilisées chez les patients non ou partiellement répondeurs, incluent
189
le lithium, les hormones thyroïdiennes, le pindolol et la buspirone et, plus récemment,
quelques antipsychotiques atypiques. Le tableau 19 résume les stratégies de renforcement les
plus communes.
Encart 10
Définition de stratégies de combinaison et de renforcement
•
•
Traitement de combinaison : association de deux traitements ou plus, chacun
desquels sont des antidépresseurs à eux seuls
Traitement d’augmentation : augmentation de l’efficience d’un traitement
antidépresseur avec une substance qui en elle-même n’exerce pas d’activité
antidépressive suffisante pour être utilisée en monothérapie.
9.1.12.2.1 Traitements combinés
9.1.12.2.1.1 Association de différents antidépresseurs
9.1.12.2.1.1.1 Efficacité
Malgré le fait que les preuves scientifiques nécessaires à la définition d’options
thérapeutiques de seconde ligne spécifiques et efficaces pour le traitement des troubles
dépressifs sévères résistants n’existent pas, et sont encore au stade de recherches (Rush et al.
2004), en cas de non réponse ou de réponse partielle au traitement antidépresseur, une
association d’antidépresseurs est une stratégie courante (de la Garanda et al. 2005a ;
Schatzberg, 2004). Dans la plupart des cas, des antidépresseurs avec des profils
pharmacologiques différents sont combinés. Dans une revue de la littérature récente, Dodd et
al. (Dodd et al. 2005) ont identifié seulement 8 essais randomisés entre 1978 et 2004, étudiant
des associations d’antidépresseurs, cinq d’entre eux incluant la fluoxétine. De plus, 16 essais
ouverts ont été identifiés, la plupart d’entre eux associant au moins un ISRS. La combinaison
de traitements avec des propriétés sérotoninergiques et noradrénergiques prédominantes,
190
comme la prescription d’ISRS et de SNRI est une des options thérapeutiques les plus
fréquentes (de la Garanda et al. 2005a). De la même manière, une combinaison de NaSSA et
d’ISRS est utilisée fréquemment. Une association de l’ISRS fluoxétine et de l’antidépresseur
tétracyclique α2-bloquant (S-TCA) miansérine a montré une efficacité supérieure en
comparaison au placebo dans de nombreuses études (Dam et al. 1998; Ferreri et al. 2001). En
particulier en cas de résistance préalable à un traitement combiné, des substances d'action
duelle, comme la mirtazapine et la venlafaxine, peuvent être utiles cliniquement, mais des
études contrôlées confirmant l'efficacité supérieure de ce type de combinaisons sont
nécessaires (de la Gandara et al. 2005b; Rojo et al. 2005). Des raisons supplémentaires de
combiner des antidépresseurs différents sont des profils d'effets secondaires spécifiques,
comme l'utilisation des propriétés antihistaminiques d'un des antidépresseurs pour obtenir une
amélioration précoce des troubles du sommeil ou de l'appétit, en particulier dans la dépression
gériatrique. Il en va de même pour obtenir des taux plus faibles d'effets secondaires.
9.1.12.2.1.1.2 Sécurité et tolérance
La combinaison de deux ou plus antidépresseurs peut augmenter la tolérance (King et al.,
1994), par le biais d'une efficacité clinique de doses plus faibles : les dysfonctions sexuelles
dues aux traitements par ISRS pourraient être réduites en utilisant de sposologies plus faibles
avec des traitements combinés. Par exemple, le bupropion a présenté un taux plus faible de
dysfonctions sexuelles en comparaison avec certains ISRS (Coleman et al., 1999 ; Coleman et
al., 2001 ; Croft et al., 1999). Dans le même temps, à cause d'une variété d'interactions
pharmacocinétiques possibles (Baumann 1996), un risque accru d'effets secondaires sévères
peut être observé, comme une augmentation de la toxicité des antidépresseurs tricycliques due
à l’inhibition du cytochrome P-450 par la fluoxétine ou la fluvoxamine (pour plus de détails,
voir chapitre 9.1.1.2). Le fait que le monitorage thérapeutique de ces substances n'est pas
191
largement employé augmente encore ce risque. Un risque également augmenté pourrait
survenir en cas de maladie somatique associée qui nécessiterait un traitement
pharmacologique additionnel.
9.1.12.2.1.2 Association des ECT et des antidépresseurs
9.1.12.2.1.2.1 Efficacité
Une option permettant d’augmenter l'efficacité d'un traitement par ECT est l'utilisation
concomitante d'antidépresseurs. Cependant les résultats d’études en faveur d’un bénéfice
putatif de la combinaison des ECT avec les antidépresseurs tricycliques (Lauritzen et al. 1996;
Nelson et al. 1989), et le manque d'avantages d'autres associations thérapeutiques telles
qu'avec les ISRS sont sujets à controverse (Lauritzen et al. 1996). En particulier, les études
recherchant l’efficacité des antidépresseurs modernes en association avec les ECT, comme les
molécules d'action duelle mirtazapine et venlafaxine, sont rares (Baghai et al., 2006b ; Farah,
1997).
Du fait de la sévérité des symptômes des patients en cas d’échec du traitement
médicamenteux, les recommandations cliniques sont d’associer les ECT avec des
antidépresseurs à une dose modérée durant toute la durée du traitement, ou au moins durant
les deux dernières semaines de traitement par ECT. Ceci permettrait de prévenir une
exacerbation de la dépression après ECT, durant le temps de latence habituel nécessaire à la
réponse antidépressive après initiation de la pharmacothérapie ; une autre alternative serait
d’utiliser des ECT de maintenance (voir chapitre 12.2.3).
9.1.12.2.1.2.2 Sécurité et tolérance
192
L’association des ECT et des antidépresseurs tricycliques a été décrite comme une procédure
sûre (Lauritzen et al. 1996; Nelson et Benjamin, 1989). De la même manière, des données de
sécurité sont disponibles concernant l'association des antidépresseurs modernes avec les ECT
: dans une étude récente, la prescription de venlafaxine à des posologies inférieures à 300mg/j
a été estimée sûre en cas d'association avec les ECT. Dans les traitements à haute dose,
supérieure à 300mg/j, des effets secondaires cardiovasculaires comme des asystolies
transitoires ou des bradycardies, ont été plus fréquents si les ECT étaient associées à une
anesthésie au propofol (Gonzalez-Pinto et al., 2002). L'association des ECT avec les IMAO
devrait être envisagée avec prudence, et évitée si possible à cause du risque augmenté de
complications surtout suivant l'initiation du traitement pharmacologique (Naguib et Koom,
2002). Une période de fenêtre thérapeutique d’au moins deux semaines devrait être observée.
Une association des ECT avec le lithium augmente les risques liés à l'anesthésie (Hill et al.
1976; Hill et al. 1977; Reimherr et al. 1977), les risques de crises prolongées (Sartorius et al.
2005), et le risque de troubles cognitifs, mais récemment, une contre indication relative
uniquement, due à des rapports de la sûreté d’utilisation de cette association, et du risque lié à
l'arrêt du traitement, a été formulée.
9.1.12.2.2 Traitement augmenté
Tableau 19
Stratégies thérapeutiques biologiques pour patients partiellement et non répondeurs présentant
une dépression majeure. Modifié de : WFSBP Guidelines for Biological Treatment of
Unipolar Depressive disorders, Part 1 (Bauer et al. 2002b)
Stratégie thérapeutique
193
Mécanisme/classification pharmacologique
Augmentation pharmacologique
Lithium
Thymorégulateur
Valproate, carbamazépine
Anticonvulsivants/ thymorégulateurs
Pindolol
Antagoniste autorécepteur 5-HT1A ,
Buspirone
agoniste du récepteur D2
Stimulants
Libération et inhibition de recapture de dopamine et
bloquant 5-HT1A et
noradrénaline
Bromocriptine
Pergolide
Réserpine
Olanzapine, risperidone, aripiprazole
Agoniste dopaminergique (D2)
Agoniste dopaminergique (D1/D2)
Inhibition de recapture des amines biogènes
Agents antipsychotiques, antagonistes 5-HT2
Augmentation hormonale
Triiodothyronine (T3)
Hormone thyroïdienne
L-Thyroxine (T4)
Hormone thyroïdienne
Oestrogène (seulement chez les femmes)
Hormone stéroïde ovarienne
Dehydroépiandrosterone (DHEA)
Hormone adrénale androgène
Divers
Ketoconazole, metyrapone
Suppression du cortisol périphérique
L-Tryptophane
Acide aminé essentiel, précurseur 5-H'I'
Non-Pharmacologiques
Electroconvulsive therapy (ECT)
Stimulation électrique pour générer une crise comitiale
[Stimulation magnétique transcrânienne
Stimulation non invasive du cortex cérébral
répétée (rTMS)]
[Stimulation du nerf vague (VNS)]
Signaux autonomes des fonctions limbiques et corticales
En comparaison avec un relais par un autre traitement, les stratégies de renforcement ont
quelques avantages. Elles éliminent la période de transition entre un antidépresseur et un
autre, et se basent sur une réponse partielle. De ce fait, si elles fonctionnent, elles peuvent être
rapidement efficaces ; cependant, elles peuvent également entraîner des risques de mauvaise
tolérance et causer des problèmes de sécurité.
194
Comme les traitements combinés ont été traités de manière extensive dans le chapitre
précédent (voir chapitre 9.1.12.2.1), nous allons nous concentrer uniquement sur les
différentes stratégies de renforcement testées dans la dépression unipolaire.
9.1.12.2.3 Lithium
De toutes les stratégies listées dans le tableau 19, le renforcement par le lithium présente les
meilleures arguments scientifiques (Bauer et al. 2003 ; Bschor et Bauer, 2006 ; Zullino et
Bauman, 2001).
Une multitude d’essais ouverts, 12 randomisés contrôlés contre placebo, incluant une métaanalyse (Bauer et al. 2003), sont en faveur de l’efficacité d’une association avec le lithium
dans le traitement aigu des dépressions majeures unipolaires résistantes au traitement. Le
lithium a montré des propriétés d’augmentation des effets thérapeutiques d’un large éventail
d’antidépresseurs incluant les antidépresseurs tricycliques (Bauer et al. 1999 ; Bauer et
Döpfmer, 2003), et les ISRS (Joffe et al. 1993 ; Katona et al. 1995). La méta-analyse de Bauer
et Döpfmer (Bauer et al. 1999) a également démontré que le renforcement par le lithium était
supérieur au renforcement par le placebo, avec un taux de réponse d’environ 40-50% à la
semaine 3 ou 4 à travers les études, mais seulement 20% des patients présentant un début de
la réponse à la semaine 1. Pour permettre une évaluation complète de la réponse des patients,
le traitement par lithium doit être administré pendant au moins quatre semaines, et assurer des
taux sériques compris entre 0,6 et 0,8 mmol/L (Bauer et al. 2000). Cependant, l’utilité du
renforcement par lithium pourrait être limitée par des effets secondaires, comme la polyurie,
la faiblesse musculaire ou des tremblements. En particulier, chez les sujets âgés, la toxicité du
lithium peut survenir dans les taux plasmatiques thérapeutiques, et pourrait présenter une
forme clinique difficile à différencier d’une augmentation de la sévérité de la dépression.
L’électroencéphalogramme est un outil important pour le diagnostic différentiel dans cette
195
situation clinique (Gallinat et al. 2000). Il ne peut encore être déterminé si la neurotoxicité
potentielle du lithium joue un rôle majeur en pratique clinique. Les patients sous lithothérapie
devraient être surveillés de manière rapprochée et évalués régulièrement à la recherche
d’effets sur le système nerveux central, même si leurs dosages plasmatiques sont dans les
fourchettes thérapeutiques. Des recherches seraient nécessaires afin de développer de
meilleures façons de surveiller le traitement par lithium, peut-être en substituant les dosages
plasmatiques par des indices cliniques plus fiables. Cette question est discutée dans une revue
extensive (Fontoulakis et al. 2006). Il est également peu clair de savoir si le renforcement par
le lithium présente la même efficacité à travers les différents groupes d’âge. Certaines
publications sont en faveur d’un taux de réponse bas et d’une fréquence élevée d’effets
secondaires sévères chez le sujet âgé.
9.1.12.2.4 Hormones thyroïdiennes
Au moins 13 études prospectives (neuf ouvertes et quatre contrôlées en double-aveugle) ont
été en faveur de l’utilité de la triiothyronine (T3), la plupart des études utilisant des posologies
entre 25 et 35,5 μg/j (Bauer et al. 2002b). Les femmes en particulier semblent répondre
favorablement au traitement d’augmentation par hormones thyroïdiennes (Altshuler et al.,
2001). Une étude trois bras contrôlée en double-aveugle a montré une efficacité équivalente
du renforcement par T3 et lithium, et une supériorité des deux vis à vis du placebo (Joffe et al.
1993). Un rapport récemment publié de l’étude STAR*D a confirmé l’efficacité similaire de
la T3 et du lithium, avec des taux d’effets secondaires plus faibles et légèrement (mais non
significativement) plus de rémissions dans le groupe T3 (Nierenberg et al., 2006a).
Cependant, toutes les études contrôlées en double-aveugle n’ont pas montré de résultats
significatifs en faveur d’un renforcement par la T3 (Aronson et al. 1996), Récemment, le
196
renforcement par la L-Thyroxine (T4) a été proposé comme une alternative à la T3, et des
études ouvertes et d’imagerie fonctionnelle sont en faveur de l’efficacité de cette approche
(Bauer et al., 2002a ; Bauer et al., 2005), cependant, des études contrôlées en double aveugle
manquent. Lors de l’adjonction de T4, les résultats actuellement disponibles suggèrent que des
doses supra physiologiques devraient être utilisées ; la comparaison de 150μg/jour de T4 avec
37,5μg/j de T3 a montré des taux de réponse significativement plus faibles pour la T4 (24 vs
53%). (Svestka et al. 1990). Dans certaines études, des doses allant jusqu’à 500 μg/j de T4 ont
été utilisées, montrant une bonne efficacité et une tolérance satisfaisante (Bauer et al., 1998)).
Cependant, l’utilisation de la T4 dans le traitement de la dépression unipolaire résistante est
encore expérimentale, et il existe toujours plus de preuves en faveur de la T3.
9.1.12.2.5 Anticonvulsivants
Il est surprenant que peu de résultats aient été publiés jusqu’à présent au sujet d’effets
potentiellement renforçateurs des anticonvulsivants dans la dépression unipolaire. En ce qui
concerne le valproate (Davis et al. 1996 ; Svestka et al ; 1990), et la carbamazépine (Post et
al ; 1986), les études ouvertes suggèrent des propriétés antidépressives (Normann et al. 2002 ;
Post et al. 1986). Cependant, la vérification par des études en double-aveugle manque, et, de
plus, les études concernant le renforcement avec la carbamazépine ont montré qu’elle
induirait le métabolisme de la venlafaxine et du citalopram, et donc, il pourrait être nécessaire
d’adapter la posologie de l’antidépresseur (Ciusani et al. 2004 ; Steinacher et al. 2002).
En ce qui concerne la lamotrigine, une étude en double-aveugle d’association avec la
paroxétine chez des sujets non résistants a montré une réponse plus rapide, sans différence
significative de résultats après dix semaines (Norman et al. 2002).
197
Dans le cas de la dépression résistante au traitement, cependant, il existe quelques arguments
pour l’efficacité du renforcement par la carbamazépine, issus d’études ouvertes (Cullen et al ;
1991 ; Rybakowski et al. 1999 ; Varney et al. 1993). Pour la lamotrigine, une efficacité dans
le renforcement a été rapportée dans des études ouvertes, rétrospectives (Barbee et Jambour,
2002), mais également dans une petite étude en double aveugle (Barbosa et al ; 2003).
Cependant, la plupart de ces études (Barbosa et al. 2003 ; Blier et al. 2003) ont été conduites
dans des échantillons mixtes de dépression unipolaire et de patients bipolaires II, sans analyse
séparée, et donc, elles ne permettent pas de comparaison claire en ce qui concerne la
dépression résistante. En résumé, les preuves de l’utilité du renforcement par les
anticonvulsivants restent faibles.
9.1.12.2.6 Pindolol
Un rôle potentiel des agonistes 5HT1A dans le traitement de la dépression et de l’anxiété a été
un sujet de recherches majeur durant la dernière décennie (Blier et Ward, 2003). Le pindolol
est un antagoniste du récepteur β adrénergique. Il bloque également les récepteurs 5HT1A et
5HT1B/D, et de ce fait pourrait prévenir les effets de rétrocontrôle négatif d’une augmentation
de sérotonine somatodendritique (Dawson et Nguyen, 2000). En conséquence, ceci pourrait
accélérer le début de l’action de l’antidépresseur (Artigas et al. 2001 ; Artigas et al. 2006).
Une méta-analyse de Ballesteros et Callado (Ballesteros et Callado, 2004) de neuf études
randomisées contrôlées concernant les propriétés de renforcement du pindolol ajouté aux
ISRS a montré une augmentation de la réponse avec le pindolol après deux semaines.
Cependant, après six semaines, aucune différence de résultats n’a été mise en évidence.
Malgré des études ouvertes positives, trois sur quatre essais contrôlés ont échoué à montrer
des avantages vis-à-vis du placebo dans le traitement des patients résistants (Moreno et al.
198
1997; Perez et al. 1999; Segrave et Nathan, 2005) ; seule une petite étude avec une posologie
élevée en une prise quotidienne de pindolol (7,5mg) a montré un avantage significatif
(Sokolski et al. 2004). Dans leur revue du renforcement par le pindolol, Segrave et Nathan
(Segrave et al. 2005) ont spéculé que la dose de 2,5 mg t.i.d. de pindolol utilisée dans toutes
sauf une investigations pourrait être insuffisante pour permettre une bonne et significative
occupation des autorécepteurs 5HT1A, ainsi que mis en évidence par des données PET
(Rabiner et al ; 2001) et pourraient expliquer la nature contradictoire des résultats des études
concernant le renforcement par le pindolol.
9.1.12.2.7 Buspirone
La buspirone est un antagoniste partiel 5HT1A qui pourrait activer les récepteurs 5HT1A post
synaptiques et ainsi augmenter l’action des ISRS. De plus, il a été rapporté qu’elle exercerait
une affinité pour les récepteurs D4, et dans une moindre mesure D1 et D2, avec une activité α1et α2-antagoniste (Millan et al., 2000). Un métabolite majeur de la buspirone augmente la
libération de la noradrénaline. De ce fait, la buspirone pourrait également exercer un
mécanisme d’action duel. Cependant, dans deux études en double-aveugle, contrôlées contre
placebo, le renforcement par la buspirone de la fluoxétine et du citalopram ont échoué à
montrer un bénéfice significatif vis-à-vis du placebo (Appelberg et al ; 2001 ; Landen et al.
1998). L’étude d’Appelberg, cependant, a suggéré au moins un bénéfice potentiel dans la
dépression sévère, dans une sous-analyse post-hoc (Appelberg et al. 2001). Plus récemment,
l’étude STAR*D a recherché l’efficacité du renforcement par la buspirone versus par
bupropion chez les sujets non répondeurs aux ISRS. Dans la plupart des résultats, le taux
d’amélioration était similaire pour les deux stratégies, cependant, la buspirone a été associée à
plus de problèmes de tolérance (Trivedi et al. 2006). D’autres études contrôlées sont
199
nécessaires pour clarifier le rôle des antagonistes du récepteur 5HT1A dans le renforcement
des antidépresseurs.
9.1.12.2.8 Tandospirone
Similaire à la buspirone, la tandospirone est un agoniste 5HT1A utilisé dans le traitement des
troubles anxieux. Dans une étude japonaise, l’efficacité de l’augmentation de la clomipramine
par la tandospirone a été testée chez 36 patients non traités présentant une dépression majeure,
et comparée à la monothérapie par clomipramine et l’association clomipramine et diazépam.
Les résultats à 6 semaines de traitementt, mesurés sur l’échelle Hamilton Depression Rating
Scale (17 items; HDRS-17, HAM-D17) et la Hamilton Anxiety Rating Scale (14 items;
HARS-14, HAM-A14)), n’ont pas montré de différence statistiquement significative.
Cependant, après deux semaines de traitement, le pourcentage d’amélioration sur l’échelle
HDRS-17 dans le groupe tandospirone plus clomipramine tendait à être plus élevé que dans
les autres groupes, sans être significatif (Yamada et al., 2003a). D’autres études sont
necessaires afin de déterminer si l’augmentation des antidépresseurs par la tandospirone pour
quelques semaines pourrait accélérer le début de la réponse au traitement.
9.1.12.2.9 Antipsychotiques de seconde génération
Les antipsychotiques de première génération de potentiel moyen, comme le sulpiride ont été
montrés capables d’accélérer et d’améliorer les traitement par ISRS (Uchida et al., 2005). Plus
récemment, l’utilisation des antipsychotiques atypiques pour renforcer les antidépresseurs
dans le traitement des troubles dépressifs majeurs non psychotiques a été évoquée (voir
tableau 19). La monothérapie avec certaines de ces substances a été étudiée dans la dépression
bipolaire (Post et Calabrese, 2004) et unipolaire (Amore et Jori, 2001). Dans le cortex
200
préfrontal du rat, Zhang et al. ont démontré que l’association de l’olanzapine et de la
fluoxétine produisait une augmentation robuste, soutenue des concentrations extracellulaires
de dopamine et norépinéphrine jusqu’à 361 + :- 28% et 272 +/- 16% du taux initial,
respectivement, qui étaient significativement plus important qu’une des drogues seule (Zhang
et al. 2000). En conséquence, l’association de l’olanzapine et de la fluoxétine a été étudiée
dans de nombreuses études contrôlées à la fois dans le trouble unipolaire, et de manière plus
extensive, dans la dépression bipolaire.
Une petite étude contrôlée contre placebo de
l’association de l’olanzapine à la fluoxétine, est en faveur de cette stratégie (Shelton et al.
2005). Dans une deuxième étude, l’association olanzapine/fluoxétine a été supérieure à
l’olanzapine seule dans le traitement de la dépression avec symptômes psychotiques
(Rotschild et al., 2004). Plus récemment, une plus grande étude en double-aveugle comparant
une monothérapie par fluoxétine, nortriptyline, et olanzapine versus une association
olanzapine/fluoxétine chez les patients résistants au traitement était significativement en
faveur de l’association antidépresseur/antipsychotique (Shelton et al. 2005).
Une large étude ouverte a montré une réponse aiguë de patients résistants à un traitement
préalable par ISRS (citalopram) à un renforcement par de faibles doses (0,25-2mg/ml, selon
l’âge) de rispéridone (Nemeroff et al. 2004). Après une phase de renforcement de 6 semaines,
68,1% des patients résistants au traitement recevant l’adjonction de rispéridone étaient
considérés comme répondeurs. Cependant, une supériorité significative en comparaison avec
la monothérapie par citalopram n’a pas été maintenue durant la phase de consolidation en
double-aveugle suivante.
Récemment, une autre étude contrôlée, contre placebo, du renforcement par la rispéridone
chez les sujets déprimés résistant au traitement, a été présentée, incluant 97 patients
remplissant les critères de dépression majeure unipolaire non psychotique et ayant échoué à
répondre, ou ayant partiellement répondu à au moins cinq semaines d’essai d’une posologie
201
adéquate de monothérapie antidépressive. Le critère principal (rémission) a été déterminé par
un score sur l’échelle Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) ≤ 10 pour
conclure à la rémission. A la fin de quatre semaines de traitement, 51,6% du groupe renforcé
par la rispéridone était en rémission, en comparaison avec 24,2% dans le groupe augmenté par
le placebo (Nemeroff et al. 2004).
Le renforcement par la rispéridone a également été comparé à l’adjonction de bupropion
comme deuxième antidépresseur aux ISRS dans une petite étude en double-aveugle. Alors
qu’il n’y avait pas de différence significative dans aucun des scores de résultats de l’étude à la
fin (semaine 6), la rispéridone produisit un effet plus robuste dès la deuxième semaine
(Papakostats et al. 2004).
Une étude de non infériorité comparant l’amisulpride et la paroxétine dans le traitement de la
dépression majeure n’a pas montré de différence statistiquement significative entre les deux
groupes traités (Cassano et Jori, 2002).
Pour la ziprasidone (Papakostas et al. 2004) et l’aripiprazole ((Barbee et al. 2004; Papakostas
et al. 2005; Papakostas, 2005; Simon et al. 2005), les premières études ouvertes et
rétrospectives sont également en faveur d’une efficacité de potentialisation, cependant, il
n’existe pas de données contrôlées publiées.
En conclusion, les effets de potentialisation de plusieurs antipsychotiques atypiques ont été
décrits, cependant, les preuves contrôlées sont encore peu nombreuses, les études
comparatives pour établir des stratégies comme celle de la potentialisation par le lithium
manquent, et nous manquons toujours d’expérience clinique de leur utilité dans le traitement
de la dépression résistante.
202
9.1.12.2.10 Acides gras Ω−3 polyinsaturés
Après la publication d’un lien épidémiologique potentiel entre l’alimentation pauvre en
poissons et la dépression (Hibbeln, 1998), des niveaux bas d’acides gras Ω-3 dans la
dépression et chez la femme au cours de la période péri natale ont été décrits (Rees et al.
2005). Dans quatre de sept études randomisées contrôlées, une amélioration significative des
symptômes dépressifs a été observée après ingestion régulière d’acide eicosapentaenoïque, un
acide gras Ω-3 prescrit comme traitement adjuvant du traitement antidépresseur, en
comparaison avec le placebo (Nemets et al. 2002; Peet et Horrobin, 2002) (pour des
informations détaillées, voir les revues de (Sontrop et Campbell, 2006) et (Parker et al.,
2006). Des doses relativement élevées entre 0,5 et 2,8 mg/j ont été utilisées pour obtenir un
effet antidépresseur (Freeman et al., 2006 ; Peet et Horrobin, 2002).
Du fait de résultats négatifs également publiés (Silvers et al. 2005), l’existence d’un effet
antidépresseur de cette option thérapeutique demeure peu claire. De plus, on ne sait pas si elle
pourrait être efficace indépendamment d’autres traitements antidépresseurs, ou seulement
chez les patients avec des taux d’acides gras Ω-3 anormalement bas.
La sécurité et le profil de tolérance des acides gras Ω-3 semblent excellents jusqu’à présent.
Une bonne tolérance, même lors de la dépression du post-partum, a été rapportée (Freeman et
al ; 2006). La diarrhée est un effet secondaire fréquent, sans présenter un danger pour le
patient traité, mais susceptible d’influencer les procédures d’ « aveugle » lors des études. Un
bénéfice somatique pour les patients déprimés a été suggéré, ces patients présentant une
augmentation de risque cardio-vasculaire, et cet effet devrait être étudié dans des essais futurs
(Frasure-Smith et al. 2004).
203
9.1.12.2.11 Autres stratégies d’augmentation
Le L-tryptophane et le 5 hydroxytryptophane, précurseurs de la sérotonine, ont été étudiés
dans les troubles dépressifs avec des résultats équivoques. Quelques petites études utilisant le
L-tryptophane ont montré une potentialisation des IMAO et un renforcement des effets des
antidépresseurs sérotoninergiques dans le trouble dépressif résistant au traitement (pour une
revue, voir (Nelson, 2000)), et dans la dépression saisonnière réfractaire au traitement par
photothérapie (Lam et al. 1997). Cependant, des études contrôlées non ambiguës manquent
encore.
Depuis un essai ouvert pilote de Wharton avec le méthylphénidate dans la dépression
résistante (Wharton et al. 1991), l’utilisation des psychostimulants a été documentée dans des
séries de cas et une étude rétrospective suggère une efficacité dans le traitement de la
dépression réfractaire (Stotz et al. 1999). Cependant, la seule étude randomisée à ce jour avec
le méthylphénidate dans la dépression résistante (Zhang et al. 2000) n’aurait pas retrouvé de
différence significative en comparaison au placebo.
Plus récemment, le modafinil a été testé dans une étude ouverte pilote en adjonction à un
antidépresseur, montrant un taux de réponse de 43% (Rassmussen et al. 2005). Dans une
étude contrôlée contre placebo, une amélioration significative a été retrouvée chez des
patients répondeurs partiels aux ISRS, en ce qui concerne la fatigue et la somnolence, mais
uniquement une tendance à de meilleurs résultats sur les échelles de dépression (Fava et al.
2005b). Un plus grand nombre d’études randomisées confirmatives sont nécessaires.
Les agonistes dopaminergiques comme le pramipexole a montré également une activité
antidépressive dans des essais cliniques (Corrigan et al., 2000 ; Goldberg et al., 2004).
En plus de leur action contre l’agitation et les troubles du sommeil, les benzodiazépines
pourraient également avoir un effet renforçateur du traitement antidépresseur (Furukawa et al.
2000 ; Furukawa et al ; 2001b). Cependant, leur utilisation à long terme est clairement
découragée à cause de leur risque d’addiction intrinsèque.
204
Dans certains cas, par exemple la dépression périménopausale, un renforcement par les
oestrogènes a été recommandé, sur la base de petites études pilotes (Morgan et al. 2005;
Rasgon et al. 2002;Schneider et al. 1997; Schneider et al. 2001). Cependant, l’utilisation des
oestrogènes présente ses propres risques, tels qu’une augmentation du risque de cancer de
l’endomètre et du sein, et de thrombose. Une étude pilote récente, randomisée, en double
aveugle, a testé la potentialisation d’un antidépresseur par le modulateur sélectif du récepteur
œstrogène raloxifène, avec une bonne tolérance et une tendance non significative à des taux
de rémission plus élevés après 8 semaines (Grigoriadis et al. 2005). D’autres études
contrôlées avec des échantillons de taille correcte sont nécessaires pour conclure. De la même
manière, chez la femme uniquement, la substitution en acides foliques a amélioré l’action
antidépressive de la fluoxétine (Coppen et Bailey, 2000). De plus, des stratégies
d’augmentation utilisant la testostérone ou la déhydroépiandrostérone (DHEA) ont été
rapportés (Fava, 2001).
9.1.12.2.12 Résumé
En somme, à l’exception du lithium et de la T3, il manque encore d’études de méthodologie
correcte en faveur d’autres stratégies de potentialisation pharmacologiques. Récemment, ce
domaine a reçu plus d’attention scientifique, et des études en cours comme l’étude Sequenced
Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) de la NIMH (Fava et al. 2003;
Trivedi et al. 2004), l’étude Texas Medication Algorithm Project (Rush et al. 2003a; Trivedi
et al. 2004), ou l’étude Berliner Algorithmus Projekt (Adli et al. 2002; Adli et al. 2003), vont
fournir des preuves supplémentaires pour des stratégies de potentialisation dans un futur
proche, et permettre de développer des algorithmes basés sur des arguments scientifiques pour
le traitement des patients résistants. D’autres algorithmes de traitement nationaux dans le
205
traitement des troubles dépressifs ont également été récemment réalisés, comme en Corée
(Lee et al., 2006), et en Australie (Ellis, 2004). L’utilisation d’algorithmes de traitements
progressant de stratégies simples à d’autres plus complexes pourrait permettre d’améliorer les
taux de réponse jusqu’à 90% (Thase et Rush, 1997).
9.1.13 Nouveaux développements et nouvelles approches
pharmacothérapeutiques
La latence de l’effet thérapeutique, le taux de non réponse d’environ 30% et les effets
secondaires de tous les antidépresseurs disponibles à ce jour sont des bonnes raisons de
continuer la recherche de nouvelles options thérapeutiques pour les troubles dépressifs. Les
intérêts prioritaires incluent le développement de nouveaux traitements avec des effets
secondaires plus rares et des réponses plus rapides du fait de la possibilité d’utiliser des doses
plus importantes (Norman et Leonard, 1994). Durant les chapitres suivants, certains des
principes pharmacologiques qui pourraient représenter des nouvelles approches dans le
traitement de la dépression sont décrits (Baghai et al. 2006 ; Rupprecht et al. 2004).
9.1.13.1 Influence sur la transmission mélatoninergique.
La sécrétion de mélatonine sous-tend les rythmes circadiens stricts (Lesieur et al. 1998). Elle
est régulée par le biais de la cascade de transduction de l’AMPc (Foulkes et al. 1997). Une
variété d’études chez l’animal et d’essais cliniques chez les patients déprimés suggèrent que
l’agomélatine, un agoniste de synthèse des récepteurs MT1 et MT2 mélatoninergiques
(Audinot et al., 2003 ; Yous et al., 1992) avec des propriétés d’antagonisme des récepteurs
sérotoninergiques 5HT2c (Millan et al. 2003) dans le système nerveux central, possède des
propriétés antidépressives (Tuma et al. 2002). Les propriétés antidépressives ainsi qu’un bon
206
profil de tolérance de l’agomélatine ont été montrées dans plusieurs études cliniques
(Kennedy et al. 2006b; Lôo et al. 2002; Montgomery et al. 2004c; Olié et Kasper 2007) en
comparaison aux antidépresseurs établis comme la paroxétine et la venlafaxine et au placebo.
De plus, des plaintes spécifiquement liées au sommeil ont été améliorées sans sédation durant
la journée. Dans une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, l’absence de
symptômes de sevrage chez des patients en rémission soutenue après traitement par
l’agomélatine a été montrée (Montgomery et al. 2004c). En somme, l’agomélatine représente
une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement de la dépression.
9.1.13.2 Antidépresseurs sérotoninergiques
Une stratégie prometteuse qui n’a pas été menée à terme est la gépirone, une azapirone,
similaire à la buspirone, qui agit comme agoniste partiel des récepteurs 5HT1A (Silva et
Brandao 2000 ; Van Reeth et al. 1999). A ce jour, trois études contrôlées en double aveugle
ont été publiées. Dans les études animales, la gépirone a montré des propriétés antidépressives
et anxiolytiques (Silva et al. 2000 ; Van Reeth et al. 1999). Dans tous les essais, la gépirone a
été supérieure au placebo dans le traitement de la dépression, et une bonne tolérance a été
rapportée (Feiger 1996 ; Feiger et al. 2003 ; Wilcox et al. 1996).
Alors que ces données sont en faveur d’un effet antidépresseur possible de la gépirone, le
fabriquant en a stoppé le développement; de la même manière, le développement d’autres
substances sérotoninergiques avec des effets antidépresseurs potentiels comme l’ipsapirone, le
flesinoxan et la tandospirone ont également été stoppés. Seule la tandospirone a été
commercialisée au Japon, comme anxiolytique.
207
9.1.13.3 Antagonistes des récepteurs de la tachykinine
Les peptides de la famille des tachykinines (Stout et al. 2001), en particulier la substance P
(SP), ont attiré l’attention vers de nouveaux développements au sein des pharmacothérapies
antidépressives (Kramer et al. 1998 ; Stout et al. 2001). Le récepteur NK1 de la tachykinine
est le récepteur de la SP, qui est colocalisée avec les monoamines dans plusieurs régions du
système nerveux central (Stout et al. 2001). L’administration intraventriculaire de la SP
entraîne une augmentation des concentrations de catécholamines, et il a été montré que la
souris knock-out pour le récepteur NK1 présenterait moins d’anxiété et de comportements liés
au stress (Stout et al. 2001). De plus, la stimulation d’une augmentation de la neurogenèse de
l’hippocampe, effet observé également après utilisation d’antidépresseurs établis, a été
rapportée (Kramer et al. 1998 ; Stout et al. 2001). Malgré le fait que plusieurs antagonistes de
synthèse du récepteur NK1 sont disponibles (Stout et al ; 2001), les résultats des essais
cliniques n’ont été publiés que pour deux substances. Dans une étude en double-aveugle, un
antagoniste NK1 a été comparé à un traitement par ISRS et a montré sa supériorité en
comparaison au placebo (Kramer et al. 1998). Les scores obtenus sur les échelles de Hamilton
de dépression et d’anxiété ont été réduits de manière significative. Dans une autre étude,
aucune supériorité du MK869 envers le placebo n’a été rapportée. Une autre substance a été
étudiée et une supériorité significative mais faible dans la réduction des scores obtenus sur
l’HAM-D en comparaison avec le placebo a été montrée (Kramer 2002). De plus, une étude
récente a confirmé les propriétés antidépressives d’un autre antagoniste NK1 (Kramer et al.
2004), mais des premiers résultats prometteurs n’ont pas été confirmés par des données
cliniques par d’autres auteurs. Ainsi, du fait de ces incertitudes, il est nécessaire de répliquer
les résultats décrits, mais l’antagonisme NK1 semble être un nouveau principe de traitement
prometteur, avec jusqu’à présent un excellent profil de tolérance ; A ce jour le premier
antagoniste NK1 a reçu l’approbation des autorités non pas comme antidépresseur, mais
comme antiémétique.
208
9.1.13.4 Stratégies thérapeutiques influençant le système hyptothalamo- adrénopituitaire
9.1.13.4.1 Antagonistes des récepteurs CRH1
A ce jour, un antagoniste des récepteurs CRH1, le R121919, a été étudié chez des patients
déprimés. Dans un essai ouvert examinant la tolérance et la sécurité de ce composé chez 20
sujets déprimés, qui n’a pas été construit pour en tester l’efficacité, une réduction distincte des
scores obtenus sur les échelles HAM-D et HAM-A, a pu être observée en quatre semaines de
traitement (Zobel et al. 2000). L’activité du système HPA n’était pas altérée après
administration de l’antagoniste CRH1. Ceci indique que le composé a bloqué de manière
sélective les récepteurs CRH1 alors que le système HPA est également sous le contrôle des
récepteurs CRH2. Après diminution progressive du composé étudié, une certaine détérioration
du syndrome dépressif a été retrouvée. Le composé a été retiré du développement à cause
d’augmentation des enzymes hépatiques dans des dosages de laboratoires de routine.
Du fait du manque d’essais contrôlés contre placebo en double-aveugle, des essais cliniques
complémentaires utilisant d’autres antagonistes des récepteurs CRH1 sont nécessaires pour
clarifier un possible potentiel antidépresseur de ces substances.
9.1.13.4.2 Inhibiteurs de synthèse des stéroïdes
Les inhibiteurs de synthèse des stéroïdes, comme le kétoconazole ou la métapyrone ont été
rapportés présenter des effets antidépresseurs. Des séries de cas et des essais ouverts ont
rapporté des effets antidépresseurs du fongicide kétokonazole (Anand et al. 1995; Ghadirian
et al. 1995; Murphy, 1991; Sovner et al. 2002; Thakore et al. 1995; Wolkowitz et al. 1993).
Dans une étude contrôlée, contre placebo, des signes indirects d’un effet antidépresseur
putatif du kétokonazole ont été trouvés chez les sujets hypercortisolémiques mais pas chez les
sujets normocortisolémiques (Wolkowitz et al. 1999a). Une autre étude contrôlée, contre
209
placebo, en double-aveugle, chez des sujets résistants au traitement n’a pas trouvé d’efficacité
antidépressive suffisante (Malison et al. 1999). Des effets antidépresseurs similaires ont
également été montrés pour la métapyrone dans des études de cas et des essais ouverts
(Ghadirian et al. 1995; Murphy et al. 1991;Murphy, 1991; Raven et al. 1996). De plus, les
études contrôlées, contre placebo, en double-aveugle ont été publiées. Dans une étude chez
huit patients, une réduction du score sur l’échelle de dépression de Montgomery-Åsberg
(MADRS) de plus de 50% en deux semaines a été décrite (O’Dwyer et al. 1995). L’utilisation
de la métapyrone en comparaison au placebo, en association avec un traitement par
antidépresseur sérotoninergique pourrait entraîner une accélération significative de l’effet
antidépresseur (Jahn et al. 2004). Néanmoins, il manque de preuves définitives concernant les
propriétés antidépressives du kétokonazole et de la métapyrone.
Une autre limite du traitement par inhibiteurs de synthèse des stéroïdes est le risque de
développement d’insuffisance surrénale et une substitution par hydrocortisone pourrait être
nécessaire durant le traitement (O’Dwyer et al ; 1995). Néanmoins, au moins chez les patients
hypercortisolémiques et sévèrement déprimés, cette approche expérimentale peut être
envisagée en cas de résistance importante au traitement.
9.1.13.4.3 Stéroïdes neuroactifs
Les stéroïdes neuroactifs modulent les récepteurs des neurotransmetteurs (Rupprecht et
Holsboer, 1999) et présentent des propriétés antidépressives et anxiolytiques chez l’animal
(Bitran et al ; 1991 ; Khisti et al ; 2000). Les antidépresseurs, en particulier les ISRS,
augmentent les concentrations de stéroïdes neuroactifs 3α-réduits endogènes, dans différentes
régions du cerveau (Rupprecht et Holsboer, 1999). Ces mécanismes pourraient jouer un rôle
dans les traitements antidépresseurs. Cependant, les analogues de synthèse des stéroïdes
210
neuroactifs 3α-réduits ne sont pas disponibles chez l’humain pour le traitement des troubles
psychiatriques.
La déhydroépiandrostérone (DHEA) est un stéroïde neuroactif qui présente à la fois des
propriétés antagonistes des récepteurs GABAA et des effets antiglucocorticoïdes (Rupprecht,
1997; Rupprecht et al. 1999; Wolkowitz et al. 1999b). Une étude ouverte (Wolkowitz et al ;
1997) suggère un effet antidépresseur possible de la DHEA. Une première étude, contrôlée
contre placebo, en double-aveugle, a été réalisée, en utilisant une adjonction de DHEA chez
les patients déprimés, et a montré une réduction significative des scores de l’échelle HAM-D
chez les patients sous DHEA (Wolkowitz et al ; 1999b). A contrario, chez les sujets déprimés,
les concentrations de DHEA ont été retrouvées augmentées en comparaison avec les contrôles
sains (Heuser et al. 1998), ce qui semble contradictoire avec l’indication de la DHEA comme
option thérapeutique dans les troubles dépressifs.
9.1.13.4.4 Antagonistes des récepteurs glucocorticoïdes
Les antagonistes synthétiques des récepteurs des glucocorticoïdes bloquent les effets du
cortisol
sur
les
récepteurs
glucocorticoïdes.
L’antagoniste
du
récepteur
glucocorticoïde/progestérone mifépristone, utilisé dans certains pays comme thérapeutique
d’avortement du premier trimestre de la grossesse, dans les premières études casuistiques a
montré une amélioration des symptômes dépressifs chez les patients résistants au traitement
antidépresseur (Murphy et al. 1993). Une étude ouverte chez les sujets présentant une
dépression psychotique a montré une réduction des scores obtenus à la Brief Psychiatric
Rating Scale (BPRS) chez la majorité des patients (Belanoff et al. 2002), mais sans différence
statistiquement significative. L’amélioration symptomatique a pu être observée après sept
jours de traitement, dans les groupes traités par forte posologie. Une série de cas, contrôlés
211
contre placebo, chez cinq patients présentant une dépression psychotique a montré une
réduction des scores de l’HAM-D jusqu’à 26% (Belanoff et al. 2001), mais encore une fois,
seule une tendance à la significativité a été retrouvée en comparaison avec le placebo. Une
étude récente a montré une influence significative de la mifépristone sur les symptômes
psychotiques mesurés par la BPRS, mais aucune différence sur les autres échelles de cotation
de la dépression (DeBattista et al., 2006).
Cependant, du fait des effets antagonistes de la mifépristone sur les récepteurs de la
progestérone, l’utilisation de cette substance comme traitement antidépresseur semble limitée.
D’autres investigations utilisant l’antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes ORG 34517 ont
été menées. Les premières expériences cliniques sont en faveur d’une possible efficacité
antidépressive des antagonistes des récepteurs glucocorticoïdes. Néanmoins, les résultats des
études contrôlées contre placebo, de puissance et de durée suffisantes, doivent être attendus
pour que la question du potentiel antidépresseur de ces substances puisse être évaluée de
manière fiable.
212
9.2 Traitement de consolidation et de maintenance avec les antidépresseurs, thymorégulateurs et autres substances
La nécessité d’un traitement de consolidation a également été clairement démontrée par des études contrôlées, contre placebo. Les taux de
rechute se situaient entre 31 et 80% pour les sujets en rémission ayant bénéficié du relais par placebo, comparé à 0 à 31% de ceux qui ont reçu
une médication active par tricycliques (Prien 1990 ; Prien et Kupfer, 1986). Les études comportant une consolidation par ISRS, amineptine,
nefazodone, et reboxétine ont fourni des résultats similaires. Les tableaux 20 et 21, modifiés d’après Fakra et al (2006) décrivent les études de
consolidation et de maintenance entre 1988 et 2006, période au cours de laquelle la plupart des études contrôllées de maintenance avec les
nouveaux antidépresseurs ont été conduites.
Tableau 20
Traitement de maintenance, études utilisant un antidépresseur comparé au placebo
Etudes
Montogomery (1988)
Nombre de sujets
456 initialement
213
Molécule
Durée de la phase de traitement
Aiguë
Continuation
Maintenance
6 semaines
18 semaines
1 an
Rémission
17 semaines
Rémission
16 semaines
Taux de récurrences
Molécule
Placebo
Fluoxétine
26%
57%
3 ans
Imipramine
40%
81%
2 ans
Phenelzine
29%
81%
18%
67%
220 maintenance
182 final
Frank (1990)
128 maintenance
106 final
Robinson (1991)
88 initialement
47 maintenance
35 final
Kupfer (1992)
Terra (1998)
20 maintenance
Imipramine
19 final
(3-)5 ans
436 initialement
6 semaines
18 semaines
1 an
Fluvoxamine
12,7%
35,1%
Rémission
4 mois
1 an
Milnacipram
16,3%
23,6%
204 maintenance
Rouillon (2000)
500 initialement
Etudes
Nombre de sujets
214
Molécule
Aiguë
Continuation
Maintenance
8 semaines
24 semaines
48 semaines
427 initialement
6-9 semaines
16 semaines
48 semaines
269 maintenance
Rémission
(max 77 semaines)
371 initialement
4-6 mois
18 mois
288 maintenance
suivi par une période de 2 mois sous placebo
Molécule
Placebo
Fluoxetine
20%
40%
Citalopram
22%
76%
Sertraline
16.9%
33.3%
214 maintenance
166 final
Gilaberte (2001)
253 initialement
145 maintenance
121 final
Hochstrasser (2001)
264 final
Lepine (2004)
165 final
Montgomery (1988)
172/141-135
8 semaines
1 an
Paroxetine
16%
43%
Versiani (1999)
283 initialement
6 semaines
23+23 semaines
Reboxetine
21.8%
56%
Etudes
Nombre de sujets
215
Molécule
Aiguë
Continuation
Maintenance
Rémission
16 semaines
3 ans
Molécule
Placebo
143 maintenance
Reynolds (1999)
41 final
Nortriptyline
29% (80-120ng/l)
(40-60ng/l)
Klysner (2002)
230 initialement
8 semaines
16 semaines
>48 semaines Citalopram
8 semaines
16-20 semaines 100 semaines
Rémission
16 semaines
32%
67%
Sertraline
44.6%
54.4%
Paroxetine
36.5%
64.2%
121 maintenance
121 final
Wilson (2003)
318 initialement
113 maintenance
76 final
Reynolds (2006)
195 initialement
116 maintenance
2 ans
+/psychotherapie
40%
Tableau 21
Traitement de maintenance, études comparant deux antidépresseurs
216
Etudes
Nombre de sujets
217
Aiguë
Continuation
Molécule
Taux de rechute /
Conclusion
recurrence
Maintenance
Molécule Placebo
Claghorn (1993)
717 initialement
6 semaines
1 an
219 continuation
phase double aveugle
Paroxetine
15%
Parox. et Imip.> placebo
Imipramine
4%
50% plus d’arrêts Imip. /
placebo
25%
Parox. Du fait d’effets
secondaires
Franchini (1997)
77 initialement
4 mois
24 mois
64 continuation
Fluvoxamine
18.7%
Pas de différence
Sertraline
21.9%
significative entre les deux
traitements
Montgomery (1998)
580 initialement
6 semaines
20 semaines
jusqu’à 2 ans
217 continuation
randomisation au cours de chaque phase de
Amitriptyline
traitement
placebo
Mirtazapine
4%
Avantage de la mirtazapine
envers l’amitriptyline et le
23%
placebopour la durée avant
rechute dans l’analyse de
survie, et contre le placebo
pour le nombre de rechutes
Etudes
Nombre de sujets
218
Aiguë
Continuation
Molécule
Taux de rechute /
Conclusion
recurrence
Maintenance
Molécule Placebo
Bump (2001)
116 initialement
12 semaines 12 semaines
59 continuation
randomisation au cours de chaque phase de
(patients âgés)
traitement
18 mois
Nortriptyline
10%
Etude ouverte, efficacité
placebo
16%
comparable, mais la
notriptyline a produit moins
de symptômes dépressifs
résiduels et d’effets
indésirables
219
De manière générale, le traitement de consolidation par antidépresseur préviendrait environ
50% des récurrences survenant sous placebo, indépendamment de la durée de l’étude ou de la
nature pharmacologique de la molécule antidépressive. De la même manière, une revue
systématique de Hirschfeld (Hirschfeld 2001), a montré qu’environ un tiers à une moitié des
patients stabilisés avec succès en phase aiguë du traitement allaient rechuter si le traitement
n’était pas maintenu durant la période de consolidation, et que seulement 10-15%
rechuteraient si le traitement était poursuivi. De ce fait, il est recommandé de poursuivre le
traitement antidépresseur, ou l’association thérapeutique ayant été efficace à la même dose
pendant la phase de consolidation (Thase 1999b). Pour les patients en rémission sous
traitement antidépresseur et lithothérapie comme traitement de potentialisation, le traitement
combiné durant la période de consolidation serait plus efficace que l’antidépresseur seul
(Bauer et al ; 2000 Bschor et al. 2002).
Alors que généralement citée comme preuve irréfutable en faveur du traitement
prophylactique, la méta analyse de Geddes et al. (2003) est surtout centrée sur le traitement de
consolidation et la prévention des rechutes précoces. Sur les 31 essais randomisés inclus dans
cette méta-analyse, la plupart des essais ont été conduits sur une durée de 12 mois, chez des
patients répondant de manière aiguë au traitement antidépresseur. Ainsi, il s’agit clairement
d’études concernant des traitements de consolidation. Cependant, quelques études durant
jusqu’à trois ans sont également en faveur de la persistance de l’efficacité.
Alors qu’il s’agit d’une donnée non vérifiée chez la plupart des patients, certaines études ont
suggéré la possibilité d’une déstabilisation sous traitement continu (voir (Hirschfeld 2000)).
Cependant, à la fin de cette revue, Fava conclut que «nous n’avons pas à ce jour entendu
parler de données indiquant que les antidépresseurs pourraient aggraver le cours de la
dépression, et, s’ils le font, si le phénomène est généralisé ou très limité. » Ainsi, à moins que
l’histoire individuelle du patient n’ait comporté des arguments en faveur d’effets négatifs du
220
traitement antidépresseur à long terme, le traitement de consolidation devrait être proposé à
tous les patients après rétablissement d’un épisode dépressif. La situation pourrait être
différente dans d’autres sous-types de dépression, comme dans le cas de la dépression
bipolaire avec cycles rapides ; cependant, ces conditions particulières ne font pas partie du
sujet de cette revue.
Le but ultime du traitement de tous les troubles psychiatriques est de prévenir la récurrence
d’une symptomatologie aiguë, et d’améliorer le fonctionnement et la qualité de vie des
patients. C’est également le cas dans la dépression unipolaire. Les effets prophylactiques du
traitement de maintenance ont été montrés dans une multitude d’études (Geddes et al. 2003 ;
Hirschfeld 2000) (voir figure 4).
Figure 4
Méta-analyse Cochrane de l’efficacité des antidépresseurs dans la prévention de la récurrence
de dépression unipolaire : risque de rechute, odds ratios par type de molécule (d’après
(Geddes et al., 2003).
Ainsi que détaillé précédemment dans le chapitre 7 « objectifs du traitement », le traitement
prophylactique à long terme après consolidation est recommandé chez les patients présentant
221
des antécédents d’épisodes récurrents. En plus de prévenir les rechutes, les antidépresseurs
pourraient également avoir un intérêt supplémentaire par leurs propriétés neuroprotectrices
(Sheline et al. 2003). Dans leur ensemble, environ 60% des patients à risque vont présenter un
épisode de récurrence de dépression dans l’année en l’absence de traitement, alors que ceux
qui poursuivent le traitement auront un taux de récurrence entre 10 et 30% (Hirschfeld 2001).
En cas de doute concernant l’indication d’un traitement de maintenance, une décision
antérieure en faveur du traitement à long terme pourrait améliorer le pronostic à long terme :
Solomon (Solomon et al. 2000) a montré que le risque de survenue d’un nouvel épisode
augmente de 16% avec chaque récurrence successive. Si le patient présente des antécédents
d’au moins deux (Paykel et al. 1992) ou trois épisodes (Prien et al. 1984), le traitement
prophylactique est recommandé. Les recommandations s’accordent sur le fait que les
posologies de maintenance devraient être similaires à celles des traitements aigus et de
consolidation, à moins que la tolérance n’oblige à diminuer la dose du médicament.
Parmi les 31 études inclues dans la méta-analyse de Geddes et al. (Geddes et al. 2003), cinq
études avaient une durée de trois ans et six de deux ans. Cependant, la plupart d’entre elles
n’ont inclus qu’un faible nombre de patients, et ainsi n’ont pas permis de conclusions fermes
en elles-mêmes. Parmi les études contrôlées randomisées, celle de Prien et al. (Prien et al.
1984) comparant l’imipramine et le lithium, seuls ou en association en comparaison avec le
placebo a fourni des preuves solides à la fois en faveur de l’efficacité de la prophylaxie par
antidépresseur ou par lithium. L’efficacité de l’imipramine est également supportée par une
étude de 36 mois réalisée par Franck et al. (Frank et al. 1990). Des résultats similaires en ce
qui concerne l’efficacité d’une prophylaxie ont été obtenus pour la nortriptyline (Reynolds III,
et al. 1999 ), la sertraline (Keller et al. 1998) et le citalopram (Klysner et al. 2002) aussi bien
que pour l’IMAO phénelzine (Robinson et al. 1991).
222
9.2.1.1 Alternatives au traitement antidépresseur à long terme
9.2.1.1.1 Lithium
Si les patients ne sont pas répondeurs au traitement prophylactique à long terme, ou ne le
tolèrent pas du fait d’effets secondaires, la première alternative est le traitement de
maintenance par lithium à long terme. Alors qu’il pourrait être encore plus efficace dans le
traitement des troubles bipolaires, et que certaines études négatives ont été publiées (Burgess
et al., 2001a ; Burgess et al., 2001b), l’efficacité du lithium dans la prévention des rechutes de
la dépression unipolaire récurrente a été bien établie (Coppen 2000 ; Dunner 1998 ; Paykel
2001 ; Schou 1995). Ceci est également souligné par deux méta-analyses montrant que le
lithium est plus efficace que le placebo dans la prévention des récurrences de dépression
unipolaire (Angst et al. 2002a ; Souza et al. 1991). En plus de prévenir la survenue de
nouveaux épisodes, le lithium a également montré ses capacités à normaliser l’augmentation
des taux de mortalité par affections cérébro-vasculaires et cardiovasculaires chez les patients
présentant un trouble affectif (Angst et al. 2002a) et à réduire le risque de suicide (Angst et al.
2002a ; Goodwin et al., 2003 ; Souza et Goodwin, 1991). Pour une revue récente actualisée
voir également Müller-Oerlinghausen et al. (Müller-Oerlinghausen et al. 2006). De plus, des
effets neuroprotecteurs potentiels, incluant un effet préventif de la maladie d’Alzheimer
peuvent présenter un intérêt lors de la prescription à long terme d’une prophylaxie par
lithium. Les taux sériques de lithium généralement recommandés dans la prophylaxie du
trouble dépressif unipolaire récurrent sont de 0,5 à 0,8 mmol/L, mais des variations
individuelles peuvent survenir. L’utilisation de formes à libération prolongée a été fortement
encouragée, car elles permettent une prise quotidienne unique et sont associées à moins
d’effets secondaires, les deux favorisant l’adhérence au traitement.
223
9.2.1.1.2 Anticonvulsivants dans la prophylaxie de la dépression unipolaire
La carbamazépine a été étudiée dans deux petites études en double-aveugle, comparatives,
avec le lithium dans la dépression récurrente (Angst et al. 2002a ; Rush 1999). Les deux
études suggèrent une efficacité équivalente du lithium et de la carbamazépine. Cependant, lors
de l’utilisation de la carbamazépine dans le traitement prophylactique, sa capacité d’induction
non seulement du métabolisme hépatique, mais également d’accélération du métabolisme des
substances utilisant le CYP3A4 doit être gardée à l’esprit. Certains antidépresseurs, comme la
venlafaxine, la nefazodone, la réboxetine et l’imipramine sont des substrats du CYP3A4 et
pourraient donc ne pas atteindre des concentrations plasmatiques suffisantes, lors d’une
utilisation en association avec la carbamazépine. Le CYP1A2 et le CYP2C9, qui contribuent
également au métabolisme de la carbamazépine peuvent aussi être inhibés par la fluvoxamine.
Ainsi, du fait de ses interactions potentielles, et d’un manque d’arguments scientifiques issus
d’études contrôlées contre placebo, la carbamazépine peut uniquement être recommandée
comme traitement subalterne après échec des autres stratégies.
Pour les autres anticonvulsivants, des rapports anecdotiques uniquement et de petites séries de
cas ont été publiés dans la prophylaxie de la dépression unipolaire, mais pas d’études
contrôlées.
9.2.1.2 Principes généraux de traitement prophylactique à long terme
En tant que recommandation générale, on peut souligner que le traitement prophylactique de
la dépression unipolaire n’est pas uniquement restreint à la pharmacothérapie. Le maintien
d’une bonne relation médecin-malade, la surveillance de l’adhésion et la psychoéducation
sont également importants. Alors qu’aproximativement 40 à 70% des patients ont une bonne
compliance à leur traitement antidépresseur pendant la période aiguë du traitement, seulement
15 à 50% demeurent compliants durant la phase de consolidation (Melfi et al. 1998). Des
224
systèmes automatisés ont été testés en médecine générale, alertant le praticien si une prise a
été oubliée à un temps donné. Cependant, cette approche n’a pas amélioré la compliance
(Bambauer et al., 2006), et ne peut pas se substituer à une bonne relation médecin-patient.
Afin de préparer les patients et leurs proches à la prise d’un traitement prophylactique à long
terme, il est nécessaire de les informer au sujet du cours attendu de la maladie, des options
thérapeutiques, de l’efficacité des traitements et de leurs effets secondaires, de l’utilisation
d’instruments quotidiens d’autoévaluation de l’humeur. Ceci permettra la détection précoce
de signes d’alerte qui évoqueraient une rechute ou une récurrence dépressive, des perspectives
à long terme et, si applicable de la durée prévue du traitement.
Les patients devraient également être entraînés à distinguer entre des fluctuations spontanées
de durée courte de l’humeur (blips) et la réelle émergence d’un nouvel épisode qui devrait
être traité aussi vite que possible (Rush 1999). De plus, la psychothérapie, en particulier la
thérapie interpersonnelle et la thérapie cognitivo-comportementale, devrait être inclue dans le
portfolio thérapeutique général (Baghai et al. 2006). Cependant, une description détaillée de
l’efficacité prouvée de la psychothérapie associée au traitement médicamenteux ne fait pas
partie de l’objectif de cette revue.
Groupe de travail du CINP, 2007
225
10 Particularités liées à l’âge et au sexe
10.1 Différences liées au genre58
L’existence de différences selon le genre au cours de la dépression unipolaire est couramment
rapportée dans les études longitudinales et transversales (pour revue, voir (Kahn et Halbreich,
2005 ; Kuehner 2003). La prévalence vie entière montre un ratio non ajusté moyen
femmes/hommes de 2,1, alors qu’en prévalence ponctuelle ce ratio de genre est de 1,7
(Kuehner 2003). Cette estimation des différences de taux de dépression vie entière est
calculée à partir d’études larges en population générale incluant jusqu’à 45000 sujets, et pour
la prévalence ponctuelle et périodique jusqu’à 78000 personnes (étude DEPRES (Depression
Research in European Society),(Angst et al. 2002b).
Un certain nombre de différences en termes de comorbidité, de symptomatologie, de coping
selon le genre ont été décrites. En ce qui concerne les comorbidités, les troubles fréquemment
comorbides chez les femmes incluent les troubles anxieux (Breslau et al. 1995), les troubles
somatoformes et les troubles du comportement alimentaire en particulier la boulimie (Marcus
et al. 2005), alors que les hommes souffrent plus souvent d’alcoolisme ou d’abus de
substances comorbides (Marcus et al., 2005). Ces données pourraient en partie se refléter dans
le style de coping d’avec la dépression. Ainsi, Angst et al. ont montré que les hommes
déprimés étaient plus à même d’augmenter leur consommation d’alcool alors que les femmes
étaient plus enclines à s’adapter à l’aide de libération émotionnelle et de religion (Angst et al.
2002b).
D’autres caractéristiques de la dépression sont concernées, et des résultats publiés récemment
de l’étude STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) (Marcus et al.
2005) ont montré un début significativement plus précoce du premier épisode dépressif
majeur chez la femme, une durée de l’épisode courant plus longue chez ces dernières en
58
Les différences liées au genre dans les pharmacothérapies antidépressives durant la grossesse, le post-partum
ou l’allaitement sont décrites plus en détail dans le chapitre 9.1.1.3.3
226
comparaison avec les hommes. La dépression chez la femme pourrait également affecter leur
enfant : les enfants de mères présentant une dépression sont à haut risque de trouble du
comportement et de troubles anxieux, ainsi qu’il l’a été démontré dans un échantillon large de
l’étude STAR*D (Pilowsky et al., 2006).
De plus, certaines caractéristiques de la dépression apparaissent plus prévalentes chez les
hommes que chez les femmes, par exemple une tendance à une réactivité excessive, et des
accès de colère (Winckler et al. 2005a). Les épisodes dépressifs majeurs selon les critères du
DSMIV (American Psychiatric Association 1994) sont plus fréquents chez les femmes que
chez les hommes (Angst et al. 2002b). Dans la large étude européenne DEPRES I et II, les
femmes étaient significativement plus à même d’avoir 5 ou plus critères de dépression que les
hommes (ratio femme/homme 1,96).
De manière intéressante, les différences de symptomatologie apparaissent déjà lors de la
dépression chez l’adolescent. Bennett et al. (Benett et al. 2005) ont interrogé 383 adolescents
déprimés avec la version enfant de la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS-IIIR, IV, (Bennett et al. 2005), et l’inventaire Beck Depression Inventory (BDI,
(Bennett et al. 2005). Dans cet échantillon d’un âge moyen de 15,8 ans, il a pu mettre en
évidence que les filles déprimées étaient plus à même d’exprimer de la culpabilité, une
insatisfaction quant à l’image du corps, une autoaccusation, une déception vis-à-vis d’ellesmêmes, un sentiment d’échec, des troubles de concentration, des difficultés professionnelles,
des troubles de l’humeur avec tristesse et dépressivité, une asthénie et des inquiétudes quant à
leur santé par rapport aux garçons. En revanche, les garçons déprimés présentaient des scores
plus élevés établis par des cliniciens d’anhédonie, d’humeur dépressive matinale et de fatigue
matinale (Bennett et al. 2005).
Les explications de ces différences de genre sont variées, et de nombreux facteurs peuvent
contribuer à ces différences de caractéristiques cliniques. Selon Kuehner (Kuehner 2003), la
227
génétique, les hormones sexuelles, une différence de réactivité endocrinienne au stress, une
plus grande incidence d’anomalies de l’axe thyroïdien, des troubles anxieux préexistants, des
traits de personnalité, des facteurs neuropsychologiques, le rôle de genre et des facteurs
psychosociaux, et des événements de vie, comme des abus sexuels dans l’enfance, pourraient
contribuer à ces différences. Cependant, il n’existe pas d’arguments consistants en faveur
différences de genre en ce qui concerne l’héritabilité (Kendler 1998). En élargissant les
critères de trouble dépressif majeur, l’héritabilité semble plus importante chez les femmes que
chez les hommes (Kendler 1998). Chez les sujets âgés, une héritabilité plus grande pour les
symptômes dépressifs pourrait être associée au genre féminin (Jansson et al. 2004). De plus,
des polymorphismes génétiques spécifiques du genre pourraient jouer un rôle dans une
différence de réponse aux antidépresseurs et de rapidité d’action, comme celui de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (ACE). Chez les femmes, les allèles D/D et I/D ont été associés
à une efficacité plus rapide des différents antidépresseurs (Baghai et al. 2003 ; Baghai et al.
2004). Cependant, des recherches sont encore nécessaires pour parvenir à des conclusions
plus fermes concernant une prédisposition génétique particulière à la dépression et à la
réponse au traitement.
Les hormones sexuelles pourraient jouer un rôle modulateur important dans la manifestation
et le cours de la dépression, mais aussi dans la réponse au traitement. Il existe des
vulnérabilités spécifiques et des interactions complexes entre les mécanismes cérébraux et les
hormones gonadiques (Halbreich et Kahn, 2006). Ainsi, la symptomatologie dépressive chez
les femmes à risque semble augmenter lorsque leur taux d’oestradiol physiologique décroît,
comme dans les périodes périmenstruelles, le post-partum ou la périménopause. Alors que la
ménopause semble affecter de manière nnégative la réponse au traitement par ISRS chez les
femmes déprimées, le traitement antidépresseur semble influencé par les concentrations en
oestradiol (Pinto-Meza et al., 2006). De la même manière, diverses études ont montré que le
228
traitement par oestrogènes était efficace dans les dépressions du post-partum et périménopausique (pour revue, voir (Kahn et Halbreich, 2005 ; Riecher-Rossler et al., In Press).
Les oestrogènes pourraient augmenter l’activité sérotoninergique, et si associées, induire une
meilleure réponse aux ISRS ((Stahl 2001), pour revue (Kahn et al. 2005)). L’oestradiol
pourrait être impliqué dans la désensibilisation du récepteur 5HT1A (Bouali et al. 2003 ;
Carrasco et al. 2004). D’autres axes neuroendocriniens comme l’axe HPA (Kornstein et al.
2002) et l’axe thyroïdien (Kornstein et al. 2002) pourraient également présenter des
différences selon les genres, et de ce fait, être responsables d’une vulnérabilité différente à la
dépression.
En général, les traitements ne devraient pas différer entre les hommes et les femmes déprimés,
mais des précautions spécifiques doivent être prises en compte (voir également le chapitre
9.1.1.3.3). Cliniquement, les différences de genre dans la réponse au traitement ont été
démontrées dans de nombreuses études (Frank et al. 1998 ; Kornstein et al. 2002 ; Yonkers et
Brawman-Mintzer, 2002), mais n’ont pas pu être confirmées par d’autres (Scheibe et al.
2003 ; Thiels et al. 2005). Lors de l’interprétation des données, en particulier issues d’études
randomisées contrôlées, un biais méthodologique majeur est la sous inclusion de femmes dans
les études plus anciennes (Yonkers et Browman-Mintzer, 2002). Ceci entraîne des difficultés
à interpréter un effet spécifique potentiel du genre des antidépresseurs tricycliques. La
situation est légèrement différente avec les ISRS, où les différences de genre rapportées sont
basées sur des études plus récentes avec une distribution de genre égale.
Dans une revue de 30 essais contrôlés randomisés contre placebo des antidépresseurs
tricycliques, conduits pour obtenir des autorisations de mise sur le marché entre 1979 et 1991,
Wohlfarth et al. (Wolfharth et al ; 2004) n’ont pas pu identifier de différence de genre
concernant l’efficacité des antidépresseurs tricycliques. Ceci contraste avec une méta-analyse
de Hamilton et al. (Hamilton et al. 1995) de tous les essais publiés avec l’imipramine,
229
montrant une différence significative des taux de réponse, de 62% chez les hommes et
seulement de 51% chez les femmes. D’un autre côté, de nombreuses études décrivent un taux
de réponse significativement supérieur chez les femmes lors d’un traitement par ISRS en
comparaison avec les hommes, comme celle de (Baca et al. 2004). Une plus grande efficacité
des ISRS a également pu être mise en évidence par l’analyse de 15 études randomisées,
contrôlées contre placebo, conduites au Northwest Clinical Research Center à Bellevue WA.,
entre 1996 et 2003 (Khan et al. 2005). Les auteurs rapportent des réponses significativement
plus importantes chez les femmes traitées par ISRS, mais pas par SNRI. Les auteurs pensent
que ces différences de réponse pourraient être dues à des différences subtiles dans le système
sérotoninergique entre hommes et femmes (Bano et al ; 2004 ; Bell et al. 2001 ; Nishizawa et
al. 1997).
Pour d’autres classes de traitement, les différences spécifiques de genre sont moins claires.
Par exemple, de meilleurs taux de réponse aux IMAO ont été rapportés chez les femmes lors
d’études incluant un nombre substantiel de patients déprimés avec des signes cliniques
« atypiques » (Davidson et Pelton, 1986) (voir également le chapitre 5.2.1.3.3). Or, la
dépression « atypique », caractérisée par une dysphorie et une anxiété marquée, est plus
fréquente chez les femmes que chez les hommes, et les IMAO ont précédemment démontré
leur efficacité dans ce type de troubles (Henkel et al. 2006). Ainsi, le fait de trouver une
réponse supérieure aux IMAO chez les femmes pourrait simplement être dû aux interactions
entre le sous-type dépressif et le genre. Il s’agit d’un bon exemple que des considérations
prudentes de covariables potentielles sont essentielles pour identifier de véritables différences
de genre.
En somme, ni la prévalence ni la symptomatologie, ni la réponse au traitement ou les
conséquences de la dépression ne sont identiques chez les hommes et chez les femmes, et une
approche psychiatrique spécifique du genre, prenant en compte les risques spécifiques liés au
230
sexe et des facteurs influençant, incluant le rôle de genre, est nécessaire (Riecher-Rössler
2000) (voir également le chapitre 9.1.1.3.3).
231
10.2 Différences liées à l’âge
10.2.1 Utilisation des traitements antidépresseurs pour le traitement de la
dépression de l’enfant et de l’adolescent
10.2.1.1 Introduction
Identifier et traiter les troubles dépressifs sévères chez l’enfant et l’adolescent est souvent plus
compliqué que dans les populations adultes, pour deux raisons principales. Premièrement, les
caractéristiques cliniques des troubles dépressifs chez les patients jeunes pourraient différer
de manière substantielle de celles des patients adultes. Au lieu de manifester des symptômes
neurovégétatifs dépressifs simples, les enfants déprimés pourraient présenter des problèmes
de comportement entraînant des difficultés dans le fonctionnement psychosocial à l’école ou à
domicile. Identifier ces comportements liés à et sous jacents à la dépression nécessite non
seulement d’évaluer le patient, mais également de parler à ses parents et enseignants qui
peuvent livrer des informations. La deuxième difficulté tient au fait que la variété d’options
thérapeutiques n’est basée que sur peu de preuves d’efficacité et de sécurité chez l’enfant et
l’adolescent. De plus, des questions ont été récemment soulevées, concernant la possibilité
d’une augmentation des comportements suicidaires chez les jeunes déprimés traités par
antidépresseur (Leslie et al. 2005). Tous ces paramètres doivent être étudiés, avant de décider
de l’opportunité et du choix du traitement d’un jeune déprimé.
Des recommandations complètes concernant l’identification et le traitement du jeune déprimé
ont été publiées dans d’autres articles (Birmaher et al. 1998 ; Park et Goodyer, 2000). De
même, des revues complètes des données validées concernant les psychothérapies des sujets
jeunes sont disponibles (Compton et al. 2004 ; Curry 2001). Ce chapitre discutera de la
sécurité et de l’efficacité des antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent. Tout d’abord, les
essais contrôlés randomisés des antidépresseurs chez les enfants et adolescents déprimés
seront étudiés. Puis, les actions de régulation prises par les agences de sécurité
médicamenteuses aux Etats-Unis et au Royaume-Uni seront discutées. Enfin, des
232
recommandations concernant le traitement pharmacologique des enfants et adolescents
déprimés seront proposées.
Alors que les études empiriques des traitements antidépresseurs ont été conduites dans des
populations d’enfants et d’adolescents depuis les années soixante, les premières études bien
conduites, en double-aveugle, contrôlées par placebo, – la plupart concernant les
antidépresseurs tricycliques –, n’ont pas été conduites avant le milieu voire la fin des années
1980 (Ambrosini 2000). Depuis, de nombreux essais contrôlés, principalement concernant les
nouveaux antidépresseurs, tels les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS)
ont été conduits dans des populations d’enfants et d’adolescents. Aucun essai contrôlé des
inhibiteurs de la monoamine oxydase n’a été réalisé dans ces populations. Le seul essai
contrôlé montrant des effets positifs dans la dépression de l’enfant a montré un effet positif
des acides gras Ω-3 dans une étude durant 16 semaines (Nemets et al., 2006).
Une méta-analyse Cochrane des effets des TCA, ainsi que tous les essais connus publiés ou
non des ISRS et des antidépresseurs atypiques seront décrits ci-après. Si possible, une
distinction sera faite entre les attributs d’une molécule chez un enfant (de 12 ans et moins), en
comparaison avec la population adolescente (de 13 ans et plus)59.
10.2.1.1.1 Antidépresseurs tricycliques
Sachant le grand nombre de preuves de leur efficacité chez l’adulte, des essais cliniques
multiples des antidépresseurs tricycliques – incluant des études de l’amitriptyline,
imipramine, nortriptyline, et désipramine – ont été conduits. Une revue Cochrane de 13 de ces
essais contrôlés impliquant 500 jeunes a été conduite par Hazell et collègues (Hazell et al.
59
Les limites d’âge dans les définitions de l’enfance et de l’adolescence diffèrent selon les pays (par exemple,
en Allemagne, la limite d’âge est de 14 ans). Dans les études citées, en général, un âge limite de 12 ans a été
utilisé.
233
2002). Dans les populations d’enfants et d’adolescents, la taille de l’effet identifié (ES), par
cette méta-analyse, était statistiquement significative, mais petite (ES = -0,31, intervalle de
confiance à 95% (IC) 0,62 à -0,01 ; les tailles d’effet négatifs indiquent une réduction des
symptômes dépressifs). Cependant, quand des analyses de sous groupes ont été réalisées,
aucun bénéfice n’a été retrouvé chez les enfants (ES==0,15, 95%CI – O,34 à 0,64), mais un
avantage plus important a été observé chez les adolescents (ES=- 0,47, 95%CI -0,92 à -0,02).
Cette réponse différentielle au traitement est en accord avec la supériorité des antidépresseurs
tricycliques chez les sujets adultes, et pourrait s’expliquer par la maturation de voies
neurologiques ou d’autres différences développementales entre les enfants, les adolescents et
les adultes (Bostic et al. 2005). Il est important de noter que, dans les études, en comparaison
avec les groupes placebo, les TCA étaient associés à plus de vertiges, d’hypotension
orthostatique, et de bouche sèche dans les populations pédiatriques (Hazell et al. 2002).
10.2.1.1.2 ISRS et nouveaux antidépresseurs
Sachant le manque de preuves convaincantes de leur efficacité et la fenêtre thérapeutique
étroite des antidépresseurs tricycliques, les études concernant la dépression en pédiatrie les
plus récentes, se sont concentrées sur les ISRS et les antidépresseurs atypiques. Cependant,
alors que dix-huit essais contrôlés contre placebo des nouveaux antidépresseurs ont été
conduits, seulement douze ont été publiés ou sont en cours de publication (Tableau 22). Cette
section décrit les données publiées et non publiées des ISRS en regard de l’efficacité et de la
tolérance. Les données issues d’essais non publiés ont été obtenues du rapport effectué par le
Committee on Safety of Medecine
du Medicines and Health care products Regulatory
Agency du Royaume Uni (Commitee on Safety of Medecines), et une revue récente des
antidépresseurs dans la dépression du jeune (Cheung et al. 2005)
234
Tableau 22
Essais contrôlés randomisés contre placebo publiés des ISRS et nouveaux antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent
Caractéristiques de l’étude
Agent
Fluoxetine
Age
Dose
(mg)
Durée
(semain
es)
Sites
(#)
Critères
d’efficacité
Traitement
actif
Placebo
P
Sig. ?
(O/N)
Financement
N
40
13–18
20–60
8
1
Non assignés
n/a
n/a
n/a
N
n/a
56%
33%
.02
O
1
CGI-I
(1 ou 2)
CDRS-R
scores moyens
38.4
47.1
<0.008
O
41%
20%
0.09
N*
FLX+TCC:
71.0%
34.8%
.001
O
FLX: 60.6%
34.8%
.001
O
FLX+TCC:
33.79
41.77
.001
O
FLX: 36.30
41.77
.34
O
66.5%
55.2%
.11
N
Auteur
(Simeon et al.,
1990)
Resultats
(Emslie et al.,
1997)
96
(Emslie et al.,
2002)
219
7–17
20
8–18
20
8
8
15
CDRS-R
(↓ >/= 30%)
CGI-I
(1 ou 2)
(March et al.,
2004)
439
12–17
10–40
12
13
CDRS-R
(cts)
Paroxetine
(Keller et al.,
2001)
(Berard et al.,
2006)
180
**
286
12–18
13–18
20–40
20–40
8
12
10
33
HAM-D
(≤8 ou
↓≥50%)
HAMD
(cfb)
MADRS
(↓>/=50%)
K-SADS-L
(cfb)
NIMH
Lily
NIH
GSK
18.98Æ8.24
19.79Æ9.
88
.13
N
60.5%
58.2%
.702
N
9.3
9.8
.616
N
GSK
235
Caractéristiques de l’étude
Resultats
N
Age
Dose
(mg)
Durée
(semain
es)
Sites
(#)
(Emslie et al.,
2006)
206
7–17
10–50
8
40
Sertraline
(Wagner et al.,
2003)
376
6–17
50–200
10
53
Citalopram
(Wagner et al.,
2004)
174
7–17
20–40
8
21
(von Knorring
et al., 2006)
244
13–18
Escitalopram
(Wagner et al.,
2006)
264
6–17
10–20
8
Venlafaxine
(Mandoki et
al., 1997)
40
8–17
37.5–
75
6
Agent
Auteur
Traitement
actif
P
Sig. ?
(O/N)
Financement
Placebo
n/a
n/a
.684
N
GSK
–22.84
–20.19
.007
O
Pfizer
CDRS-R
(cfb)
36%
24%
<0.5
O
Forrest
KiddieSADS-P,
MADRS
59%
61%
25
CDRS-R
(cfb)
–21.9
–20.2
.310
N
1
n/a
n/a
n/a
n/a
N
12
Critères
d’efficacité
CDRS-R
(cfb)
CDRS-R
(réduction
moyenne)
N
* Les auteurs notent que les résultats auraient été significatifs si la définition avait été une diminution de la CDRS ≥20, 40, 50 ou 60%.
** Essai ayant inclut 275 sujets, mais 95 étaient randomisés pour l’imipramine, et ne sont donc pas relatés ici
cfb = change from baseline (modifications vis-à-vis de l’inclusion)
cts = change in total score (modification des scores totaux, moyenne)
n/a = non disponible
n/a
236
10.2.1.1.2.1 Fluoxétine
Entre 1990 et 2004, quatre essais de la fluoxétine comme traitement de la dépression majeure
de l’enfant et de l’adolescent ont été conduits, dont trois avec des résultats positifs.
L’étude négative de la fluoxétine, petite et probablement manquant de puissance a inclu 40
patients hospitalisés et ambulatoires. Après 8 semaines de traitement de 20 à 60mg/jr de
fluoxétine, les auteurs n’ont pas identifié de différence sur aucune des mesures d’efficacité
utilisées ; les sujets ont répondu de manière équivalente à la fluoxétine et au placebo. En
dehors d’une perte de poids, aucun effet secondaire lié au médicament n’a été rapporté
(Simeon et al. 1990).
Le premier essai positif de la fluoxétine, publié en 1997 par Emslie et al. a comparé une dose
fixe de fluoxétine de 20mg au placebo, dans un groupe de 96 enfants et adolescents, âgés de 7
à 17 ans (Emslie et al. 1997). Les patients étaient traités pendant 8 semaines sur le même site.
À la fin de l’essai, en comparaison avec le placebo, les jeunes assignés au traitement par la
fluoxétine présentaient des scores significativement supérieurs à la fois sur les critères
principaux cliniques évalués de manière prospective, à l’aide du Clinical Global ImpressionsImprovement Score (CGI-I), et de l’échelle Children’s Depression Rating Scale-Revised
(CDRS-R). Significativement plus de patients dans le bras fluoxétine ont « répondu » (c’està-dire, obtenu des scores de 1 « très amélioré » ou 2 « amélioré » sur la CGI-I). Alors qu’à la
fin de l’étude, les scores moyens à la CDRS-R étaient significativement meilleurs chez les
patients traités par fluoxétine que pour ceux qui sont sous placebo, les différences en terme de
« rémission » (une mesure dichotomique, prospectivement définie comme un score <29 sur la
CDRS, et potentiellement peu sensible au changement) n’ont pas atteint la significativité. Les
taux de réponse n’ont pas différé pour les enfants de moins de 12 ans en comparaison avec les
adolescents de 13 ans et plus. Les effets indésirables n’étaient pas significativement
supérieurs au placebo dans le groupe traité par fluoxétine.
237
En 2002, Emslie et al. ont publié une étude multi-site de huit semaines de 219 sujets de huit à
18 ans (Emslie et al. 2002). Dans cette étude, l’échelle CDRS-R a également été utilisée
comme outil de mesure de résultats principaux. Alors que la chute de 22 points de la CDRS-R
du groupe fluoxétine était significativement différente de la diminution de 14,9 points notée
dans le groupe placebo, cette diminution n’a pas rempli le critère de réponse prospectivement
défini comme une diminution ≥30% des scores. Cependant, les analyses post-hoc ont montré
que les critères principaux auraient été remplis si la réponse avait été définie par une
diminution supérieure à ≥20%, 40%, 60% ou 70% des scores de la CDRS, ou si leur calcul
avait correctement reflété le fait que l’échelle CDRS-R présente un score minimal de 17 et
non de 0 (Cheung et al. 2005). Alors qu’aucune information n’a été fournie concernant la
suicidalité, les patients sous fluoxétine ont rapporté moins d’effets secondaires que ceux sous
placebo. Au vu de ces résultats, la fluoxétine a reçu de la FDA l’autorisation d’utilisation dans
le traitement du trouble dépressif sévère chez les enfants et les adolescents.
Dans la phase de l’étude en double-aveugle consacrée à la prévention de la rechute de l’étude
précédente, Emslie et collègues ont continué à suivre 40 sujets en rémission sous fluoxétine ;
20 de ces répondeurs ont été assignés à une dose fixe de fluoxétine, alors que 20 ont été
assignés à un relais par placebo. Pendant les 32 semaines suivantes, en comparant les patients
ayant changé de traitement pour le placebo, moins de sujets sous fluoxétine ont présenté une
rechute (60% vs. 34% respectivement). De plus, l’intervalle précédent la rechute était plus
long pour les sujets sous fluoxétine en comparaison avec ceux ayant reçu du placebo (181
jours vs. 71 jours ; p=0,46). Aucune différence significative n’a été observée en ce qui
concerne les effets secondaires (Emslie et al. 2004).
La fluoxétine, seule ou en association avec la thérapie cognitivo-comportementale (TCC), a
été comparée avec le placebo dans l’étude Treatment for Adolescent with Depression Study
(TADS). La première phase de cette étude contrôlée randomisée financée par le NIMH
238
(National Insitute of Mental Health) multisite, a suivi 439 adolescents (âgés de 12 à 17 ans),
présentant une dépression modérée à sévère, pendant 12 semaines. L’association fluoxétine
plus placebo s’est avérée supérieure au placebo sur les deux mesures de critères principaux :
le score total à la CDRS-R et à la CGI-I de 1 ou 2. La fluoxétine seule a permis d’obtenir des
résultats significativement supérieurs au placebo sur la CGI, mais pas sur la CDRS-R. En
comparaison au placebo, une augmentation significative de risque de gestes auto agressifs –
une catégorie comprenant à la fois les comportements suicidaires et non-suicidaires comme
des scarifications – a été mise en évidence dans le groupe traité par fluoxétine (odds ratio
2,19 ; 95% CI 1,03-4,62) ; malgré cela, il na pas été retrouvé d’augmentation significative de
risque d’événements liés au suicide dans le groupe fluoxétine. Alors que les idées suicidaires
ont diminué dans tous les groupes thérapeutiques, le groupe fluoxétine plus TCC, a été
associé à la plus grande diminution (March et al. 2004). L’association thérapeutique
fluoxétine plus TCC a montré le plus grand rapport bénéfice/risque pour tous les adolescents
présentant une dépression modérée à sévère, et s’est avérée supérieure à la monothérapie.
Cependant, la fluoxétine seule est apparue supérieure dans le traitement des adolescents
déprimés que la TCC seule, alors que la TCC seule n’a pas été différenciable du placebo
(March et al., 2004; Pathak et al., 2005; TADS study group, 2003; TADS study group, 2005).
Il faut noter que la réponse au placebo a été relativement faible dans l’étude TADS (35%), en
comparaison avec d’autres études chez l’enfant et l’adolescent, peut-être du fait de la
spécificité des critères d’inclusion.
10.2.1.1.2.2 Paroxétine
Keller et al. ont traité 180 adolescents de 12 à 18 ans, soit avec la paroxétine, soit avec un
placebo, dans une étude multisite contrôlée, randomisée, durant huit semaines. L’échelle
239
Hamilton Depression Scale version 17 items (HAM-D-17) a été utilisée pour la mesure de
critère de résultat principal; la réponse (score à la fin de l’étude ≤8 ou diminution supérieure à
50%) et la modification symptomatique par rapport à l’inclusion ont été évaluées. Alors que
les jeunes traités par la paroxétine se sont améliorés sur les mesures principales en
comparaison au placebo, ces améliorations n’ont pas été statistiquement significatives dans le
cas de l’imipramine (Keller et al. 2001). Les effets secondaires ont été rapportés de manière
plus fréquente par les patients sous paroxétine (11 patients) en comparaison avec le placebo (2
patients). De plus, les patients traités par la paroxétine ont présenté un risque plus élevé de
survenue d’idées suicidaires en comparaison avec les patients traités par placebo (5,4% vs.
0% respectivement).
Deux études additionnelles concernant la paroxétine, conduites toutes les deux il y a plusieurs
années et non publiées auparavant, l’ont été récemment (Berard et al. 2006 ; Emslie et al.
2006). Aucune des deux n’a démontré d’efficacité de la paroxétine en comparaison avec le
placebo sur les mesures cliniques principales. Dans la première étude, (Berard et al. 2006),
qui s’est concentré sur des adolescents âgés de 13 à 18 ans, un plus grand nombre de signes
de sevrage et de comportements suicidaires ont été rapportés dans le groupe paroxétine en
comparaison avec le groupe placebo (11,8% vs 7,1% et 4,4% vs. 2,1% respectivement ; ces
différences n’étant pas significatives). Dans la deuxième étude, (Emslie et al ; 2006) évaluant
la paroxétine chez 206 enfants âgés de 7 à 17 ans, de sérieux effets secondaires ont été plus
fréquemment rapportés par les enfants sous paroxétine (56 jeunes), versus placebo (Un
enfant). De plus, l’arrêt du traitement pour cause d’effets secondaires a été plus fréquent dans
le groupe paroxétine (8,9%), en comparaison au placebo (2%).
240
10.2.1.1.2.3 Sertraline
En 2003, Wagner et al ont publié les résultats combinés de deux études de dix semaines
incluant 376 enfants et adolescents (de 6 à 17 ans), présentant un épisode dépressif majeur
(Wagner et al. 2003). Ces études furent conduites dans 53 sites dans 5 pays, et l’analyse
combinée fut planifiée a priori. Alors que les essais individuels n’atteignirent pas le seuil de
significativité sur les mesures cliniques principales (réduction moyenne de la CDRS-R), lors
de la combinaison, un effet petit mais significatif fut retrouvé. Il est à noter, qu’à la fin de
l’étude, la différence moyenne des scores obtenus à la CDRS-R étaient significative pour les
adolescents (sertraline : -28,95 ; placebo – 24,11 ; p=0,01) mais uniquement à la limite de la
significativité pour les enfants (sertraline : -31,44 ; placebo = -27,56 ; p=0,5). En comparaison
avec le placebo, trois fois plus de patients traités par sertraline que sous placebo ont arrêté le
traitement pour cause d’effets secondaires.
10.2.1.1.2.4 Citalopram
Wagner et al ont également publié les résultats d’une étude de 8 semaines concernant le
citalopram chez 174 enfants et adolescents (âges 7-17 ans), présentant un trouble dépressif
majeur (Wagner et al. 2004). En comparaison avec le placebo, les critères de réponse (CDRSR ≤28) ont été remplis par significativement plus de patients sous citalopram. Le citalopram
et le placebo ont été arrêtés pour cause d’effets secondaires à une fréquence similaire (5,6% et
5,9% respectivement). Aucune différence entre population d’enfants et d’adolescents n’a été
rapportée.
Selon le rapport CSM, une étude large non publiée concernant le citalopram chez les
adolescents déprimés (13-18 ans) n’a pas montré d’effet antidépresseur en comparaison avec
le placebo. De plus, en comparaison avec le placebo, un plus grand pourcentage de patients
traités par citalopram ont rapporté une autoaggressivité, ou des idées suicidaires, réalisé des
241
tentatives de suicides sérieuses, et nécessité une hospitalisation. A contrario, von Knorring et
al., ont rapporté un taux de réponse d’environ 60% au citalopram et au placebo chez 244
adolescents (13-18 ans), mais avec de meilleurs résultats dans le groupe citalopram, lorsque
les résultats eurent été contrôlés pour l’application d’une psychothérapie (von Knorring et al.,
2006). De plus, une aggravation des idées suicidaires et une tendance non significative à une
plus grande incidence des événements suicidaires ont été constatés de manière plus fréquente
dans le groupe placebo.
10.2.1.1.2.5 Escitalopram
Wagner et collègues ont conduit une étude contrôlée randomisée de huit semaines concernant
l’escitalopram, isomère S du citalopram, en incluant 264 jeunes âgés de 6 à 17 ans (Wagner et
al. 2006). Alors que les résultats de cette étude n’ont pas encore été publiés, ils sont apparus
dans une revue (Bostic et al. 2005). Même si les résultats au sein de l’échantillon complet
n’ont pas mis en évidence de différence significative, les analyses de sous-groupe ont révélé
un bénéfice significatif du médicament versus placebo pour les adolescents. Les fréquences
d’arrêt du traitement pour cause d’effets secondaires et les taux de comportements suicidaires
étaient similaires dans les deux groupes.
10.2.1.1.2.6 Venlafaxine
La venlafaxine, un antidépresseur inhibant la recapture à la fois de la sérotonine et de la
noradrénaline a également été évaluée dans le traitement de la dépression chez le jeune. En
1997, Mandoki et al ont publié une étude impliquant 40 enfants et adolescents (âgés de huit à
18 ans), ayant reçu des doses relativement faibles de venlafaxine (37,5mg pour les enfants,
242
75mg pour les adolescents) ou un placebo ; tous les sujets ont également bénéficié d’une
thérapie hebdomadaire comprenant des éléments cognitifs et comportementaux. Après six
semaines, une amélioration significative a été observée chez tous les sujets ; cependant, il n’y
a pas été observé de différence significative entre le groupe traité par venlafaxine, et celui des
sujets recevant le placebo. Aucun effet secondaire sérieux n’a été rapporté dans l’article ;
cependant, un sujet a été hospitalisé après avoir présenté un accès maniaque (Mandoki et al.
1997).
Emslie et al ont conduit 2 essais contrôlés randomisés concernant la venlafaxine XR chez un
total de 334 jeunes de 7 à 17 ans présentant un épisode dépressif majeur ; Même non publiés,
les résultats de ces deux essais ont été analysés ensemble et décrits dans une revue récente
(Cheung et al. 2005). L’analyse combinée n’a pas identifié de différence significative entre la
venlafaxine à libération prolongée (XR et ER) et le placebo sur les mesures cliniques
principales, c’est-à-dire la CDRS-R à la fin de l’étude. Il est notable que, lorsque les analyses
ont été effectuées chez les enfants (de 7 à 11 ans) et les adolescents (de 12 à 17 ans), il a été
mis en évidence une tendance à l’efficacité dans le groupe adolescent (Cheung et al. 2005).
Selon le rapport de la CSM, plus d’arrêts de traitement dus aux effets secondaires, y compris
hostilité et suicidalité, ont été identifiés dans le groupe venlafaxine.
10.2.1.1.2.7 Mirtazapine
Emslie et al ont également conduit deux essais contrôlés randomisés de la mirtazapine, un
agent noradrénergique et spécifique sérotoninergique. Ces essais ont inclus un total de 250
jeunes déprimés (âgés de 7 à 17 ans). Alors que les résultats de ces essais demeurent non
publiés, une revue récente indique qu’aucune différence significative sur la CDRS-R entre la
mirtazapine et le placebo n’a été notée à la fin des huit semaines de l’essai (Cheung et al.
243
2005). Selon le rapport de la CSM, un patient traité par mirtazapine a rapporté des idées
suicidaires et un patient sous placebo a réalisé un geste d’automutilation.
10.2.1.1.2.8 Nefazodone
Deux essais contrôlés randomisés de la néfazodone, un agent antidépresseur modulateur de la
sérotonine, ont été conduits par Emslie et collègues. Alors qu‘aucune des études n’a été
publiée, un essai impliquant 195 sujets déprimés de 12 à 17 ans a été décrit dans une revue
récente (Cheung et al.. 2005). Dans cette étude, les effets bénéfiques de la néfazodone ont
approché mais sans l’atteindre la significativité statistique sur les mesures de la CDRS-R.
Aucun effet secondaire sérieux lié à la néfazodone n’est survenu. Le rapport CSM n’a inclus
aucune donnée concernant ce traitement.
10.2.1.1.2.9 Bupropion
Aucun essai contrôlé randomisé n’a été conduit avec ce traitement dans des populations
d’enfants et d’adolescents.
10.2.1.1.2.10 Acides gras Ω-3
Des bénéfices des acides gras Ω-3 ont été rapportés dans une étude de 16 semaines (Nemets et
al., 2006).
244
10.2.1.2 Actions de régulation des USA et du Royaume-Uni
En juin 2003, après avoir évalué des données non publiées de l’industrie révélant une
augmentation de la suicidalité associée à la paroxétine, le UK Committee on Safety of
Medecine (CSM) a informé que la paroxétine ne devrait pas être utilisée dans le traitement
des jeunes déprimés. L’américaine Food and Drug Administration (FDA) a suivi rapidement.
En août 2003, le producteur de la venlafaxine a envoyé aux médecins des courriers expliquant
que, par manque d’efficacité, de risque potentiel de suicidalité et d’hostilité, cette molécule ne
devrait pas être utilisée chez les jeunes. En Décembre 2003, la Medicines and Healthcare
products Regulatory Agency MHRA a mis en garde contre l’utilisation de tous les ISRS et la
FDA a rappelé la nécessité d’extrême prudence lors de l’utilisation d’un nouvel
antidépresseur dans les populations pédiatriques (Leslie et al. 2005).
Préoccupée par l’émergence d’une suicidalité sous traitement, la FDA a conduit une revue de
données de sécurité indépendantes issues de 24 études de 9 de ces antidépresseurs (fluoxétine,
sertraline, paroxétine, fluvoxamine, citalopram, bupropion, venlafaxine, nefazodone, et
mirtazapine) chez les jeunes. Ces traitements avaient été prescrits dans des essais ne portant
pas uniquement sur le traitement de la dépression mais également des troubles anxieux et de
l’ADHD. Il est important de noter que, parmi les 4400 patients traités avec un ISRS ou
antidépresseur atypique dans ces études, aucun suicide réussi n’a été observé. Cependant,
évalués ensemble, le risque de suicidalité (définie comme des idées suicidaires ou un
comportement suicidaire) dans les essais avec les antidépresseurs étaient environ deux fois
supérieur au placebo : 4% versus 2% respectivement (risque ratio 1,95 ; 95% CI 1,28-2,98),
résultat conforté par une ré-analyse récente comprenant largement les mêmes études
(Wohlfarth et al. 2006) ; Il a été retrouvé également un effet significatif de l’agitation ou de
l’hostilité iatrogènes (Hammad 2006).
Lorsque la FDA a restreint son analyse aux essais concernant les troubles dépressifs sévères,
des différences statistiquement significatives dans la suicidalité et l’agitation due au
245
traitement ou une hostilité ont persisté (Hammad et al., 2006a ; voir tableau 23). Les jeunes
déprimés traités par paroxétine étaient plus enclins à expérimenter une agitation ou une
hostilité iatrogène (risque relatif 7,69 ; 95% CI 1,80-32,99). Ceux traités par venlafaxine XR
étaient plus enclins à présenter une suicidalité (risque relatif 8,84 ; 95%CI 1,12-69,51).
Tableau 23
Essais contrôlés contre placebo, randomisés, publiés, concernant les ISRS et nouveaux
antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent
Traitement
Nefazodone
Citalopram
Fluoxetine
Mirtazapine
Paroxetine
Sertraline
Venlavaxine SR
Total
Evénements liés au suicide
Risque relatif
95%CI
Pas d’évén.
n/a
1.37 .
53-3.50
1.53
.74-3.16
1.58
.06-38.37
2.15
.71-6.52
2.16
.48-9.62
8.84
1.12-69.51
1.66
1.02-2.68
Agitation ou Hostilité iatrogènes
Risque relatif 95%CI
1.09
.53-2.25
1.87
.34-10.13
1.01*
.40-2.55
0.52
.03-8.27
7.69
1.80-32.99
2.92
.31-27.83
2.86
.78-10.44
1.79
1.16-2.76
*L’ analyse par la FDA de l’hostilité iatrogène et de l’agitation n’a pas inclut les résultats de l’étude TADS
En gras : résultats significatifs
En se basant sur les analyses ci-dessus, la FDA a conclu qu’un risque réel existait pour
certains jeunes. En conséquence, en octobre 2004, la FDA a édité une «liste noire» alertant les
fournisseurs de soins et les consommateurs au sujet d’un « risque accru d’idées suicidaires et
de comportements suicidaires (suicidalité) chez les enfants et les adolescents prenant un
traitement antidépresseur » (FDA Public Health Advisory, 2004; site web FDA). Le panel de
revue de la FDA inclut tous les antidépresseurs dans cette recommandation car il existait un
risque que la limitation de la «liste noire » aux antidépresseurs les plus récents encourage
l’utilisation de médications plus anciennes avec des marges thérapeutiques plus étroites et une
létalité plus importante en cas d’overdose (Gibbons et al 2005) ; cependant, la fluoxétine
conserve l’approbation de la FDA pour le traitement de la dépression chez le jeune.
En décembre 2004, le Committee for Medicinal Products for Human Use de l’European
246
Medicines Agency (EMEA) Scientific Committee a également informé que les nouveaux
antidépresseurs « …ne sont pas autorisés partout en Europe pour le traitement de la
dépression chez l’enfant et l’adolescent. Ces composés ne devraient généralement pas être
utilisés dans ces groupes d’âge car les essais cliniques ont montré un risque accru de
comportement suicidaire … » ((European Medicines Agency, 2004; EMEA website :
http://www.emea.eu.int/). En juin 2006, cependant, après de plus amples revues des données
disponibles, l’EMEA a adopté une position plus favorable envers la fluoxétine; elle a
recommandé que l’extension de l’indication inclue les enfants de “huit ans et plus souffrant de
dépression modérée à sévère et ne répondant pas aux thérapies psychologiques (European
Medicines Agency, 2006”
10.2.1.3 Investigations d’autres sources de preuves
Etant donné le problème inhérent au fait de tirer des conclusions au sujet de la suicidalité,
d’études non construites ou insuffisamment puissantes pour cela (Emslie et al. 2005), de
nombreuses études pharmaco-épidémiologiques et d’observation ont été conduites afin
d’étudier le lien entre les nouveaux antidépresseurs et le suicide ou les comportements
suicidaires.
10.2.1.4 Antidépresseurs et suicides accomplis
Une technique pharmaco épidémiologique fréquente implique la recherche d’une corrélation
entre les modifications régionales de taux de prescriptions des nouveaux antidépresseurs et les
variations des taux de suicides. Plusieurs de ces études larges rétrospectives ont été conduites
(Gibbons et al. 2005; Gibbons et al., 2006 ; Hall et al. 2003; Helgason et al. 2004; Ludwig et
247
al. 2005; Olfson et al. 2003; Olfson et al., 2006 ; Sondergard et al. 2006). Une étude
australienne a identifié un lien entre une augmentation des prescriptions des nouveaux
antidépresseurs et des taux augmentés de suicides chez les adolescents et jeunes adultes âgés
de 15 à 24 ans (Hall et al. 2003). Des études plus récentes menées par Olfson et collègues
(Olfson et al., 2006), ainsi qu’une large méta-analyse de la FDA ont montré un pattern
similaire âge-dépendant de suicides liés aux antidépresseurs (US Food and Drug
Administration, 2007). D’autres études américaines et internationales indiquent une relation
inverse entre les taux de prescription d’ISRS et les taux de suicides dans des populations
d’enfants et d’adolescents (Gibbons et al. 2005 ; Ludwig et al. 2005 ; Olfson et al. 2003).
Selon une analyse des données de l’OMS réalisée par l’American College of neuropsychopharmacology (ACNP) Task Force on SSRIs and Suicidal Behavior in Youth, durant
les 14 ans précédents, le taux de suicide des adolescents et jeunes adultes (âgés de 15 à 24
ans) a diminué d’une moyenne de 33% au sein de 15 pays (Mann et al. 2006a). Alors que de
telles analyses sont imparfaites et sujettes à des biais écologiques ("ecological fallacy")
(Robinson 1950), dans leur ensemble, ces études fournissent des arguments mitigés pour la
notion que les nouveaux antidépresseurs sont liés à des taux augmentés de suicide des jeunes.
En plus des études pharmaco-épidémiologiques, certains groupes ont utilisé des analyses
toxicologiques post-mortem comme moyen de rechercher un lien entre suicide réussi chez le
jeune et médication antidépressive. Des résultats issus d’une étude suédoise large (Isaacson et
al. 2005) et de deux études américaines plus petites (Moskos et al. 2005 ; Tardiff et al. 2002)
ne rapportent pas d’association entre le traitement d’un jeune par antidépresseur et un suicide
réussi subséquent.
248
10.2.1.5 Antidépresseurs et comportement suicidaire ou auto agressivité non fatale chez
le jeune déprimé
En plus des suicides réussis, des informations sont également disponibles concernant des
comportements suicidaires et l’auto agressivité non fatale. De nombreuses études
rétrospectives ont recherché ce lien potentiel grâce à l’étude de bases de données larges
d’informations concernant les patients. Les résultats de ces études sont hétérogènes.
En 2004, Valuck et al ont conduit une étude de cohorte ajustée sur la propension, afin
d’examiner les liens entre traitement antidépresseur et tentatives de suicide parmi environ
24000 adolescents (âgés de 12 à 18 ans) qui avaient débuté un traitement antidépresseur,
après avoir reçu le diagnostic de trouble dépressif sévère. Après avoir ajusté pour la sévérité
des symptômes, ils ont trouvé que les jeunes traités par ISRS ne présentaient pas
d’augmentation significative de taux de tentatives de suicide en comparaison avec les jeunes
traités avec d’autres ou de multiples médications. Les jeunes qui avaient continué le
traitement par antidépresseur pendant 6 mois ont commis significativement moins de
tentatives de suicide que ceux demeurant sous traitement pendant moins de huit semaines
(Valuck et al. 2004).
Martinez et al. ont conduit une étude cas témoin "en niche" comparant les taux d’auto
agressions fatales et non fatales parmi environ 146000 individus dans une large base de
données de médecine générale anglaise (Martinez et al. 2005). Les cas identifiés recevaient
des antidépresseurs tricycliques, ISRS ou antidépresseurs atypiques pour un épisode dépressif
(uni ou bipolaire) ou une dysthymie. Dans les six mois suivant la prescription index, aucun
suicide ne survint dans la cohorte de 10 à 18 ans. En revanche, en comparaison avec les
jeunes traités par TCA, les jeunes déprimés traités par ISRS ou un antidépresseur atypique ont
présenté une « preuve faible » de taux augmenté d’auto-agression non fatale (odds ratio ajusté
1,59 ; 95%CI 1,01-2,50). Parmi les ISRS évalués, le risque le plus important d’autoagressivité était associé avec la paroxétine. Jick et collègues, dans une étude plus récente de la
249
même base de données, ont trouvé des résultats proches de la significativité en faveur d’une
augmentation des taux d’auto agressivité au sein d’un groupe de patients traités par paroxétine
(âgés de 10 à 19 ans) (Jick et al 2004). Une critique possible de ces études, mais également
d’autres bases de données naturalistiques, est la nature mixte du recrutement de patients
bipolaires et unipolaires. Les antidépresseurs pourraient induire des virages maniaques, qui
sont par nature des épisodes mixtes chez l’adolescent. Ces épisodes mixtes, cependant, sont
fortement associés aux idées suicidaires (Disalver et al., 1994). De plus, l’épisode index chez
les patients bipolaires est de manière caractéristique dépressif, et l’âge de début des troubles
bipolaires est plus précoce que celui des troubles unipolaires, ce qui tend à une
surreprésentation des patients bipolaires dans une telle cohorte. Ainsi, l’inclusion
d’adolescents bipolaires pourrait facilement biaiser les résultats, entraînant des conclusions au
sujets d’un risque d’idées suicidaires dans la dépression unipolaire problématiques (Berk et
Dodd, 2005a ; Berk et Dodd, 2005b).
Dans une méta-analyse récente de Dubicka et al. (Dubicka et al., 2006), le risque cumulé
d’automutilation et de comportement suicidaire tiré des essais randomisés des nouveaux
antidépresseurs a été évalué. Les automutilations ou événements liés au suicide sont survenus
chez 71 jeunes déprimés traités par antidépresseurs sur 1487 (4,8%), versus 38 sur 1254 (3%)
de ceux qui recevaient le placebo (odds ratio d’effet fixe : 1.70; 95% CI: 1.13–2.54; p=0.01 ).
Une tendance à une fréquence plus élevée de pensées suicidaires, de tentatives et
d’automutilations chez les sujets sous antidépresseurs a été constatée, mais aucune de ces
différences n’était significative statistiquement.
Dans une étude séparée, Simon et collègues ont utilisé une base de données américaine large
pour analyser rétrospectivement 82000 cas index de traitement antidépresseur, parmi lesquels
5107 impliquaient des jeunes de 5 à 18 ans (Simon et al. 2006). Six mois après avoir initié le
traitement antidépresseur, au sein des patients présentant un épisode dépressif majeur (codés
250
selon la CIM9, trouble dépressif majeur, dysthymie ou trouble dépressif non spécifié), trois
jeunes et 28 adultes avaient commis un suicide réussi. Comme Jick et collègues, Simon et
collègues ont trouvé un taux de tentatives de suicides plus important au cours de la première
semaine en comparaison avec les suivantes. Cependant, en comparaison avec l’échantillon
entier, il n’y avait pas d’augmentation statistiquement significative de risque de suicide réussi
au cours du premier mois de traitement en comparaison avec les suivants. De plus, les taux de
tentatives de suicide sérieuses, relevés de 3 mois avant à 3 mois après la prescription de
l’antidépresseur index, étaient plus importants dans le mois précédant l’initiation de
l’antidépresseur. Quand les nouveaux antidépresseurs inclus dans la revue de la FDA ont été
comparés avec les anciens antidépresseurs non évalués par la FDA, cette diminution de
tentatives de suicide dans le mois suivant l’initiation du traitement a été uniquement observée
avec les nouveaux antidépresseurs. Les auteurs postulent que ces différences pourraient
refléter un effet thérapeutique dépendant du temps des nouveaux agents.
10.2.1.6 Utilisation des antidépresseurs, risques et bénéfices
De nombreuses études récentes ont utilisé la méta-analyse pour comparer les risques et
bénéfices des agents antidépresseurs qui ont été sujet d’essais randomisés chez les jeunes
déprimés (Bridge et al ; 2005 ; Wallace et al. 2006 ; Whittington et al. 2004). Les auteurs de
chacune de ces études ont conclu que le profil bénéfice/risque est plus favorable pour la
fluoxétine. Deux des études suggèrent que le profil bénéfice/risque du citalopram serait
également positif (Bridge et al, 2005 ; Wallace et al. 2006) ; une étude a suggéré que le
bénéfice de la sertraline pourrait également être plus important que ses risques lorsque le
traitement est utilisé chez le jeune déprimé.
En somme, les preuves concernant la sécurité et l’efficacité des ISRS sont mitigées. Il existe
251
des arguments significatifs en faveur de la fluoxétine dans le traitement de la dépression de
l’adolescent. La fluoxétine est le seul agent approuvé par les agences de régulation aux EtatsUnis, Royaume-Uni et en Europe, pour utilisation chez le jeune déprimé. Il est important de
noter que, dans l’étude bien conduite TADS, la fluoxétine a été utile dans un groupe de jeunes
déprimés modérés à sévres, qui n’étaient pas significativement améliorés par la TCC (March
et al., 2004). Il existe des preuves plus limitées concernant l’efficacité de la sertraline, du
citalopram, et de l’escitalopram. En termes de sécurité, les méta-analyses des essais contrôlés
randomisés suggèrent que les ISRS augmentent les idées suicidaires en comparaison avec le
placebo, mais les études observationnelles suggèrent qu’ils n’augmentent pas le risque
suicidaire d’une manière plus importante que les antidépresseurs plus anciens (Hall et Lucke,
2006). Alors qu’il n’existe pas de preuves de suicides accomplis issues des essais contrôlés
randomisés, en comparaison au placebo, il existe un risque plus élevé d’auto-mutilations ou
de comportements impulsifs, en particulier sous traitement par paroxétine ou venlafaxine.
Basées sur les données précédentes, les recommandations suivantes pourraient être formulées,
en ce qui concerne le diagnostic et le traitement du jeune soufrant de trouble dépressif sévère.
Encart 11
- Formuler un diagnostic de manière prudente. Les comorbidités ou diagnostics
alternatifs comme celui de trouble bipolaire pourraient affecter à la fois la sécurité et
l’efficacité du traitement médicamenteux
- Après un diagnostic minutieux, discuter du risque et du bénéfice du traitement par
antidépresseur et/ou psychothérapie. La discussion devrait impliquer les parents ou
responsables, et le cas échéant, le patient. La conversation devrait refléter à la fois le
risque associé au traitement et le risque lié à la dépression non traitée.
- Si les symptômes dépressifs sont modérés, ou si l’épisode courant est de début récent,
envisager une période de thérapie psychosociale intensive, de soutien et de
surveillance. Connaissant la nature épisodique et la turbulence de la jeunesse, en
particulier de l’adolescence, certains épisodes dépressifs pourraient répondre à la
psychothérapie, à de simples interventions de soutien, ou pourraient également même
spontanément s’amender. Cependant, même en cas de rémission des symptômes, les
patients devraient être considérés à risque d’épisode dépressif futur et bénéficier d’une
surveillance régulière. Si les symptômes s’aggravent, ou persistent pendant six à huit
semaines, un traitement basé sur les preuves avec un médicament et/ou une
-
-
-
-
-
252
psychothérapie spécifique devrait également être initiés si un soutien seul a été
proposé jusque-là.60
Eduquer le patient et la famille61 au sujet de ce qu’il convient d’attendre du
traitement médicamenteux. Il est important de leur faire savoir qu’il pourrait survenir
des effets secondaires médicamenteux avant la constatation d’un bénéfice. Fournir des
informations sur l’irritabilité, l’akathisie, l’agitation et la manie, et les encourager
d’appeler en cas de question. Le guide Parent’s Med Guide est une source utile
d’informations, disponible sur internet en anglais et en espagnol
(www.parentsmedguide.org).
Développer un plan de sécurité avec le patient et l’adulte responsable. Les jeunes et
les parents/ responsables devraient avoir les numéros de téléphone du médecin/service
de soins, ainsi qu’une conduite à tenir afin d’accéder aux services d’urgence. Si le
patient présente des idées suicidaires mais peut être traité en ambulatoire, fournir
uniquement de petites quantités de traitement.
Lors de l’initiation du traitement, débuter à une petite dose et surveiller
prudemment. Selon les recommandations actuelles, la fluoxétine devrait être
prescrite en première ligne. La co-administration d’une psychothérapie devrait être
réalisée si possible. En débutant à de petites doses, les enfants pourraient mieux tolérer
le traitement et nécessiter des doses similaires à celles des adultes. La surveillance doit
être réalisée de manière à s’adapter aux situations individuelles. La FDA recommande
le schéma de surveillance listé ci-dessous, qui a également été utilisé dans l’étude
TADS. En particulier dans les premières semaines, en plus de la surveillance de la
suicidalité, les patients et les familles devraient être questionnés au sujet de la
compliance au traitement et des changements comportementaux :
Toutes les semaines pendant les 4 premières semaines
Toutes les autres semaines pour les 4 semaines suivantes.
Après 12 semaines, si nécessaire
Si le patient répond, le traitement doit continuer. Un traitement de « consolidation »
pendant 3 à 6 mois après la rémission diminue le taux de rechutes. Si les enfants ou
adolescents ont présenté des épisodes dépressifs préalables, un traitement de maintien
d’un à trois ans devrait être envisagé. Si un essai d’arrêt du traitement est désiré après
une période de rémission soutenue, il devrait être bien planifié, conduit de manière
progressive et prudemment surveillé.
Si le patient ne répond pas, réévaluer le diagnostic, avant de changer pour une
stratégie médicamenteuse alternative.
10.2.1.7 Conclusion
Alors qu’on en sait beaucoup sur les effets des médicaments antidépresseurs chez l’enfant et
l’adolescent, des recherches sont nécessaires pour améliorer notre capacité à traiter le jeune
déprimé. Chez les adolescents, des taux de réponse au placebo élevés ont été rapportés, mais
60
Les suggestions proposées sont plus basées sur l’expérience clinique que sur des preuves scientifiques
Dans les pays où les armes à feu sont largement disponibles, les parents devraient être encouragés à enlever
les armes à feu ou autres équipements dangereux de la maison
61
253
il existe des arguments raisonnables pour l’efficacité de la fluoxétine. A part en ce qui
concerne les acides gras Ω-3 , il n’existe pas de preuve substantielle que les antidépresseurs
soient utiles dans la dépression prépubère. Les arguments d’efficacité des antidépresseurs
chez les enfants prépubères ne sont pas robustes : plus les adolescents post-pubères étaient
âgés dans les études cliniques, et plus la réponse aux antidépresseurs était probable. De plus,
de nombreuses questions restent en suspends en ce qui concerne la sécurité des nouveaux
antidépresseurs.
En ce qui concerne l’efficacité, plus d’informations sont nécessaires afin de déterminer quels
enfants et adolescents répondent à quels traitements. Les études courantes concernant les
traitements ont été caractérisées par des taux de réponse au placebo élevés, et des taux de
réponse sous optimaux. Des questions importantes persistent concernant les effets des
interventions précoces et du traitement à long terme chez les enfants et adolescents.
Le débat au sujet de la sécurité de ces traitements va également persister. Si le risque est
déterminé comme réel, les chercheurs doivent identifier une étiologie des comportements
suicidaires et auto agressifs, et conclure si ces comportements, de nature à blesser ou non,
peuvent ou non être prédits et neutralisés. Connaissant la morbidité et la mortalité associée à
la dépression non traitée, tous les risques du traitement doivent être comparés au risque de ne
pas en prescrire. Indépendamment du statut par rapport au traitement, tous les enfants et
adolescents déprimés nécessiteront une psychoéducation, et une surveillance attentive.
254
10.2.2 Traitement antidépresseur chez le sujet âgé
10.2.2.1 Considérations cliniques générales
La prévalence de la dépression apparait indépendante de l’âge (Patten et al., 2001 ; Steffens et
al., 2000), mais un taux élevé de symptômes dépressifs nécessitant un traitement (Chopra et
al., 2005) chez le sujet âgé a été rapporté. En pratique clinique, les taux de prévalence
pourraient être artificiellement bas, car les instruments d’évaluation diagnostique standardisée
sont insuffisament adaptés à l’utilisation chez le sujet âgé (Wittchen et al., 1994). La sousdétection de la dépression infraclinique, qui présente une prévalence élevée chez le sujet âgé
(Horowitz et al., 2005), pourrait être une explication. Le diagnostic de la dépression pourrait
être relativement rare chez le sujet âgé, alors que la dépression infraclinique qui, selon le
DSMIV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th revision) et l’ICD10
(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th
revision), nécessite également un traitement, pourrait être fréquente. Cependant, les études
épidémiologiques montrent que la prévalence de la dépression du sujet âgé est en réalité
élevée, souvent sous-diagnostiquée et sous-traitée, présente un taux de récurrence élevée et est
associée à une mortalité accrue (Katona 1994). Comme la prévalence des idées suicidaires est
également élevée chez le sujet âgé, une prévention efficace du suicide est nécessaire dans ce
groupe d’âge (Pfaff et Almeida, 2005 ; Raue et al., 2006).
De plus, une comorbidité considérable existe avec la démence, les accidents vasculaires
cérébraux et la maladie de Parkinson, où les patients présentent souvent des épisodes
dépressifs majeurs. La réponse au traitement antidépresseur chez le sujet âgé ne diffère pas en
apparence de la réponse au traitement chez le sujet plus jeune. Cependant, les taux de rechute
sont plus élevés et les résultats à long terme sont moins favorables qu’aux âges moyens
(Mitchell et Subramaniam, 2005). Il existe peu d’études longitudinales suivant les cours de la
maladie dépressive chez les sujets âgés. La méta-analyse des données issues de 12 études en
255
médecine générale et en service de soins spécialisés, a montré que après 2 ans, 21% des sujets
âgés déprimés sont décédés et que parmi les survivants environ la moitié restent déprimés
(Cole et al. 1999). Une évolution péjorative chez le sujet âgé pourrait être plus attribuable à la
comorbidité médicale (voir également chapitre 5.2.4), à l’immobilité et aux facteurs
psychosociaux (Bartels et al., 2003) qu’à l’âge en lui-même (Mitchell et Subramaniam, 2005),
alors que les sujets âgés recevant un traitement adéquat présentent un fonctionnement
physique meilleur (Callahan et al., 2005). Il est généralement admis que les sujets âgés
déprimés sont particulièrement sujets aux effets secondaires des antidépresseurs, en
particulier cardiovasculaires et cognitifs (Moskowitz et al. 1986). Des doses sous-optimales
ont été observées chez 43,3% des sujets âgés traités par antidépresseurs. Ils incluent à la fois
des posologies hasardeuses (comme lors de doses élevées de traitements avec des agents
anticholinergiques), et des doses trop faibles et insuffisantes (Wang et al., 2005).
Il pourrait également être important de distinguer entre des groupes de sujets âgés (jeunesâgés, entre 60 et 75 ans) et très âgés (âgé-âgé , d’âge supérieur à 75 ans). Les deux groupes
présentent des différences marquées de comorbidité (comme la démence), de style de vie et
de taux de soins institutionnels. Cependant, dans la plupart des essais thérapeutiques cette
distinction n’a pas été faite, et les échantillons de patients dans les études antérieures sont
généralement hétérogènes et classé selon les termes âgés, gériatriques, séniles ou adultes plus
vieux, âgés de 55 ans ou plus (Mottram et al. 2006).
10.2.2.2 Efficacité des antidépresseurs chez le sujet âgé
De nombreuses études contrôlées randomisées concernant les antidépresseurs dans la
dépression du grand âge ont été conduites, incluant de nombreuses substances. La première
question est de savoir si la pharmacothérapie est effective chez tous les sujets âgés, c’est-à-
256
dire présente une efficacité thérapeutique supérieure au placebo. Roose et Schatzberg (Roose
et Schatzberg, 2005) ont récemment revu cinq essais contrôlés contre placebo sélectionnés
selon des critères de qualité pour évaluer l’efficacité des antidépresseurs. Les données utiles
sur les antidépresseurs tricycliques sont très limitées car les études antérieures ont souvent
utilisé des posologies inadéquates (comme l’imipramine et l’amitriptyline), qui ne sont pas
recommandées dans le traitement des sujets âgés (Mamdani et al. 2000a). Ainsi, quatre de ces
essais randomisés contrôlés (Rapaport et al. 2003; Roose et al.2004; Schneider et al. 2003;
Tollefson et al. 1995) ont comparé différents ISRS (fluoxetine, sertraline, citalopram,
paroxétine) et pour un essai la fluoxétine et la venlafaxine avec le placebo (Schatzberg et al.
2002). Trois études ont montré une différence significative entre les traitements et le placebo
en termes de réponse et/ou de taux de rémission (Rapaport et al ; 2003 ; Schneider et al.
2003 ; Tollefson et al. 1995). Le pourcentage d’essais ayant échoué à montrer une différence
significative entre les groupes traités et le placebo est proche de celui des essais en population
non gériatrique, où les médications sont retrouvées efficaces par rapport au placebo dans
moins de 50% des cas. En 1999, la World Psychiatric Association (WPA) a recommandé
comme principe médical général de traiter les symptômes dépressifs chez les sujets âgés avec
pour objectif la rémission complète. Des recommandations plus récentes d’un groupe de
travail du Royal Collège of Psychiatrists du Royaume-Uni (Baldwin et al. 2003) ont soutenu
également l’efficacité des traitements antidépresseurs chez les sujets âgés, en se basant sur
une revue Cochrane (Wilson et al. 2001) et des méta-analyses (Gerson et al. 1999 ; McCusker
et al. 1998 ; Mittman et al. 1997). A contrario, il existe peu de données concernant les
stratégies d’augmentation chez les sujets âgés qui ont présenté seulement une amélioration
modeste au cours d’essais médicamenteux précédents (Baldwin et al. 2003).
Une autre question est de savoir si certaines classes d'antidépresseurs seraient plus
recommandées chez les sujets âgés que les autres. Roose et Schatzberg (Roose et Schatzberg,
257
2005) ont également sélectionné 6 essais comparant au moins deux antidépresseurs différents
afin d'en réaliser la revue critique. Tous les essais randomisés contrôlés de cette revue étaient
des essais de comparaison de deux ISRS ou d'un ISRS comparé à un TCA ou à la mirtazapine
(Bondareff et al. 2000; Mulsant et al. 2001a; Navarro et al. 2001; Newhouse et al. 2000;
Roose et al. 2004; Schatzberg et al. 2002). Les taux de réponse dans ces essais comparatifs
étaient nettement plus élevés que ceux qui ont été constatés avec le même agent dans les
essais contre placebo (50-73% vs. 35-72%) et pourraient mieux refléter l'efficacité du
traitement dans une étude (Roose et al. 2005). Ces essais n'ont pas démontré l'efficacité
supérieure d'un antidépresseur par rapport à un autre. Dans une revue Cochrane très récente
(Mottram et al. 2006), 29 études sur 163 essais identifiés ont été sélectionnés à fin d'analyse,
et 14 études ont été choisies en tant que données contribuant à l'efficacité. Les essais
sélectionnés dans cette méta-analyse devaient comprendre au moins deux antidépresseurs, car
cette analyse avait pour but de comparer l’efficacité des différentes classes d'antidépresseurs,
les taux d’arrêt, et les profils d’effets secondaires chez les sujets âgés. La durée des études
variait entre 4 et 8 semaines, et seulement deux essais (comparaison de la moclobémide avec
l’imipramine et la tianeptine) avaient été réalisés pendant 12 semaines ou plus (Dunningham
et al. 1994). Aucune différence significative d’efficacité n’a été retrouvée entre les classes
d’antidépresseur (antidépresseurs tricycliques, médicaments proches des antidépresseurs
tricycliques, ISRS, IMAO et antidépresseurs atypiques). Cependant, les essais avaient inclus
des nombres de patients relativement faibles, ce qui pourrait introduire une erreur de type
deux importante, expliquant les résultats négatifs. Des taux plus importants de patients sortis
d’étude, du fait d'effets secondaires ou d'autres causes étaient observés durant le traitement
par antidépresseurs tricycliques en comparaison avec les ISRS.
L’électroconvulsivothérapie a également montré son efficacité chez les patients âgés (Abrams
2002 ; Greenberg et al. 1992 ; Oshima et al. 1999). Malgré des effets secondaires spécifiques,
258
telle une altération cognitive plus importante, l’efficacité est supérieure chez les sujets âgés
par rapport aux plus jeunes et une mortalité réduite par rapport aux autres traitements a été
démontrée (Philibert et al. 1995). Des progrès dans la compréhension des ECT et l’utilisation
de l’anesthésie ont réduit les risques des ECT. Puisque aucune contre-indication médicale
absolue n’est retenue, son utilisation, en particulier chez les patients présentant des risques
médicaux, est encouragée à présent chez les sujets âgés (Abrams 2002 ; Fink 1999), ce qui
permet aux psychiatres de proposer les ECT à une population gériatrique croissante. Il existe
un consensus large pour considérer comme approprié d’inclure à la fois les traitements
antidépresseurs, en particulier les ISRS, et les autres modalités non-pharmacologiques dans
les schémas thérapeutiques, dans le cadre de la dépression sévère du sujet âgé.
10.2.2.3 Tolérance chez les sujets âgés
L’analyse Cochrane récente (Mottram et al. 2006) des effets secondaires a montré une
augmentation limitée du risque de troubles gastro-intestinaux (incluant la sensation de bouche
sèche) et d’effets secondaires neuropsychiatriques (somnolence, sensation ébrieuse,
léthargie), associés avec les antidépresseurs tricycliques classiques. Cependant, des
conclusions plus poussées concernant la comparaison des autres classes n’ont pas été
possibles, à cause des limitations méthodologiques précitées. Ainsi, seulement les profils
pharmacologiques des différents médicaments et leurs interactions avec des comorbidités
médicales et médications concomitantes pourraient déterminer le choix d’un antidépresseur
chez le sujet âgé. En médecine générale, les nouvelles substances fournissant un profil de
sécurité supérieur comme les ISRS remplacent progressivement les antidépresseurs
tricycliques en traitement de première intention, sur la base de leur profil d’effets secondaires
plus favorable (Gareri et al. 1998 ; Mamdani et al. 2000). De plus, les sujets âgés sont plus
259
sensibles aux effets secondaires telles l’hypotension orthostatique et la sédation. Les troubles
cognitifs et états délirants induits par les actions anticholinergiques de nombreux
antidépresseurs, comme les antidépresseurs tricycliques, sont également fréquents. Les sujets
âgés sont particulièrement à risque d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses
(voir également chapitre 9.1.1.2.5), du fait d’une polymédication (Borchelt, 1995). Certains
effets secondaires, qui sont particulièrement préoccupants chez les sujets plus jeunes, comme
la prise de poids due à des effets antihistaminiques, pourraient être bénéfiques pour les sujets
âgés, présentant une anorexie et une perte de poids. En cas de comorbidité somatique
existante, qui pourrait compliquer la prise en charge de la dépression du grand âge, une
attention particulière devrait être portée dans le choix de l’antidépresseur. Selon les
recommandations du Royaume-Uni (Baldwin et al. 2003), les ISRS devraient être privilégiés
pour la dépression compliquant des accidents vasculaires et cérébro-vasculaires,
principalement à cause de leur profil de sécurité et de tolérance. Dans la démence, les
antidépresseurs tricycliques, ISRS et moclobémide sont efficaces, cependant, les nouvelles
molécules sont mieux tolérées et plus sûres. Pour la maladie de Parkinson, aucun effet
satisfaisant n’est disponible, cependant, les ISRS pourraient aggraver les symptômes
parkinsoniens, même si cela n’a pas été prouvé (Baldwin et al. 2003).
10.2.2.4 Posologie et durée du traitement antidépresseur chez le sujet âgé
Les affections médicales comorbides et médications concomitantes requièrent une attention
particulière en raison de possibles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques.
Même en l’absence de trouble médical associé, l’âge entraîne de manière physiologique des
différences de fonctions hépatique et d’élimination rénale nécessitant la plus grande prudence.
Du fait d’une diminution du métabolisme hépatique et du taux d’élimination rénale chez les
260
sujets âgés, les posologies appropriées sont plus faibles que chez les sujets plus jeunes (Chiu
1997). Chez les patients fragiles, il est recommandé de débuter le traitement à des posologies
faibles et d’augmenter graduellement jusqu’à la posologie thérapeutique (« débuter bas et
aller doucement »). De plus, les recommandations de l’American Psychiatric Association
(APA) soulignent le fait que les sujets âgés nécessitent en général une posologie plus faible
pour parvenir aux mêmes taux thérapeutiques, et tolèrent moins bien un dosage sérique
donné, cependant, les taux sériques auxquels les traitements antidépresseurs sont les plus
efficaces sont les mêmes que chez les sujets plus jeunes (American Psychiatric Association
2000 ; Wilson et al. 2001). Une autre donnée critique est la durée du traitement chez le sujet
âgé. Apparemment, les patients âgés nécessitent plus de temps pour se remettre d’une
dépression, et la récupération peut se poursuivre pendant 12 semaines, s’il a été observé une
amélioration précoce (Wilson et al. 2001). Actuellement, au moins 6 semaines de traitement
sont recommandées pour parvenir aux effets thérapeutiques optimaux (Wilson et al. 2001).
Cependant, si la réponse a été faible (soit moins de 25% de récupération) durant les quatre
premières semaines de traitement, le même traitement est associé à une probabilité faible de
rémission (Mottram et al. 2006). Après la rémission, comme chez le sujet jeune, le traitement
antidépresseur doit être maintenu à la même dose pendant 6 mois en cas de premier épisode,
et plus longtemps en cas de récurrence, comme décrit dans le tableau 9 (Geddes et al., 2003).
261
11 Suicidalité et antidépresseurs – Dépression et suicide
Près des 2/3 des sujets commettant un suicide sont déprimés. En 1970, Guze et Robins (Guze
et Robins, 1970) ont publié une méta-analyse des études, estimant le risque vie entière de
suicide à 15%. Ce chiffre fréquemment cité pourrait surestimer le risque suicidaire, car il
généralise les données issues de patients hospitalisés à haut risque à tous les patients
dépressifs (Boardman et al. 2001). Les taux de suicide chez les personnes déprimées dans les
études longitudinales les plus longues (> 10 ans) se situent entre 4 et 10,6% (Angst et al.
2005). Une méta-analyse de 27 études de mortalité réalisée par Inskip (Inskip et al. 1998)
utilisant des données contemporaines et des techniques d’analyses modernes a conduit à une
estimation du risque de suicide vie entière de 6% pour les troubles affectifs. Récemment,
Bostwick et Pankratz (Bostwick et Pankratz, 2000) ont trouvé une hiérarchie dans les
prévalences vie-entière du suicide : 8,6% chez les sujets admis pour suicidalité ; 4% chez les
patients admis pour trouble affectif sans forcément de suicidalité ; et 2,2% dans les
populations de patients hospitalisés et ambulatoires mélangés. Des incertitudes diagnostiques
pourraient également obscurcir les estimations des taux de suicides au cours de la dépression.
Une méta-analyse de Harris et Barraclough (Harris et Barraclough, 1998) a retrouvé un ratio
de mortalité standard (SMR) de 21,24 pour le trouble dépressif majeur, qui excédait même
celui calculé pour les patients bipolaires. Ösby et al. ont identifié tous les patients avec un
diagnostic hospitalier de trouble bipolaire (n=15386) ou unipolaire (n=39182) en Suède entre
1973 et 1995 issus du registre des patients hospitalisés et les ont liés au registre national des
causes de décès, pour déterminer la date et la cause de leur mort. Le SMR du suicide était de
15 pour les hommes et 22,4 pour les femmes avec un trouble bipolaire, et 20,9 et 27
respectivement pour les troubles unipolaires (Ösby et al., 2001).
Les patients avec des antécédents de comportement suicidaire présentent un plus grand
fardeau lié à la maladie (Claassen et al., 2006). Ainsi que démontré par Balazs et al. (Balazs et
262
al. 2006), la présence de signes cliniques comme l’irritabilité, la distractibilité, l’agitation
psychomotrice (« dépression mixte » telle que nommée par les auteurs), sont, plus que la perte
d’espoir (Goldston et al., 2006 ; MacLeod et al., 2005), des facteurs prédictifs forts de
tentatives de suicide, même chez les patients ne remplissant pas les critères de trouble
bipolaire. Sur la base de ces données, Rihmer et Akiskal (Rihmer et Akiskal, 2006) ont
postulé que chez ces patients, l’utilisation d’antidépresseur sans thymorégulateur pourrait
exacerber un état mixte préexistant, ou générer des états mixtes de novo, entraînant une
résistance aux traitements ainsi qu’une aggravation de la dépression qui enfin pourrait
entraîner un comportement suicidaire. Donner une estimation représentative de la mortalité
par suicide pourrait être difficile à cause de défauts méthodologiques ainsi que souligné par
Jules Angst (Angst et al. 2005).
•
Sélection d’échantillons de patients les plus sévères, hospitalisés, qui ne sont pas
représentatifs
•
Manque d’études longitudinales sur vie entière
•
Les diagnostics dans les échantillons représentatifs de suicide sont rétrospectifs
•
Afin de compenser le manque d’études longitudinales durant des décennies, les
estimations du risque sont basées sur les années d’exposition, en postulant pour un
risque linéaire lié au temps non prouvé et
•
Peut-être le problème méthodologique le plus significatif : la démarcation incertaine
entre les troubles bipolaires et la dépression, entraînant un sous diagnostic
d’hypomanie et une sous-estimation des troubles bipolaires de type II
L’étude probablement la plus conclusive, prospective à long terme, étudiant une large cohorte
en ce qui concerne le risque de suicide dans les troubles affectifs a été conduite par Angst,
suivant 406 patients présentant un trouble de l’humeur de 1963 à 2003 (Angst et al. 2005). En
2003, 11,1% de ces patients avaient commis un suicide, avec le SMR le plus important de
263
26,4 pour les patients déprimés unipolaires. Ces données soulignent le rôle prééminent du
diagnostic précoce et du traitement de la dépression dans la prévention du suicide.
Le diagnostic précoce et l’information du public ont montré leur efficacité dans la réduction
des tentatives de suicide et des suicides réussis dans des études larges en population générale.
Ceci a été tout d’abord mis en évidence dans une étude prospective en population générale
conduite à Gotland, Suède (Rihmer et al. 1995 ; Ruts et al. 1989), et semble également vrai
pour de plus larges populations urbaines. Les résultats ont été récemment répliqués
(Henriksson et Isaacson, 2006). Par exemple, la « Nürmberg Bündnis Gegen Depression »
(Alliance de Nuremberg contre la Dépression) est une intervention de deux ans, multi
facettes, en population générale, centrée sur la dépression. Le nombre de gestes suicidaires
(tentatives de suicide fatales et non fatales) a présenté une diminution significative et
cliniquement pertinente en comparaison à la fois à une période initiale d’un an et à une région
contrôle (moins 24%) (Althaus et al. 20006 ; Hegerl et al. 2006).
Différentes déclarations concernant l’utilisation des antidépresseurs, en particulier les ISRS,
et la suicidalité ont été réalisées. Les antidépresseurs pourraient diminuer le risque de suicide
à l’échelle d’une population (Ludwig et Marcotte, 2005), mais dans le même temps, ils
pourraient augmenter la suicidalité (ou même les comportements suicidaires) de manière
précoce au cours du traitement (Healy et Whitaker, 2003). Des revues récentes de Hall et
Lucke (Hall et Lucke, 2006) et Möller (Möller, 2006a ; Möller, in press) présentent quelques
arguments pour chacun des deux points de vue.
Une étude de Yerevanian et al. (Yerevanian et al. 2004) a montré que le traitement à long
terme par antidépresseurs (ISRS et TCA), parfois en association avec les benzodiazépines,
diminuait significativement le risque de suicides et de tentatives de suicide, chez plus de 500
patients présentant un trouble dépressif majeur ou un trouble dysthymique. De plus, une
multitude d’études épidémiologiques ont démontré une réduction de la suicidalité dans des
264
populations régionales en association avec la prescription d’antidépresseur (Carlsten et al.
2001; Hall et al. 2003; Ohberg et al. 1998; Rihmer et al. 2000), pour une courte revue voir
(Hall et Lucke, 2006 ; Isacsson et Rich, 2005; Yerevanian et al. 2004). En étudiant la
mortalité par suicide au sein des 27 pays, associée aux données annuelles de ventes de tous les
ISRS (et également des autres antidépresseurs) entre 1980 et 2000, Ludwig et Marcotte
(Ludwig et Marcotte, 2005) ont montré qu’en contrôlant une variété de facteurs sociodémographiques, une augmentation de 1 ISRS per capita en 2000 (13% de plus que les
chiffres de 1999) était associée à une diminution significative de 2,5% des taux de suicide
chez l’adulte. Ainsi que souligné par Rihmer et Akiskal (Rihmer et Akiskal, 2006) cet effet
est plus important dans les pays avec des taux de suicides antérieurement élevés et des taux de
dépression traitée bas, et peut être séparé des autres covariables tels la consommation d'alcool
et le taux de chomage. En Islande (population 286000 habitants) le taux de suicide
relativement bas (environ 30 par an) n’a pas été diminué, malgré une forte augmentation de la
consommation d’antidépresseurs (Helgason et al., 2004).
Lorsqu’elles ne sont pas conduites de manière adéquate, les études ouvertes et les études en
population générale peuvent être sujettes à de nombreux biais et erreurs dans l’interprétation
des résultats (Möller, 2006b). Les études randomisées avec des groupes contrôles, en
particulier lorsqu’elles ont contrôlées contre placebo semblent être les meilleures pour établir
des conclusions au sujet des taux de suicide de certains antidépresseurs. Mais puisque le
suicide est, heureusement, une modalité évolutive rare lors des études contrôlées, il ne peut
être évalué de manière fiable. Afin d’augmenter le nombre de sujet et la puissance statistique,
les données poolées des méta-analyses ont été utilisées (pour les problèmes de méthodologie
générale liés à l’utilisation des méta-analyses, voir le chapitre 4.4). A ce jour, la base de
données la plus large issue d’essais contrôlés randomisés a été évaluée par Hammad et al.
(Hammad et al., 2006). Ils évaluent le taux de suicide dans des groupes de patient sous
265
placebo ou sous médicament actif chez des sujets présentant un trouble dépressif majeur ou
un trouble anxieux, participant à des essais contrôlés randomisés de courte durée. Les données
étaient disponibles pour 207 essais, conduits chez des sujets présentant un épisode dépressif
majeur, incluant un total de 40028 patients, et 44 essais conduits chez des sujets avec des
troubles anxieux variés, incluant un total de 10972 patients. Ni l’utilisation des médicaments,
ni celle du placebo dans les essais à court terme n’étaient associées à un risque augmenté de
suicide accompli chez les sujets déprimés ou présentant un trouble anxieux. Neanmoins, ainsi
que l’ont conclu les auteurs, du fait du petit nombre de suicides dans ces essais et du manque
de puissance statistique, une augmentation du taux de suicides accomplis en association avec
le traitement ou le placebo ne peut être exclue.
Ainsi, nous pouvons uniquement évaluer d’autres paramètres plus fréquents, et qui sont liés
au suicide à des degrés variés d’assurance (et bien sûr de manque d’assurance) (Klein, 2006).
Même en diminuant l’intensité du critère vers la suicidalité et non le suicide accompli, les
résultats de ce type de groupe contrôle doivent également être lus de manière critique et en
considérant les biais méthodologiques de la construction de ce type d’études. La prévalence
de base faible des comportements suicidaires présente pour conséquence que, principalement
pour des raisons statistiques, il est presque impossible de réaliser une étude avec un groupe
contrôle avec une puissance statistique suffisante pour différencier les deux groupes de sujet,
car le nombre des événements dans une étude de taille moyenne ou mêm large est faible. Ce
problème pourrait être surmonté par un échantillon enrichi ; cependant, la plupart des études
qui incluent un groupe contrôle ne présentent pas d’échantillon dans lequel les critères
suicidalité/pensées suicidaires est enrichi. En fait, le contraire est même vrai : la plupart des
études excluent au moins les patients avec des idées suicidaires sérieuses. Le principal but
éthique, comme d’éviter de nuire aux patients, entre en conflit avec l’objectif scientifique de
ces études. Ainsi, le groupe contrôle idéal destiné à répondre à la question de savoir si les
266
antidépresseurs réduisent la suicidalité ne peut pas être atteint pour des raisons éthiques. La
conséquence d’un tel dilemme pourrait être que toute indication d’efficacité n’atteint pas la
significativité statistique, et de plus, est loin de refléter la véritable efficacité en conditions
naturelles (Möller, 2006c).
Ces limites doivent être gardées à l’esprit lors de l’évaluation des comportements suicidaires
dans les études contrôlées, à la fois dans les études détectant un effet que dans celles n’en
détectant pas. Une analyse secondaire de Möller, d’une étude de 6 semaines en doubleaveugle contrôlée, comparant la paroxétine et l’amitriptyline, a mis en évidence une
diminution marquée des idées suicidaires, avec les deux traitements (Möller et al. 1998). De
manière similaire, Szanto (Szanto et al. 2003) a rapporté une rémission complète des idées
suicidaires chez les sujets âgés après 12 semaines de traitement par amitriptyline, ou
paroxétine. Une revue des données de plusieurs études contrôlées de Möller (Möller 2003) a
rapporté également un bénéfice plus important des ISRS en comparaison avec le placebo dans
la
réduction
des
idées
suicidaires.
Mais
il
existe
également
des
résultats
contradictoires.Teicher (Teicher et al. 1990) et plus récemment Healy et al. (Healy et
Whitaker 2003) ont souligné qu'il existerait un risque augmenté de comportement suicidaire
au cours des essais cliniques contrôlés, mais que ce risque reste relativement rare. Dans
l'étude Healey, ce risque semblait particulièrement augmenté chez les enfants et les
adolescents, ainsi que discuté précédemment dans ce rapport (voir chapitre 10.2.1). Cette
notion a généré une attention considérable du public, en particulier en Grande Bretagne et aux
Etats Unis. Pour clarifier la question, la FDA a chargé un groupe indépendant d'investigateurs
à l'Université de Columbia de revoir tous les effets indésirables rapportés dans les études
contrôlées des ISRS chez l'enfant et l'adolescents, qui pouvaient laisser supposer l'existence
d'une suicidalité. Sur un total de 4400 patients inclus lors de 24 études, aucun suicide réussi
n’a été retrouvé. Cependant, le risque de comportement suicidaire, idéation ou geste, était de
267
4% lors du traitement actif et de 2% sous placebo. La signification exacte de ces résultats est
peu claire, mais la Food and Drug Administration (US Food and Drug Administration, 2005)
américaine n’a pas tiré de conclusion concernant une relation éventuelle de cause à effet. De
plus, la base méthodologique de l’avertissement de la FDA qui s’en est suivi (FDA Public
Health Advisory, 2004), pour les traitements commercialisés au sujet de l’utilisation des
antidépresseurs chez les sujets plus jeunes pose question, ainsi que souligné par Klein (Klein,
2006).
Des résultats similaires ont été rapportés par une méta-analyse récente de 702 essais
randomisés contrôlés incluant plus de 87000 patients dépressifs ou présentant un autre
trouble. Ces études étaient principalement conduites chez les patients adultes. Fergusson62 et
al. (Fergusson et al. 2005) ont montré dans cette analyse une augmentation significative du
risque de tentatives de suicide (OR : 2,28), mais pas du taux de suicides réussis chez les
patients sous ISRS en comparaison avec le placebo. Dans l’analyse poolée des ISRS en
comparaison avec les antidépresseurs tricycliques, ils n’ont pas détecté de différence dans les
odds ratios de tentatives de suicide. Ceci contraste avec une autre méta analyse de Gunnell et
al. (Gunnel et al. 2005) de 277 essais contrôlés randomisés des ISRS comparés au placebo
chez 40000 adultes, soumise par les firmes pharmaceutiques à la revue de sécurité de l’agence
Medecines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Ils n’ont pas mis en
évidence d’augmentation du risque suicidaire sous ISRS. La FDA a récemment demandé aux
firmes pharmaceutiques de revoir leurs bases de données adultes en ce qui concerne les
comportements suicidaires dans les essais contrôlés des antidépresseurs.
En réponse à la FDA, la première méta-analyse du risque suicidaire spécifique lié aux
nouveaux antidépresseurs est actuellement disponible. Acharya et al. (Acharya et al., 2006)
62
Dans une série de groupes de travail concernant les articles problématiques, le Canadian Network for Mood
and Anxiety Treatments (CANMAT) a critiqué le manque d’analyses d’hétérogénéité préalables à l’inclusion
dans les études des patients dont les diagnostics n’étaient pas spécifiés. De plus, des petites différences dans le
nombre d’événements rares tels les suicides pourraient entraîner une mauvaise interprétation des résultats des
études.
268
ont évalué tous les essais terminés de la duloxétine dans la dépression majeure jusqu’en
février 2004. Les chercheurs ont comparé l’incidence des événements liés au suicide sous
duloxétine versus placebo dans les essais contrôlés, en utilisant la différence d’incidence de
Mantel-Haenszel (MHID) et la différence de taux d’exposition adjusté sur le temps (MHRD),
et ont analysé les changements de scores sur l’item 3 (suicidalité) de l’échelle Hamilton
Depression Scale (HAM-D). La première méta-analyse des différences d’incidence (MHID)
des comportements suicidaires durant le traitement randomisé pour duloxétine ou placebo n’a
pas indiqué d’association du risque et du traitement. Les analyses utilisant la méthode MHRD
et les résultats (suicide accompli, tentative de suicide non fatale et idéations suicidaires) ont
également échoué à mettre en évidence une augmentation ou une diminution des idées
suicidaires en association au traitement par duloxétine. Les modifications de score de
suicidalité mesurée sur l’item 3 de l’HAM-D ont montré une plus grande amélioration avec
la duloxétine (MHID, 9.56%; 95% CI: 4.50–14.6; p<0.001), et moins d’idées suicidaires sous
duloxétine (MHID, –4.25%; 95% CI: –6.55 to –1.95; p<0.001).
Cheung et al. ont suggéré qu’il serait questionnable d’extrapoler les données concernant les
antidépresseurs des adultes vers les enfants (Cheung et al. 2006), mais l’inverse est également
vrai. Ainsi, la modélisation d’un excès potentiel de suicides chez les adultes avec des données
issues des adolescents, comme l’ont fait, par exemple, Gunnell et Ashby (Gunnell et Ashby,
2004), est très contestable, en particulier puisqu’il existe plus de données actuellement dans
les populations adultes. Suivant les avertissements de la FDA, Simon et al. (Simon et al.
2006) ont analysé des enregistrements de plans de santé informatisés de 82285 séquences de
traitements antidépresseurs entre le premier janvier 1992 et le 30 juin 2003. Après
l’identification des décès par suicide et des tentatives de suicide sérieuses, ils ont pu montrer
que le risque de tentatives de suicide était plus élevé dans les mois précédant l’initiation du
traitement antidépresseur et diminuait progressivement après avoir débuté le traitement, sans
269
être significativement plus élevé dans les mois suivant l’initiation que dans les mois suivants.
En comparant les dix antidépresseurs inscrits sur la liste noire de la FDA avec les
antidépresseurs plus anciens, l’augmentation du risque suicidaire est apparue encore plus
importante avec ces derniers. De plus, une analyse combinée récente de toutes les études
contrôlées, contre placebo, réalisées dans la dépression ou dans l’anxiété avec l’escitalopram,
n’a pas retrouvé de signe d’une augmentation du risque suicidaire avec le traitement
médicamenteux actif. Au contraire, les idées suicidaires mesurées avec l’item 10 de la
MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) devenaient significativement plus
faibles à partir d’une semaine de traitement actif (Pedersen 2005).
D’autres arguments importants en défaveur d’une augmentation du taux de suicide avec les
ISRS a été fournis par les analyses toxicologiques et épidémiologiques. Une analyse
toxicologique contrôlée de toutes les victimes de suicide entre 1992 et 1999 en Suède, a
rapporté une sous-représentation des ISRS, et chez les victimes de suicide en dessous de l’âge
de 15 ans (n=52), la prescription de sept antidépresseurs différents mais d’aucun ISRS
(Isacsson et al. 2005a). Dans une étude du UK General Practice Research Database, Jick et al.
n’ont pas trouvé de cas de suicide chez 6976 patients déprimés, âgés de 10 à 19 ans, qui
recevaient des antidépresseurs. En fait, dans ce groupe d’âge, la base de données a révélé 15
suicides, aucun n’ayant été traité par antidépresseur (Jick et al., 2004).
Grunebaum et al. (Grunebaum et al., 2004) ont présenté les résultats d’une analyse bien
conduite sur le plan méthodologique des données américaines entre les années 1985 et 1999,
qui a également pris en compte le chômage et la consommation d’alcool comme facteurs
confondants, avec une analyse multivariée. Les relations entre suicide, prescription
d’antidépresseurs, chômage et consommation alcoolique étaient étudiées en utilisant le
modèle linéaire général. Les taux de suicide par surdose d’antidépresseurs étaient comparés
en distinguant les ISRS et les TCA. De 1985 à 1999, le taux de suicide a diminué de 13,5%,
270
avec une baisse plus importante chez les femmes, et les prescriptions d’antidépresseurs ont
quadruplé, avec une augmentation principalement due aux ISRS. Les taux de prescription des
ISRS et autres antidépresseurs de seconde génération étaient tous les deux inversement
corrélés aux taux de suicide (p=0.03 et p=0.02 respectivement). Dans une analyse multivariée
ajustée sur le chômage et la consommation alcoolique, la prescription d’antidépresseurs est
restée inversement associée avec le taux de suicide national (p=0.03).
Une analyse similaire des données concernant le suicide, réalisée par Gibbons et al. (Gibbons
et al., 2005), a obtenu des résultats quelque peu différents. Cette étude s’est concentrée sur les
années 1996-1998 et a catégorisé les taux de suicide nationaux en fonction de l’âge, du sexe,
du revenu, de la race et des taux de prescription d’antidépresseurs (exprimé en nombre de
pillules prescrites). La relation globale entre la prescription de traitement antidépresseur et les
taux de suicide n’étaient pas significative. En individualisant les classes d’antidépresseur, la
prescription des ISRS et autes antidépresseurs de nouvelle génération non ISRS (comme
l’hydrochloride de néfazodone, de bupropion ou de venlafaxine, ou la mirtazapine) était
associée à des taux de suicide inférieurs. Une association positive entre prescription
d’antidépresseurs tricycliques et taux de suicide a été observée, comme une plus importante
prescription d’antidépresseurs tricycliques et un risque suicidaire plus élevé (qui pourrait en
partie être due à la toxicité plus importante des antidépresseurs tricycliques ingérés dans un
but suicidaire). Les résultats ont été ajustés pour l’âge, le sexe, la race, le revenu et la
variabilité régionale des taux de suicide. Des taux de suicide plus importants dans les milieux
ruraux ont été associés à une prescription d’antidépresseurs moindre, un revenu plus faible et
relativement moins de prescription d’antidépresseurs tricycliques. Il est à noter que les auteurs
rapportent des résultats similaires en faveur de la prescription d’ISRS chez les adolescents,
dans un article consécutif (Gibbons et al., 2006).
271
Ainsi, sur la base des études citées, d’autres études et de méta analyses (Fergusson et al.
2005 ; Jick et al. 2004b ; Martinez et al. 2005a), Cipriani et al. (Cipriani et al. 2005a) ont
conclut, dans la dépression de l’adulte (et non de l’enfant !), que « en tenant compte de ces
limites, nous pouvons trouver des informations utiles pour la pratique clinique. Tout d’abord,
les preuves actuelles ne montrent pas de relation claire entre les ISRS et le suicide, et des
arguments solides de l’efficacité des traitements par médicaments antidépresseurs dans la
dépression unipolaire modérée à sévère, devraient encourager les médecins à prescrire des
doses efficaces de ces traitements chez ces patients. Les médecins devraient également être
conscients que les ISRS, de même que les antiprédepresseurs tricycliques, pourraient induire
ou aggraver des idées suicidaires et des tentatives de suicide durant la phase précoce du
traitement, peut-être du fait de l’agitation et de l’activation qu’ils peuvent entraîner dans cette
période. Durant cette phase précoce, les médecins devraient organiser des consultations
rapprochées et également envisager un rôle de soutien des proches et des soignants ». De plus,
les médecins devraient dresser aux patients une vision réaliste de la durée nécessaire à l’action
des traitements antidépresseurs ; des attentes trop optimistes des patients et des médecins
pourraient entraîner une déception, une perte d’espoir et une suicidalité.
En plus des antidépresseurs, d’autres médicaments incluant le lithium et les antipsychotiques
pourraient réduire de manière significative le suicide chez les patients présentant un trouble
de l’humeur, ainsi que démontré par la méta-analyse de Baldessarini et al. (Baldessarini et al.
2003), et une étude récente de Angst (Angst et al. 2005). Dans l’analyse des données de la
cohorte de Zurich réalisée par Angst, le traitement à long terme par antidépresseur seul ou
associé à un neuroleptique, ou par lithium en association à un antidépresseur et/ou à un
neuroleptique, des taux de suicide significativement plus faibles ont été observés, même si les
sujets traités étaient plus sévèrement malades que ceux sans traitement.
272
En pondérant les risques en défaveur d’un bénéfice des antidépresseurs, il a été également
avancé que le surdosage en antidépresseur était également létal, et ainsi qu’il pourrait être
risqué de fournir à un patient déprimé un moyen de se suicider potentiel. Or, les nouveaux
antidépresseurs présentent des marges de sécurité larges, qui rendent l’intoxication létale
difficile, et il a également été démontré dans plusieurs études que la médication prescrite n’est
pas couramment utilisée comme moyen de suicide (Bradvik et al. 2005 ; Henriksson et al.
2001 ; Isaacson et al. 1997). De plus, il a été démontré que le taux de toxicité fatale des
antidépresseurs serait en diminution avec l’introduction des nouveaux antidépresseurs, et la
moindre utilisation des antidépresseurs tricycliques, plus anciens (Morgan et al. 2004).
En somme, les données concernant une augmentation des comportements suicidaires issus
d’études contrôlées randomisés sont contradictoires, mais la majorité des résultats des études
épidémiologiques sont en faveur d’une diminution des taux de suicide avec le traitement
antidépresseur. Concernant l’utilisation des antidépresseurs comme outil suicidaire, le risque
d’intoxication létale avec un antidépresseur, bien que rare, tend à diminuer avec le
remplacement des anciens antidépresseurs par les plus récents. Il devient évident que les
antidépresseurs sont un des outils les plus utiles dans la prévention du suicide au cours de la
dépression (Goldney, 2006) au lieu de le provoquer ; en résumant les preuves disponibles,
toute augmentation du rique de suicide qui pourrait être induite dans un sous-groupe (surtout
les adolescents) de patients déprimés apparaît contrebalancée par le bénéfice en termes de
santé publique de l’amélioration du diagnostic et du traitement de la dépression.
273
12 Autres traitements de la dépression
12.1 Psychothérapie63
12.1.1 Consensus du CINP concernant les options psychothérapeutiques
Les psychothérapies empiriques sont des alternatives au traitement antidépresseur, et des
renforçateurs potentiels du traitement antidépresseur. Les psychothérapies efficaces
pourraient avoir des bénéfices particuliers pour les patients déprimés, telles les femmes
enceintes, qui préfèrent éviter les traitements médicamenteux. Dans les pays non
industrialisés, ce type de psychothérapies pourrait être les seuls traitements réalisables et
abordables pour la dépression (Bolton et al. 2003).
La psychothérapie interpersonnelle (IPT) est un traitement de durée limitée, centré sur le
diagnostic, pour lequel il a été montré dans des essais randomisés contrôlés répétés une
efficacité à la fois dans le traitement aigu et de maintien des troubles dépressifs majeurs
(Weissman et al. 2000). L’IPT définit la dépression comme une maladie au sens médical,
curable, qui n’est pas de la faute du patient. Elle se centre sur la connexion entre l’humeur du
patient et les circonstances de vie interpersonnelles. Il a été montré non seulement une
efficacité à améliorer les symptômes dépressifs mais également à développer des aptitudes
sociales. L’IPT a montré des bénéfices plus modestes pour les troubles dysthymiques
(Browne et al. 2002 ; Markowitz et al. 2005). Un essai large a montré l’efficacité d’une
adaptation de l’IPT (Interpersonnal Social Rythm Therapy) comme traitement adjuvant des
troubles bipolaires (Frank et al. 2005). D’autres études ont montré que le conseil
interpersonnel (IPC), une version courte et diluée de l’IPT, améliorait les symptômes de
dépression
subsyndromique
(Weissman
et
al.
2000).
Les
thérapies
cognitivo-
comportementales (TCC) ont également démontré leur efficacité au cours d’essais contrôlés
randomisés répétés dans la dépression. Les thérapies cognitives sont centrées sur les pensées
63
Voir chapitre 19.8 pour des informations plus détaillées, dans l’annexe 8 : informations additionnelles
concernant la psychothérapie
274
automatiques irrationnelles qui survenent chez un individu au cours d’un état dépressif, en
particulier la « triade cognitive » des pensées négatives. Elle consiste en des pensées
négatives au sujet de soi-même (« Je suis mauvais »), de l’environnement (« les choses sont
insurmontables »), et le futur (« cela n’ira jamais mieux ») (Beck et al., 1979). Les patients
apprennent à tester les différents arguments pour ou contre les pensées négatives, et à
substituer des réponses plus rationnelles selon le contexte, concernant chaque pensée
négative. Les techniques cognitives sont souvent utilisées en association à des interventions
comportementales, telles que la plannification d’activités agréables. Les deux techniques sont
utilisées dans des combinaisons variables, mais la TCC est généralement plus communément
appliquée que les thérapies purement cognitives ou comportementales. La thérapie cognitive
semble avoir un effet « persistant », qui protège de manière permanente des rechutes, même
après la fin d’un traitement aigu (Hollon et al., 2005a,b). Le Cogitive Behavioral Analysis
System of Psychotherapy (CBASP ; McCullough, 2000), un amalgame de techniques
comportementales, cognitives, interpersonnelles et psychodynamiques, a été développé de
manière spécifique pour traiter la dépresion chronique, et a montré une efficacité équivalente
à celle de la nefazodone dans un essai large; l’association CBASP et nefazodone s’est
montrée supérieure à un des deux traitements seul (Keller et al., 2000). Comme il n’y avait
pas de groupe contrôle dans cette étude, malgré ces résultats, l’efficacité de la CBASP doit
être testée de manière complémentaire.
En plus d’une efficacité aiguë, les thérapies cognitives ont montré une capacité à augmenter
l’efficacité des antidépresseurs, en particulier dans des traitements associés, peut-être du fait
d’une influence sur les concentrations de sérotonine et de noradrénaline (Gaszner, 2005).
Sur la base de leur performance dans les essais contrôlés d’efficacité, la psychothérapie
interpersonnelle, ainsi que les thérapies cognitives et comportementales (TCC), devraient être
inclues dans les algorithmes de traitement standard des troubles dépressifs. L’IPT et les
thérapies
cognitivo-comportementales
275
ont
déjà
été
inclues
dans
de
nombreuses
recommandations professionnelles et nationales (Karasu et al. 1993 ; Tylee, 2006; van den
Broek, 2005). Chez les patients présentant une dépression chronique ou sévère, l’association
de la pharmacothérapie et d’une de ces psychothérapies empiriques validées pourrait être
préférable à l’une ou l’autre en monothérapie (Rush et Thase, 1999). Ainsi, dans une métaanalyse récente, l’association avec une psychothérapie s’est montrée supérieure à la
psychothérapie, mais ceci était uniquement le cas dans les dépressions modérées chroniques.
Aucune différence n’a été observée dans la dépression non chronique (de Maat et al., 2007).
12.2 Electroconvulsivothérapie (ECT)64
L’électroconvulsivothérapie est l’induction sécurisée d’une série de crises comitiales dans un
but thérapeutique en utilisant une technique de stimulation par stimulus bref, sous anesthésie
et myorelaxation. Le consentement éclairé65 du patient ou du responsable légal est nécessaire.
Depuis la première publication, l’efficacité thérapeutique excellente de cette méthode a été
décrite dans une variété de revues et de méta-analyses. (Abrams 2002 ; Baghai et al. 2005 ;
ECT review group 2003).
64
Voir chapitre 19.3 pour des informations plus détaillées dans l’annexe 3 – informations additionnelles sur
l’électroconvulsivothérapie
65
Exceptionnellement, dans le cas de maladie sévère, lorsqu’il n’existe aucune possibilité d’obtention du
consentement éclairé du fait du caractère de la maladie mentale, les ECT peuvent également être administrés
après autorisation légale et informée du représentant légal du patient. Les patients présentant une stupeur, une
excitation maniaque, un mutisme catatonique, et dans les états paranoïdes aigus peuvent en effet ne pas être
aptes à donner leur consentement écrit, et des processus de consentement alternatifs existent, qui varient en
fonctions des juridictions dans différents pays, doivent être appliqués. Il est utile pour les médecins en charge
des patients les plus aigus et les plus sévères de considérer l’ECT comme une indication de première intention, et
de s’assurer de disposer de tous les moyens d’obtention d’un consentement approprié au traitement, valable dans
leur juridiction.
276
Encart 12
Administration des ECT selon les recommandations de l’OMS (World Health Organization,
2005c)
•
Selon les recommandations de l’OMS, ainsi qu’avec n’importe quel autre traitement, les ECT
devraient être administrées après avoir obtenu un consentement éclairé.
•
Les ECT ne devraient être administrés que sous la forme modifiée (procédure standard à ce
jour), c'est-à-dire avec l’utilisation d’anesthésie et de myorelaxation.
•
La pratique des ECT non modifiés devrait être arrêtée, mais à ce jour cette méthode est toujours
utilisée dans certains pays pour des raisons économiques et culturelles.
12.2.1 ECT comme traitement de première intention
En cas de refus alimentaire et de boissons, et de ralentissement psychomoteur sérieux, les
ECT sont apparus être une des options thérapeutiques les plus sûres avec l’amélioration des
symptômes la plus rapide (Gangadhar et al. 1982). De plus, la stupeur dépressive et
l’inanition, telles que visibles lors de la dépression mélancolique et/ou psychotique peuvent
être des indications de première intention avant que les autres traitements ne soient prescrits.
En cas d’autre étiologie, comme des symptômes psychotiques sévères, et/ou de risque
suicidaire élevé, une amélioration rapide est cruciale pour le patient, et les ECT devraient être
envisagés plus précocement que les autres options thérapeutiques (American Psychiatric
Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Dans la dépression
psychotique, les taux de rémission sous ECT avoisinent les 90%, avec une amélioration
ressentie en 10 à 14 jours (Petrides et al. 2001). Les risques de suicide, qui marquent les
maladies psychiatriques sévères, sont rapidement levés par les ECT, mais une attention
particulière doit être portée au traitement de relais, essentiel au maintien du bénéfice (Kellner
et al. 2005). Alors que d’autres syndromes psychiatriques aigus comme l’excitation sévère,
(comme dans les manies délirantes et la catatonie maligne), et les toxicités médicamenteuses
pourraient nécessiter des ECT en traitement de première intention (Abrams 2002 ; Baghai et
277
al. 2005). Les ECT intensifs, administrés généralement quotidiennement (protocole en bloc),
améliorent les taux importants de mortalité associés avec la catatonie maligne et la manie
délirante (Fink 1999 ; Fink et al. 2003). De plus, lorsque la dépression, la manie et les
symptômes psychotiques accompagnent des maladies systémiques ou la grossesse débutante,
l’allaitement, l’administration de médicaments est souvent impossible et les ECT deviennent
un traitement utile. Dans le cas d’effets secondaires sévères des antidépresseurs, menaçant le
pronostic vital, et dans la dépression psychotique avec effets indésirables sévères dus aux
antipsychotiques, la monothérapie par ECT peut être un traitement de première intention sûr.
Ceci est également vrai pour les patients présentant des maladies somatiques sévères
présentant un risque d’aggravation dû à l’antidépresseur et à la pharmacothérapie
neuroleptique (Beliles et Stoudemire, 1998 ; Franco-Bronson 1996 ; Rotschild 1996). En
addition, une durée longue et une évolution chronique de l’épisode index sont des prédicteurs
de pronostic négatif des troubles dépressifs, du fait d’un risque plus important de résistance au
traitement et aux ECT (Beliles et Stoudemire, 1998 ; Prudic et al. 1990). Un plus grand
nombre de patients qu’actuellement devrait être informé de ces taux de réponse possibles, afin
d’être impliqués de manière adéquate dans une prise de décision concernant leur traitement
antidépresseur. Néanmoins, l’utilisation en première intention des ECT est handicapée par les
stigmates sévères voire des restrictions légales contre son utilisation dans certaines
juridictions (Ottoson et Fink,. 2004).
12.2.2 ECT comme traitement de seconde intention
L’utilisation la plus commune des ECT se fait chez les patients chez qui les traitements
médicamenteux ont échoué, ou chez qui une toxicité a nécessité d’interrompre le traitement
(Abrams 2002 ; Baghai et al. 2005). Néanmoins, les patients reçoivent les ECT rarement
278
après deux premiers traitements médicamenteux, souvent utilisés comme critères de
résistance pharmacologique (Möller 1997 ; Prudic et al. 1996 ; Sackeim 2001 ; Warneke
1993). L’utilisation des ECT augmente les taux de réponse de manière significative
(Davidson et al. 1978 ; Folkerts et al. 1997 ; Kroessler 1985). Ceci est particulièrement le cas
chez les patients souffrant de dépression psychotique, même si des thérapies antipsychotiques
ont été utilisées de manière adéquate auparavant (American Psychiatric Association
Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001; Folkerts et al. 1997). Les effets
secondaires intolérables des traitements antidépresseurs, les comorbidités somatiques
survenant durant le traitement pharmacologique (American Psychiatric Association
Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001 ; Rassmussen et al. 2002), ou
l’aggravation des symptômes dépressifs, incluant une suicidalité sévère durant la
pharmacothérapie par antidépresseur, peuvent aussi être à l’origine de l’initiation d’une cure
d’ECT (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al.
2001).
12.2.3 ECT de continuation (ECT-C)66
Ainsi que décrit dans le chapitre 9.2, en plus de traitements pharmacologiques et
psychothérapeutiques
de
continuation,
en
particulier
après
échec
du
traitement
médicamenteux, les ECT peuvent être un traitement prophylactique efficace (Kellner et al.
2005 ; Sartorius et al. 2005a ; Sartorius et al. 2005b), même si les preuves scientifiques en
faveur de leur utilisation comme traitement de maintenance sont limitées, par l’absence
66
Les termes traitement de consolidation et ECT de continuation (C-ECT) sont utilisés de manière
prédominante pour caractériser le traitement de maintenance après traitement de la phase index avec succès. Il
est parfois distingué du traitement de maintenance et des ECT de maintenance (M-ECT) (Sartorius et al. 2005a)
à cause de considérations théoriques au sujet d’un relais par traitement prophylactique prévenant la survenue de
nouveaux épisodes de depression. Comme ce point temporel ne peut pas être défini de manière précise chez un
patient à titre individuel, dans le texte suivant seul le terme C-ECT est utilisé.
279
d’études contrôlées. Les ECT de continuation devraient être envisagées en cas de récurrence
de symptômes dépressifs, en particulier lors d’un échec de traitement pharmacothérapeutique
adéquat. Dans le cas d’un antécédent du patient, montrant un risque augmenté de récurrence
de la dépression durant un traitement par pharmacothérapie continue, incluant les
antidépresseurs et les thymorégulateurs, les ECT-C devraient faire partie de la stratégie
thérapeutique (Frey et al. 2001 ; McCall 2001 ; Rabheru et al. 1997). La procédure clinique
habituelle est de prolonger l’intervalle thérapeutique selon les besoins cliniques individuels.
Durant la phase aiguë du traitement, un patient bénéficie généralement de deux à trois séances
d’ECT par semaine. Ensuite, en général, une séance par semaine est réalisée pendant quatre à
huit semaines, puis une toutes les deux semaines, et une toutes les quatre semaines. Cette
fréquence devrait être maintenue pendant au moins six mois. Une stratégie alternative
fréquente (le style appelé cafétéria) est la décision individuelle, lors de laquelle un ECT-C est
administré quand les premiers signes de récurrence de symptômes dépressifs sont rapportés
(Abrams 2002 ; Fink et al. 1996a). Des évaluations cliniques hebdomadaires aident à juger de
la nécessité de raccourcir les intervalles libres sur une base individuelle. La même évaluation
est nécessaire durant la phase d’arrêt du traitement après six mois. Si les symptômes
dépressifs réapparaissent, une prolongation des ECT-C doit être envisagée.
12.2.4 Effets secondaires
Les effets indésirables immédiats les plus fréquents des ECT sont des céphalées, des nausées
et des vomissements (selon les anesthésiques). Dans de rares occasions, les crises sont
prolongées et nécessitent un traitement anticonvulsivant (American Psychiatric Association
Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Du fait d’une prédisposition des
280
patients ou d’interactions médicamenteuses (lithium), l’effet des myorelaxants peut être
prolongé (Hill et al. 1977 ; Reimherr et al ; 1977).
Chez les patients présentant une dépression bipolaire, les ECT comme tous les autres agents
antidépresseurs (Angst et al. 1992) peuvent induire une hypomanie ou une manie (« switch »)
(Angst et al ; 1992)
Tous les patients peuvent être confus lors du réveil après une crise, de plus, des effets
secondaires typiques qui sont plus fréquents dans les ECT bilatéraux plutôt qu’unilatéraux, et
dans les ECT à haute plutôt qu’à faible dose (ECT review group 2003) sont des troubles
cognitifs transitoires. Ceux-ci incluent des troubles de mémoire à court terme survenant chez
jusqu’à 30% des patients traités (van Waarde et Stek, 2001), une période de désorientation
post-ictale prolongée et des troubles de mémoire avec une amnésie antérograde et rétrograde
qui peut être différenciée d’effets rares sur la mémoire autobiographique à long terme
(Lisanby et al. 2000). De plus, les déficits cognitifs non liés aux troubles de mémoire, comme
des troubles de concentration ou d’attention peuvent être observés. Il peut être difficile chez
un patient de différencier les effets secondaires cognitifs d’un traitement par ECT des troubles
cognitifs entraînés par la dépression en elle-même (Lisanby et al. 2003a). De ce fait, un
certain nombre de patients rapportent une amélioration de leurs troubles cognitifs après une
cure d’ECT (Devanand et al. 1991).
De récentes améliorations dans l’utilisation des ECT incluent des méthodes permettant de
maintenir une bonne efficacité avec une meilleure tolérance en ce qui concerne les troubles
cognitifs. Avec l’utilisation de méthodes d’ECT modifiées (Ghazziudin et al. 2000), incluant
des stimulations en vague unilatérale ou bifrontale, une anesthésie avec une myorelaxation et
une oxygénation suffisante, ces risques peuvent être réduits de manière substantielle
(Ghazziudin et al. 2000 ; Sackeim et al. 1993 ; Sackeim et al. 2000).
281
Un certain nombre de rapports de cas, de séries de cas et d’études contrôlées ont confirmé que
les ECT ne causent pas de dommage fonctionnel durable (Krause et al. 1988) ou une
quelconque modification structurale du système nerveux central (Devanand et al. 1991 ;
Krause et al. 1988 ; Lisanby et al. 2003b). Cependant, de plus amples recherches sont
nécessaires pour évaluer les effets cognitifs à plus long terme des ECT (Greenhalgh et al.,
2005).
12.2.4 Sécurité
De manière générale, les ECT sont parmi les traitements antidépresseurs les mieux tolérés,
avec un risque faible de complications sévères, inférieurs même à ceux survenant lors de
l’administration d’antidépresseurs tricycliques (Abrams 2002 ; American Psychiatric
Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Le taux de mortalité
durant les ECT varie entre 1 :50000 et 1 :25000 traitements (Abrams 2002 ; American
Psychiatric Association Commitee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Dans moins de
10000 traitements, des complications sévères sont observables, qui nécessitent une attention
particulière (American Psychiatric Association Commitee on Electroconvulsive Therapy et al.
2001).
12.3 Autres traitements non pharmacologiques
12.3.1 Introduction
En plus de nouvelles stratégies de traitement antidépresseur, de nouvelles approches
biophysiques ont été l’objet d’investigations dans le traitement des épisodes dépressifs
majeurs durant la dernière décennie : stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS),
282
stimulation du nerf vague (VNS), magnétoconvulsive thérapie (MST) et, très récemment, la
stimulation cérébrale profonde (DST). Ces méthodes ont en commun de cibler de manière
directe ou indirecte des régions cérébrales qui jouent un rôle dans la physiopathologie des
troubles
dépressifs
sévères.
Toutes
les
méthodes
sauf
la
MST
diffèrent
de
électroconvulsivothérapie (ECT) en regard de leur mécanisme d’action présumé, et elles ont
souvent été évaluées en comparaison avec les ECT. La rTMS a initiallement montré des
propriéés d’amélioration de l’humeur chez des patients atteints de maladie de Parkinson. La
rTMS, la VNS, la MST et la DBS ont été développées dans l’hypothèse basée sur la vision
actuelle des troubles dépressifs sévères, d’un trouble cérébral affectant des voies intégratives
qui relient des sites sélectifs corticaux, subcorticaux et limbiques et leurs médiateurs
moléculaires et neurotransmetteurs associés (Padberg et Möller, 2003). Cependant, ces
méthodes de stimulation cérébrale utilisent différentes « fenêtres » pour accéder aux voies
définies anatomiquement, présentant des modifications fonctionnelles durant l’épisode aigu,
et dédiées à moduler le système vers une régulation normale de l’humeur et des émotions. La
rTMS est actuellement principalement dirigée vers les sites corticaux préfrontaux (George et
al. 2003 ; Padberg et Möller, 2003), alors que la VNS pénètre dans le système par les
afférences vagales du noyau vague et du tractus solitaire dans le tronc cérébral, qui sont liés à
des régions du cerveau impliquées dans la régulation de l’humeur telles que l’amygdale,
l’hippocampe, et le locus coeruleus (George et al ; 2003).
La MST utilise l’approche des ECT d’induire des convulsions thérapeutiques généralisées,
afin de traiter la dépression. Cependant, la méthode tend à être plus focale en comparaison
aux les ECT afin de minimiser les effets secondaires et en particulier exerce ses effets sur des
sites corticaux et sous corticaux préfrontaux (Lisanby et al. 2003b). Très récemment, des
données intéressantes ont été présentées en utilisant la DBS pour la stimulation de la région
subgénuale cingulaire (aire de Brodmann 25), qui est métaboliquement hyperactive dans la
283
dépression résistante au traitement et montre une normalisation de son activité après
rétablissement (Greenblatt et al. 1964 ; Lisanby et al. 2003b). Cependant, d’autres régions des
ganglions de la base et des leurs voies dirigées vers les aires limbiques préfrontales pourraient
être des cibles potentielles d’études futures.
Les interventions psychochirurgicales comme les lésions stéréotaxiques orbitomédiales
bilatérales dans la dépression résistante sévère s’inscrivent dans la même perspective,
cependant, elles sont d’une utilisation clinique marginale de nos jours (Sachdev et al. 2005).
La moxibustion doit également être mentionnée parmi les traitements physiques de la
dépression, mais les données cliniques empiriques sont insuffisantes et elle joue un rôle
principalement dans la médecine chinoise traditionnelle (Cheng et al. 2005).
Du fait de l’importance potentielle de la réponse au placebo dans la dépression, il est parfois
difficile pour les instances décisionnaires d’approuver un nouveau traitement antidépresseur.
Néanmoins, de nouveaux traitements non pharmacologiques ont déjà été approuvés dans
certains pays pour le traitement de la dépression : la rTMS au Canada et en Israël, et la VNS
par la Food and Drug Administration (FDA) américaine, comme traitement adjuvant des
épisodes dépressifs majeurs.
12.3.2 Stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS)67
La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) a été initialement introduite en
1985 par Barker et al. comme un outil non invasif, capable de stimuler de manière
électromagnétique le cortex moteur primaire des humains (Lisanby et al. 2003b), et est
devenu un outil de recherche puissant dans la neurophysiologie et les neurosciences
cognitives. Comme intervention antidépressive, la rTMS est habituellement ciblée vers le
67
voir chapitre 19.4 pour des informations plus détaillées dans l’annexe 4 – informations additionnelles
concernant la stimulation magnétique transcrânienne)
284
cortex dorsolatéral préfrontal sur la base de données bien répliquées montrant des
modifications fonctionnelles réversibles dans cette région. Dans la majorité des études, le
cortex préfrontal gauche a été choisi du fait d’une asymétrie observée des fonctions
préfrontales associée à la dépression majeure (Lisanby et al. 2003b). Un large nombre de
paramètre de stimulation différents, comme la fréquence et l’intensité de la stimulation, ont
été appliqués dans les études (Padberg et Möller, 2003) et la durée de traitement habituelle a
été de une à quatre semaines.
Près de 25 essais randomisés, contre placebo, incluant environ 750 patients présentant un
épisode dépressif majeur, ont été conduits afin d’établir la sécurité et l’efficacité de la rTMS
comme intervention antidépressive (Berman et al. 2000b; Dolberg et al. 2002; Garcia-Toro et
al. 2001a; Garcia-Toro et al. 2001b; Kauffmann et al. 2004; Lôo et al. 2003; Miniussi et al.
2005; Mosimann et al. 2004; Nahas et al. 2003; Padberg et al. 1999; Padberg et al. 2002;
Padberg et Möller, 2003; Pascual-Leone et al. 1996; Rossini et al. 2005).
Dans la majorité de ces essais des différences significatives placebo/verum ont été observées
avec des effets antidépresseurs de modestes à substantiels. Du fait de limites méthodologiques
de beaucoup de ces essais en raison de tailles d’échantillon plutôt faibles, de la difficulté à
contrôler les rTMS placebo et des périodes d’observation courtes, l’établissement actuel de
son efficacité est plus modéré, après un enthousiasme initial au sujet de son potentiel
thérapeutique. Plusieurs méta-analyses ont été conduites (Berman et al. 2000b; Burt et al.
2002; Couturier, 2005; Dolberg et al. 2002; Ebmeier et al. 2006; Garcia-Toro et al. 2001a;
Martin et al. 2003; Pascual-Leone et al.1996; Schulze-Rauschenbach et al. 2005), et sont en
faveur de l’efficacité antidépressive de la rTMS, mais les effets cliniques retrouvés ne sont
pas très forts et la pertinence clinique pourrait être questionnable. La rTMS a également été
directement comparée avec les ECT dans cinq études de construction parallèle (Grunhaus et
al. 2000; Grunhaus et al. 2003; Pridmore et al. 2000; Schulze-Rauschenbach et al. 2005 ) dans
285
lesquels la rTMS a été retrouvée aussi efficace que les ECT chez les patients présentant des
épisodes dépressifs majeurs sans signe psychotique, mais inférieure dans la dépression
psychotique (Grunhaus et al. 2000). Quatre essais ont recherché les effets d’un traitement
combiné avec rTMS active et antidépresseur en comparaison avec l’association rTMS placebo
(sham rTMS) avec antidépresseurs, afin de déterminer si les rTMS pouvaient augmenter les
effets des traitements (Lisanby et al. 2001b ; Rumi et al. 2005), mais une seule étude dans
laquelle la rTMS était combinée à amitriptyline a montré une supériorité significative du
traitement actif combiné (Rumi et al. 2005). A part une étude et des rapports de cas, peu est
connu de la stabilité des effets et du potentiel des stratégies de maintenance du traitement
(Pascual-Leone et al. 1996), et le corpus de connaissances le plus large est en faveur d’effets
transitoires après la fin du traitement par rTMS (Pascual-Leone et al. 1996 ; Schüle et al.
2003). La rTMS apparaît sûre et bien tolérée par les patients dans une fourchette de
paramètres définis de manière consensuelle (Wassermann 1998).
En conclusion, il existe des preuves considérables d’une efficacité antidépressive de la rTMS
à haute fréquence du cortex dorsolatéral préfrontal gauche qui a appliquée avec succès
comme traitement antidépresseur adjuvant. Cependant, l’efficacité antidépressive de la rTMS
n’a à ce jour toujours pas été prouvée de manière suffisante du fait de limitations
méthodologiques des essais cliniques précédents. Jusqu’à présent, cette technique n’a été
approuvée qu’au Canada et en Israël par les autorités, dans le traitement de la dépression.
12.3.3 Stimulation transcrânienne à courant direct
La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) est une technique de stimulation
présentant des bénéfices potentiels dans le traitement de la dépression, qui est actuellement
utilisée dans des protocoles de recherche. Une étude contrôlée contre placebo réalisée chez 40
286
patents déprimés, a suggéré un effet bénéfique de la tDCS du cortex dorsolatéral préfrontal,
persistant un mois après la fin du traitement (Boggio et al., 2007b). Durant le traitement, il n’a
pas été nécessaire de réaliser une anesthésie, et la tolérance générale était excellente. De plus,
une amélioration des performances cgnitives a été rapportée (Boggio et al., 2007a). Malgré
l’intérêt croissant pour les techniques non pharmacologiques nouvelles (Rau et al., 2007) à ce
jour, la tDCS en est à un stade très précoce de développement dans le traitement de la
dépression, et les rapports concernant son efficacité antidépressive sont en attente de
réplication.
12.3.4 Magnéto-convulsivo thérapie (MST)
La MST est une variante de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) utilisant
des paramètres de stimulation plus élevés (40% plus intenses en comparaison avec la rTMS
standard, de fréquence plus élevée et de stimulus prolongé d’environ 0,4ms) en comparaison
avec les rTMS conventionnelles, afin d’induire une crise épileptique dans un but
thérapeutique. L’hypothèse est faite que la MST pourrait être une sorte de thérapie convulsive
présentant les effets des ECT avec un profil d’effets secondaires plus favorable ; la MST
pourrait induire une crise comitiale secondaire généralisée de manière plus focale dans les
régions cérébrales d’intérêt (Lisanby et al. 2003b), car le champ magnétique peut pénétrer le
scalp et la boîte crânienne sans rencontrer d’obstruction. Les études animales et les données
de sécurité d’études cliniques pilotes dans la dépression sont en faveur de cette notion
(Lisanby et al. 2001c ; Lisanby et al. 2003a ; Moscrip et al. 2005). Son efficacité
antidépressive est actuellement en cours d’investigation, et à ce jour seulement des études de
cas sont disponibles (Kosel et al., 2003 ; Lisanby et al. 2001a, Moscrip et al. 2005). La MST
287
est encore à un stade précoce de développement (Lisanby et al. 2003a) et donc restreinte dans
la plupart des pays à l’utilisation dans les protocoles de traitement expérimentaux.
12.3.5 Stimulation du nerf vague (VNS)68
Dans les années 80 et 90 du siècle dernier la stimulation du nerf vague a été développée dans
les modèles animaux en raison de son action anticonvulsive putative, et a été introduite dans
le traitement de routine des épilepsies focales résistantes depuis environ une décennie ; elle a
reçu l’approbation de la US Food and Drug Administration (FDA). Les considérations
théoriques concernant l’anatomie fonctionnelle du nerf vague se projetant sur des aires
cérébrales impliquées dans la génération et le contrôle de l’humeur et des émotions, mais
également des observations de modifications de l’humeur chez les patients épileptiques
bénéficiant de stimulation du nerf vague, ont conduit à rechercher son application dans les
troubles dépressifs (George et al. 2003). La stimulation du nerf vague a été étudiée dans une
série d’essais contrôlés et ouverts chez les sujets déprimés, suivant un programme de
développement industriel, et les données complètes de l’essai ont été publiées récemment
(George et al. 2005; Nahas et al. 2005; Rush et al. 2000; Rush et al. 2005b; Rush et al. 2005a;
Sackeim et al. 2001).
Les résultats d’une étude ouverte pilote (Rush et al. 2000 ; Sackeim et al. 2001) ont conduit à
la réalisation d’une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo,
multicentrique, incluant 235 patients, recevant soit une stimulation active, soit une stimulation
placebo, durant une période de dix semaines (Rush et al. 2005a). Après avoir terminé la
période de traitement aiguë, tous les patients ont reçu un traitement continu et les données à
long terme ont été récemment publiées pour 205 patients après 12 mois de stimulation (Rush
et al. 2005a). Dans l’étude aiguë, aucune différence de résultats primaires et secondaires entre
68
Voir chapitre 19.5 pour des informations plus détaillées dans l’annexe 5 – informations additionnelles sur la
stimulation du nerf vague (VNS)
288
stimulation du nerf vague et placebo n’a été observée (Rush et al. 2005a). Afin de permettre
l’interprétation de la signification clinique des données à long terme, en termes d’efficacité,
une étude de comparaison post-hoc avec les mêmes critères d’inclusion que l’étude contrôlée
de la stimulation du nerf vague a été initiée, incluant 124 patients ayant reçu le traitement
habituel « treatment as usual » (TAU)(George et al. 2005). Après douze mois, une réponse
clinique a été observée chez 29% des patients inclus dans l’étude de la stimulation du nerf
vague, alors que seulement 12,5% ont répondu dans l’étude TAU, la rémission étant obtenue
dans 17,1% des cas dans l’étude VNS en comparaison avec 6,7% dans l’étude TAU (Gorge et
al. 2005). Concernant la sécurité de la stimulation du nerf vague, les résultats des études
conduites dans l’épilepsie ont été pour l’essentiel confirmés et la VNS comporte des risques
significatifs pour la santé, incluant des altérations vocales, une toux, une dyspnée, des
douleurs du cou, une dysphagie, un laryngismus, des paresthésies et pharyngites (Rush et al.
2005a) qui pourraient s’améliorer graduellement avec le traitement (Rush et al. 2005b).
Du fait de données d’efficacité et de sécurité convenables, la thérapie par stimulation du nerf
vague a récemment obtenu l’approbation de la FDA dans le traitement adjonctif à long terme
de la dépression chronique et récurrente pour les patients âgés d’au moins 18 ans, présentant
un épisode dépressif majeur et n’ayant pas répondu de manière adéquate à quatre ou plus
traitements antidépresseurs bien conduits. Malgré cette approbation, on ne sait pas à ce jour si
la stimulation du nerf vague exerce des effets antidépresseurs supérieurs au placebo ou à
d’autres traitements, et des études contrôlées en parallèle à long terme sont requises de
manière urgente.
A cause de sa nature invasive, la stimulation du nerf vague devrait être strictement réservée
aux cas exceptionnels lorsque la demande du patient pour ce traitement est importante, que
d’autres interventions ont échoué, et qu’un bénéfice clinique est probable. De plus, bien que
sujet à controverse (Annegers et al., 2000 ; Schachter, 2006), un lien a été suggerée entre la
289
stimulation du nerf vague (utilisée comme traitement de l’épilepsie réfractaire) et la survenue
de mort subite.
12.3.6 Stimulation cérébrale profonde
La stimulation cérébrale profonde est un traitement bien établi de la maladie de Parkinson
sévère et des autres troubles des mouvements anormaux, dans laquelle le noyau
subthalamique, le globus pallidus interne ou le thalamus sont stimulés (Mayberg et al. 2005).
Un système de stimulation implantable comme le système de stimulation du nerf vague est
utilisé pour cibler de manière stéréotaxique les aires cérébrales d’intérêt et générer une lésion
fonctionnelle dans des régions à l’origine des symptômes de maladie de Parkinson et autres
troubles des mouvements anormaux. Pour l’utilisation de la stimulation cérébrale profonde
dans les troubles psychiatriques, seuls des rapports de cas ont été publiés, rapportant des cas
de syndromes de Troubles Obsessionnels Compulsifs ou de Gilles de la Tourelle traités avec
la stimulation cérébrale profonde (Mayberg et al. 2005). Très récemment, Helen Mayberg et
ses collègues (Mayberg et al. 2005) ont publié six cas de patients traités par stimulation
cérébrale profonde du cortex cingulaire subgénual conduits de manière hypothétique par leurs
études précédentes, montrant l’implication significative de cette région dans la tristesse aiguë
chez des volontaires sains et des effets du traitement antidépresseur chez des sujets déprimés
(Kopell et al. 2004 ; Mayberg et al. 1999 ; Mayberg et al. 2005). Les auteurs ont trouvé une
rémission spectaculaire et soutenue des symptômes dépressifs chez quatre des six patients
dont le cas était rapporté, associée à une réduction marquée du flux sanguin cérébral local,
ainsi qu’à des changements dans les sites limbiques et corticaux d’aval démontrés par
tomographie d’émission de positons (Wu et al. 1990).
Le traitement par stimulation cérébrale profonde est à ce jour uniquement une intervention
expérimentale dans la dépression et des recherches méthodologiques extensives sont
290
nécessaires pour développer cette approche vers un traitement cliniquement applicable
(Schlaepfer and Lieb, 2005).
12.3.7 Privation de sommeil totale ou partielle (thérapie de réveil)69
La privation de sommeil totale (TSD), est une intervention non pharmacologique, qui exerce
des effets antidépresseurs rapides chez près de 60%-70% des patients déprimés restés éveillés
une nuit complète et le jour consécutif (Benedetti et al., 2005; Wirz-Justice et al., 2005 ; Wu
et al. 1990), même s’il est parfois difficile de maintenir les patients éveillés. Au cours de la
privation de sommeil partielle de deuxième partie de nuit (Privation de sommeil partielle,
Late Partial Sleep Deprivation, PSD), les patients sont réveillés autour de 1 ou 2 heures du
matin, et restent éveillés durant la seconde moitié de la nuit et la journée suivante, jusqu’à
20h. La PSD est aussi efficace et rapide que la TSD et mieux acceptée par les patients
déprimés (Schilgen et Tolle 1980). Au contraire, la privation de première partie de nuit (Early
sleep deprivation SD) est inefficace dans le traitement de la dépression (Wu et Bunney 1990).
A ce jour, en plus de mécanismes chronobiotiques, l’induction de la neurogenèse dans
l’hippocampe a également été proposée comme mécanisme d’action.
L’intérêt clinique de la TSD est limité car les rechutes sont fréquentes après privation de
sommeil, observées chez la plupart des patients (Wu et Bunney 1990). Différentes stratégies
de prévention de la rechute après privation de sommeil incluent l’association avec le lithium
(Benedetti et al. 1999 ; Grube et Hartwick 1990), le pindolol (Smeraldi et al 1999), la
photothérapie (Colombo et al. 2000 ; Neumeister et al. 1996), ou l’administration en série de
PSD jusqu’à deux fois par semaine (Kuhs et al. 1996 ; Kuhs et al. 1998). Il a été récemment
montré dans de nombreux essais cliniques qu’une « avance de phase » de la période de
69
voir le chapitre 19.7 pour de plus amples informations, dans l’annexe 6 – informations additionnelles
concernant la chronothérapie (photothérapie et privation de sommeil)
291
sommeil après privation de sommeil pouvait être utilisée afin de prévenir les rechutes chez
près de 60% des répondeurs (Kuhs et al ; 1996 ; Lee et al. 1999). Néanmoins, à cause d’une
efficacité globalement faible en comparaison avec les autres traitements antidépresseurs et
l’effet transitoire de la privation de sommeil, cette technique est utilisée en routine surtout
comme stratégie d’augmentation.
12.3.8 Photothérapie
Dans les troubles affectifs saisonniers, la photothérapie par lumière blanche exerce des effets
antidépresseurs nets (Lee et Chan, 1999 ; Rosenthal et al. 1985). Pour d’autres indications,
comme dans le trouble dépressif majeur ou la dépression bipolaire de plus amples recherches
sont nécessaires pour déterminer l’utilité de la photothérapie (Benedetti et al ; 2001 ;
Compton et Nemeroff, 2000 ; Prasko et al. 2002). Certaines études rapportent un bénéfice
satisfaisant pour les patients déprimés recevant une photothérapie afin d’augmenter une
pharmacothérapie antidépressive (Benedetti et al. 2003 ; Loving et al. 2002). Dans des
rapports récents, la photothérapie a également été décrite comme un traitement adjonctif
efficace également dans les dépressions non-saisonnières unipolaires et bipolaires (Martiny et
al. 2005a ; Martiny et al. 2005b ; Terman et Terman 2005). Néanmoins, du fait que certains
rapports de l’efficacité de la photothérapie ne sont pas basés sur des études rigoureuses, plus
d’essais randomisés contrôlés sont nécessaires pour évaluer l’impact thérapeutique de la
photothérapie dans la dépression non-saisonnière, de manière convenable (Golden et al.
2005). Malgré ces résultats quelques peu controversés, du fait du résultat de nombreux essais
contrôlés randomisés (Lam et al., 2006 ; Ruhrman et al., 1998), la photothérapie pourrait être
recommandée dans la dépression saisonnière comme traitement de première intention, alors
292
qu’elle pourrait être envisagée dans d’autres formes de dépression comme stratégie
d’augmentation (Craft et Perna 2004).
12.3.9 Exercice physique
Une variété de publications a discuté les aspects théoriques des effets bénéfiques de l’exercice
physique dans le traitement des troubles dépressifs sévères. De plus, des revues rapportent et
recommandent l’exercice comme intervention comportementale au moins en traitement
adjuvant de la dépression (Craft et Perna 2004 ; North et al. 1990). Des modifications à long
terme et une efficacité de l’exercice durant 20 semaines de traitement ont été même
rapportées (Singh et al. 2001). Néanmoins, dans des revues détaillées et une méta analyse, il a
été publié que l’efficacité de l’exercice dans la réduction des symptômes de dépression ne
pouvait être déterminée, à cause de faiblesses méthodologiques des études publiées dans le
trouble dépressif sévère (Barbour et Blumenthal, 2005 ; Lawlor et Hopker, 2001). Des
rapports préliminaires récents font état d’une efficacité comme stratégie d’augmentation peu
onéreuse, qui réduirait les symptômes dépressifs chez les patients répondeurs partiels au
traitement (Trivedi et al., 2006b ; Trivedi et al., 2006c). A ce jour, l’exercice physique ne
peut être recommandé comme étant plus qu’une option thérapeutique supplémentaire durant
le traitement antidépresseur, avec un bénéfice surtout dans le cas de la pratique à long terme.
De plus, il existe des preuves limitées en faveur de l’efficacité des exercices de respiration du
yoga comme traitement complémentaire de la dépression (Jorm et al. 2002), mais
l ‘importance de l’efficacité potentielle ne peut être jugée jusqu’à présent.
293
12.3.10 Acupuncture 70
Comme l’utilisation des thérapies complémentaires et alternatives est surreprésentée chez les
patients présentant des symptômes dépressifs (Kessler et al. 2001), il est nécessaire d’évaluer
les connaissances actuelles au sujet de l’option thérapeutique principale dans ce domaine.
L’acupuncture a une histoire longue dans la culture de l’Est et la médecine traditionnelle
chinoise décrit des influences de l’acupuncture sur la balance entre la santé et l’énergie dans
le corps humain. L’acupuncture traditionnelle implique l’insertion d’aiguilles dans des points
de stimulation spécifiques dans différentes parties du corps.
Malgré une variété d’études publiées dans ce domaine, une revue récente décrit des arguments
insuffisants pour déterminer l’efficacité de l’acupuncture en comparaison avec les
antidépresseurs pharmacologiques (Smith et al. 2005). De même, des conditions d’aveugle
des patients et des praticiens efficaces dans les études cliniques ainsi que des mesures de
résultats standardisés sont nécessaires avant que des recommandations scientifiques et
cliniques ne soient possibles (Smith et Hay 2005)
Une sécurité et une tolérance globalement bonnes de l’acupuncture ont été décrites. En
particulier dans les essais comparant les TCA avec l’acupuncture, les effets secondaires
étaient plus faibles dans les groupes acupuncture (Luo et al., 1998). Les études comparant des
antidépresseurs modernes et mieux tolérés ne sont pas publiées à ce jour.
70
voir chapitre 19.6 pour des information plus détaillées dans l’annexe 6 – informations additionnelles sur
l’acupuncture
294
295
13 Traitements antidépresseurs dans le traitement des troubles anxieux71
L’efficacité prouvée des antidépresseurs dans le traitement des symptômes anxieux des
patients déprimés a naturellement conduit à des investigations quant à leur potentiel
d’amélioration des symptômes et de diminution du handicap associé aux troubles anxieux,
incluant le trouble anxiété généralisée (GAD), le trouble panique, la phobie sociale
(également connue comme trouble anxiété sociale), le syndrome de stress post-traumatique
(PTSD), et le trouble obsessionnel compulsif (TOC). En pratique clinique, la nécessité de
traitement devrait être déterminée par la sévérité et la persistance des symptômes, et par le
niveau de handicap et l’impact sur le fonctionnement social : le choix du traitement est
influencé par les caractéristiques du patient (comme la réponse antérieure, le traitement
concomitant et les médications antérieures), les preuves scientifiques en faveur de son
utilisation, les préférences du médecin et du patient, et la disponibilité locale de l’intervention
proposée (Baldwin et Polkinghorn, 2005).
71
Voir chapitre 19.9 pour des informations plus détaillées, dans l’annexe 9 : informations additionnelles
concernant les traitements antidépresseurs dans le traitement des troubles anxieux
296
14. Économie de la Santé – Le coût de la maladie
14.1 Contexte
Les objectifs principaux et centraux des services de santé mentale sont la diminution des
symptômes et la promotion de la qualité de vie. Cependant, il est également communément
admis que des considérations économiques doivent être prises en compte. Une des raisons est
la large reconnaissance du fait que le coût des problèmes de santé mentale peut être
substantiel, et présente des retombées larges : sur les malades, leurs familles, le système de
protection sociale, d’autres systèmes de services, et l’économie nationale au sens large. Les
coûts varient selon les pays, pour un certain nombre de raisons incluant l’utilisation de
diverses méthodes de calcul des coûts, des différences dans les systèmes de santé, et des
différences économiques, incluant les valeurs monétaires. De ce fait, le coût ne peut pas être
facilement extrapolé d’un pays vers l’autre, en particulier des pays développés vers ceux qui
sont en développement.
Une deuxième raison d’être attentif aux aspects économiques est l’augmentation apparente
des coûts des traitements. Certains des plus nouveaux modes de traitement des affections
mentales – incluant les plus nouveaux traitements de la dépression – sont mis sur le marché à
des prix plus élevés que les anciens traitements, qu’ils pourraient potentiellement remplacer.
Ceci a soulevé la question de savoir si les nouveaux traitements étaient rentables.
Troisièmement, dans de nombreux pays, il existe une meilleure compréhension des
interconections entre les problèmes de santé mentale, d’emploi et d’exclusion sociale (et du
potentiel pour des traitements efficaces d’avoir un impact à travers différents domaines de la
vie courante), et donc un intérêt croissant au sein de ministères responsables de l’emploi et
des finances.
Mais la raison la plus fondamentale, durable et répandue, d’être intéressé par l’économie de la
dépression est le fait que les professionnels, firmes pharmaceutiques et autres entités requises
pour fournir un traitement ne sont pas suffisants pour remplir tous les besoins. La parcimonie
297
est le trait permanent de tous les systèmes de santé, dans toutes les sociétés. Face à une telle
parcimonie, des choix doivent être réalisés, entre des utilisations alternatives de la même
ressource ou du même service. L’économie – et en particulier l’évaluation économique – a
pour but de fournir aux décisionnaires des données susceptibles de les informer et de les
assister dans leurs décisions d’allocation des ressources disponibles.
14.2 Le coût global de la dépression
Le poids financier de la dépression sur la société est généralement mesuré au cours d’études
« coût de la maladie », qui estiment la valeur des dépenses résultant d’une maladie. Le coût
économique d’une maladie, ou d’une affection, est conditionné par un certain nombre de
facteurs :
•
Prévalence
•
Coûts des traitements et de la prise en charge
•
Effets de la maladie sur la capacité à travailler.
Les coûts mesurés dans une étude « coût de la maladie » sont habituellement séparés en coûts
directs et indirects. Les coûts directs incluent le coût du traitement de la maladie ; dans le cas
de la dépression, cela inclut théoriquement les coûts des consultations de première et seconde
ligne, et le coût des médicaments antidépresseurs. Les coûts indirects incluent l’impact
économique de la mortalité prématurée (estimée en termes de perte de productivité par année
de vie perdue) et la perte de productivité issue de l’inactivité économique (indisponibilité au
travail), absentéisme (jours chômés résultant de la dépression), et « présentéisme » (jours
travaillés avec une productivité réduite). Les résultats d’une étude « coût de la maladie » sont
exprimés en unités monétaires et constituent une estimation du poids total d’une maladie
particulière sur la société. Ces estimations sont utiles, mais non évaluatives – elles ne nous
renseignent pas sur la nécessité d’un traitement, ou sur lequel est moins cher.
298
De nombreuses études « coût de la maladie » ont été menées. Nous résumons ici quelques
unes d’entre elles afin d’illustrer les principaux impacts économiques de la maladie
dépressive.
•
En Angleterre, la dépression unipolaire aurait coûté plus de 9000 millions de
Livres en l’an 2000, parmi lesquels seulement 370 constituaient le coût direct
des traitements. L’élément le plus onéreux était constitué par la perte de
productivité : sur une période d’un an, 109,7 millions de jours de travail perdus
et 2615 décès étaient dus à la dépression (Thomas et Morris 2003). La
dépression constituait un fardeau financier substantiel comparé aux affections
coronariennes, première cause de décès en Grande-Bretagne, qui représentaient
quant à eux un fardeau économique d’environ 7000 millions de Livres Sterling
en 1999 (Liu et al. 2002). A travers l’Europe, 23% des années de vie en bonne
santé sont perdue et 50% des années de vie avec handicap (YLD) sont causés
par des maladies cérébrales. En ce qui concerne les « années de handicap
ajustées sur la vie » (disability-adjusted life years, DALY), 35% sont
considérées comme dues à des pathologies cérébrales (Olesen et al. 2003). De
plus, en Europe, la dépression est sous-traitée, et les traitements antidépresseurs
sont sous-utilisés (Henriksson et al., 2006; Taleb et al., 2006)
•
Le coût des troubles de l’humeur (incluant à la fois la dépression bi- et
unipolaire) dans les 25 pays de l’Union Européenne, ajoutés à l’Islande, la
Norvège et la Suisse, ont été modélisés par Andlin-Sobocki et collègues
(Andlin-Sobocki et al. 2005) et estimés à 10566 millions d’euros en 2004.
Néanmoins, il a été recommandé de réaliser une étude pan-européenne
épidémiologique pour compléter les données de manière plus complète, au
sujet des coûts réels de la dépression en Europe.
•
299
Le coût de la dépression dans la région de l’Asie Pacifique a également été
estimé (Hu 2004) ; le coût total en Australie aurait été de 1800 millions de
dollars américains en 1997, dont 22% directement liés aux traitements, alors
qu’à Taiwan ils étaient de 1400 millions de dollars américains en 1994, dont un
quart de coûts directs liés aux traitements (Hu, 2004). Une autre étude de Hu et
al. estimant le coût de la dépression en Chine, est en cours de publication. Au
Pakistan, le coût élevé de la dépression prévient la majorité des patients de
rechercher un traitement, ce qui contribue à la persistance de la souffrance et de
la perte de productivité associée (Gadit, 2004).
•
Le poids économique de la dépression aux Etats-Unis est resté relativement
stable entre 1990 et 2000, malgré une augmentation de la proportion de sujets
traités. Le coût total en 2000 était de 8310 millions de dollars, parmi lesquels
environ un tiers correspondait à des coûts médicaux directs (Greenberg et al.
2003). Le poids de la dépression semble moins important que celui du diabète
aux Etats-Unis, estimé à 13200 millions en 2001 (American Diabetes
Association 2001).
Nous manquons de données de coût de la maladie issues d’Afrique, d’Asie, d’Europe de l’Est
et d’Amérique Latine (Hu, 2006). La littérature souligne ainsi que la dépression non
seulement constitue un fardeau financier pour les services sociaux et de santé, mais aussi de
manière plus large sur l’économie, à partir de journées chômées et de pertes de productivité
(voir chapitre 19.1 – Annexe 1 : Opinions et suggestions ne pouvant pas être totalement
intégrées dans la revue). De plus, l’impact de la dépression sur le travail, – journées sans
travail et diminution d’efficacité productive – aura des implications en termes de salaire et de
carrière pour les sujets atteints. Plus difficiles à mesurer, en particulier en valeur monétaire,
tout en étant d’importance considérable, sont les effets de la dépression sur le rôle familial et
la performance sociale (Brown et Harris, 1978). De plus, la détresse psychologique des
300
soignants, ainsi qu’une intensité plus forte des patients dans les services de soins pourrait
augmenter l’utilisation des services de première ligne, et présenter un coût (Perlick et al.,
2005).
Il est de ce fait important que les évaluations des coûts et dépenses prennent en compte des
éléments plus larges, incluant non seulement les coûts pour les services de santé, sociaux et
non définis par la loi, mais aussi les pertes économiques, individuelles et familiales. Par
exemple, une étude du coût direct de la dépression en Angleterre (Thomas et Morris 2003) a
inclus les coûts directs des consultations hospitalières, de médecine générale, la
consommation de médicaments, alors que les coûts indirects ont inclus les coûts de morbidité
en termes d’absentéisme et coûts de mortalité évalué par le nombre de suicides. Les coûts
privés pour la famille et l’entourage étaient exclus de cette étude. Thomas et al. ont montré
qu’une proportion relativement faible des coûts totaux correspondait aux traitements, et que
les coûts totaux étaient guidés par la capacité des patients à retourner travailler (coûts de
morbidité). Cependant, les analyses incluant les coûts de morbidité et de mortalité sont
relativement rares. Au contraire, la plupart des évaluations économiques ont pris en compte
uniquement le point de vue des systèmes de santé, incluant seulement les coûts liés aux soins
primaires et secondaires et aux traitements.
La nécessité d’une perspective plus large est illustrée par Simon et al. (Simon et al. 2000a),
rapportant les analyses secondaires d’un essai contrôlé randomisé d’un ISRS. L’étude montre
que les patients issus des deux bras (ISRS et antidépresseur tricyclique) présentant une
amélioration à 12 mois ont plus souvent conservé leur emploi (s’ils travaillaient au début de
l’étude) ou retrouvé un travail (si sans emploi au début de l’étude), en comparaison avec les
patients n’ayant pas été améliorés. L’amélioration clinique était également associée à moins
de journées de travail perdues au cours de la maladie, mais non avec le nombre habituel
d’heures travaillées par semaine. Pour les patients dont les symptômes s’étaient améliorés,
une diminution des coûts de santé significative mais marginale était notée, ne persistant pas
301
après la deuxième année suivant l’initiation du traitement antidépresseur. L’impact sur
l’emploi était à la fois plus important et plus immédiat que l’impact sur les coûts dus à
l’utilisation des services de santé. Une autre étude a montré que l’impact de la diminution des
symptômes sur la performance au travail peut être rapide (Berndt et al. 1998). La performance
au travail dans cette étude américaine s’est améliorée pour les patients déprimés de manière
chronique, à mesure que la sévérité de leurs symptômes diminuait. Près des 2/3 de
l’amélioration de la performance au travail observée était survenue dans les 4 semaines
suivant l’initiation d’un traitement antidépresseur. Au Canada, Dewa et al. (Dewa et al. 2003)
ont rapporté que l’utilisation d’antidépresseurs recommandés à des doses adéquates améliore
les symptômes et les conséquences sur l’emploi pour un échantillon large de travailleurs. De
la même manière, l’étude à grande échelle réalisée dans 6 pays Longitudinal Investigation of
Depression Outcomes (LIDO) a rapporté que les patients présentant une amélioration des
symptômes dépressifs présentaient moins d’absentéisme (Simon et al. 2002). Ces
modifications concernant l’emploi sont particulièrement significatives au regard des
stigmatisations et discriminations exercées à l’encontre des patients présentant des troubles
mentaux (McDaid et al. 2005).
14.3 Méthodologie – Evaluation économique72
14.3.1 Question centrale
Les décisionnaires doivent faire face à deux questions centrales pour déterminer l’opportunité
de recommander l’utilisation d’un traitement particulier pour la dépression. La première est la
question clinique, qui consiste à se demander si un antidépresseur est efficace pour améliorer
72
Voir chapitre 19.1 pour des informations plus détaillées, dans l’annexe 1 : opinions et suggestions n’ayant pas
pu être intégrées dans la revue
302
la santé du patient, ou – en considérant deux ou plusieurs options thérapeutiques – laquelle
des deux entraîne le ou les meilleurs résultats. Une fois que le décisionnaire sait si un
traitement particulier est efficace, il ou elle veut une réponse à la deuxième question : est-il de
bon rapport qualité/prix ? C’est-à-dire, est-ce que le traitement améliore les symptômes et la
qualité de vie à un prix qui en vaut la peine?
Ces deux questions (Est-ce que le traitement est efficace ? Est-ce qu’il en vaut la peine ?),
sont au cœur de l’analyse coût/efficacité. Alors qu’il est toujours nécessaire de reformuler ces
questions dans des termes permettant d’y répondre avec des recherches empiriques, leur
simplicité ne devrait jamais être oubliée. Malgré cela, y répondre n’est jamais simple. Il doit
également être souligné que les analyses coût/efficacité ont pour but ce qui est inscrit dans
leur nom : elles regardent à la fois les coûts et l’efficacité (résultats). Donc, comparer le coût
d’un traitement par rapport à un autre, sans aucune preuve des résultats, ne constitue pas une
évaluation économique. Un tel exercice pourrait être une description utile des modes
d’utilisation des services et des coûts qui y sont associés, comme nous avons pu le voir en
regardant les résultats des études « coûts de la maladie », mais elles ne fournissent pas assez
d’informations pour guider les professionnels, dirigeants ou autres individus placés devant
une ou plusieurs alternatives. De la même manière, le calcul des coûts et résultats d’un service
seul peut être intéressant, mais ne peut pas être classé comme une évaluation économique, à
moins que ces coûts et résultats ne soient comparés avec des données équivalentes concernant
un autre service, ou même comparés avec l’option de « ne rien faire » ; encore une fois une
telle étude ne peut prédire si un service vaut la peine d’être fourni. Les études non contrôlées
dites « en miroir » sont souvent confrontées à ce type de problèmes.
Il est important de souligner – comme nous y reviendrons plus loin – que le rapport
coût/efficacité de l’intervention dépend du comparateur de l’évaluation, ce qui en rend le
choix crucial.
303
14.3.2 Types d’évaluations économiques
Il existe un certain nombre de types d’évaluation économique, chacune avec son propre
besoin de données, ses avantages, désavantages et utilités. Les procédures adéquates des
méthodes d’évaluation économique de santé (bien que comprenant peu d’exemples en santé
mentale) sont décrites par Drummond et al (Drummond et al. 2005) et Drummond et McGuire
(Drummond et MacGuire 2001). Les méthodes utilisées dans les évaluations économiques se
développent assez rapidement et donc certaines des techniques mentionnées plus loin dans ce
rapport ont été utilisées dans les études empiriques depuis seulement peu de temps.
Une liste détaillée de méthodes d’évaluation économique est présentée dans l’annexe 1 :
Opinions et suggestions n’ayant pas pu être totalement intégrées dans la revue. En bref,
l’analyse coût/efficacité combine des coûts, avec une seule mesure de résultats spécifiques
d’une maladie, comme une échelle de dépression. Le ratio d’incrémentation coût/efficacité
(ICER) est calculé comme la différence des coûts entre les deux traitements, divisé par la
différence en matière de résultats. Dans une étude de coût/utilité, l’efficacité est réduite à un
simple index d’utilité, comme la qualité ajustée par année de vie (QALY) ou le handicap
ajusté par année de vie (DALY). Les ratios d’augmentation coût/utilité peuvent ainsi être
calculés et comparés, selon diverses dimensions de maladies ou d’affection, permettant aux
décisionnaires stratégiques dans un système de soins de juger si des ressources sont
employées de la manière la plus efficace, comme pour traiter la dépression ou le cancer du
sein. Les analyses coût/bénéfice attribuent des valeurs aux résultats, afin de comparer
directement les coûts et les bénéfices, ce qui en principe fournit un grand nombre de
comparaisons possibles pour les décisionnaires, incluant des options qui ne sont pas en faveur
des soins. Dans les analyses coûts/conséquences, les coûts sont reportés le long d’une échelle
de mesure de résultats, afin de décrire une image large de l’impact de l’intervention.
Finalement, les analyses coût/minimisation impliquent la mesure des coûts uniquement,
304
connaissant l’égalité des résultats, préalablement établie. Un résumé des méthodes
d’évaluation économique est disponible dans le tableau 24.
Tableau 24
Méthodes d’évaluation économique
Type d’analyses
Résultat
Coût/efficacité
Mesures spécifiques
de la maladie comme
échelle de dépression
Coût/utilité
Simple
mesure
comme QALY ou
DALY
Coût/bénéfice
Coût/conséquence
Coût/minimisation
Avantages
Analyse sensée
compréhensible
Inconvénients
et Ne permet pas de
comparer
les
maladies
Permet de comparer N’est pas applicable
les maladies
dans
tous
les
domaines,
en
particulier de santé
mentale,
car
difficultés de mesure
de l’utilité
Monétaire
Analyse simple et Difficulté
pour
compréhensible
convertir les résultats
de santé en unités
monétaires
Gammes spécifiques Incluent les gammes Difficulté de tirer des
de la maladie et de résultats dans conclusions fermes si
autres
l’analyse
les résultats vont
dans
différentes
directions
Les résultats doivent Analyse simple et Peut rarement être
être équivalents
compréhensible
utilisé
car
les
résultats
sont
rarement
connus
comme étant égaux
de manière certaine
14.3.3 Stratégies de recherche
Nous avons mené une revue systématique de la littérature, en cherchant dans MEDLINE,
EMBASE et PsychInfo, sur la période allant de janvier 1985 à Novembre 2005. La recherche
a été restreinte aux articles présentant les mots-clés « dépression » ou « troubles dépressifs »
et « coût » et « analyse de coût », ou « économie ». Après la recherche dans les bases de
données, une recherche manuelle des références des articles inclus a été conduite pour
identifier les études pertinentes.
305
Les informations concernant les articles étaient enregistrées suivant un pro format structuré,
incluant la réponse aux critères suivants :
•
Centrées sur les adultes présentant une dépression
•
Analyse comparative d’interventions alternatives
•
Réalisées suivant un essai contrôlé randomisé (RCT), non randomisé ou
études de modélisation
•
Considérant le coût/efficacité des antidépresseurs, ou des soins des cas
lorsque combiné, ou comparé à des traitements antidépresseurs ou
physiques
•
Incluant la mesure systématique des coûts et des résultats, incluant des
analyses coût/efficacité, coût/utilité, coût/bénéfice, coût conséquences
et coût/minimisation.
14.4 Arguments économiques en faveur des différentes options
thérapeutiques
La revue de la littérature a mis en évidence près de 3000 références, mais seulement 50 ont été
retenues pour la revue finale. Certains articles ont été exclus car non centrés sur la dépression,
n’incluant pas les coûts, ou ne comparant pas plusieurs possibilités thérapeutiques.
Le ratio coût/efficacité relatif des antidépresseurs est déterminé par un certain nombre de
facteurs, principalement l’efficacité relative. Les ISRS, ainsi que les autres nouveaux
antidépresseurs, présentent un prix de vente considérablement plus élevé que celui des
antidépresseurs tricycliques, et un coût du médicament plus élevé peut augmenter les coûts
totaux. Cependant, il est difficile de savoir si cette tendance va se maintenir. En effet, les
brevets de nombreux ISRS et nouveaux antidépresseurs, tombent dans le domaine public, et
ces médicaments sont vendus à des prix plus modiques comme génériques, dans de nombreux
306
pays (bien que pas tous) : par exemple, en mars 2000, un traitement d’une semaine par
fluoxétine (Prozac), coûtait 19,34 Livres Sterling en Grande Bretagne, alors qu’en mars 2005
le prix du traitement générique par la fluoxétine était de 2,11 livres sterling. Le ratio
coût/efficacité est également influencé par l’adhésion du patient au traitement. L’observance
est généralement mauvaise, et les taux d’abandon de traitement sont élevés chez les sujets
débutant un traitement antidépresseur, ce qui a un impact sur son efficacité. Une des
explications pour la mauvaise adhésion aux traitements est la présence d’effets secondaires
associés aux diverses molécules ; ceux-ci incluent la sécheresse buccale, la sudation et le
trouble de la vision., ainsi que les dysfonctions sexuelles (voir chapitre 9.1.1.3). Si les ISRS et
les autres nouveaux antidépresseurs présentent des profils d’effets secondaires meilleurs que
ceux des antidépresseurs tricycliques, les nouvelles molécules pourraient améliorer
l’observance et les résultats et donc également améliorer le ratio coût/efficacité.
14.4.1 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS)
Nous avons identifié 32 articles traitant du rapport coût/efficacité des ISRS dans la
dépression, mais seulement 7 utilisaient les résultats d’études prospectives ou naturalistes, les
autres provenant de « modèles ».
Simon et collègues (Simon et al. 1996 ; Simon et al. 1999a) ont conduit une étude
prospective, naturaliste, randomisée, avec une évaluation économique comparant différentes
thérapeutiques antidépressives. Les patients consultant dans des cliniques de soins généraux
aux Etats-Unis et débutant un traitement antidépresseur étaient randomisés afin de recevoir
soit la fluoxétine (ISRS), la désipramine ou l’imipramine (antidépresseur tricyclique). Durant
la phase de traitement à court terme (6 mois), les arrêts de traitement furent moins nombreux,
les effets secondaires plus rares, l’obtention d’une dose thérapeutique plus aisée parmi les
patients sous fluoxétine. Malgré cela, aucune différence significative de résultats cliniques, de
307
qualité de vie, ni même de coût ne fut retrouvée, car le coût élevé du traitement par fluoxétine
était contrebalancé par le moindre recours aux services de soins et d’hospitalisation. Des
résultats similaires ont été retrouvés après 2 ans de suivi. Les auteurs concluent que la
restriction d’utilisation de la fluoxétine en première intention ne réduirait probablement pas le
coût global du traitement, du fait d’une diminution des hospitalisations dans ce groupe.
D’autres essais cliniques randomisés ont comparé les ISRS avec d’autres antidépresseurs et
des thérapies psychologiques. L’un d’entre eux a comparé les coûts et résultats de la
fluoxétine, du citalopram et de l’amitriptyline dans le traitement des épisodes dépressifs en
Europe, et n’a pas retrouvé de différence significative dans les coûts ou les résultats de ces
différentes interventions (Hosak et al. 2000). Les auteurs concluent que l’amitriptyline n’est
pas moins chère ni plus efficace que le citalopram ou la fluoxétine, et suggèrent qu’il n’y a
aucun avantage à restreindre l’utilisation des traitements par ISRS. Une autre étude a comparé
ISRS, placebo et traitements psychologiques des troubles mentaux les plus communs incluant
la dépression, à Goa, en Inde (Patel et al. 2003). Les résultats sur les symptômes
psychiatriques étaient significativement meilleurs avec le traitement antidépresseur en
comparaison avec le placebo à deux mois, mais aucune différence significative n’a été
détectée à 12 mois. Les coûts étaient plus bas dans le groupe ISRS, suggérant que les
antidépresseurs présentent un ratio coût/efficacité supérieur au placebo. Les auteurs ajoutent
que les antidépresseurs financièrement abordables, comme la fluoxétine, devraient être les
traitements de choix des troubles mentaux dans les services de soins généraux en Inde,
puisqu’ils sont associés avec une amélioration des résultats cliniques et économiques, en
particulier à long terme.
Une analyse rétrospective des données existantes a été réalisée afin de mesurer le rapport
coût/efficacité de la sertraline et des antidépresseurs tricycliques dans le traitement de la
dépression en médecine générale en Grande Bretagne (Forder et al. 1996). Le coût moyen du
traitement était légèrement plus important pour les patients recevant un traitement par
308
antidépresseurs tricycliques à cause d’une utilisation plus importante des services
psychiatriques. En termes de coût/efficacité, la sertraline s’est avérée supérieure aux
antidépresseurs tricycliques selon toutes les définitions de coûts et résultats.
Afin de clarifier le rapport coût/efficacité relatif des antidépresseurs comme traitement de
première intention en médecine générale, Peveler et collègues (Peveler et al 2005) ont conduit
une étude randomisée comparant antidépresseurs tricycliques, ISRS et la lofépramine,
molécule apparentée aux antidépresseurs tricycliques. L’étude, basée en Angleterre, n’a pas
retrouvé de différence significative de coûts ou résultats entre les différents groupes. Malgré
cela, pour des valeurs placées sur une échelle QALY additionnelle d’environ 5000 Livres
Sterling – l’approche étant examinée en termes de bénéfices nets ou reportée sur une courbe
de rapports coût/efficacité acceptable – le traitement par ISRS s’est avéré être probablement la
meilleure stratégie en terme de coût/efficacité.
Les preuves émanant d’études contrôlées randomisées et les analyses rétrospectives suggèrent
que les ISRS sont des traitements présentant un meilleur rapport coût/efficacité que les
antidépresseurs tricycliques ou le placebo. Malgré de plus importants coûts d’acquisition, les
ISRS ne semblent pas augmenter les coûts globaux des traitements, du fait de réductions
d’utilisation des services de santé. De plus, les ISRS pourraient générer de meilleurs résultats
cliniques.
En comparaison avec la disponibilité limitée des évaluations économiques issues d’études
naturalistes et d’essais contrôlés, il existe une pléthore d’études utilisant des modèles
d’estimation des ratios coût/efficacité dans la dépression. Ces modèles ont tendance à utiliser
des données issues de preuves existantes, pour l’efficacité clinique et les résultats, mais des
avis d’experts concernant les coûts et la transition à travers le modèle, et sont basées sur un
grand nombre de systèmes de santé et d’essais. Les études varient substantiellement en qualité
et dans les données utilisées, la robustesse des hypothèses employées, les techniques utilisées
pour les tester et générer des résultats, et donc leur utilité pour cette revue.
309
Un modèle décisionnel analytique a été utilisé pour analyser les différents ratios
coût/efficacité et coût/utilité des ISRS et antidépresseurs tricycliques dans différentes
associations, pour le traitement des épisodes dépressifs sévères au Canada, et constitue un bon
exemple de la manière dont les coûts/efficacités relatifs des deux types d’antidépresseurs
peuvent être résumés (Canadian Coordinating Office for Health Technology Assesment,
1997). La méta-analyse des preuves cliniques disponibles a montré qu’il n’y avait pas de
différence significative entre l’efficacité, les taux de complétion et d’arrêt des différents
antidépresseurs considérés. La perspective de l’évaluation économique était celle du système
de soins, si bien que seuls les coûts directs de santé ont été inclus. L’étude suggère que, selon
la perspective Canadienne, à la fois les ISRS et les antidépresseurs tricycliques, pourraient
faire partie d’une stratégie thérapeutique efficace, et que des recherches plus poussées, issues
d’essais contrôlés de préférence, sont nécessaires pour évaluer les coût/efficacité à long terme
des traitements des troubles dépressifs sévères.
Dans un modèle ancien, Jönsson et Bebbington (Jönsson et al. 1994) ont comparé le
coût/efficacité de la paroxétine et de l’imipramine chez des patients déprimés, en Grande
Bretagne. Les coûts sur 12 mois par patient traité de manière efficace étaient inférieurs avec
l’utilisation de la paroxétine qu’avec l’imipramine, indiquant que la paroxétine présentait le
meilleur rapport coût/efficacité. Les résultats étaient sensibles aux hypothèses concernant
l’efficacité relative des molécules, en particulier l’échec des traitements, et les auteurs ont
conclus que même si la paroxétine présente un coût élevé journalier lors d’une bonne
observance, en tenant compte du coût global des traitements, elle représente la meilleure
option thérapeutique. Malgré cela, ces résultats ont été remis en question quelques années plus
tard lorsque le modèle a été réévalué avec critique et modification de quelques hypothèses
clés (Woods et al. 1997). En revoyant les hypothèses, le modèle a montré que les
antidépresseurs tricycliques présentaient un rapport coût/efficacité égal sinon supérieur à celui
des ISRS. Les auteurs soulignent que la politique d’utilisation des antidépresseurs tricycliques
310
en première intention, en réservant les ISRS aux patients plus sérieusement atteints,
apparaîtrait meilleure en termes de coût/efficacité que la séquence inverse. Les deux études
utilisent les mêmes données, mais génèrent différents résultats, confondant les résultats des
études coût/efficacité et soulignant l’importance des hypothèses dans les modèles
économiques.
D’autres études de modélisation rapportent un meilleur ratio coût/efficacité des ISRS en
comparaison avec les antidépresseurs tricycliques (Le Pen et al. 1994 ; Nuijten et al. 1995) et
avec les soins habituels (Nuijten 1998), mais aucune différence significative de coûts n’a été
raportée. Il existe cependant des preuves suggérant que les ISRS sont plus coûteux et plus
efficaces que les soins habituels (Kind et al. 1995). Lorsqu’un traitement de maintenance par
ISRS est comparé à un traitement épisodique par antidépresseurs tricycliques, les résultats
sont améliorés, mais de coûts plus élevés (Hatziandreu et al. 1994). Les preuves du bon
rapport coût/efficacité de l’escitalopram comparé avec les ISRS et nouveaux antidépresseurs
s’accumulent. Cependant, la majorité provient d’un modèle économique appliqué à différents
systèmes de soins. En Autriche, Belgique, Suède, Norvège et en Finlande, l’escitalopram a été
la stratégie thérapeutique dominante. Il a permis de parvenir à de meilleurs résultats pour des
coûts moindres, en prenant en compte à la fois les coûts de santé et de société de manière plus
large, pour des patients présentant une dépression sévère (Demyttenaere et al. 2005 ; Francois
et al. 2003 ; Hemels et al. 2004a ; Lothgren et al. 2004). Ce traitement était également de bon
rapport coût/efficacité pour le traitement de la dépression sévère en Autriche (Hemels et al.
2004b). Lorsque le modèle a été appliqué en Angleterre, l’escitalopram a montré ses vertus de
bonne option thérapeutique en termes de coût/efficacité, en comparaison avec le générique
citalopram (Wade et al. 2005a ; Wade et al. 2005b) et a présenté un profil coût/efficacité
comparable au nouvel antidépresseur venlafaxine. Seule une évaluation prospective de
l’escitalopram a été menée, incluse dans un essai contrôlé randomisé. Fernandez et al.
(Fernandez et al. 2005) ont démontré que l’escitalopram présentait une efficacité similaire à
311
celle de la venlafaxine et que les coûts par patients étaient inférieurs dans le groupe
escitalopram, bien que non significativement. Dans le modèle et dans l’essai, la réduction des
coûts était entraînée par une diminution des hospitalisations dans le groupe escitalopram.
14.4.2 Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine et la
noradrénaline (SNRI)
De la même manière que pour les ISRS, les modèles décisionnels et de Markov dominent
l’évaluation économique des nouveaux antidépresseurs. Le ratio coût/efficacité de la
venlafaxine pour le traitement des troubles dépressifs a été estimé en utilisant différents
modèles dans un certain nombre de systèmes de soins : Allemagne, Italie, Hollande, Pologne,
Espagne, Suède, Suisse, Royaume Uni et Venezuela (Casciano et al. 2001 ; Doyle et al.
2001). En utilisant les résultats issus de méta-analyses, la venlafaxine a présenté le taux le
plus élevé de succès attendu, et le plus grand nombre de jours sans symptômes dans tous les
pays. La molécule a entraîné un coût plus bas que celui qui était attendu dans tous les pays,
sauf en Pologne parmi les patients hospitalisés, ainsi qu’en Italie et en Pologne parmi les
patients suivis en ambulatoire. Les auteurs concluent que la venlafaxine présente un meilleur
rapport coût/-efficacité que les autres alternatives thérapeutiques, et suggèrent que
l’augmentation de son utilisation dans la plupart des pays d’Europe et d’Amérique pourrait
avoir un impact favorable sur les budgets de dépenses de santé. Le modèle a été à nouveau
analysé avec de nouvelles données concernant la probabilité de rechute avec différents
antidépresseurs (Casciano 2003). L’étude révisée a remis en cause la dominance thérapeutique
de la venlafaxine, et a conclu que la molécule était plus efficace que les ISRS mais également
plus coûteuse.
Le rapport coût/efficacité de la venlafaxine chez les patients en phase aiguë d’un épisode
dépressif, a été évalué dans un échantillon ambulatoire de patients au Royaume-Uni (Freeman
312
et al. 2000). Le modèle a démontré que la venlafaxine offrait une augmentation significative
de jours sans dépression, et, selon un point de vue de santé publique, le coût par jour sans
dépression était inférieur à celui des ISRS et antidépresseurs tricycliques. Lenox-Smith et
collègues (Lenox-Smith et al. 2004) ont réactualisé le modèle de Freeman en utilisant des
données révisées sur les coûts et résultats. Ils ont trouvé que l’utilisation de la venlafaxine
comme traitement de première intention, avec remplacement par un ISRS si nécessaire, était
une stratégie thérapeutique supérieure à celle d’un traitement de première intention avec un
ISRS, entraînant de meilleurs résultats avec un coût plus bas. Une évaluation similaire a été
conduite en Italie (Casciano et al. 1999). Les résultats suggèrent que la venlafaxine aurait un
meilleur rapport coût/efficacité en comparaison avec les ISRS et les antidépresseurs
tricycliques à la fois pour les patients hospitalisés et en ambulatoire, au regard du coût par
patient traité de manière efficace et de coût par jour sans symptôme dépressif. La venlafaxine
à libération prolongée s’est avérée une stratégie thérapeutique efficace chez des patients
présentant un épisode dépressif majeur en Autriche (Howard et Knight, 2004).
Enfin, la venlafaxine a été évaluée chez des patients déprimés hospitalisés et en ambulatoire
au Canada et aux Etats-Unis (Einarson et al. 1995; Einarson et al.1997; Trivedi et al. 2004;
van Baardewijk et al. 2005). Les résultats de ces études ont suggéré que la venlafaxine serait
plus coût-efficace, mais les coûts étaients soit supérieurs, inférieurs ou équivalents à ceux des
autres antidépresseurs. Les résultats de tous les modèles précités sont très sensibles aux
hypothèses formulées et aux unités de coût utilisées. A ce jour, sur la base des preuves
disponibles, il est difficile de tirer des conclusions fermes concernant le ratio coût/efficacité
de la venlafaxine dans le traitement de la dépression. Dans le cas de la duloxétine, les
traitements aigu et de maintenance semblent être des alternatives de bon rapport
coût/efficacité aux ISRS et aux antidépresseurs tricycliques (Dardennes et al. 1999 ; Lafuma
et al. 1999).
313
14.4.3 Antidépresseurs noradrénergiques et spécifiques
sérotoninergiques (NaSSA)
Une seule étude a recueilli et analysé de manière prospective des données de coût/efficacité
concernant la mirtazapine en comparaison avec la paroxétine, en médecine générale au
Royaume-Uni (Romeo et al. 2004). Le traitement par mirtazapine a entraîné une amélioration
de qualité de vie significativement plus élevée que la paroxétine après 26 semaines de
traitement. Cependant, aucune différence significative de coûts n’a été observée entre les deux
groupes, les coûts sociétaux étant inférieurs avec la mirtazapine. Les résultats suggèrent que
cette molécule pourrait être un bon choix de traitement de la dépression en médecine générale,
avec un bon rapport coût/efficacité.
Des études de modélisation ont étudié la mirtazapine dans le traitement de la dépression pour
le Royaume-Uni et l’Autriche. Dans l’étude anglaise, Borghi et Guest (Borghi et al. 2000) ont
montré que la mirtazapine était à la fois plus efficace et moins coûteuse en comparaison avec
l’amitriptyline et la fluoxétine. Les coûts plus élevés d’achat de la préparation étaient
contrebalancés par les coûts moindres de prise en charge des effets secondaires et une
moindre utilisation des services de santé. En Autriche, Brown et collègues (Brown et al. 1999)
ont établi le bon rapport coût/efficacité de la mirtazapine, malgré les différences de coûts
d’acquisition, en comparaison avec d’autres antidépresseurs comme l’amitriptyline et la
fluoxétine.
14.4.4 Antidépresseurs modulateurs de la sérotonine (SMA)
Deux modèles ont évalué le rapport coût/utilité de la néfazodone dans le traitement de la
dépression, selon une perspective d’organisation des services de soins aux Etats-unis (Revicki
et al. 1997) et d’organisation de l’assurance santé au Canada (Anton et al. 1995). Dans les
deux modèles, les rapports coût/efficacité ont été estimés pour une femme de 30 ans avec une
dépression active, et dans les deux études les résultats suggèrent que la néfazodone est un
314
traitement coût efficace comparé avec l’imipramine (antidépresseur tricyclique) ou la
fluoxétine (ISRS). Les résultats étaient très sensibles aux hypothèses formulées dans le
modèle, particulièrement ceux concernant l’efficacité et les arrêts de traitement.
14.5 Preuves du coût/efficacité des antidépresseurs et des prises en
charge de soins
L’organisation des soins inclut l’éducation du patient, la prise de décision partagée et la
surveillance. La façon dont chaque individu qui commence un traitement antidépresseur est
pris en charge, pourrait influencer le résultat, et donc le rapport coût/efficacité du traitement
par antidépresseurs. Trois études ont examiné le rapport coût/efficacité de soins organisés
(« care management »), en comparaison avec une prise en charge standard, chez les patients
débutant un traitement antidépresseur. Dans deux études, les résultats cliniques ont suggéré
qu’il n’y aurait pas de différence significative de nombre de jours sans dépression ou de coûts
de santé (Simon et al. 2000b ; Simon et al. 2002), alors que l’autre décrit la supériorité de la
prise en charge organisée (Wells et al., 2000). Alors que l’éducation seule des médecins
généralistes ne semble pas améliorer les résultats cliniques chez les patients (Gask et al.
2004 ; Thompson et al. 2000), l’organisation des soins ou les soins en collaboration,
impliquant l’éducation du médecin, celle du patient, et la surveillance par un travailleur de
santé mentale peuvent améliorer les résultats cliniques à un coût modeste (Simon et al.
2000b ; Simon et al. 2002 ; Wells et al. 2000). Cependant, un modèle décision/analytique a
suggéré qu’une augmentation dans l’adaptation des soins telle que mise en place dans un
programme de soins organisés est susceptible d’améliorer les résultats en terme de
fonctionnement, et d’augmenter la valeur des dépenses de soins en termes de bénéfices de
santé (Sturm et Wells 1995).
315
Encart 13
Résumé des données économiques validées concernant les traitements antidépresseurs
Ce que nous savons :
• Les arguments pour un meilleur rapport coût/efficacité des ISRS en
comparaison avec les antidépresseurs tricycliques sont convaincants
• Sur la base des arguments scientifiques disponibles, la venlafaxine et la
mirtazapine semblent être les alternatives les plus « coût/effectives » en
comparaison aux ISRS
• De nouvelles stratégies de soins ont démontré leur valeur en augmentant
l’efficacité des antidépresseurs
Ce que nous ne savons pas
• Les preuves d’un meilleur coût efficacité de l’ISRS de troisième génération
aucune en comparaison avec les autres ISRS s’accumulent
• Il est nécessaire de conduire des études à large échelle basées sur des données
réelles (essais contrôlés randomisés ou observations) comparant les nouveaux
antidépresseurs comme les NARI, SNRI ou MaSSA aux ISRS
• Les analyses de modélisation ont des applications limitées à cause de la qualité
des données sur lesquelles elles sont basées et des hypothèses formulées.
• La plupart des études sont basées sur les données des pays développés, et étant
donné les différences fondamentales entre les systèmes de soins à travers le
monde, il est difficile de savoir si leurs données peuvent être généralisées à
d’autres pays
14.6 Arguments économiques en faveur de différentes options
thérapeutiques
Les arguments économiques comportent certaines limites. Premièrement, les résultats des
essais cliniques sont souvent non conclusifs, à cause de périodes de suivi courtes et d’un
pouvoir insuffisant pour démontrer les différences de coût. Deuxièmement, les résultats des
modèles économiques sont fortement influencés par les hypothèses formulées ; dans de
nombreux cas, les conclusions ont changé avec l’ajout de nouvelles preuves, les changements
de prix des traitements, ou lorsqu’un point de vue différent a été adopté envers une hypothèse
(particulièrement dans les études de modélisation). Troisièmement, les résultats des
évaluations économiques ont tendance à être spécifiques d’un pays, du fait que les nations ont
des systèmes de santé et des conditions économiques différentes. Malgré ces points, il est
316
possible d’identifier certaines tendances dans les résultats, aussi bien que les domaines dans
lesquels de nouvelles recherches sont nécessaires.
Les preuves d’un meilleur rapport coût/efficacité des ISRS sont robustes (Barbui et al. 2003).
De nombreuses études ont montré que les ISRS présentent un coût d’achat plus élevé, mais
des coûts d’utilisation des services de santé moindres, un élément qui pourrait devenir plus
important alors que les ISRS deviennent disponibles sous forme générique à de meilleurs prix.
Les arguments en faveur d’un meilleur ratio coût/efficacité de l’ISRS escitalopram
s’accumulent. Alors qu’il présente un prix supérieur au citalopram sous forme générique, les
modèles ont démontré que le citalopram permet d’obtenir de meilleurs résultats cliniques et
diminue le risque de rester hospitalisé, entraînant un moindre coût.
Les nouveaux antidépresseurs ont pénétré un marché déjà chargé, et en dehors de
comparaison basée sur des données réelles (RCT ou observations), les comparaisons avec des
antidépresseurs existants doivent être réalisées (ou du moins publiées). De la même manière
qu’avec d’autres preuves issues de modèles économiques, il est difficile de résumer le
coût/efficacité de ces interventions. Dans de nombreux cas, les modèles qui ont été construits
l’ont été entièrement fait sur des avis d’experts pour la projection des coûts, et les méthodes
précises utilisées par les différents panels d’experts pour arriver à leurs estimations des
ressources sont souvent décrites de manière incomplète ou peu claire dans la littérature. Ces
inadéquations limitent l’extrapolation et l’applicabilité de ces études et empêchent de tirer des
conclusions fermes. Sur la base des preuves existantes, cependant, les SNRI venlafaxine
(Freeman et al. 2000) et duloxétine (Dardennes et al. 1999 ; Lafuma et al. 1999), et le NaSSA
mirtazapine (Borghi et al. 2000) semblent des alternatives de bon rapport coût/efficacité aux
ISRS.
317
14.7 Implications – arguments économiques de choix d’une option
pharmacologique thérapeutique
La conscience croissante de la nécessité d’améliorer à la fois l’efficacité mais aussi le rapport
coût/efficacité des interventions de soins a généré différents courants de demandes de preuves
économiques. Les deux sont importants ici. Il existe des requêtes pour mesurer les ressources
globales ou l’impact sur le coût d’un problème de santé publique particulier, entraînant des
études « coût de la maladie » et « de fardeau total ». Beaucoup d’attention a été récemment
dévolue à certains coûts ne relevant pas des soins, – lesquels, comme nous avons pu le voir,
peuvent être très importants pour certains patients déprimés. Alors que les calculs « coût de la
maladie » peuvent être utiles, pour soulever la conscience de l’importance de l’impact et de
l’échelle des problèmes de santé publique, il n’y a pas de substitut d’évaluation qui regarde à
la fois les coûts et les résultats. Il est également nécessaire de conduire des évaluations de
traitements ou stratégies particulières, générant des analyses coût/efficacité et analyses
similaires, conduites à l’aide d’essais cliniques ou de données naturalistes collectées en
routine. Des évaluations économiques bien conduites peuvent contribuer à fournir des
arguments pertinents à la discussion et aux développements de pratiques et politiques de
soins. Elles peuvent permettre les décisions relatives au financement et à l’offre de services et
peuvent permettre d’améliorer l’efficacité avec laquelle les soins de santé peu nombreux et
ressources associées sont alloués.
Dans ce chapitre, nous avons réalisé une revue de la littérature concernant les preuves
économiques concernant les traitements antidépresseurs, à l’aide d’une recherche
systématique de publications dans la littérature internationale. La qualité de la plupart des
études est décevante. Parmi les faiblesses méthodologiques, il a été retrouvé :
•
Des échantillons faibles, conduisant à un pouvoir statistique insuffisant pour tester les
hypothèses économiques
•
Une mesure des coûts étroite
•
318
La rareté relative des études contrôlées randomisées, et donc peu d’études avec une
bonne consistance interne
•
Peu d’études observationnelles larges avec une standardisation appropriée, et donc des
limites de validité externe de certaines preuves ; et
•
La rareté des études coût/utilité et coût/bénéfice, rendant impossible d’utiliser une
réflexion basée sur des preuves pour tirer des comparaisons entre l’efficience des
ressources en dehors du système de soins mentaux
•
L’utilisation large des modèles économiques pourrait ne pas refléter les coûts cliniques
réels de manière précise
Dans de nombreux domaines, les preuves économiques sont entièrement basées sur des
modélisations économiques. Ces modèles sont souvent issus de point de vue d’experts pour la
projection des coûts, et les méthodes précises utilisées par les panels d’experts pour parvenir à
leur estimation de l’utilisation des ressources, ne sont pas décrites de manière claire et
complète dans la littérature. Ces inadéquations limitent la possibilité de généralisation et
l’applicabilité de ces études et rendent difficile de tirer des conclusions fermes.
Les évaluations économiques des traitements antidépresseurs pour la dépression sont
intrinsèquement liées au contexte. Ces évaluations décrivent les conséquences à la fois de la
maladie et de ses traitements pour les services de santé et les relations sociales, et ces
dernières vont varier en fonction des pays et souvent en fonction des localités. De la même
manière, la valeur économique du travail varie considérablement à travers différents pays et
cultures. Généraliser à travers les pays est donc plus difficile que réaliser des évaluations
cliniques. La presque complète absence de preuves économiques concernant les traitements de
la dépression pour quasiment tous les systèmes de santé du monde est une limite
supplémentaire.
319
14.8 Arguments économiques concernant les options thérapeutiques
psychologiques
La dépression est largement traitée à l’aide de thérapies psychologiques, incluant la thérapie
cognitivo-comportementale (TCC), le conseil et la psychothérapie interpersonnelle (IPT). Les
thérapies psychologiques, comme les TCC et la psychothérapie interpersonnelle, ont prouvé
leur efficacité dans la dépression (voir section 12.1). Les évaluations économiques ont pour
but d’évaluer si des coûts initiaux de traitement élevés sont contrebalancés par des coûts
potentiellement plus bas, et de visites moins fréquentes des autres professionnels de santé (la
question de la compensation des coûts) ou si les coûts additionnels valent la peine d’être
payés de par l’amélioration des résultats (la question du rapport coût/efficacité). Dans les
soins « standards », les traitements psychologiques tendent généralement à être administrés
tout au long du traitement, qui inclut ou non un antidépresseur, et c’est ce que la littérature
évaluative reflète. Cependant, les antidépresseurs ont parfois été directement comparés aux
thérapies psychologiques, et nous nous concentrons ici sur cette littérature.
Dans une analyse économique ancienne, 120 patients débutant un traitement pour la
dépression, ont été randomisés pour une de quatre interventions : TCC par un psychologue
clinicien, conseil et travail social par un travailleur social, amitriptyline prescrite par un
psychiatre et soins généraux par un médecin généraliste (Scott et Freeman, 1992). Après 16
semaines, des améliorations ont été notées sur les symptômes dépressifs dans tous les
groupes, mais le coût total du traitement a été deux fois plus élevé dans le groupe traité par le
spécialiste, en comparaison avec la prise en charge de routine.
Durant une telle période de suivi, il est difficile de tirer des conclusions et les auteurs ont
recommandé la réalisation d’une évaluation économique complète avec une période de suivi
plus longue et incluant une définition plus large des coûts.
Plus récemment, Miller et son équipe (Miller et al. 2003) ont comparé le conseil et la thérapie
à visée antidépressive dans le traitement de la dépression légère à modérée, en médecine
générale. Après un suivi de 12 mois, il n’y a pas eu de différence de coûts ou de résultats.
320
L’analyse « bootstrap » a montré que le traitement antidépresseur était la stratégie coût
efficacité dominante pour la majorité des patients, indiquant que le coût/efficacité du conseil
comparé avec un traitement antidépresseur en médecine générale n’a pas été démontrée.
Le rapport coût/efficacité de la psychothérapie et des traitements a été étudié au cours d’essais
au Canada, en Angleterre et aux USA. Dans une étude, les patients dysthymiques étaient
randomisés, soit pour une psychothérapie interpersonnelle (IPT) (Klerman et Weissman,
1987), IPT et sertraline, ou sertraline seule, au sein d’un essai contrôlé randomisé, en
médecine générale (Browne et al. 2002). Les résultats cliniques à deux ans ont montré une
absence de différence significative entre sertraline seule et associée avec l’IPT, mais les deux
étaient significativement supérieures à l’IPT seule, en terme de réduction des symptômes
dépressifs. Les coûts sociétaux étaient significativement plus bas dans le groupe IPT, mais
aucune synthèse des coûts et effets n’a été réalisée, si bien que le rapport échelonné
coût/efficacité du traitement n’est pas connu. Les auteurs soulignent l’importance et la valeur
économique potentielle de la combinaison d’une psychothérapie et d’une pharmacothérapie.
L’IPT, la pharmacothérapie avec la nortriptyline (un antidépresseur tricyclique), ou une prise
en charge standard ont été comparées dans une analyse coût/efficacité aux Etats-Unis (Lave et
al. 1998). L’IPT et la pharmacothérapie ont entraîné de meilleurs résultats que la prise en
charge classique au cours du suivi, et le groupe pharmacothérapie a montré de légèrement
meilleurs résultats que le groupe IPT. Les coûts étaient supérieurs dans les groupes IPT et
pharmacothérapie, en comparaison avec la prise en charge classique. Le coût incrémental par
gain QALY était de 11,695 dollars américains pour la nortriptyline et de 15,358 pour l’IPT.
Même si les différences n’étaient pas significativement significatives, selon une perspective
de prise de décision, il existe une préférence pour le traitement médicamenteux.
Une analyse modélisée coût/utilité a comparé l’IPT, l’imipramine (antidépresseur tricyclique),
une association des deux, et le placebo chez des patients présentant une dépression récurrente
(Kamlet et al. 1995). La modélisation et les méthodes de simulation ont été utilisées pour
321
évaluer les coûts et bénéfices associés à chacun des traitements de maintenance, et les auteurs
ont montré que le traitement médicamenteux de maintenance présentait le meilleur rapport
coût/efficacité.
Parmi les patients déprimés ayant un conjoint avec une attitude critique, une amélioration
significative des résultats a été rapportée chez les patients randomisés vers une thérapie de
couple en comparaison avec les patients assignés au traitement avec un antidépresseur (Leff et
al. 2000). Les coûts de traitements étaient supérieurs dans le groupe thérapie, mais ces coûts
plus importants étaient modérés par une diminution d’utilisation des autres services,
n’entraînant pas de différence significative de coûts lors du suivi. Les auteurs remarquent que
les résultats ne peuvent pas être généralisés pour les patients déprimés, vivant en couple
hétérosexuel, et que les conclusions ont été limitées par un grand nombre de données
manquantes dans l’évaluation économique. Les études de coût/efficacité concernant le rôle
des soins familiaux manquent, mais il existe un large consensus au sujet de l’importance et de
la valeur de la prise en charge familiale durant le traitement de la dépression sévère.
La psychothérapie possède un bon rapport coût/efficacité dans certains groupes de patients
(tableau 25), mais en comparaison avec les médicaments antidépresseurs, leur rapport
coût/efficacité nécessite de plus amples investigations. La valeur de l’association de la
psychothérapie et de la pharmacothérapie nécessite également plus d’investigations.
Enfin, de nouvelles organisations des soins ont montré leur valeur dans l’augmentation de
l’efficacité des antidépresseurs, mais les études ont seulement eu lieu aux Etats-Unis, et –
sachant les différences fondamentales entre les systèmes de soins à travers le monde - , il est
difficile de savoir si leurs résultats peuvent être généralisés à d’autres pays.
La discussion économique à ce stade concerne principalement les coûts de traitements aigus.
A très court terme, les psychothérapies demandent plus d’efforts de mise en œuvre et sont
plus coûteuses que les pharmacothérapies. Avec le temps, cependant, la tendance pourrait
s’inverser : la pharmacothérapie quotidienne doit être continuée indéfiniment pour permettre
322
une prophylaxie contre les rechutes dépressives et les récurrences, alors que la psychothérapie
pourrait être interrompue, avec un effet « persistant » (Hollon et al., 2005), ou continuée avec
des sessions moins fréquentes (par exemple de manière mensuelle). Les psychothérapies
empiriquement validées pourraient également de manière argumentée aider les patients à
neutraliser les stress psychosociaux (comme les difficultés maritales), qui pourraient
provoquer un épisode dépressif futur. De ce fait, à long terme, au cours du traitement de
longue durée de cette maladie généralement chronique, la psychothérapie antidépressive
pourrait avoir des avantages en termes de coût en comparaison aux pharmacothérapies. Les
études destinées à évaluer cette constatation, manquent malheureusement.
Tableau 25
Résumé des coûts-efficacités des traitements psychologiques de la dépression
323
Méthode de psychothérapie
Coût/efficacité
Référence
IPT
Dépend de la forme du traitement;
peut être coût-effective (meilleurs
resultants à coûts équivalents) en
prise en charge spécialisée mais
moins d’arguments en soins de
première ligne. Lors de la
comparaison un à un avec un ISRS,
pas d’argument de meilleur coûtefficacité
(Browne et al., 2002; Guthrie et al.,
1999; Kamlet et al., 1995)
TCC
Pas encore prouvée. Arguments en
première ligne en faveur du fait que
l’amélioration des résultats est
toujours accompagnée de coûts
substantiellement
plus
élevés.Certains
arguments
suggérant que la TCC autoadministrée et la TCC numérisée
pourraient etre coût/efficaces.
(Bower et al., 2000; Kaltenthaler et
al., 2002; Richards et al., 2003;
Scott and Freeman, 1992; Scott et
al., 2003)
Conseil
Pas de différences significatives de
coûts ou de résultats dans les essais
cliniques, mais une méta-analyse
suggère que le conseil produirait
des résultats significativement
supérieurs,
pour
des
coûts
significativement supérieurs.
(Bower et al., 2002; Bower and
Rowland, 2006; Friedli et al., 2000;
Harvey et al., 1998; Miller et al.,
2003; Scott and Freeman, 1992;
Simpson et al., 2003)
Résolution de problèmes
Coût-effective dans une perspective
sociétale, mais coûts plus élevés
dans les groupes d’intervention
dans une perspective de soins de
santé. Les coûts additionnels du
traitement par résolution de
problème sont contrebalancés par
un nombre plus faible de journées
chômées
dans
le
groupe
intervention.
(Mynors-Wallis et al., 1997)
324
15 Conclusions et Implications73
Le Comité Exécutif et le Conseil du Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum
ont étudié les informations contenues dans ce rapport aussi bien que d’autres informations à la
disposition de ses membres, et adopté un consensus au sujet de l’utilisation des
antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs. Le texte du consensus est livré ici
comme résumé conclusif de la revue. En plus de fournir un résumé des principaux résultats de
la revue, le texte du consensus indique également des actions futures que le CINP va
entreprendre dans ce domaine, et propose une série de recommandations aux gouvernements,
aux professionnels et aux organisations non professionnelles ainsi qu’aux médias.
Médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs :
un consensus établi par le Collegium Internationale
Neuropsychopharmacologicum
Le Collège International de Neuropsychopharmacology, « International College of
Neuropsychopharmacology »,
Conscient de l’importance de santé publique majeure des troubles dépressifs et des
soufrances que ces troubles occasionnent aux patients qui en sont atteints et à leurs familles,
Sachant que même dans les pays hautement industrialisés, seulement une petite proportion de
patients déprimés qui pourraient bénéficier d’une aide qualifiée contactent les services de
santé et reçoivent un traitement adéquat,
Sachant que les praticiens médicaux pourraient ne pas parvenir à reconnaître les troubles
dépressifs chez les patients venant chercher de l’aide auprès d’eux, et que leurs
connaissances, du traitement de la dépression pourraient être insuffisantes ;
Se sentant préocupé par le fait que la population générale et les acteurs de santé stigmatisent
encore les troubles dépressifs,
73
Le consensus du CINP a été adapté aux connaissances actuelles cncernant les traitements antidépresseurs. Du
fait de la nature du progrès scientifique constant, il est prévu d’actualiser les informations présentées dans cette
revue de manière régulière.
325
Ayant conscience des risques de suicide et de maladies physiques augmentés chez les patients
présentant des troubles dépressifs ;
Profondément préoccupé par la tendance à considérer les troubles dépressifs comme des
signes mineurs d’un mal de vivre, et non comme des maladies qui devrait bénéficier de soins
appropriés,
Considérant que le bénéfice potentiel des médicaments utilisés dans le traitement des troubles
dépressifs contrebalance les risques présentés par les effets secondaires de leur utilisation,
Soulignant que l’application de traitements adéquats non seulement est utile pour les patients
et pour leurs familles, mais aussi fournit des bénéfices sociaux et économiques significatifs
pour la société,
Soulignant également que le traitement des troubles dépressifs est un processus dans lequel la
prescription de traitement antidépresseur, d’un soutien social et d’une aide psychologique, et
de traitements doivent être utilisés de manière à correspondre aux besoins des individus
traités, de leurs proches et des autres personnes en assurant le soutien ;
Reconnaissant que les nouvelles informations et connaissances concernant le traitement des
troubles dépressifs n’atteignent pas ceux qui sont engagés dans les soins, et que le grand
public est encore insuffisamment informé de la fréquence des troubles dépressifs et des
possibilités de traitement efficace ;
DECIDE
1. De publier la revue technique de l’utilisation et de l’utilité des traitements
antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs, et de s’en servir comme
d’une plateforme de développement de programmes d’enseignement et de
recommandations concernant la reconnaissance et le traitement des troubles
dépressifs
2. De développer des recommandations spécifiques concernant l’utilisation des
traitements antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs, et de mettre en
326
œuvre tout ce qui sera nécessaire afin de les porter à l’attention des praticiens
médicaux à travers le monde, engageant l’Organisation Mondiale de la Santé et
d’autres institutions dans ce processus
3. De développer des matériaux qui conviendront à l’information correcte du grand
public au sujet des troubles dépressifs et des possibilités de leur traitement
ET RECOMMANDE
1. Aux gouvernements, de mettre en place des programmes d’éducation concernant les
troubles dépressifs dans tous les centres de formation de personnels de santé et dans
les formations internes aux services de soins, afin de s’assurer que les patients
présentant des troubles dépressifs recevront une aide et un traitement adéquats.
2. Aux sociétés professionnelles dans le champ de la santé mentale, de participer au
développement de programmes de réhabilitation et de traitement structurés pour les
patients présentant un trouble dépressif ;
3. Aux organisations non gouvernementales de patients et de familles, de participer au
développement de matériel d’enseignement, et de collaborer d’autres manières avec les
organisations professionnelles et les institutions engagées dans les programmes destinés
à améliorer le traitement des patients atteints de troubles mentaux ;
4. Aux médias, de collaborer avec les organisations professionnelles dans l’effort de
fournir des informations équilibrées au sujet des troubles dépressifs à la population
générale.
327
16 Remerciements
La préparation de cette revue a été rendue possible par des financements non restrictifs versés
au CINP apr les compagnies suivantes : Bristol-Myers Squibb Company, Eli Lilly and
Company, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, H. Lundbeck A/S, Les Laboratoires Servier
and Wyeth. Les fonds reçus ont servi à organiser et à couvrir les dépenses de voyage et de
séjour des réunions du Groupe de Travail, aussi bien que les réunions nationales et régionales.
Les fonds ont également été utilisés pour la logistique administrative nécessaire à la
production de la revue. Aucun des participants au groupe de travail n’a perçu d’honoraires.
Le Prof. Xiao Zeping, Président du Shanghai Mental Health Center à Shanghai, China, le
Prof. Nikolaj Nesnanov, Directeur du Bekhterev Psychoneurological Institute à St.
Petersburg, Russie, et le Dr. Edgar Belfort, Secrétaire Administratif de l’Association of
Psychiatrists of Latin America (APAL) à Caracas, Venezuela, ont organisé et hébergé les
réunions régionales liées au projet.
Le Prof. Möller, Directeur du Psychiatric Department de la Ludwig-Maximilians-Universität
München en Allemagne Germany a hébergé une des réunions régionales, et permis à deux des
auteurs (Dr. T.C. Baghai and Dr. H. Grunze) de mener leur travail sur la revue.
De nombreux individus, institutions et entreprises pré-citées ont fourni au Groupe de travail
les publications et autres matériaux scientifiques. A tous ceux-ci nous adressons notre plus
sincère et cordiale gratitude.
328
17. Déclaration d’intérêt
Thomas C. Baghai a accepté de réaliser des allocutions rémunérées dans des symposia, et a
travaillé comme consultant pour Janssen-Cilag, Organon, Pfizer et Servier.
David Baldwin a travaillé comme consultant ou a accepté des engagements d’allocutions
rémunérées dans des symposia satellites pour un certain nombre de compagnies ayant un
intérêt dans la dépression et les troubles anxieux (Asahi, Cephalon, Eli Lilly,
GlaxoSmithKline (GSK), Lundbeck, Pfizer, Organon, Pharmacia, Pierre Fabre, Roche,
Servier, Sumitomo, Wyeth). Il a bénéficié de fonds de recherche (par l’intermédiaire de son
employeur) d’un certain nombre de compagnies présentant un intérêt dans la dépression et les
troubles anxieux (Cephalon, Eli Lilly, GSK, Lundbeck, Organon, Pfizer, Pharmacia, Roche,
Wyeth).
Barbara Barrett a travaillé comme consultant indépendant pour Servier pour le
développement d’un modèle économique de l’agomélatine au Royaume-Uni.
Pierre Baumann a participé au comité consultatif de Pfizer et Lundbeck en Suisse. Il a été
financé par presque toutes les compagnies impliquées dans la psychopharmacologie en Suisse
afin de mener des études, participer à des symposia, et organiser des congrès. Il a des actions
chez Novartis et Roche.
Ursula Brand a déclaré ne pas avoir de conflit d’intérêt
Max Fink n’a pas de contrat commercial ou d’engagements et ne reçoit pas de fonds issus de
l’industrie qui pourraient influencer les conclusions de ses contributions à la revue.
Wolfgang Fleischhacker déclare avoir reçu des honoraires de consultant et d’intervenant de
Bristol-Myers Squibb (BMS)/Otsuka, AstraZeneca, Janssen-Cilag, Lundbeck, Pfizer, Servier
et Wyeth. Il reçoit ou a reçu des allocatons de recherche de BMS/Otsuka, Janssen and Servier.
Konstantinos Fountoulakis a reçu de l’aide concernant le voyageet le logement de la part de
compagnies pharmaceutiques variées afin de participer à des congrès médicaux. Il a
également reçu des honoraires pour des interventions de AstraZeneca, Janssen-Cilag, Eli Lilly
et une allocation de recherche de la fondation Pfizer.
Toshiaki Furukawa a perçu des fonds de recherche et des rémunérations pour des allocutions
issues de Asahi Kasei, Astellas, Dai-Nippon, Eisai, Eli Lilly, GSK, Janssen, Kyowa Hakko,
Meiji, Organon, Pfizer, Tsumura, Yoshitomi et Zelia. Le Ministère Japonais de l’Education,
des Sciences et de la Technologie et le Ministère Japonais de la Santé, du Travail et de la
Santé Publique ont également subventionné ses recherches.
Karim Ghalib a déclaré ne pas avoir de conflit d’intérêt
329
Guy M. Goodwin a reçu des fonds de Sanofi-Aventis, Servier et des honoraires de
AstraZeneca, BMS, Eisai, Lilly, Lundbeck, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier et Wyeth. Il
participe au comité consultatif de Lilly, Lundbeck, P1Vital, Sanofi-Aventis, Servier, Wyeth.
Il n’a pas de participation à des compagnies pharmaceutiques et pas d’implication qui pourrait
présenter un conflit d’intérêt. Il bénéficie ou a bénéficié d’allocations de recherche de SanofiAventis, Lilly, Stanley MRI, du Bailey-Thomas Trust et du MRC (UK).
Heinz Grunze a reçu des fonds de recherche de Novartis, AstraZeneca, UCB Belgium et
Pfizer. Il fournit des services occasionnels comme consultant et/ou intervenant pour
AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Desitin, Lilly, Janssen-Cilag, BMS and Pfizer.
Peter Jensen perçoit actuellement des fonds comme investigateur de McNeil Pharmaceuticals
et des fonds non restrictifs de Pfizer, Lilly et McNeil, participe au bureau des intervenants
pour le CMED, l’Union Chimique Belge Pharma, PsychCME, Continuing Medical
Education Outfitters et le Neuroscience Education Institute, et consulte pour Best Practice,
Inc., Janssen Pharma, Novartis et l’Union Chimique Belge Pharma.
Shigenobu Kanba Subventions ou contrats : Lilly, GSK, Pfizer, Asahi-Kasei, Janssen,
Tsumura, Ajinomoto, Yoshitomi, Meiji, Kyowa-Hakko, Sumitomo, Organon, Otsuka.
Consultant: Lilly, Pfizer, Mitsubishi, Ono, Astellas, Otsuka.
Martin Knapp déclare les activités de conseil suivantes et subventions de recherche issues de
l’industrie pharmaceutique et pertinents pour cette revue : Servier, Lilly, Organon, SanofiAventis, Pfizer, Novartis.
Jeffrey Liebermann déclare avoi perçu ou percevoir des fonds de recherche de BMS/Otsuka,
GSK, Janssen, Pfizer et Acadia. Il est aussi détenteur d’un brevet de Repligen.
John C. Markowitz a été consultant récemment pour Ono Pharmaceuticals; dans le passé, il a
reçu des honoraires d’intervenant et /ou de petites allocations de conseil de Pfizer, BMS et
Forest
Yoshibumi Nakane est superviseur du Japanese Committee of Prevention and Treatment for
Depression sponsorisé par Eli Lilly et Shionogi.
Frank Padberg n’a pas déclaré de conflit d’intérêt.
Roger Pinder a été salarié à temps plein d’Organon jusqu’en Juin 2004. Depuis, il a reçu des
honoraires et /ou aide au déplacement d’Organon pour des préidences ou allocutions dans des
symposia. Il est également président non exécutif de NeuroCure Ltd. (Dublin) et consultant
pour Cypress Bioscience Inc. (San Diego), Daniolabs Ltd. (Cambridge, UK), Nomura Phase4
Ventures (Londres) et Organon International Inc. (New Jersey, USA).
330
Anita Riecher-Rössler déclare avoir reçu des honoraires pour des interventions ou des
consultations, ainsi que des fonds de recherche de la part de BMS, AstraZeneca, JanssenCilag, Eli Lilly et Sanofi-Synthelabo.
Norman Sartorius a été consultant pour Eli Lilly, Janssen, Lundbeck, Wyeth et Servier et a
reçu des honoraires pour de sprésentations à des réunions et symposia organisés par ces
compagnies.
Alan Schatzberg a exercé comme consultant et / ou a accepté des engagements rémunérés
dans de symposia satellites de la part de Abbott, Aventis, BrainCells, BMS, Corcept, Eli
Lilly, Forest Labs, GSK, Janssen-Cilag, Neuronetics, Organon, Pfizer, Somaxon, Somerset et
Wyeth. Il reçoit ou a reçu des fonds de recherche de Somerset et Wyeth et détient des actions
de BrainCells, Corcept, Merck, Organon, Pfizer et Somaxon.
Jaromír Švestka a exercé comme consultant ou a accepté des allocutions rémunérées dans des
symposia satellites de AstraZemeca, Sanofi-Aventis, BMS, Desitin, Eli Lilly, Janssen-Cilag,
KrkaPfizer, Zenziva. Il a reçu une aide pour la participation dans des congrès internationaux
de la part de BMS, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Pfizer Zentiva.
331
18 Références
1.
Aarre TF, Bugge P (2002). ECT for patients taking lamotrigine. European Psychiatry
17 Suppl 1, 135.
2.
Abrams R (2002). Electroconvulsive Therapy. Oxford: Oxford University Press.
3.
Acharya N, Rosen AS, Polzer JP, D'Souza DN, Perahia DG, Cavazzoni PA,
Baldessarini RJ (2006). Duloxetine: meta-analyses of suicidal behaviors and
ideation in clinical trials for major depressive disorder. Journal of Clinical
Psychopharmacology 26, 587-594.
4.
Ackerman DL, Greenland S (2002). Multivariate meta-analysis of controlled drug
studies
for
obsessive-compulsive
disorder.
Journal
of
Clinical
5.
Adli M, Baethge C, Heinz A, Langlitz N, Bauer M (2005). Is dose escalation of
antidepressants a rational strategy after a medium-dose treatment has failed? A
systematic review. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience
255, 387-400.
6.
Adli M, Berghofer A, Linden M, Helmchen H, Müller-Oerlinghausen B, Mackert
A, Stamm T, Bauer M (2002). Effectiveness and feasibility of a standardized
stepwise drug treatment regimen algorithm for inpatients with depressive
disorders: results of a 2-year observational algorithm study. Journal of Clinical
Psychiatry 63, 782-790.
7.
Adli M, Rush AJ, Möller HJ, Bauer M (2003). Algorithms for optimizing the
treatment of depression: making the right decision at the right time.
Pharmacopsychiatry 36 Suppl 3, S222-S229.
8.
Agency for Health Care Policy and Research (1993). Depression Guideline Panel:
Depression in Primary Care. Rockville, MD: U.S. Department of Health and
Human Services.
9.
AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research) (1999). Evidence Report on
Treatment of Depression: Newer Pharmacotherapies. Washington DC: AHCPR.
10.
Aichhorn W, Whitworth AB, Weiss U, Stuppaeck C (2004). Mirtazapine and breastfeeding. American Journal of Psychiatry 161, 2325.
11.
Akhondzadeh S, Tahmacebi-Pour N, Noorbala AA, Amini H, Fallah-Pour H,
Jamshidi AH, Khani M (2005). Crocus sativus L. in the treatment of mild to
moderate depression: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial.
Phytotherapy Research 19, 148-151.
12.
Akiskal H, Bourgeois ML, Angst J, Post R, Möller HJ, Hirschfeld RM (2000). Reevaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical
spectrum of bipolar disorders. Journal of Affective Disorders 59 Suppl 1, 5-30.
332
13.
Akiskal HS, Benazzi F (2006). The DSM-IV and ICD-10 categories of recurrent
[major] depressive and bipolar II disorders: evidence that they lie on a dimensional
spectrum. Journal of Affective Disorders 92, 45-54.
14.
Alarcon RD, Westermeyer J, Foulks EF, Ruiz P (1999). Clinical relevance of
contemporary cultural psychiatry. Journal of Nervous and Mental Disease 187,
465-471.
15.
Alexopoulos GS, Katz IR, Reynolds CF, III, Carpenter D, Docherty JP (2001). The
expert consensus guideline series. Pharmacotherapy of depressive disorders in
older patients. Postgrad. Med. Spec No Pharmacotherapy, 1-86.
16.
Alfonso J, Frick LR, Silberman DM, Palumbo ML, Genaro AM, Frasch AC (2006).
Regulation of hippocampal gene expression is conserved in two species subjected
to different stressors and antidepressant treatments. Biological Psychiatry 59, 244251.
17.
Allen JJB, Schnyer RN (1998). The efficacy of acupuncture in the treatment of major
depression in women. Psychological Science 9, 397-402.
18.
Alonso J, Angermeyer MC, Bernert S, Bruffaerts R, Brugha TS, Bryson H, de
Girolamo G, Graaf R, Demyttenaere K, Gasquet I, Haro JM, Katz SJ,
Kessler RC, Kovess V, Lepine JP, Ormel J, Polidori G, Russo LJ, Vilagut G,
Almansa J, Arbabzadeh-Bouchez S, Autonell J, Bernal M, Buist-Bouwman
MA, Codony M, Domingo-Salvany A, Ferrer M, Joo SS, Martinez-Alonso M,
Matschinger H, Mazzi F, Morgan Z, Morosini P, Palacin C, Romera B, Taub
N, Vollebergh WA (2004). Prevalence of mental disorders in Europe: results from
the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project.
Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum 21-27.
19.
Altar CA (1999). Neurotrophins and depression. Trends in Pharmacological Sciences
20, 59-61.
20.
Althaus D, Niklewski G, Schmidtke A, Hegerl U (2006). [Changes in the frequency of
suicidal behaviour after a 2-year intervention campaign.]. Nervenarzt.
10.1007/s00115-005-2031-5.
21.
Altshuler LL, Bauer M, Frye MA, Gitlin MJ, Mintz J, Szuba MP, Leight KL,
Whybrow PC (2001). Does thyroid supplementation accelerate tricyclic
antidepressant response? A review and meta-analysis of the literature. American
Journal of Psychiatry 158, 1617-1622.
22.
Ambrosini PJ (2000). A review of pharmacotherapy of major depression in children
and adolescents. Psychiatric Services 51, 627-633.
23.
American Diabetes Association (2003). Economic cost of diabetes in the US in 2002.
Diabetes Care 26, 917-932.
24.
American Diabetes Association (2005). Antidepressants Associated With Increased
Risk of Diabetes in Pre-Diabetes. www.diabetes.org (Date accessed: 10-11-2006).
333
25.
American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders. Washington DC: American Psychiatric Press.
26.
American Psychiatric Association (2000). Practice guideline for the treatment of
patients with major depressive disorder (revision). American Journal of Psychiatry
157, 1-45.
27.
American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy,
Weiner RD, Coffey CE, Folk J, Fochtmann LJ, Greenberg RM, Isenberg KE,
Kellner CH, Sackeim HA, Moench LM (2001). The Practice of
Electroconvulsive Therapy. Washington: American Psychiatric Association.
28.
Amore M, Jori MC (2001). Faster response on amisulpride 50 mg versus sertraline 50100 mg in patients with dysthymia or double depression: a randomized, doubleblind, parallel group study. International Clinical Psychopharmacology 16, 317324.
29.
Amsterdam JD (2003). A double-blind, placebo-controlled trial of the safety and
efficacy of selegiline transdermal system without dietary restrictions in patients
with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 64, 208-214.
30.
Amsterdam JD, Bodkin JA (2006). Selegiline transdermal system in the prevention of
relapse of major depressive disorder: a 52-week, double-blind, placebosubstitution, parallel-group clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology
26 (6), 579-586.
31.
Amsterdam JD, Shults J (2005). MAOI efficacy and safety in advanced stage
treatment-resistant depression-A retrospective study. Journal of Affective
Disorders 89, 183-188.
32.
Anand A, Malison RT, McDougle CJ, Price LH (1995). Antiglucocorticoid treatment
of refractory depression with ketoconazole: a case report. Biological Psychiatry
37, 338-340.
33.
Ananth J (1998). Treatment-resistant depression. Psychotherapy and Psychosomatics
67, 61-70.
34.
Anderson IM (1998). SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a
meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress. Anxiety. 7 Suppl 1:11-7., 1117.
35.
Anderson IM (2000). Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic
antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J. Affect. Disord. 58,
19-36.
36.
Anderson CS, Hackett ML, House AO (2004). Interventions for preventing
depression after stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews CD003689.
37.
Anderson IM (1998). SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a
meta-analysis of efficacy and tolerability. Depression and Anxiety 7 Suppl 1, 1117.
334
38.
Anderson IM (2000a). Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic
antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Journal of Affective
39.
Anderson IM, Nutt DJ, Deakin JF (2000). Evidence-based guidelines for treating
depressive disorders with antidepressants: a revision of the 1993 British
Association for Psychopharmacology guidelines. British Association for
Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology 14, 3-20.
40.
Anderson J (2000b). On variability of effects for a metaanalysis of rheumatoid arthritis
radiographic progression. Journal of Rheumatology 27, 540-542.
41.
Andersson HI, Ejlertsson G, Leden I, Rosenberg C (1993) Chronic pain in a
geographically defined general population: studies of differences in age, gender,
social class, and pain localization. The Clinical Journal of Pain 9, 174-182.
42.
Andlin-Sobocki P, Jönsson B, Wittchen H-U, Olesen J (2005). Cost of brain
disorders in Europe. European Journal of Neurology 12, S1-S27.
43.
Andlin-Sobocki P, Wittchen HU (2005). Cost of affective disorders in Europe.
European Journal of Neurology 12 Suppl 1, 34-38.
44.
Andrade L, Caraveo-Anduaga JJ, Berglund P, Bijl RV, de Graaf R, Vollebergh W,
Dragomirecka E, Kohn R, Keller M, Kessler RC, Kawakami N, Kilic C,
Offord D, Üstün TB, Wittchen HU (2003). The epidemiology of major
depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric
Epidemiology (ICPE) Surveys. International Journal of Methods in Psychiatric
Research 12, 3-21.
45.
Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, Pelaez G, Pachkoria K, Garcia-Ruiz E,
Garcia-Munoz B, Gonzalez-Grande R, Pizarro A, Duran JA, Jimenez M,
Rodrigo L, Romero-Gomez M, Navarro JM, Planas R, Costa J, Borras A,
Soler A, Salmeron J, Martin-Vivaldi R (2005). Drug-induced liver injury: an
analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period.
Gastroenterology 129, 512-521.
46.
Andrews JM, Nemeroff CB (1994). Contemporary management of depression.
American Journal of Medicine 97, 24S-32S.
47.
Anghelescu I, Klawe C, Dahmen N (2002). Venlafaxine in a patient with idiopathic
leukopenia and mirtazapine-induced severe neutropenia. Journal of Clinical
Psychiatry 63, 838.
48.
Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, Angst J (2002a). Mortality of patients with mood
disorders: follow-up over 34-38 years. Journal of Affective Disorders 68, 167-181.
49.
Angst J (2006). Do many patients with depression suffer from bipolar disorder?
Canadian Journal of Psychiatry 51, 3-5.
50.
Angst J, Angst F, Gerber-Werder R, Gamma A (2005). Suicide in 406 mooddisorder patients with and without long-term medication: a 40 to 44 years' followup. Archives of Suicide Research 9, 279-300.
335
51.
Angst J, Angst K, Baruffol I, Meinherz-Surbeck R (1992). ECT-induced and druginduced hypomania. Convulsive Therapy 8, 179-185.
52.
Angst J, Dobler-Mikola A (1985). The Zurich Study: a prospective epidemiological
study of depressive, neurotic and psychosomatic syndromes. IV. Recurrent and
nonrecurrent brief depression. European Archives of Psychiatry and Neurological
Science 234, 408-416.
53.
Angst J, Gamma A, Gastpar M, Lepine JP, Mendlewicz J, Tylee A (2002b). Gender
differences in depression. Epidemiological findings from the European DEPRES I
and II studies. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 252,
201-209.
54.
Annegers JF, Coan SP, Hauser WA, Leestma J (2000). Epilepsy, vagal nerve
stimulation by the NCP system, all-cause mortality, and sudden, unexpected,
unexplained death. Epilepsia 41, 549-553.
55.
Ansorge MS, Zhou M, Lira A, Hen R, Gingrich JA (2004). Early-life blockade of the
5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice. Science 306, 879-881.
56.
Anton RF, Jr., Burch EA, Jr. (1990). Amoxapine versus amitriptyline combined with
perphenazine in the treatment of psychotic depression. American Journal of
Psychiatry 147, 1203-1208.
57.
Anton SF, Revicki DA (1995). The use of decision analysis in the pharmacoeconomic
evaluation of an antidepressant: a cost-effectiveness study of nefazodone.
Psychopharmacology Bulletin 31, 249-258.
58.
Appelberg BG, Syvalahti EK, Koskinen TE, Mehtonen OP, Muhonen TT,
Naukkarinen HH (2001). Patients with severe depression may benefit from
buspirone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: results from a
placebo-controlled, randomized, double-blind, placebo wash-in study. Journal of
Clinical Psychiatry 62, 448-452.
59.
Aranow RB, Hudson JI, Pope HG, Grady TA, Laage TA, Bell IR, Cole JO (1989).
Elevated antidepressant plasma levels after addition of fluoxetine. American
60.
Arinami T, Li L, Mitsushio H, Itokawa M, Hamaguchi H, Toru M (1996). An
insertion/deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is
associated with both brain substance P contents and affective disorders. Biological
61.
Arinzon ZH, Lehman YA, Fidelman ZG, Krasnyansky II (2002). Delayed recurrent
SIADH associated with SSRIs. Annals of Pharmacotherapy 36, 1175-1177.
62.
Armstrong SC, Cozza KL (2000). Consultation-liaison psychiatry drug-drug
interactions update. Psychosomatics 41, 155-156.
63.
Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD (1996). Triiodothyronine augmentation
in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Archives of General
336
64.
Arroll B, Goodyear-Smith F, Kerse N, Fishman T, Gunn J (2005). Effect of the
addition of a "help" question to two screening questions on specificity for
diagnosis of depression in general practice: diagnostic validity study. British
Medical Journal 331, 884.
65.
Artigas F, Adell A, Celada P (2006). Pindolol augmentation of antidepressant
response. Current Drug Targets 7, 139-147.
66.
Artigas F, Celada P, Laruelle M, Adell A (2001). How does pindolol improve
antidepressant action? Trends in Pharmacological Sciences 22, 224-228.
67.
Asnis GM, De La Garza R, II (2006). Interferon-induced depression in chronic
hepatitis C: a review of its prevalence, risk factors, biology, and treatment
approaches. Journal of Clinical Gastroenterology 40, 322-335.
68.
Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C, Bonnaud A, Le Gall A, Amosse C,
Dromaint S, Rodriguez M, Nagel N, Galizzi JP, Malpaux B, Guillaumet G,
Lesieur D, Lefoulon F, Renard P, Delagrange P, Boutin JA (2003). New
selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors. NaunynSchmiedeberg's Archives of Pharmacology 367, 553-561.
69.
Avery DH, Norden MJ (1998). Dawn stimulation and bright light therapy in
subsyndromal seasonal affective disorder. In: Lam R (Ed.), Seasonal Affective
Disorder and Beyond: Light Treatment for SAD and Non-SAD
Conditions.Washington, DC: American Psychiatric Press.
70.
Avila A, Cardona X, Martin-Baranera M, Maho P, Sastre F, Bello J (2003). Does
nefazodone improve both depression and Parkinson disease? A pilot randomized
trial. Journal of Clinical Psychopharmacology 23, 509-513.
71.
Baboolal NS (2004). Venlafaxine withdrawal syndrome: report of seven cases in
Trinidad. Journal of Clinical Psychopharmacology 24, 229-231.
72.
Baca E, Garcia-Garcia M, Porras-Chavarino A (2004). Gender differences in
treatment response to sertraline versus imipramine in patients with nonmelancholic
depressive disorders. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological
73.
Baghai TC, Binder EB, Schule C, Salyakina D, Eser D, Lucae S, Zwanzger P,
Haberger C, Zill P, Ising M, Deiml T, Uhr M, Illig T, Wichmann HE, Modell
S, Nothdurfter C, Holsboer F, Muller-Myhsok B, Möller HJ, Rupprecht R,
Bondy B (2006a). Polymorphisms in the angiotensin-converting enzyme gene are
associated with unipolar depression, ACE activity and hypercortisolism.
Molecular Psychiatry 11, 1003-1115.
74.
Baghai TC, Eser D, Schüle C, Nothdurfter C, Möller HJ, Rupprecht R (2005).
Elektrokonvulsionstherapie bei depressiven Störungen. Journal Für Neurologie,
Neurochirurgie Und Psychiatrie 4/2005, 20-28.
75.
Baghai TC, Marcuse A, Brosch M, Schule C, Eser D, Nothdurfter C, Steng Y,
Noack I, Pietschmann K, Möller HJ, Rupprecht R (2006b). The influence of
concomitant antidepressant medication on safety, tolerability and clinical
337
effectiveness of electroconvulsive therapy. World Journal of Biological Psychiatry
7, 82-90.
76.
Baghai TC, Möller HJ, Rupprecht R (2006c). Recent progress in pharmacological
and non-pharmacological treatment options of major depression. Current
Pharmaceutical Design 12, 503-515.
77.
Baghai TC, Schule C, Zill P, Deiml T, Eser D, Zwanzger P, Ella R, Rupprecht R,
Bondy B (2004). The angiotensin I converting enzyme insertion/deletion
polymorphism influences therapeutic outcome in major depressed women, but not
in men. Neuroscience Letters 363, 38-42.
78.
Baghai TC, Schule C, Zwanzger P, Minov C, Schwarz MJ, de Jonge S, Rupprecht
R, Bondy B (2001). Possible influence of the insertion/deletion polymorphism in
the angiotensin I-converting enzyme gene on therapeutic outcome in affective
disorders. Molecular Psychiatry 6, 258-259.
79.
Baghai TC, Schule C, Zwanzger P, Minov C, Zill P, Ella R, Eser D, Oezer S, Bondy
B, Rupprecht R (2002). Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis dysregulation
in patients with major depression is influenced by the insertion/deletion
polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene. Neuroscience Letters
328, 299-303.
80.
Baghai TC, Schule C, Zwanzger P, Zill P, Ella R, Eser D, Deiml T, Minov C,
Rupprecht R, Bondy B (2003). Influence of a functional polymorphism within
the angiotensin I-converting enzyme gene on partial sleep deprivation in patients
with major depression. Neuroscience Letters 339, 223-226.
81.
Balazs J, Benazzi F, Rihmer Z, Rihmer A, Akiskal KK, Akiskal HS (2006). The
close link between suicide attempts and mixed (bipolar) depression: implications
for suicide prevention. Journal of Affective Disorders 91, 133-138.
82.
Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J (2003). Lithium treatment and suicide risk in
major affective disorders: update and new findings. Journal of Clinical Psychiatry
64 Suppl 5, 44-52.
83.
Baldwin DS (2002). Escitalopram: efficacy and tolerability in the treatment of
depression. Hospital Medicine 63, 668-671.
84.
Baldwin DS, Birtwistle J (1998). The side effect burden associated with drug treatment
of panic disorder. Journal of Clinical Psychiatry 59 Suppl 8, 39-44.
85.
Baldwin DS, Montgomery SA, Nil R, Lader M (2005). Discontinuation symptoms in
depression
and
anxiety
disorders.
International
Journal
of
Neuropsychopharmacology. 10.1017/S1461145705006358.
86.
Baldwin DS, Polkinghorn C (2005). Evidence-based pharmacotherapy of Generalized
Anxiety Disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology 8, 293302.
338
87.
Baldwin RC, Anderson D, Black S, Evans S, Jones R, Wilson K, Iliffe S (2003).
Guideline for the management of late-life depression in primary care.
International Journal of Geriatric Psychiatry 18, 829-838.
88.
Ballesteros J, Callado LF (2004). Effectiveness of pindolol plus serotonin uptake
inhibitors in depression: a meta-analysis of early and late outcomes from
randomised controlled trials. Journal of Affective Disorders 79, 137-147.
89.
Bambauer KZ, Adams AS, Zhang F, Minkoff N, Grande A, Weisblatt R, Soumerai
SB, Ross-Degnan D (2006). Physician alerts to increase antidepressant adherence:
fax or fiction? Arch. Intern. Med. 166, 498-504
90.
Ban TA (2001). Pharmacotherapy of depression: a historical analysis. Journal of Neural
Transmission 108, 707-716.
91.
Ban TA, Healy D, Shorter E (1998). The rise of Psychopharmacology and The story
on CINP. Animula Publishing House ( Hungary).
92.
Ban
93.
Ban TA (2006b). Academic psychiatry and the pharmaceutical industry. Progress in
Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 30, 429-441.
94.
Bano S, Akhter S, Afridi MI (2004). Gender based response to fluoxetine
hydrochloride medication in endogenous depression. Journal of the College of
Physicians and Surgeons--Pakistan 14, 161-165.
95.
Barbee JG, Conrad EJ, Jamhour NJ (2004). The effectiveness of olanzapine,
risperidone, quetiapine, and ziprasidone as augmentation agents in treatmentresistant major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 65, 975-981.
96.
Barbee JG, Jamhour NJ (2002). Lamotrigine as an augmentation agent in treatmentresistant depression. Journal of Clinical Psychiatry 63, 737-741.
97.
Barbey JT, Roose SP (1998). SSRI safety in overdose. Journal of Clinical Psychiatry
59 Suppl 15, 42-48.
98.
Barbosa L, Berk M, Vorster M (2003). A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of augmentation with lamotrigine or placebo in patients
concomitantly treated with fluoxetine for resistant major depressive episodes.
Journal of Clinical Psychiatry 64, 403-407.
99.
Barbour KA, Blumenthal JA (2005). Exercise training and depression in older adults.
Neurobiology of Aging 26 Suppl 1, 119-123.
TA (2006a). A history of the Collegium Internationale NeuroPsychopharmacologicum (1957-2004). Progress in Neuro-Psychopharmacology
and Biological Psychiatry 30, 599-616.
100. Barbui C, Hotopf M, Freemantle N, Boynton J, Churchill R, Eccles MP, Geddes
JR, Hardy R, Lewis G, Mason JM (2000). Selective serotonin reuptake
inhibitors versus tricyclic and heterocyclic antidepressants: comparison of drug
adherence. Cochrane. Database. Syst. Rev. CD002791.
339
101. Barbui C, Guaiana G, Garattini S. (2001) Regulatory issues in Europe. Journal of
Clinical Psychopharmacology 21, 545-548.
102. Barbui C, Percudani M, Hotopf M (2003). Economic evaluation of antidepressive
agents: a systematic critique of experimental and observational studies. Journal of
103. Barden N, Reul JM, Holsboer F (1995). Do antidepressants stabilize mood through
actions on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system? Trends in
Neurosciences 18, 6-11.
104. Barkin RL, Barkin S (2005). The role of venlafaxine and duloxetine in the treatment of
depression with decremental changes in somatic symptoms of pain, chronic pain,
and the pharmacokinetics and clinical considerations of duloxetine
pharmacotherapy. American Journal of Therapeutics 12, 431-438.
105. Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, Woods SW (2000). Cognitive-behavioral
therapy, imipramine, or their combination for panic disorder: a randomized
controlled trial. Journal of the American Medical Association 283, 2529-2536.
106. Bartels SJ, Dums AR, Oxman TE, Schneider LS, Arean PA, Alexopoulos GS, Jeste
DV (2003). Evidence-based practices in geriatric mental health care: an overview
of systematic reviews and meta-analyses. Psychiatric Clinics of North America 26,
971-990, x--xi.
107. Bauer M, Adli M, Baethge C, Berghofer A, Sasse J, Heinz A, Bschor T (2003).
Lithium augmentation therapy in refractory depression: clinical evidence and
neurobiological mechanisms. Canadian Journal of Psychiatry 48, 440-448.
108. Bauer M, Baur H, Berghofer A, Strohle A, Hellweg R, Müller-Oerlinghausen B,
Baumgartner A (2002a). Effects of supraphysiological thyroxine administration
in healthy controls and patients with depressive disorders. Journal of Affective
109. Bauer M, Bschor T, Kunz D, Berghofer A, Strohle A, Müller-Oerlinghausen B
(2000). Double-blind, placebo-controlled trial of the use of lithium to augment
antidepressant medication in continuation treatment of unipolar major depression.
American Journal of Psychiatry 157, 1429-1435.
110. Bauer M, Döpfmer S (1999). Lithium augmentation in treatment-resistant depression:
meta-analysis
of
placebo-controlled
studies.
Journal
of
Clinical
111. Bauer M, Hellweg R, Graf KJ, Baumgartner A (1998). Treatment of refractory
depression with high-dose thyroxine. Neuropsychopharmacology 18, 444-455.
112. Bauer M, London ED, Rasgon N, Berman SM, Frye MA, Altshuler LL,
Mandelkern MA, Bramen J, Voytek B, Woods R, Mazziotta JC, Whybrow
PC (2005). Supraphysiological doses of levothyroxine alter regional cerebral
metabolism and improve mood in bipolar depression. Molecular Psychiatry 10,
456-469.
340
113. Bauer M, Whybrow PC, Angst J, Versiani M, Möller HJ (2002b). World Federation
of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological
Treatment of Unipolar Depressive Disorders. Part 2. Maintenance treatment of
major depressive disorder and treatment of chronic depressive disorders and
subthreshold depressions. World Journal of Biological Psychiatry 3, 69-86.
114. Bauer M, Whybrow PC, Angst J, Versiani M, Möller HJ, WFSBP Task Force on
Tretment Guidelines for Unipolar Depressive Disorders (2002c). World
Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for
Biological Treatment of unipolar depressive disorder. Part 1. Acute and
continuation treatment of major depressive disorder. World Journal of Biological
Psychiatry 3, 4-43.
115. Baumann P (1996). Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective
serotonin reuptake inhibitors. Clinical Pharmacokinetics 31, 444-469.
116. Baumann P, Broly F, Kosel M, Eap CB (1998). Ultrarapid metabolism of
clomipramine in a therapy-resistant depressive patient, as confirmed by CYP2 D6
genotyping. Pharmacopsychiatry 31, 72.
117. Baumann P, Eap CB (2001). Enantiomeric antidepressant drugs should be considered
on individual merit. Human Psychopharmacology 16, S85-S92.
118. Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, Eckermann G, Gaertner I, Kuss HJ, Laux G,
Müller-Oerlinghausen B, Rao ML, Riederer P, Zernig G (2004). The AGNPTDM expert group consensus guidelines: therapeutic drug monitoring in
psychiatry. Pharmacopsychiatry 37, 243-265.
119. Baumann P, Ulrich S, Eckermann G, Gerlach M, Kuss HJ, Laux G, MüllerOerlinghausen B, Rao ML, Riederer P, Zernig G, Hiemke C (2005). The
AGNP-TDM Expert Group Consensus Guidelines: focus on therapeutic
monitoring of antidepressants. Dialogues in Clinical Neuroscience 7, 231-247.
120. Baumann P, Zullino DF, Eap CB (2002). Enantiomers' potential in
psychopharmacology: a critical analysis with special emphasis on the
antidepressant escitalopram. European Neuropsychopharmacology 12, 433-444.
121. Baxter K (2006). Stockley's Drug Interactions: a Source Book of Interactions, Their
Mechanisms, Clinical Importance and Management. London: Pharmaceutical
Press.
122. Bech P, Tanghoj P, Cialdella P, Andersen HF, Pedersen AG (2004). Escitalopram
dose-response revisited: an alternative psychometric approach to evaluate clinical
effects of escitalopram compared to citalopram and placebo in patients with major
depression. International Journal of Neuropsychopharmacology 7, 283-290.
123. Beck AT (1967). Depression: Clinical,Experimental and Theoretical Aspects. New
York: Harper & Row.
124. Beck AT, Rush AJ, Shaw BF, Emery G (1979). Cognitive Therapy of Depression.
New York: Guilford.
341
125. Beckman SE, Sommi RW, Switzer J (2000). Consumer use of St. John's wort: a
survey on effectiveness, safety, and tolerability. Pharmacotherapy 20, 568-574.
126. Behnke K, Jensen GS, Graubaum HJ, Gruenwald J (2002). Hypericum perforatum
versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate depression. Advances in
Therapy 19, 43-52.
127. Belanoff JK, Flores BH, Kalezhan M, Sund B, Schatzberg AF (2001). Rapid reversal
of psychotic depression using mifepristone. Journal of Clinical
128. Belanoff JK, Rothschild AJ, Cassidy F, DeBattista C, Baulieu EE, Schold C,
Schatzberg AF (2002). An open label trial of C-1073 (mifepristone) for psychotic
major depression. Biological Psychiatry 52, 386-392.
129. Belloeuf L, Le JC, Hugues FC (2000). [Paroxetine withdrawal syndrome]. Ann. Med.
Interne (Paris) 151 Suppl A, A52-A53.
130. Beliles K, Stoudemire A (1998). Psychopharmacologic treatment of depression in the
medically ill. Psychosomatics 39, S2-19.
131. Bell C, Abrams J, Nutt D (2001). Tryptophan depletion and its implications for
psychiatry. British Journal of Psychiatry 178, 399-405.
132. Bellantuono C, Migliarese G, Imperadore G (2006). [Pharmacologic therapy of
depression during pregnancy]. Recenti Progressi in Medicina 97, 94-107.
133. Ben-Arie O, George GC (1979). A case of tranylcypromine ('Parnate') addiction.
British Journal of Psychiatry 135, 273-274.
134. Benedetti F, Barbini B, Fulgosi MC, Colombo C, Dallaspezia S, Pontiggia A,
Smeraldi E (2005). Combined total sleep deprivation and light therapy in the
treatment of drug-resistant bipolar depression: acute response and long-term
remission rates. Journal of Clinical Psychiatry 66, 1535-1540.
135. Benedetti F, Colombo C, Barbini B, Campori E, Smeraldi E (1999). Ongoing
lithium treatment prevents relapse after total sleep deprivation. Journal of Clinical
136. Benedetti F, Colombo C, Barbini B, Campori E, Smeraldi E (2001). Morning
sunlight reduces length of hospitalization in bipolar depression. Journal of
Affective Disorders 62, 221-223.
137. Benedetti F, Colombo C, Pontiggia A, Bernasconi A, Florita M, Smeraldi E (2003).
Morning light treatment hastens the antidepressant effect of citalopram: a placebocontrolled trial. Journal of Clinical Psychiatry 64, 648-653.
138. Benedetti F, Wirz-Justice A, Terman M (2006). Personal communication.
139. Benkert O, Grunder G, Wetzel H, Hackett D (1996). A randomized, double-blind
comparison of a rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in
342
inpatients with major depression and melancholia. Journal of Psychiatric
Research 30, 441-451.
140. Benkert O, Muller M, Szegedi A (2002). An overview of the clinical efficacy of
mirtazapine. Human Psychopharmacology 17 Suppl 1, S23-S26.
141. Benkert O, Szegedi A, Kohnen R (2000). Mirtazapine compared with paroxetine in
major depression. Journal of Clinical Psychiatry 61, 656-663.
142. Benkert O, Szegedi A, Philipp M, Kohnen R, Heinrich C, Heukels A, van der
Vegte-Senden M, Baker RA, Simmons JH, Schutte AJ (2006). Mirtazapine
orally disintegrating tablets versus venlafaxine extended release: a double-blind,
randomized multicenter trial comparing the onset of antidepressant response in
patients with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology
26, 75-78.
143. Bennett DS, Ambrosini PJ, Kudes D, Metz C, Rabinovich H (2005). Gender
differences in adolescent depression: do symptoms differ for boys and girls?
Journal of Affective Disorders 89, 35-44.
144. Bennett HG, Wyllie AM (1999). Paroxetine and acute angle-closure glaucoma. Eye 13
(Pt 5), 691-692.
145. Berard R, Fong R, Carpenter DJ, Thomason C, Wilkinson C (2006). An
international, multicenter, placebo-controlled trial of paroxetine in adolescents
with major depressive disorder. Journal of Child and Adolescent
146. Berg AO (2002). Screening for depression: recommendations and rationale. American
Journal of Nursing 102, 77-80.
147. Berger M, van Calker D, Riemann D (2003). Sleep and manipulations of the sleepwake rhythm in depression. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum 8391.
148. Berk M, Dodd S (2005a). Antidepressants and adolescents: the bipolar confound?
Human Psychopharmacology 20, 1-2.
149. Berk M, Dodd S (2005b). Are treatment emergent suicidality and decreased response to
antidepressants in younger patients due to bipolar disorder being misdiagnosed as
unipolar depression? Medical Hypotheses 65, 39-43.
150. Berkman LF, Blumenthal J, Burg M, Carney RM, Catellier D, Cowan MJ,
Czajkowski SM, DeBusk R, Hosking J, Jaffe A, Kaufmann PG, Mitchell P,
Norman J, Powell LH, Raczynski JM, Schneiderman N (2003). Effects of
treating depression and low perceived social support on clinical events after
myocardial infarction: the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease
Patients (ENRICHD) Randomized Trial. Journal of the American Medical
Association 289, 3106-3116.
343
151. Berlim MT, Turecki G (2007). What is the meaning of treatment resistant/refractory
major depression (TRD)? A systematic review of current randomized trials. Eur.
Neuropsychopharmacol. 17, 696-707.
152. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal
JH (2000a). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological
153. Berman RM, Narasimhan M, Sanacora G, Miano AP, Hoffman RE, Hu XS,
Charney DS, Boutros NN (2000b). A randomized clinical trial of repetitive
transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression. Biological
154. Berndt ER (2005). To inform or persuade? Direct-to-consumer advertising of
prescription drugs. New England Journal of Medicine 352, 325-328.
155. Berndt ER, Finkelstein SN, Greenberg PE, Howland RH, Keith A, Rush AJ,
Russell J, Keller MB (1998). Workplace performance effects from chronic
depression and its treatment. Journal of Health Economics 17, 511-535.
156. Bertilsson L, Åberg-Wistedt A, Gustafsson LL, Nordin C (1985). Extremely rapid
hydroxylation of debrisoquine: a case report with implication for treatment with
nortriptyline and other tricyclic antidepressants. Therapeutic Drug Monitoring 7,
478-480.
157. Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al Shurbaji A (2002). Molecular genetics of
CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. British Journal of
Clinical Pharmacology 53, 111-122.
158. Bertilsson L, Mellström B, Sjöqvist F, Mårtensson B, Åsberg M (1981). Slow
hydroxylation of nortriptyline and concomitant poor debrisoquine hydroxylation:
clinical implications. Lancet i, 560-561.
159. Bertschy G, Vandel S, Vandel B, Allers G, Volmat R (1991). Fluvoxamine-tricyclic
antidepressant interaction: an accidental finding. European Journal of Clinical
Pharmacology 40, 119-120.
160. Beutler LE, Clarkin JF, Bongar B (2000). Guidelines for the Systematic Treatment of
the Depressed Patient. New York: Oxford University Press.
161. Bezchlibnyk-Butler K, Aleksic I, Kennedy SH (2000). Citalopram: a review of
pharmacological and clinical effects. Journal of Psychiatry and Neuroscience 25,
241-254.
162. Bickel A, Kornhuber J, Maihofner C, Ropohl A (2005). Exacerbation of migraine
attacks during treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor sertraline.
A case report. Pharmacopsychiatry 38, 327-328.
163. Bielski RJ, Ventura D, Chang CC (2004). A double-blind comparison of escitalopram
and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder.
344
164. Binder EB, Salyakina D, Lichtner P, Wochnik GM, Ising M, Putz B, Papiol S,
Seaman S, Lucae S, Kohli MA, Nickel T, Kunzel HE, Fuchs B, Majer M,
Pfennig A, Kern N, Brunner J, Modell S, Baghai T, Deiml T, Zill P, Bondy B,
Rupprecht R, Messer T, Kohnlein O, Dabitz H, Bruckl T, Muller N, Pfister
H, Lieb R, Mueller JC, Lohmussaar E, Strom TM, Bettecken T, Meitinger T,
Uhr M, Rein T, Holsboer F, Muller-Myhsok B (2004). Polymorphisms in
FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid
response to antidepressant treatment. Nature Genetics 36, 1319-1325.
165. Birkenhager TK, Renes JW, Pluijms EM (2004). One-year follow-up after successful
ECT: a naturalistic study in depressed inpatients. Journal of Clinical Psychiatry
65, 87-91.
166. Birmaher B, Brent DA, Benson RS (1998). Summary of the practice parameters for
the assessment and treatment of children and adolescents with depressive
disorders. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Journal of the
American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 37, 1234-1238.
167. Bitran D, Hilvers RJ, Kellogg CK (1991). Anxiolytic effects of 3α-hydroxy-5α[β]pregnan-20-one: endogenous metabolites of progesterone that are active at the
GABAA receptor. Brain Research 561, 157-161.
168. Bjerkenstedt L, Edman GV, Alken RG, Mannel M (2005). Hypericum extract LI 160
and fluoxetine in mild to moderate depression: a randomized, placebo-controlled
multi-center study in outpatients. European Archives of Psychiatry and Clinical
Neuroscience 255, 40-47.
169. Black DW, Winokur G, Nasrallah A (1993). A multivariate analysis of the experience
of 423 depressed inpatients treated with electroconvulsive therapy. Convulsive
Therapy 9, 112-120.
170. Blakely RD (2001). Physiological genomics of antidepressant targets: keeping the
periphery in mind. Journal of Neuroscience 21, 8319-8323.
171. Blanco C, Raza MS, Schneier FR, Liebowitz MR (2003). The evidence-based
pharmacological treatment of social anxiety disorder. International Journal of
Neuropsychopharmacology 6, 427-442.
172. Blier P (2001). Pharmacology of rapid-onset antidepressant treatment strategies.
Journal of Clinical Psychiatry 62 Suppl 15, 12-17.
173. Blier P (2003). The pharmacology of putative early-onset antidepressant strategies.
European Neuropsychopharmacology 13, 57-66.
174. Blier P (2006). Pregnancy, depression, antidepressants and breast-feeding. Journal of
Psychiatry and Neuroscience 31, 226-228.
175. Blier P, Bergeron R (1995). The safety of concomitant use of sumatriptan and
antidepressant treatments. Journal of Clinical Psychopharmacology 15, 106-109.
345
176. Blier P, Saint-Andre E, Hebert C, de Montigny C, Lavoie N, Debonnel G (2006).
Effects of different doses of venlafaxine on serotonin and norepinephrine reuptake
in healthy volunteers. International Journal of Neuropsychopharmacology 1-10.
177. Blier P, Ward NM (2003). Is there a role for 5-HT1A agonists in the treatment of
depression? Biological Psychiatry 53, 193-203.
178. Boardman AP, Healy D (2001). Modelling suicide risk in affective disorders.
European Psychiatry 16, 400-405.
179. Bodkin JA, Amsterdam JD (2002). Transdermal selegiline in major depression: a
double-blind, placebo-controlled, parallel-group study in outpatients. American
180. Boerner RJ, Möller HJ (1999). The importance of new antidepressants in the treatment
of anxiety/depressive disorders. Pharmacopsychiatry 32, 119-126.
181. Bogdanowicz E, Kalinowski A, Swiecicki L (1991). [Treatment of depression with
intravenous infusions of clomipramine and maprotiline]. Psychiatria Polska 25,
19-24.
182. Bogetto F, Bellino S, Revello RB, Patria L (2002). Discontinuation syndrome in
dysthymic patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical
investigation. CNS Drugs 16, 273-283.
183. Boggio PS, Bermpohl F, Vergara AO, Muniz AL, Nahas FH, Leme PB, Rigonatti
SP, Fregni F (2007a). Go-no-go task performance improvement after anodal
transcranial DC stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in major
depression. J Affect. Disord. 101, 91-98.
184. Boggio PS, Rigonatti SP, Ribeiro RB, Myczkowski ML, Nitsche MA, PascualLeone A, Fregni F (2007b). A randomized, double-blind clinical trial on the
efficacy of cortical direct current stimulation for the treatment of major depression.
Int. J Neuropsychopharmacol. 1-6.
185. Bolton P, Bass J, Neugebauer R, Verdeli H, Clougherty KF, Wickramaratne P,
Speelman L, Ndogoni L, Weissman M (2003). Group interpersonal
psychotherapy for depression in rural Uganda: a randomized controlled trial.
Journal of the American Medical Association 289, 3117-3124.
186. Bolton P, Wilk CM, Ndogoni L (2004). Assessment of depression prevalence in rural
Uganda using symptom and function criteria. Social Psychiatry and Psychiatric
Epidemiology 39, 442-447.
187. Bondareff W, Alpert M, Friedhoff AJ, Richter EM, Clary CM, Batzar E (2000).
Comparison of sertraline and nortriptyline in the treatment of major depressive
disorder in late life. American Journal of Psychiatry 157, 729-736.
188. Bondy B, Baghai TC, Zill P, Schule C, Eser D, Deiml T, Zwanzger P, Ella R,
Rupprecht R (2005). Genetic variants in the angiotensin I-converting-enzyme
(ACE) and angiotensin II receptor (AT1) gene and clinical outcome in depression.
346
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 29, 10941099.
189. Bonnabry P, Sievering J, Leemann T, Dayer P (2001). Quantitative drug interactions
prediction system (Q-DIPS): a dynamic computer-based method to assist in the
choice of clinically relevant in vivo studies. Clinical Pharmacokinetics 40, 631640.
190. Bonnet U (2003). Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug
Reviews 9, 97-140.
191. Borchelt M (1995). [Potential side-effects and interactions in multiple medication in
elderly patients: methodology and results of the Berlin Study of Aging]. Zeitschrift
Für Gerontologie Und Geriatrie 28, 420-428.
192. Borghi J, Guest JF (2000). Economic impact of using mirtazapine compared to
amitriptyline and fluoxetine in the treatment of moderate and severe depression in
the UK. European Psychiatry 15, 378-387.
193. Bosker FJ, Westerink BH, Cremers TI, Gerrits M, van der Hart MG, Kuipers SD,
van der Pompe G, ter Horst GJ, Den Boer JA, Korf J (2004). Future
antidepressants: what is in the pipeline and what is missing? CNS Drugs 18, 705732.
194. Bostic JQ, Rubin DH, Prince J, Schlozman S (2005). Treatment of depression in
children and adolescents. Journal of Psychiatric Practice 11, 141-154.
195. Bostwick JM, Pankratz VS (2000). Affective disorders and suicide risk: a
reexamination. American Journal of Psychiatry 157, 1925-1932.
196. Bouali S, Evrard A, Chastanet M, Lesch KP, Hamon M, Adrien J (2003). Sex
hormone-dependent desensitization of 5-HT1A autoreceptors in knockout mice
deficient in the 5-HT transporter. European Journal of Neuroscience 18, 22032212.
197. Boulenger JP, Huusom AK, Florea I, Baekdal T, Sarchiapone M (2006). A
comparative study of the efficacy of long-term treatment with escitalopram and
paroxetine in severely depressed patients. Current Medical Research and Opinion
22, 1331-1341.
198. Bower P, Byford S, Sibbald B, Ward E, King M, Lloyd M, Gabbay M (2000).
Randomised controlled trial of non-directive counselling, cognitive-behaviour
therapy, and usual general practitioner care for patients with depression. II: cost
effectiveness. British Medical Journal 321, 1389-1392.
199. Bower P, Rowland N (2006). Effectiveness and cost effectiveness of counselling in
primary care. Cochrane Database of Systematic Reviews 3, CD001025.
200. Bower P, Rowland N, Mellor C, Heywood P, Godfrey C, Hardy R (2002).
Effectiveness and cost effectiveness of counselling in primary care. Cochrane
Database of Systematic Reviews CD001025.
347
201. Boyer EW, Shannon M (2005). The serotonin syndrome. New England Journal of
Medicine 352, 1112-1120.
202. Bradvik L, Berglund M (2005). Suicide in severe depression related to treatment:
depressive characteristics and rate of antidepressant overdose. European Archives
of Psychiatry and Clinical Neuroscience 255, 245-250.
203. Bramness JG, Skurtveit S, Morland J (2003). Testing for benzodiazepine inebriation-relationship between benzodiazepine concentration and simple clinical tests for
impairment in a sample of drugged drivers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 59, 593-601.
204. Breivik T, Gundersen Y, Myhrer T, Fonnum F, Osmundsen H, Murison R,
Gjermo P, von HS, Opstad PK (2006). Enhanced susceptibility to periodontitis
in an animal model of depression: reversed by chronic treatment with the antidepressant tianeptine. J. Clin. Periodontol. 33, 469-477.
205. Brenner R, Azbel V, Madhusoodanan S, Pawlowska M (2000). Comparison of an
extract of hypericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression: a
double-blind, randomized pilot study. Clinical Therapeutics 22, 411-419.
206. Breslau N, Schultz L, Peterson E (1995). Sex differences in depression: a role for
preexisting anxiety. Psychiatry Research 58, 1-12.
207. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, Barbe RP, Birmaher B, Pincus HA, Ren L, Brent
DA (2007). Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide
attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized
controlled trials. JAMA 297, 1683-1696.
208. Bridge JA, Salary CB, Birmaher B, Asare AG, Brent DA (2005). The risks and
benefits of antidepressant treatment for youth depression. Annals of Medicine 37,
404-412.
209. Briggs NC, Jefferson JW, Koenecke FH (1990). Tranylcypromine addiction: a case
report and review. Journal of Clinical Psychiatry 51, 426-429.
210. Briley M (1998). Specific serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs). A
review of their pharmacology, clinical efficacy and tolerability. Human
Psychopharmacology: Clinical and Experimental 13, 99-111.
211. Brion S, Audrain S, de Bodinat C (1996). [Major depressive episodes in patients over
70 years of age. Evaluation of the efficiency and acceptability of tianeptine and
mianserin]. Presse Médicale 25, 461-468.
212. Brøsen K (1996). Drug-metabolizing enzymes and therapeutic drug monitoring in
psychiatry. Therapeutic Drug Monitoring 18, 393-396.
213. Brown C, Battista DR, Bruehlman R, Sereika SS, Thase ME, Dunbar-Jacob J
(2005). Beliefs about antidepressant medications in primary care patients:
relationship to self-reported adherence. Medical Care 43, 1203-1207.
214. Brown CS, Bryant SG (1988). Monoamine oxidase inhibitors: safety and efficacy
issues. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 22, 232-235.
348
215. Brown GK, Beck AT, Steer RA, Grisham JR (2000). Risk factors for suicide in
psychiatric outpatients: a 20-year prospective study. Journal of Consulting and
Clinical Psychology 68, 371-377.
216. Brown GW, Harris T (1978). Social Origins of Depression: a Study of Psychiatric
Disorder in Women. London: Tavistock Publications.
217. Brown MC, Nimmerrichter AA, Guest JF (1999). Cost-effectiveness of mirtazapine
compared to amitriptyline and fluoxetine in the treatment of moderate and severe
depression in austria. European Psychiatry 14, 230-244.
218. Browne G, Steiner M, Roberts J, Gafni A, Byrne C, Dunn E, Bell B, Mills M,
Chalklin L, Wallik D, Kraemer J (2002). Sertraline and/or interpersonal
psychotherapy for patients with dysthymic disorder in primary care: 6-month
comparison with longitudinal 2-year follow-up of effectiveness and costs. Journal
of Affective Disorders 68, 317-330.
219. Bruck P, Antao CA, Henry JA (1992). Generic prescribing of antidepressants. Journal
of the Royal Society of Medicine 85, 682-685.
220. Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S, Leonard B, Montgomery S, Nelson J, Paykel
E, Versiani M, Racagni G (2002). The role of noradrenaline and selective
noradrenaline
reuptake
inhibition
in
depression.
European
221. Brunnauer A, Laux G, Geiger E, Soyka M, Moller HJ (2006). Antidepressants and
driving ability: results from a clinical study. J. Clin. Psychiatry 67, 1776-1781.
222. Bschor T, Bauer M (2006). Efficacy and mechanisms of action of lithium
augmentation in refractory major depression. Current Pharmaceutical Design 12,
2985-2992.
223. Bschor T, Berghofer A, Strohle A, Kunz D, Adli M, Müller-Oerlinghausen B,
Bauer M (2002). How long should the lithium augmentation strategy be
maintained? A 1-year follow-up of a placebo-controlled study in unipolar
refractory major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology 22, 427-430
224. Bump GM, Mulsant BH, Pollock BG, Mazumdar S, Begley AE, Dew MA, Reynolds
CF, III. (2001): Paroxetine versus nortriptyline in the continuation and
maintenance treatment of depression in the elderly. Depress. Anxiety. 13, 38-44
225. Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G (2001a).
Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database of
Systematic Reviews CD003013.
226. Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G (2001b).
Lithium for maintenance treatment of mood disorders [Update]. Cochrane
Database of Systematic Reviews CD003013.
227. Burke MJ, Preskorn SH (1995). Short term treatment of mood disorders with standard
antidepressants. In: Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Psychopharmacology: The
Fourth Generation of Progress (pp. 1053-1065). New York: Raven Press.
349
228. Burke MJ, Preskorn SH (1999). Therapeutic drug monitoring of antidepressants: cost
implications and relevance to clinical practice. Clinical Pharmacokinetics 37, 147165.
229. Burn DJ (2002). Beyond the iron mask: towards better recognition and treatment of
depression associated with Parkinson's disease. Movement Disorders 17, 445-454.
230. Burrows GD (1992). Long-term clinical management of depressive disorders. Journal
of Clinical Psychiatry 53 Suppl, 32-35.
231. Burrows GD, Davies B, Scoggins BA (1972). Plasma concentration of nortriptyline
and clinical response in depressive illness. Lancet 2, 619-623.
232. Burrows GD, Hughes I, Norman T (1981). Cardiotoxicity of Antidepressants:
Experimental Background. In: Wheatly D (Ed.), Stress and the Heart (pp. 131171). New York: Raven Press.
233. Burrows GD, Maguire KP, Norman TR (1998). Antidepressant efficacy and
tolerability of the selective norepinephrine reuptake inhibitor reboxetine: a review.
234. Burrows GD, Norman TR (1997). Antidepressants: clinical aspects. Stress Medicine
13, 167-172.
235. Burrows GD, Norman TR, Judd FK (1993). Long-term management of depressive
disorders. Current Therapeutic Research 54, 832-837.
236. Burrows GD, Norman TR, Judd FK (1994). Definition and differential diagnosis of
treatment-resistant depression. International Clinical Psychopharmacology 9
Suppl 2, 5-10.
237. Burrows GD, Norman TR, Maguire KP, Rubinstein G, Scoggins BA, Davies B
(1977). A new antidepressant butriptyline: plasma levels and clinical response.
Medical Journal of Australia 2, 604-606.
238. Burrows GD, Vohra J, Hunt D, Sloman JG, Scoggins BA, Davies B (1976). Cardiac
effects of different tricyclic antidepressant drugs. British Journal of Psychiatry
129, 335-341.
239. Burt T, Lisanby SH, Sackeim HA (2002). Neuropsychiatric applications of
transcranial magnetic stimulation: a meta analysis. International Journal of
240. Burt VK, Suri R, Altshuler L, Stowe Z, Hendrick VC, Muntean E (2001). The use
of psychotropic medications during breast-feeding. American Journal of
Psychiatry 158, 1001-1009.
241. Butt AA, Evans R, Skanderson M, Shakil AO (2006). Comorbid medical and
psychiatric conditions and substance abuse in HCV infected persons on dialysis.
Journal of Hepatology 44, 864-868.
350
242. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson
DL, Hemrick-Luecke SK, Wong DT (2001). Comparative affinity of duloxetine
and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo,
human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors.
243. Calil HM (2001). Fluoxetine: a suitable long-term treatment. Journal of Clinical
Psychiatry 62 Suppl 22, 24-29.
244. Callahan CM, Kroenke K, Counsell SR, Hendrie HC, Perkins AJ, Katon W, Noel
PH, Harpole L, Hunkeler EM, Unutzer J (2005). Treatment of depression
improves physical functioning in older adults. Journal of the American Geriatrics
Society 53, 367-373.
245. Campo-Arias A (2004). [Antidepressants in migraine prophylaxis: an approximation].
Revista De Neurologia 38, 864-868.
246. Canadian Coordinating Office for Health Technology Assesment (1997). Selective
Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI's) for Major Depresion. Part 2. The CostEffectiveness of SSRI's in Treatment of Depression. Ottawa: Canadian
Coordinating Office for Health Technology Assesment.
247. Canadian Psychiatric Association and Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT) (2001). Clinical guidelines for the treatment of
depressive disorders. Canadian Journal of Psychiatry 46 Suppl 1, 5S-90S.
248. Carlsten A, Waern M, Ekedahl A, Ranstam J (2001). Antidepressant medication and
suicide in Sweden. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 10, 525-530.
249. Carney RM, Blumenthal JA, Freedland KE, Youngblood M, Veith RC, Burg MM,
Cornell C, Saab PG, Kaufmann PG, Czajkowski SM, Jaffe AS (2004).
Depression and late mortality after myocardial infarction in the Enhancing
Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) study. Psychosomatic Medicine
66, 466-474.
250. Carrasco GA, Barker SA, Zhang Y, Damjanoska KJ, Sullivan NR, Garcia F,
D'Souza DN, Muma NA, van De Kar LD (2004). Estrogen treatment increases
the levels of regulator of G protein signaling-Z1 in the hypothalamic
paraventricular nucleus: possible role in desensitization of 5-hydroxytryptamine1A
receptors. Neuroscience 127, 261-267.
251. Casciano J, Arikian S, Tarride JE, Doyle JJ, Casciano R (1999). A
pharmacoeconomic evaluation of major depressive disorder (Italy). Epidemiologia
e Psichiatria Sociale 8, 220-231.
252. Casciano J, Doyle J, Arikian S, Casciano R (2001). The health economic impact of
antidepressant usage from a payer's perspective: a multinational study.
International Journal of Clinical Practice 55, 292-299.
253. Casciano R (2003). Effectiveness measures of major depressive disorder in
pharmacoeconomic evaluations. Managed Care Interface Suppl B, 14-15.
351
254. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J,
Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R (2003). Influence of life stress on
depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 301, 386389.
255. Cassano GB, Jori MC (2002). Efficacy and safety of amisulpride 50 mg versus
paroxetine 20 mg in major depression: a randomized, double-blind, parallel group
study. International Clinical Psychopharmacology 17, 27-32.
256. Cassano GB, Musetti L, Perugi G, Soriani A, Mignani V, McNair DM, Akiskal HS
(1988). A proposed new approach to the clinical subclassification of depressive
illness. Pharmacopsychiatry 21, 19-23.
257. Castren E (2005). Is mood chemistry? Nature Reviews. Neuroscience 6, 241-246.
258. Ceskova E, Nahunek K, Rysanek R, Svestka J (1983). [Clinical experience with
clomipramine (Hydiphen) and desipramine (Petytyl) by parenteral administration
in the treatment of endogenous depression with signs of pharmacoresistance].
Cesk. Psychiatr. 79, 94-101.
259. Chambers CD, Anderson PO, Thomas RG, Dick LM, Felix RJ, Johnson KA, Jones
KL (1999). Weight gain in infants breastfed by mothers who take fluoxetine.
Pediatrics 104, e61.
260. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, Werler MM, Louik C, Jones
KL, Mitchell AA (2006). Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of
persistent pulmonary hypertension of the newborn. New England Journal of
Medicine 354, 579-587.
261. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL (1996). Birth outcomes
in pregnant women taking fluoxetine. New England Journal of Medicine 335,
1010-1015.
262. Charney DS, Grothe DR, Smith SL, Brady KT, Kaltsounis-Puckett J, Wright CW,
Laird LK, Rush AJ (2002). Overview of psychiatric disorders and the role of
newer antidepressants. Journal of Clinical Psychiatry 63, 3-9.
263. Chatterjee U, Poddar A, Ameen S (2006). Evidence-Based Psychotherapy.
http://www.psyplexus.com/mhr/evidence_based_psychotherapy.html
(Date
accessed: 10-2-2007).
264. Cheeta S, Schifano F, Oyefeso A, Webb L, Ghodse AH (2004). Antidepressantrelated deaths and antidepressant prescriptions in England and Wales, 1998-2000.
265. Chen F, Larsen MB, Sanchez C, Wiborg O (2005). The S-enantiomer of R,Scitalopram increases inhibitor binding to the human serotonin transporter by an
allosteric mechanism. Comparison with other serotonin transporter inhibitors.
European Neuropsychopharmacology 15, 193-198.
266. Chen S, Chou WH, Blouin RA, Mao Z, Humphries LL, Meek C, Neill JR, Martin
WL, Hays LR, Wedlund PJ (1996). The cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)
352
enzyme polymorphism: screening costs and influence on clinical outcomes in
psychiatry. Clinical Pharmacology and Therapeutics 60, 522-534.
267. Cheng K, Yan H, Duan KJ (2005). [Advances in clinical and mechanism studies of
acupuncture and moxibustion for treatment of depression]. Zhongguo Zhen Jiu 25,
221-223.
268. Cheung AH, Emslie GJ, Mayes TL (2005). Review of the efficacy and safety of
antidepressants in youth depression. Journal of Child Psychology and Psychiatry,
and Allied Disciplines 46, 735-754.
269. Cheung AH, Emslie GJ, Mayes TL (2006). The use of antidepressants to treat
depression in children and adolescents. Canadian Medical Association Journal
174, 193-200.
270. Chisholm D, Healey A, Knapp M (1997). QALYs and mental health care. Social
Psychiatry and Psychiatric Epidemiology 32, 68-75.
271. Chiu E (2004). Epidemiology of depression in the Asia Pacific region. Australasian
Psychiatry 12 Suppl, S4-10.
272. Chiu HF (1997). Antidepressants in the elderly. International Journal of Clinical
Practice 51, 369-374.
273. Chopra MP, Zubritsky C, Knott K, Have TT, Hadley T, Coyne JC, Oslin DW
(2005). Importance of subsyndromal symptoms of depression in elderly patients.
American Journal of Geriatric Psychiatry 13, 597-606.
274. Cipriani A, Barbui C, Brambilla P, Furukawa TA, Hotopf M, Geddes JR (2006).
Are all antidepressants really the same? The case of fluoxetine: a systematic
review. Journal of Clinical Psychiatry 67, 850-864.
275. Cipriani A, Barbui C, Geddes JR (2005a). Suicide, depression, and antidepressants.
British Medical Journal 330, 373-374.
276. Cipriani A, Brambilla P, Furukawa T, Geddes J, Gregis M, Hotopf M, Malvini L,
Barbui C (2005b). Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for
depression. Cochrane Database of Systematic Reviews CD004185.
277. Ciusani E, Zullino DF, Eap CB, Brawand-Amey M, Brocard M, Baumann P
(2004). Combination therapy with venlafaxine and carbamazepine in depressive
patients not responding to venlafaxine: pharmacokinetic and clinical aspects.
Journal of Psychopharmacology 18, 559-566.
278. Claassen CA, Trivedi MH, Rush AJ, Husain MM, Zisook S, Young E, Leuchter A,
Wisniewski SR, Balasubramani GK, Alpert J (2006). Clinical differences
among depressed patients with and without a history of suicide attempts: Findings
from the STAR*D trial. Journal of Affective Disorders 97, 77-84.
279. Claghorn JL and Feighner JP. (1993): A double-blind comparison of paroxetine with
imipramine in the long-term treatment of depression. J Clin Psychopharmacol. 13,
23S-27S
353
280. Clark RE, Xie H, Brunette MF (2004). Benzodiazepine prescription practices and
substance abuse in persons with severe mental illness. Journal of Clinical
281. Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz
GE (2003). Lack of sexual dysfunction with the selective noradrenaline reuptake
inhibitor reboxetine during treatment for major depressive disorder. International
282. Clement Jerdi M, Daali Y, Kondo Oestreicher M, Cherkaoui S, Dayer P (2005). A
simplified analytical method for a phenotyping cocktail of major CYP450
biotransformation routes. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 35,
1203-1212.
283. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Palles J (1994). A double-blind comparison of
venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and
melancholia. The Venlafaxine French Inpatient Study Group. International
284. Cohen LS, Nonacs R, Viguera AC, Reminick A (2004). Diagnosis and treatment of
depression during pregnancy. CNS Spectrums 9, 209-216.
285. Cole MG, Bellavance F, Mansour A (1999). Prognosis of depression in elderly
community and primary care populations: a systematic review and meta-analysis.
286. Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ, Batey SR, Donahue RM, Houser TL,
Ascher JA (1999). Sexual dysfunction associated with the treatment of
depression: a placebo-controlled comparison of bupropion sustained release and
sertraline treatment. Annals of Clinical Psychiatry 11, 205-215.
287. Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N,
Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A (2001). A placebo-controlled
comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained release and
fluoxetine. Clinical Therapeutics 23, 1040-1058.
288. Collantes-Estevez E, Fernandez-Perez C (2003). Improved control of osteoarthritis
pain and self-reported health status in non-responders to celecoxib switched to
rofecoxib: results of PAVIA, an open-label post-marketing survey in Spain.
Current Medical Research and Opinion 19, 402-410.
289. Colombo C, Benedetti F, Barbini B, Campori E, Smeraldi E (1999). Rate of switch
from depression into mania after therapeutic sleep deprivation in bipolar
depression. Psychiatry Research 86, 267-270.
290. Colombo C, Lucca A, Benedetti F, Barbini B, Campori E, Smeraldi E (2000). Total
sleep deprivation combined with lithium and light therapy in the treatment of
bipolar depression: replication of main effects and interaction. Psychiatry
Research 95, 43-53.
291. Committee for Proprietary Medicinal Products. Concept paper on the revision of the
committee for proprietary medicinal products (CPMP) note for guidance on
354
medicinal products for the treatment of depression. Document id: cpmp/ewp/
518/97, http://www.emea.eu.int . 2002.(Date accessed :22-6-2007)
292. Commitee on Safety of Medicines (2004). Report of the CSM Expert Working Group
on the Safety of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants.
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/plp/documents/drugsafetymessage/con019472.pdf (Date accessed: 24-1-2006).
293. Compton MT, Nemeroff CB (2000). The treatment of bipolar depression. Journal of
Clinical Psychiatry 61 Suppl 9, 57-67.
294. Compton SN, March JS, Brent D, Albano AM, Weersing R, Curry J (2004).
Cognitive-behavioral psychotherapy for anxiety and depressive disorders in
children and adolescents: an evidence-based medicine review. Journal of the
295. Conus P, Bondolfi G, Eap CB, Macciardi F, Baumann P (1996). Pharmacokinetic
fluvoxamine-clomipramine interaction with favorable therapeutic consequences in
therapy-resistant depressive patient. Pharmacopsychiatry 29, 108-110.
296. Conway CR, McGuire JM, Baram VY (2004). Nefazodone-induced liver failure.
Journal of Clinical Psychopharmacology 24, 353-354.
297. Coppen A (2000). Lithium in unipolar depression and the prevention of suicide.
Journal of Clinical Psychiatry 61 Suppl 9:52-6., 52-56.
298. Coppen A, Bailey J (2000). Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by
folic acid: a randomised, placebo controlled trial. Journal of Affective Disorders
60, 121-130.
299. Corrigan MH, Denahan AQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans DL (2000). Comparison
of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression.
Depression and Anxiety 11, 58-65.
300. Corruble E, Guelfi JD (2000). Does increasing dose improve efficacy in patients with
poor antidepressant response: a review. Acta Psychiatrica Scandinavica 101, 343348.
301. Coryell W (1996). Psychotic depression. Journal of Clinical Psychiatry 57 Suppl 3, 2731.
302. Coryell W (1998). The treatment of psychotic depression. Journal of Clinical
303. Coryell W, Pfohl B, Zimmerman M (1985). Outcome following electroconvulsive
therapy: a comparison of primary and secondary depression. Convulsive Therapy
1, 10-14.
355
304. Couturier JL (2005). Efficacy of rapid-rate repetitive transcranial magnetic stimulation
in the treatment of depression: a systematic review and meta-analysis. Journal of
305. Cozza KL, Armstrong SC (2005). Concise Guide to the Cytochrome P450 System.
Drug Interaction Principles for Medical Practice. Washington: Amer Psychiatric
Pub Inc.
306. Craft LL, Perna FM (2004). The benefits of exercise for the clinically depressed.
Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry 6, 104-111.
307. Croft H, Settle EJ, Houser T, Batey SR, Donahue RM, Ascher JA (1999). A
placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual
functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clinical Therapeutics
21, 643-658.
308. Cui C, Yang M, Yao Z, Cao B, Luo Z, Xu Y, Chen Y (1995). [Antidepressant active
constituents in the roots of Morinda officinalis How]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi
20, 36-3.
309. Cullen M, Mitchell P, Brodaty H, Boyce P, Parker G, Hickie I, Wilhelm K (1991).
Carbamazepine for treatment-resistant melancholia. Journal of Clinical Psychiatry
52, 472-476.
310. Culman J, Klee S, Ohlendorf C, Unger T (1997). Effect of tachykinin receptor
inhibition in the brain on cardiovascular and behavioral responses to stress.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 280, 238-246.
311. Cummings JL, Masterman DL (1999). Depression in patients with Parkinson's
disease. International Journal of Geriatric Psychiatry 14, 711-718.
312. Cunningham LA, Borison RL, Carman JS, Chouinard G, Crowder JE, Diamond
BI, Fischer DE, Hearst E (1994). A comparison of venlafaxine, trazodone, and
placebo in major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology 14, 99-106.
313. Curran S (1995). Effect of paroxetine on seizure length during electroconvulsive
therapy. Acta Psychiatrica Scandinavica 92, 239-240.
314. Curry JF (2001). Specific psychotherapies for childhood and adolescent depression.
Biological Psychiatry 49, 1091-1100.
315. Curtin F, Berney P, Kaufmann C (2002). Moclobemide discontinuation syndrome
predominantly presenting with influenza-like symptoms. J Psychopharmacol. 16,
271-272.
316. Cuzzell JZ (2006). Paroxetine may increase risk for congenital malformations.
Dermatology Nursing 18, 68.
317. Cyr M, Brown CS (1996). Nefazodone: its place among antidepressants. Annals of
Pharmacotherapy 30, 1006-1012.
356
318. Czekalla J, Gastpar M, Hubner WD, Jager D (1997). The effect of hypericum extract
on cardiac conduction as seen in the electrocardiogram compared to that of
imipramine. Pharmacopsychiatry 30 Suppl 2, 86-88.
319. Dam J, Ryde L, Svejso J, Lauge N, Lauritsen B, Bech P (1998). Morning fluoxetine
plus evening mianserin versus morning fluoxetine plus evening placebo in the
acute treatment of major depression. Pharmacopsychiatry 31, 48-54.
320. Danish University Antidepressant Group (1986). Citalopram: clinical effect profile in
comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Danish University
Antidepressant Group. Psychopharmacology 90, 131-138.
321. Danish University Antidepressant Group (1990). Paroxetine: a selective serotonin
reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than
clomipramine in a controlled multicenter study. Danish University Antidepressant
Group. Journal of Affective Disorders 18, 289-299.
322. Danish University Antidepressant Group (1993). Moclobemide: a reversible MAOA-inhibitor showing weaker antidepressant effect than clomipramine in a
controlled multicenter study. Danish University Antidepressant Group. Journal of
323. Dantzer R (2004). Cytokine-induced sickness behaviour: a neuroimmune response to
activation of innate immunity. European Journal of Pharmacology 500, 399-411.
324. Darcourt G, Souetre E, Pringuey D, Robert P, Feuillade P, Belugou JL (1992).
[Disorders of circadian rhythms in depression]. Encephale 18 Spec No 4, 473-478.
325. Dardennes R, Berdeaux G, Lafuma A, Fagnani F (1999). Comparison of the costeffectiveness of milnacipran (a SNRI) with TCAs and SSRIs: a modeling
approach. European Psychiatry 14, 152-162.
326. Dardennes RM, Even C, Ballon N, Bange F (1998). Serotonin syndrome caused by a
clomipramine-moclobemide interaction. Journal of Clinical Psychiatry 59, 382383.
327. Davidson J, McLeod M, Law-Yone B, Linnoila M (1978). A comparison of
electroconvulsive therapy and combined phenelzine-amitriptyline in refractory
depression. Archives of General Psychiatry 35, 639-642.
328. Davidson J, Pearlstein T, Londborg P, Brady KT, Rothbaum B, Bell J, Maddock
R, Hegel MT, Farfel G (2001). Efficacy of sertraline in preventing relapse of
posttraumatic stress disorder: results of a 28-week double-blind, placebocontrolled study. American Journal of Psychiatry 158, 1974-1981.
329. Davidson J, Pelton S (1986). Forms of atypical depression and their response to
antidepressant drugs. Psychiatry Research 17, 87-95.
330. Davidson JR, Connor KM, Hertzberg MA, Weisler RH, Wilson WH, Payne VM
(2005). Maintenance therapy with fluoxetine in posttraumatic stress disorder: a
placebo-controlled
discontinuation
study.
Journal
of
Clinical
357
331. Davidson JR, McLeod MN, Turnbull CD, Miller RD (1981). A comparison of
phenelzine and imipramine in depressed inpatients. Journal of Clinical Psychiatry
42, 395-397.
332. Davis JM, Wang Z, Janicak PG (1993). A quantitative analysis of clinical drug trials
for the treatment of affective disorders. Psychopharmacol. Bull. 29, 175-181
333. Davis LL, Frazier E, Husain MM, Warden D, Trivedi M, Fava M, Cassano P,
McGrath PJ, Balasubramani GK, Wisniewski SR, Rush AJ (2006). Substance
use disorder comorbidity in major depressive disorder: a confirmatory analysis of
the STAR*D cohort. American Journal on Addictions 15, 278-285.
334. Davis LL, Kabel D, Patel D, Choate AD, Foslien-Nash C, Gurguis GN, Kramer
GL, Petty F (1996). Valproate as an antidepressant in major depressive disorder.
335. Dawling S, Lynn K, Rosser R, Braithwaite R (1982). Nortriptyline metabolism in
chronic renal failure: metabolite elimination. Clinical Pharmacology and
Therapeutics 32, 322-329.
336. Dawson LA, Nguyen HQ (2000). The role of 5-HT(1A) and 5-HT(1B/1D) receptors on
the modulation of acute fluoxetine-induced changes in extracellular 5-HT: the
mechanism of action of (+/-)pindolol. Neuropharmacology 39, 1044-1052.
337. De la Gandara J, Aguera L, Rojo JE, Ros S, de Pedro JM (2005a). Use of
antidepressant combinations: which, when and why? Results of a Spanish survey.
338. De la Gandara J, Rojo JE, Ros S, Aguera L, de Pedro JM (2005b).
Neuropharmacological basis of combining antidepressants. Acta Psychiatrica
Scandinavica. Supplementum 11-13, 36.
339. De Leon J (2006). AmpliChip CYP450 test: personalized medicine has arrived in
psychiatry. Expert. Rev. Mol. Diagn. 6, 277-286.
340. De Leon J, Armstrong SC, Cozza KL (2006). Clinical guidelines for psychiatrists for
the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP450 2C19.
Psychosomatics 47, 75-85.
341. De Leon J, Susce MT, Murray-Carmichael E (2006b). The AmpliChip CYP450
genotyping test: Integrating a new clinical tool. Mol. Diagn. Ther. 10, 135-151.
342. De Maat SM, Dekker J, Schoevers RA, de JF (2007). Relative efficacy of
psychotherapy and combined therapy in the treatment of depression: a metaanalysis. Eur. Psychiatry 22, 1-8.
343. De Mello MF, de Jesus Mari J, Bacaltchuk J, Verdeli H, Neugebauer R (2005). A
systematic review of research findings on the efficacy of interpersonal therapy for
depressive disorders. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience
255, 75-82.
344. Dean AJ (2002). Are antidepressants addictive? Drug and Alcohol Review 21, 317-319.
358
345. DeBattista C, Belanoff J, Glass S, Khan A, Horne RL, Blasey C, Carpenter LL,
Alva G (2006). Mifepristone versus placebo in the treatment of psychosis in
patients with psychotic major depression. Biological Psychiatry 60, 1343-1349.
346. Defrance R, Marey C, Kamoun A (1988). Antidepressant and anxiolytic activities of
tianeptine: an overview of clinical trials. Clinical Neuropharmacology 11 Suppl 2,
S74-S82.
347. Degner D, Grohmann R, Kropp S, Ruther E, Bender S, Engel RR, Schmidt LG
(2004). Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the German
multicenter drug surveillance program AMSP. Pharmacopsychiatry 37 Suppl 1,
S39-S45.
348. Delgado PL (2004). How antidepressants help depression: mechanisms of action and
clinical response. Journal of Clinical Psychiatry 65 Suppl 4, 25-30.
349. Delgado PL, Miller HL, Salomon RM, Licinio J, Krystal JH, Moreno FA, Heninger
GR, Charney DS (1999). Tryptophan-depletion challenge in depressed patients
treated with desipramine or fluoxetine: implications for the role of serotonin in the
mechanism of antidepressant action. Biological Psychiatry 46, 212-220.
350. Deltito J, Beyer D (1998). The scientific, quasi-scientific and popular literature on the
use of St. John's Wort in the treatment of depression. Journal of Affective
351. Demolis JL, Angebaud P, Grange JD, Coates P, Funck-Brentano C, Jaillon P
(1996). Influence of liver cirrhosis on sertraline pharmacokinetics. British Journal
of Clinical Pharmacology 42, 394-397.
352. Demyttenaere K (1998). Noncompliance with antidepressants: who's to blame?
International Clinical Psychopharmacology 13 Suppl 2:S19-25., S19-S25.
353. Demyttenaere K, Bruffaerts R, Posada-Villa J, Gasquet I, Kovess V, Lepine JP,
Angermeyer MC, Bernert S, de Girolamo G, Morosini P, Polidori G,
Kikkawa T, Kawakami N, Ono Y, Takeshima T, Uda H, Karam EG, Fayyad
JA, Karam AN, Mneimneh ZN, Medina-Mora ME, Borges G, Lara C, de
Graaf R, Ormel J, Gureje O, Shen Y, Huang Y, Zhang M, Alonso J, Haro
JM, Vilagut G, Bromet EJ, Gluzman S, Webb C, Kessler RC, Merikangas
KR, Anthony JC, Von Korff MR, Wang PS, Brugha TS, Aguilar-Gaxiola S,
Lee S, Heeringa S, Pennell BE, Zaslavsky AM, Üstün TB, Chatterji S (2004).
Prevalence, severity, and unmet need for treatment of mental disorders in the
World Health Organization World Mental Health Surveys. Journal of the
American Medical Association 291, 2581-2590.
354. Demyttenaere K, Enzlin P, Dewe W, Boulanger B, De BJ, De TW, Mesters P
(2001a). Compliance with antidepressants in a primary care setting, 1: Beyond
lack of efficacy and adverse events. J Clin. Psychiatry 62 Suppl 22, 30-33.
355. Demyttenaere K, Enzlin P, Dewe W, Boulanger B, De BJ, De TW, Mesters P
(2001b). Compliance with antidepressants in a primary care setting, 2: the
influence of gender and type of impairment. J Clin. Psychiatry 62 Suppl 22, 34-37.
359
356. Demyttenaere K, Hemels ME, Hudry J, Annemans L (2005). A cost-effectiveness
model of escitalopram, citalopram,and venlafaxine as first-line treatment for major
depressive disorder in Belgium. Clinical Therapeutics 27, 111-124.
357. Depression Guideline Panel (1993). Depression in Primary Care: Detection and
Diagnosis. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research.
358. Derouesne C, Lacomblez L (2004). [Depression and dementia]. Psychologie Et
Neuropsychiatrie Du Vieillissement 2 Suppl 1, S35-S42.
359. DeRubeis RJ, Gelfand LA, Tang TZ, Simons AD (1999). Medications versus
cognitive behavior therapy for severely depressed outpatients: mega-analysis of
four randomized comparisons. American Journal of Psychiatry 156, 1007-1013.
360. DeRubeis RJ, Hollon SD, Amsterdam JD, Shelton RC, Young PR, Salomon RM,
O'Reardon JP, Lovett ML, Gladis MM, Brown LL, Gallop R (2005).
Cognitive therapy vs medications in the treatment of moderate to severe
depression. Archives of General Psychiatry 62, 409-416.
361. Descamps-Francois C, Yous S, Chavatte P, Audinot V, Bonnaud A, Boutin JA,
Delagrange P, Bennejean C, Renard P, Lesieur D (2003). Design and synthesis
of naphthalenic dimers as selective MT1 melatoninergic ligands. Journal of
Medicinal Chemistry 46, 1127-1129.
362. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, Hayes JR, Demitrack MA (2002). Duloxetine, 60 mg
once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebocontrolled trial. Journal of Clinical Psychiatry 63, 308-315.
363. Detke MJ, Wiltse CG, Mallinckrodt CH, McNamara RK, Demitrack MA, Bitter I
(2004). Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive
disorder:
a
placeboand
paroxetine-controlled
trial.
European
364. Devanand DP, Sackeim HA, Prudic J (1991). Electroconvulsive therapy in the
treatment-resistant patient. Psychiatric Clinics of North America 14, 905-923.
365. DeVane CL (2003). Immediate-release versus controlled-release formulations:
pharmacokinetics of newer antidepressants in relation to nausea. J Clin. Psychiatry
64 Suppl 18, 14-19.
366. Dewa CS, Hoch JS, Lin E, Paterson M, Goering P (2003). Pattern of antidepressant
use and duration of depression-related absence from work. British Journal of
367. Diaz-Olavarrieta C, Cummings JL, Velazquez J, Garcia de la Cadena C (1999).
Neuropsychiatric manifestations of multiple sclerosis. Journal of Neuropsychiatry
and Clinical Neurosciences 11, 51-57.
368. Dilsaver SC (1988). Monoamine oxidase inhibitor withdrawal phenomena: symptoms
and pathophysiology. Acta Psychiatrica Scandinavica 78, 1-7.
360
369. Dilsaver SC, Chen YW, Swann AC, Shoaib AM, Krajewski KJ (1994). Suicidality
in patients with pure and depressive mania. American Journal of Psychiatry 151,
1312-1315.
370. DiMascio A, Weissman MM, Prusoff BA, Neu C, Zwilling M, Klerman GL (1979).
Differential symptom reduction by drugs and psychotherapy in acute depression.
Archives of General Psychiatry 36(13), 1450-1456.
371. Dingemanse J, Kneer J, Fotteler B, Groen H, Peeters PA, Jonkman JH (1995).
Switch in treatment from tricyclic antidepressants to moclobemide: a new
generation monoamine oxidase inhibitor. Journal of Clinical Psychopharmacology
15, 41-48.
372. Dingemanse J, Wallnofer A, Gieschke R, Guentert T, Amrein R (1998).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between fluoxetine and
moclobemide in the investigation of development of the "serotonin syndrome".
Clinical Pharmacology and Therapeutics 63, 403-413.
373. Dodd S, Buist A, Norman TR (2000). Antidepressants and breast-feeding: a review of
the literature. Paediatric Drugs 2, 183-192.
374. Dodd S, Horgan D, Malhi GS, Berk M (2005). To combine or not to combine? A
literature review of antidepressant combination therapy. Journal of Affective
Disorders 89, 1-11.
375. Dolberg OT, Dannon PN, Schreiber S, Grunhaus L (2002). Transcranial magnetic
stimulation in patients with bipolar depression: a double blind, controlled study.
Bipolar Disorders 4 Suppl 1, 94-95.
376. Doogan DP, Caillard V (1992). Sertraline in the prevention of depression. British
377. Doyle JJ, Casciano J, Arikian S, Tarride JE, Gonzalez MA, Casciano R (2001). A
multinational pharmacoeconomic evaluation of acute major depressive disorder
(MDD): a comparison of cost-effectiveness between venlafaxine, SSRIs and
TCAs. Value in Health 4, 16-31.
378. Drago F, Motta A, Grossi E (1983). Intravenous maprotiline in severe and resistant
primary depression: a double-blind comparison with clomipramine. Journal of
International Medical Research 11, 78-84.
379. Drummond M, McGuire A (2001). Economic Evaluation in Health Care: Merging
Theory With Practice. Oxford: Oxford University Press.
380. Drummond M, Sculpher MJ, Torrance GW, O'Brien BJ, Stoddart GL (2005).
Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford:
Oxford University Press.
381. Dubicka B, Hadley S, Roberts C (2006). Suicidal behaviour in youths with depression
treated with new-generation antidepressants: meta-analysis. British Journal of
Psychiatry 189:393-8., 393-398.
361
382. Dugbartey AT, Dugbartey MT, Apedo MY (1998). Delayed neuropsychiatric effects
of malaria in Ghana. Journal of Nervous and Mental Disease 186, 183-186.
383. Duggal HS, Gates C, Pathak PC (2004). Olanzapine-induced neutropenia: mechanism
and treatment. Journal of Clinical Psychopharmacology 24, 234-235.
384. Duman RS, Monteggia LM (2006). A neurotrophic model for stress-related mood
disorders. Biological Psychiatry 59, 1116-1127.
385. Dunner DL (1998). Lithium carbonate: maintenance studies and consequences of
withdrawal. Journal of Clinical Psychiatry 59 Suppl 6, 48-55; discussion 56.
386. Dunningham W, de Aguiar WM, de Lourdes Costa Pinto M (1994). A double-blind
Brazilian study of efficacy and safety of moclobemide versus imipramine in the
treatment of patients with geriatric depression. Arquivos Brasileiros De Medicina
68, 402-405.
387. Eaton WW (2002). Epidemiologic evidence on the comorbidity of depression and
diabetes. Journal of Psychosomatic Research 53, 903-906.
388. Eaton WW, Armenian H, Gallo J, Pratt L, Ford DE (1996). Depression and risk for
onset of type II diabetes. A prospective population-based study. Diabetes Care 19,
1097-1102.
389. Ebmeier KP, Donaghey C, Steele JD (2006). Recent developments and current
controversies in depression. Lancet 367, 153-167.
390. ECT review group (2003). Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in
depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet 361, 799-808.
391. Edwards JG, Anderson I (1999). Systematic review and guide to selection of selective
serotonin reuptake inhibitors. Drugs 57, 507-533.
392. Egger T, Dormann H, Ahne G, Pahl A, Runge U, Azaz-Livshits T, Neubert A,
Criegee-Rieck M, Gassmann KG, Brune K (2005). Cytochrome P450
polymorphisms in geriatric patients: impact on adverse drug reactions: a pilot
study. Drugs and Aging 22, 265-272.
393. Einarson TR, Addis A, Iskedjian M (1997). Pharmacoeconomic analysis of
venlafaxine in the treatment of major depressive disorder. Pharmacoeconomics 12,
286-296.
394. Einarson TR, Arikian S, Sweeney S, Doyle J (1995). A model to evaluate the costeffectiveness of oral therapies in the management of patients with major
depressive disorders. Clinical Therapeutics 17, 136-153.
395. Einarson TR, Einarson A (2005). Newer antidepressants in pregnancy and rates of
major malformations: a meta-analysis of prospective comparative studies.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety 14, 823-827.
362
396. Eker SS, Akkaya C, Akgoz S, Sarandol A, Kirli S (2005). [Comparison of reboxetine
and sertraline in terms of efficacy and safety in major depressive disorder]. Türk
Psikiyatri Dergisi 16, 153-163.
397. Elkin I, Shea MT, Watkins JT, Imber SD, Sotsky SM, Collins JF, Glass DR,
Pilkonis PA, Leber WR, Docherty JP (1989). National Institute of Mental
Health Treatment of Depression Collaborative Research Program. General
effectiveness of treatments. Archives of General Psychiatry 46, 971-982.
398. Ellingrod VL, Perry PJ (1995). Nefazodone: a new antidepressant. American Journal
of Health-System Pharmacy 52, 2799-2812.
399. Ellis P (2004). Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment
of depression. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 38, 389-407.
400. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Hoog SL, Wagner KD, Findling RL, McCracken JT,
Nilsson ME, Jacobson JG (2004). Fluoxetine treatment for prevention of relapse
of depression in children and adolescents: a double-blind, placebo-controlled
study. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 43,
1397-1405.
401. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD, Hoog SL, Ernest DE, Brown E, Nilsson
M, Jacobson JG (2002). Fluoxetine for acute treatment of depression in children
and adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Journal of the
402. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, Kowatch RA, Hughes CW, Carmody T,
Rintelmann J (1997). A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of
fluoxetine in children and adolescents with depression. Archives of General
403. Emslie GJ, Ryan ND, Wagner KD (2005). Major depressive disorder in children and
adolescents: clinical trial design and antidepressant efficacy. Journal of Clinical
404. Emslie GJ, Wagner KD, Kutcher S, Krulewicz S, Fong R, Carpenter DJ, Lipschitz
A, Machin A, Wilkinson C (2006). Paroxetine treatment in children and
adolescents with major depressive disorder: a randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled trial. Journal of the American Academy of Child and
Adolescent Psychiatry 45, 709-719.
405. Ensom MHH, Chang TKH, Patel P (2001). Pharmacogenetics: the therapeutic drug
monitoring of the future? Clinical Pharmacokinetics 40, 783-802.
406. DeVane CL (2003). Immediate-release versus controlled-release formulations:
pharmacokinetics of newer antidepressants in relation to nausea. J Clin. Psychiatry
64 Suppl 18, 14-19.
407. Ernst CL, Goldberg JF (2002). The reproductive safety profile of mood stabilizers,
atypical antipsychotics, and broad-spectrum psychotropics. Journal of Clinical
363
408. European Medicines Agency CfMPfHU (2004). CHMP Meeting on Paroxetine and
Other SSRIs. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/19257004en.pdf
(Date accessed: 7-1-2007).
409. Evans DL, Charney DS, Lewis L, Golden RN, Gorman JM, Krishnan KR,
Nemeroff CB, Bremner JD, Carney RM, Coyne JC, DeLong MR, FrasureSmith N, Glassman AH, Gold PW, Grant I, Gwyther L, Ironson G, Johnson
RL, Kanner AM, Katon WJ, Kaufmann PG, Keefe FJ, Ketter T, Laughren
TP, Leserman J, Lyketsos CG, McDonald WM, McEwen BS, Miller AH,
Musselman D, O'Connor C, Petitto JM, Pollock BG, Robinson RG, Roose SP,
Rowland J, Sheline Y, Sheps DS, Simon G, Spiegel D, Stunkard A,
Sunderland T, Tibbits PJ, Valvo WJ (2005). Mood disorders in the medically
ill: scientific review and recommendations. Biological Psychiatry 58, 175-189.
410. Fakra E, Fonseca DD, Livolsi S, Destoppeleire C, Lancon C (2006) Long term
studies of depression: what is relevant for the physician? European Journal
Psychiatry 20, 242-257
411. Fallon BA, Liebowitz MR, Campeas R, Schneier FR, Marshall R, Davies S, Goetz
D, Klein DF (1998). Intravenous clomipramine for obsessive-compulsive disorder
refractory to oral clomipramine: a placebo-controlled study. Archives of General
412. Fallon BA, Nields JA (1994). Lyme disease: a neuropsychiatric illness. American
413. Fan XD (1992). [Function of lymphocyte beta-adrenergic receptor in depression].
Zhonghua Shen Jing Jing Shen Ke Za Zhi 25, 322-4, 382.
414. Farah A (1997). Mirtazapine and ECT combination therapy. Convulsive Therapy 13,
116-117.
415. Farmer R (1990). Mianserin and agranulocytosis. Lancet 336, 1010.
416. Fattaccini CM, Bolanos-Jimenez F, Gozlan H, Hamon M (1990). Tianeptine
stimulates uptake of 5-hydroxytryptamine in vivo in the rat brain.
Neuropharmacology 29, 1-8.
417. Fava GA (2003a). Can long-term treatment with antidepressant drugs worsen the course
of depression? Journal of Clinical Psychiatry 64, 123-133.
418. Fava GA, Ruini C (2002). The sequential approach to relapse prevention in unipolar
depression. World Psychiatry 1, 10-15.
419. Fava M (2001). Augmentation and combination strategies in treatment-resistant
depression. Journal of Clinical Psychiatry 62 Suppl 18, 4-11.
420. Fava M (2002). Somatic symptoms, depression, and antidepressant treatment. Journal
of Clinical Psychiatry 63, 305-307.
421. Fava M (2003b). Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biological
364
422. Fava M (2003c). The role of the serotonergic and noradrenergic neurotransmitter
systems in the treatment of psychological and physical symptoms of depression.
423. Fava M (2006). Prospective studies of adverse events related to antidepressant
discontinuation. Journal of Clinical Psychiatry 67 Suppl 4, 14-21.
424. Fava M, Alpert J, Nierenberg AA, Mischoulon D, Otto MW, Zajecka J, Murck H,
Rosenbaum JF (2005a). A double-blind, randomized trial of St John's wort,
fluoxetine, and placebo in major depressive disorder. Journal of Clinical
425. Fava M, Davidson KG (1996). Definition and epidemiology of treatment-resistant
depression. Psychiatric Clinics of North America 19, 179-200.
426. Fava M, Mulroy R, Alpert J, Nierenberg AA, Rosenbaum JF (1997). Emergence of
adverse events following discontinuation of treatment with extended-release
venlafaxine. American Journal of Psychiatry 154, 1760-1762.
427. Fava GA, Ruini C, Belaise C (2007). The concept of recovery in major depression.
Psychol. Med. 37, 307-317.
428. Fava M, Rush AJ, Trivedi MH, Nierenberg AA, Thase ME, Sackeim HA, Quitkin
FM, Wisniewski S, Lavori PW, Rosenbaum JF, Kupfer DJ (2003).
Background and rationale for the sequenced treatment alternatives to relieve
depression (STAR*D) study. Psychiatric Clinics of North America 26, 457-94, x.
429. Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Alpert JE, McGrath PJ, Thase
ME, Warden D, Biggs M, Luther JF, Niederehe G, Ritz L, Trivedi MH
(2006). A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive
failed medication treatments for depressed outpatients: a STAR*D report.
430. Fava M, Thase ME, DeBattista C (2005b). A multicenter, placebo-controlled study of
modafinil augmentation in partial responders to selective serotonin reuptake
inhibitors with persistent fatigue and sleepiness. Journal of Clinical Psychiatry 66,
85-93.
431. FDA Public Health Advisory (2004). Suicidality in Children and Adolescents Being
Treated
With
Antidepressant
Medications.
http://www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/SSRIPHA200410.htm
(Date
accessed: 7-1-2007).
432. Feiger AD (1996). A double-blind comparison of gepirone extended release,
imipramine, and placebo in the treatment of outpatient major depression.
433. Feiger AD, Heiser JF, Shrivastava RK, Weiss KJ, Smith WT, Sitsen JM, Gibertini
M (2003). Gepirone extended-release: new evidence for efficacy in the treatment
of major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 64, 243-249.
365
434. Feiger AD, Rickels K, Rynn MA, Zimbroff DL, Robinson DS (2006). Selegiline
transdermal system for the treatment of major depressive disorder: an 8-week,
double-blind, placebo-controlled, flexible-dose titration trial. Journal of Clinical
Psychiatry 67(9), 1354-1361.
435. Feighner J, Hendrickson G, Miller L, Stern W (1986). Double-blind comparison of
doxepin versus bupropion in outpatients with a major depressive disorder. Journal
of Clinical Psychopharmacology 6, 27-32.
436. Feighner JP, Gardner EA, Johnston JA, Batey SR, Khayrallah MA, Ascher JA,
Lineberry CG (1991). Double-blind comparison of bupropion and fluoxetine in
depressed outpatients. Journal of Clinical Psychiatry 52, 329-335.
437. Feighner JP, Herbstein J, Damlouji N (1985). Combined MAOI, TCA, and direct
stimulant therapy of treatment-resistant depression. Journal of Clinical Psychiatry
46, 206-209.
438. Feinstein A, O'Connor P, Gray T, Feinstein K (1999). Pathological laughing and
crying in multiple sclerosis: a preliminary report suggesting a role for the
prefrontal cortex. Multiple Sclerosis 5, 69-73.
439. Feng BL, Wang QC, Li ZY (2004). [Influence of Jieyu Huoxue Decoction on
rehabilitation of patients with depression after cerebral infarction]. Zhong Xi Yi Jie
He Xue Bao 2, 182-184.
440. Ferguson JM (2001). SSRI antidepressant medications: adverse effects and tolerability.
Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry 3, 22-27.
441. Fergusson D, Doucette S, Glass KC, Shapiro S, Healy D, Hebert P, Hutton B
(2005). Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake
inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. British Medical
Journal 330, 396.
442. Fernandez JL, Montgomery S, Francois C (2005). Evaluation of the cost
effectiveness of escitalopram versus venlafaxine XR in major depressive disorder.
Pharmacoeconomics 23, 155-167.
443. Ferreri M, Lavergne F, Berlin I, Payan C, Puech AJ (2001). Benefits from mianserin
augmentation of fluoxetine in patients with major depression non-responders to
fluoxetine alone. Acta Psychiatrica Scandinavica 103, 66-72.
444. Fineberg NA, Gale TM (2005). Evidence-based pharmacotherapy of obsessivecompulsive disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology 8, 107129.
445. Finfgeld DL (2003). SSRI-related hyponatremia among aging adults. Journal of
sychosocial Nursing and Mental Health Services 41, 12-16.
446. Fink M (1990). Is catatonia a primary indication for ECT? Convulsive Therapy 6, 1-4.
447. Fink M (1992). Catatonia and DSM-IV. Convulsive Therapy 8, 159-162.
366
448. Fink M (1999). Electroshok: Restoring the Mind. New York: Oxford University Press.
449. Fink M, Abrams R, Bailine S, Jaffe R (1996). Ambulatory electroconvulsive therapy:
report of a task force of the association for convulsive therapy. Association for
Convulsive Therapy. Convulsive Therapy 12, 42-55.
450. Fink M, Sackeim HA (1996). Convulsive therapy in schizophrenia? Schizophrenia
Bulletin 22, 27-39.
451. Fink M, Taylor MA (2003). Catatonia: a Clinician´s Guide to Diagnosis and
Treatment. Cambridge: Cambridge University Press.
452. Finkelstein FO, Watnick S, Finkelstein SH, Wuerth D (2002). The treatment of
depression in patients maintained on dialysis. Journal of Psychosomatic Research
53, 957-960.
453. Fleck MP, Lafer B, Sougey EB, Del Porto JA, Brasil MA, Juruena MF (2003).
[Guidelines of the Brazilian Medical Association for the treatment of depression
(complete version)]. Revista Brasileira De Psiquiatria 25, 114-122.
454. Foley KF, DeSanty KP, Kast RE (2006). Bupropion: pharmacology and therapeutic
applications. Expert Review of Neurotherapeutics 6, 1249-1265.
455. Folkerts HW, Michael N, Tolle R, Schonauer K, Mucke S, Schulze-Monking H
(1997). Electroconvulsive therapy vs. paroxetine in treatment-resistant depression:
a randomized study. Acta Psychiatrica Scandinavica 96, 334-342.
456. Forder J, Kavanagh S, Fenyo A (1996). A comparison of the cost-effectiveness of
sertraline versus tricyclic antidepressants in primary care. Journal of Affective
457. Foulkes NS, Borjigin J, Snyder SH, Sassone-Corsi P (1997). Rhythmic transcription:
the molecular basis of circadian melatonin synthesis. Trends in Neurosciences 20,
487-492.
458. Fountoulakis KN, Iacovides A, Nimatoudis I, Kaprinis G, Ierodiakonou C (1999).
Comparison of the diagnosis of melancholic and atypical features according to
DSM-IV and somatic syndrome according to ICD-10 in patients suffering from
major depression. European Psychiatry 14, 426-433.
459. Fountoulakis KN, Iacovides A, St Kaprinis G (2004). Combined oral venlafaxine and
intravenous clomipramine-A: successful temporary response in a patient with
extremely refractory depression. Canadian Journal of Psychiatry 49, 73-74.
460. Fountoulakis KN, Vieta E, Bouras C, Notaridis G, Giannakopoulos P, Kaprinis G,
Akiskal HS (2006). Lithium toxicity. A systematic review of existing data. Annals
of General Psychiatry 4, S329.
461. Frampton JE and Plosker GL (2007). Selegiline transdermal system: in the treatment
of major depressive disorder. Drugs 67 (2), 257-65.
367
462. Franchini L, Gasperini M, Perez J, Smeraldi E, Zanardi R. (1997): A double-blind
study of long-term treatment with sertraline or fluvoxamine for prevention of
highly recurrent unipolar depression. J Clin Psychiatry. 58, 104-107
463. Franchini L, Gasperini M, Perez J, Smeraldi E, Zanardi R (1998). Dose-response
efficacy of paroxetine in preventing depressive recurrences: a randomized, doubleblind study. Journal of Clinical Psychiatry 59, 229-232.
464. Franco-Bronson K (1996). The management of treatment-resistant depression in the
medically ill. Psychiatric Clinics of North America 19, 329-350.
465. Francois C, Sinronen H, Toumi M (2002). Introduction of escitalopram, a new SSRI
in Finland: comparison of cost-effectiveness between the other SSRs and SNRI for
the treatment of depression and estimation of the budgetary impact. Journal of
Medical Economics 5, 91-107.
466. Francois C, Toumi M, Aakhus AM, Hansen K (2003). A pharmacoeconomic
evaluation of escitalopram, a new selective serotonin reuptake inhibitor.
Comparison of cost-effectiveness between escitalopram, citalopram, fluoxetine,
and venlafaxine for the treatment of depression in Norway. European Journal of
Health Economics 4, 12-19.
467. Frank E, Carpenter LL, Kupfer DJ (1988). Sex differences in recurrent depression:
are there any that are significant? American Journal of Psychiatry 145, 41-45.
468. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM, Cornes C, Jarrett DB, Mallinger AG, Thase ME,
McEachran AB, Grochocinski VJ (1990). Three-year outcomes for maintenance
therapies in recurrent depression. Archives of General Psychiatry 47, 1093-1099.
469. Frank E, Kupfer DJ, Thase ME, Mallinger AG, Swartz HA, Fagiolini AM,
Grochocinski V, Houck P, Scott J, Thompson W, Monk T (2005). Two-year
outcomes for interpersonal and social rhythm therapy in individuals with bipolar I
disorder. Archives of General Psychiatry 62, 996-1004.
470. Frasure-Smith N, Lesperance F, Julien P (2004). Major depression is associated with
lower omega-3 fatty acid levels in patients with recent acute coronary syndromes.
471. Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M (1993). Depression following myocardial
infarction. Impact on 6-month survival. Journal of the American Medical
472. Frazer A (2001). Serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitors: prediction of
clinical effects from in vitro potencies. Journal of Clinical Psychiatry 62, 16-23.
473. Freeman H, Arikian S, Lenox-Smith A (2000). Pharmacoeconomic analysis of
antidepressants for major depressive disorder in the United Kingdom.
474. Freeman MP, Hibbeln JR, Wisner KL, Brumbach BH, Watchman M, Gelenberg
AJ (2006). Randomized dose-ranging pilot trial of omega-3 fatty acids for
postpartum depression. Acta Psychiatrica Scandinavica 113, 31-35.
368
475. Frey R, Schreinzer D, Heiden A, Kasper S (2001). [Use of electroconvulsive therapy
in psychiatry]. Nervenarzt 72, 661-676.
476. Frey R, Schreinzer D, Stimpfl T, Vycudilik W, Berzlanovich A, Kasper S (2002).
[Fatal poisonings with antidepressive drugs and neuroleptics. Analysis of a
correlation with prescriptions in Vienna 1991 to 1997]. Nervenarzt 73, 629-636.
477. Friedli K, King MB, Lloyd M (2000). The economics of employing a counsellor in
general practice: analysis of data from a randomised controlled trial. British
Journal of General Practice 50, 276-283.
478. Fromm MF (2000). P-glycoprotein: a defense mechanism limiting oral bioavailability
anad CNS accumulation of drugs. International Journal of Clinical Pharmacology
and Therapeutics 38, 69-74.
479. Furey ML and Drevets WC (2006). Antidepressant efficacy of the Antimuscarinic
drug scopolamine: a randomized, placebo.-controlled clinical trial. Archives of
General Psychiatry 63(10), 1121-1129.
480. Furlong RA, Ho L, Rubinsztein JS, Walsh C, Paykel ES, Rubinsztein DC (1999).
Analysis of the monoamine oxidase A (MAOA) gene in bipolar affective disorder
by association studies, meta-analyses, and sequencing of the promoter. American
Journal of Medical Genetics 88, 398-406.
481. Furukawa T, McGuire H, Barbui C (2003). Low dosage tricyclic antidepressants for
depression. Cochrane Database of Systematic Reviews CD003197.
482. Furukawa T, Streiner DL, Young LT (2000). Antidepressant plus benzodiazepine for
major depression. Cochrane Database of Systematic Reviews CD001026.
483. Furukawa TA, Streiner DL, Young LT (2001a). Antidepressant plus benzodiazepine
for major depression. Cochrane Database of Systematic Reviews CD001026.
484. Furukawa TA, Streiner DL, Young LT (2001b). Is antidepressant-benzodiazepine
combination therapy clinically more useful? A meta-analytic study. Journal of
485. Furukawa TA, Watanabe N, Churchill R (2006). Psychotherapy plus antidepressant
for panic disorder with or without agoraphobia: systematic review. British Journal
of Psychiatry 188, 305-312.
486. Gadit AA (2004). Out-of-pocket expenditure for depression among patients attending
private community psychiatric clinics in Pakistan. Journal of Mental Health Policy
and Economics 7, 23-28.
487. Gallagher P, Young AH (In Press). Mifepristone (RU-486) treatment for depression
and psychosis: a review of the therapeutic implications. Neuropsychiatric Disease
and Treatment.
488. Gallagher SM, Allen JJ, Hitt SK, Schnyer RN, Manber R (2001). Six-month
depression relapse rates among women treated with acupuncture. Complementary
Therapies in Medicine 9, 216-218.
369
489. Gallarda T (1999). [Alzheimer's disease and depression]. Encephale 25 Spec No 5, 1417.
490. Gallinat J, Boetsch T, Padberg F, Hampel H, Herrmann WM, Hegerl U (2000). Is
the EEG helpful in diagnosing and monitoring lithium intoxication? A case report
and review of the literature. Pharmacopsychiatry 33, 169-173.
491. Gangadhar BN, Kapur RL, Kalyanasundaram S (1982). Comparison of
electroconvulsive therapy with imipramine in endogenous depression: a double
blind study. British Journal of Psychiatry 141, 367-371.
492. Garcia-Toro M, Mayol A, Arnillas H, Capllonch I, Ibarra O, Crespi M, Mico J,
Lafau O, Lafuente L (2001a). Modest adjunctive benefit with transcranial
magnetic stimulation in medication-resistant depression. Journal of Affective
493. Garcia-Toro M, Pascual-Leone A, Romera M, Gonzalez A, Mico J, Ibarra O,
Arnillas H, Capllonch I, Mayol A, Tormos JM (2001b). Prefrontal repetitive
transcranial magnetic stimulation as add on treatment in depression. Journal of
Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 71, 546-548.
494. Gardiner SJ, Begg EJ (2005). Pharmacogenetic testing for drug metabolizing
enzymes: is it happening in practice? Pharmacogenetics and Genomics 15, 365369.
495. Gardiner SJ, Begg EJ (2006). Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and
clinical practice. Pharmacol. Rev. 58, 521-590.
496. Gardner DM, Lynd LD (1998). Sumatriptan contraindications and the serotonin
syndrome. Annals of Pharmacotherapy 32, 33-38.
497. Gareri P, Stilo G, Bevacqua I, Mattace R, Ferreri G, De Sarro G (1998).
Antidepressant drugs in the elderly. General Pharmacology 30, 465-475.
498. Garner EM, Kelly MW, Thompson DF (1993). Tricyclic antidepressant withdrawal
syndrome. Annals of Pharmacotherapy 27, 1068-1072.
499. Gask L, Dowrick C, Dixon C, Sutton C, Perry R, Torgerson D, Usherwood T
(2004). A pragmatic cluster randomized controlled trial of an educational
intervention for GPs in the assessment and management of depression.
Psychological Medicine 34, 63-72.
500. Gastpar M, Ngo KT, Gilsdorf U, Baumann P (1986). Comparison of oral and
intravenous treatment of depressive states: preliminary results of a WHO
collaborative study. Clinical Neuropharmacology 9 Suppl 4, 434-436.
501. Gastpar M, Singer A, Zeller K (2005). Efficacy and tolerability of hypericum extract
STW3 in long-term treatment with a once-daily dosage in comparison with
sertraline. Pharmacopsychiatry 38, 78-86.
502. Gaszner P (2005). About the menopausal depression. Neuropsychopharmacologia
Hungarica 7, 208-214.
370
503. Geddes JR, Carney SM, Davies C, Furukawa TA, Kupfer DJ, Frank E, Goodwin
GM (2003). Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive
disorders: a systematic review. Lancet 361, 653-661.
504. Geddes JR, Freemantle N, Mason J, Eccles MP, Boynton J (2000). SSRIs versus
other antidepressants for depressive disorder. Cochrane Database of Systematic
Reviews CD001851.
505. Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT, Jonker C, Deeg DJ, Schmand B, Ader
HJ, Bouter LM, Van TW (2000). Depression and risk of cognitive decline and
Alzheimer's disease. Results of two prospective community-based studies in The
Netherlands. British Journal of Psychiatry 176, 568-575.
506. Gendreau RM, Thorn MD, Gendreau JF, Kranzler JD, Ribeiro S, Gracely RH,
Williams DA, Mease PJ, McLean SA, Clauw DJ (2005). Efficacy of
milnacipran in patients with fibromyalgia. Journal of Rheumatology 32, 19751985.
507. Gentile S (2005). The safety of newer antidepressants in pregnancy and breastfeeding.
Drug Safety 28, 137-152.
508. George MS, Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, Brannan SK, Davis SM,
Howland R, Kling MA, Moreno F, Rittberg B, Dunner D, Schwartz T,
Carpenter L, Burke M, Ninan P, Goodnick P (2005). A one-year comparison of
vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment-resistant depression.
509. George MS, Rush AJ, Sackeim HA, Marangell LB (2003). Vagus nerve stimulation
(VNS): utility in neuropsychiatric disorders. International Journal of
510. Georgotas A, McCue RE, Hapworth W, Friedman E, Kim OM, Welkowitz J,
Chang I, Cooper TB (1986). Comparative efficacy and safety of MAOIs versus
TCAs in treating depression in the elderly. Biological Psychiatry 21, 1155-1166.
511. Gerson S, Belin TR, Kaufman A, Mintz J, Jarvik L (1999). Pharmacological and
psychological treatments for depressed older patients: a meta-analysis and
overview of recent findings. Harvard Review of Psychiatry 7, 1-28.
512. Ghadirian AM, Engelsmann F, Dhar V, Filipini D, Keller R, Chouinard G,
Murphy BEP (1995). The psychotropic effects of inhibitors of steroid
biosynthesis in depressed patients refractory to treatment. Biological Psychiatry
37, 369-375.
513. Ghaziuddin N, Laughrin D, Giordani B (2000). Cognitive side effects of
electroconvulsive therapy in adolescents. Journal of Child and Adolescent
514. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Marcus SM, Bhaumik DK, Erkens JA, Herings
RM, Mann JJ (2007). Early evidence on the effects of regulators' suicidality
warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am. J.
Psychiatry 164, 1356-1363.
371
515. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ (2005). The relationship between
antidepressant medication use and rate of suicide. Archives of General Psychiatry
62, 165-172.
516. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ (2006). The relationship between
antidepressant prescription rates and rate of early adolescent suicide. American
517. Gibson AC (1974). Letter: Agranulocytosis after treatment with clomipramine infusion.
518. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, Nolen WA, Goodwin GM (2004).
Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized,
controlled trials. American Journal of Psychiatry 161, 1537-1547.
519. Gilaberte I, Montejo AL, de la GJ, Perez-Sola V, Bernardo M, Massana J, MartinSantos R, Santiso A, Noguera R, Casais L, Perez-Camo V, Arias M, Judge R.
(2001): Fluoxetine in the prevention of depressive recurrences: a double-blind
study. J Clin Psychopharmacol. 21, 417-424
520. Gilbody S, Whitty P, Grimshaw J, Thomas R (2003a). Educational and
organizational interventions to improve the management of depression in primary
care: a systematic review. Journal of the American Medical Association 289,
3145-3151.
521. Gilbody SM, Whitty PM, Grimshaw JM, Thomas RE (2003b). Improving the
detection and management of depression in primary care. Quality and Safety in
Health Care 12, 149-155.
522. Gilmer WS, Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Luther J, Howland RH,
Yohanna D, Khan A, Alpert J (2005). Factors associated with chronic depressive
episodes: a preliminary report from the STAR*D project. Acta Psychiatrica
Scandinavica 112, 425-433.
523. Girard M (1990). Mianserin side-effects. Lancet 336, 1439.
524. Glassman A, Shapiro PA, Ford DE, Culpepper L, Finkel MS, Swenson JR, Bigger
JT, Rollman BL, Wise TN (2003). Cardiovascular health and depression. Journal
of Psychiatric Practice 9, 409-421.
525. Glassman AH (2005). Does treating post-myocardial infarction depression reduce
medical mortality? Archives of General Psychiatry 62, 711-712.
526. Glassman AH, Bigger JT, Gaffney M, Shapiro PA, Swenson JR (2006). Onset of
major depression associated with acute coronary syndromes: relationship of onset,
major depressive disorder history, and episode severity to sertraline benefit.
Archives of General Psychiatry 63, 283-288.
527. Goforth HW, Holsinger T (2007). Rapid relief of severe major depressive disorder by
use of preoperative ketamine and electroconvulsive therapy. J ECT. 23, 23-25.
372
528. Goldberg D, Lecrubier Y (1995). Form and frequency of mental disorders across
centres. In: Üstün TB, Sartorius N (Eds.), Mental Illness in General Health
Care: an International Study (pp. 323-334). Chichester: John Wiley.
529. Goldberg JF (2003). When do antidepressants worsen the course of bipolar disorder?
Journal of Psychiatric Practice 9, 181-194.
530. Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ (2004). Preliminary randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatmentresistant bipolar depression. American Journal of Psychiatry 161, 564-566.
531. Goldberg MR, Lowry RC, Musson DG, Birk KL, Fisher A, De Puy ME, Shadle CR
(1999). Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between
rizatriptan and paroxetine. Journal of Clinical Pharmacology 39, 192-199.
532. Golden RN, Gaynes BN, Ekstrom RD, Hamer RM, Jacobsen FM, Suppes T,
Wisner KL, Nemeroff CB (2005). The efficacy of light therapy in the treatment
of mood disorders: a review and meta-analysis of the evidence. American Journal
533. Golden RN, Hsiao JK, Lane E, Ekstrom D, Rogers S, Hicks R, Potter WZ (1990).
Abnormal neuroendocrine responsivity to acute i.v. clomipramine challenge in
depressed patients. Psychiatry Research 31, 39-47.
534. Goldney RD (2006). Suicide and antidepressants: what is the evidence? Australian and
New Zealand Journal of Psychiatry 40, 381-385.
535. Goldstein BJ, Goodnick PJ (1998). Selective serotonin reuptake inhibitors in the
treatment of affective disorders - III. Tolerability, safety and pharmacoeconomics.
Journal of Psychopharmacology 12, S55-S87.
536. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Wiltse C, Mallinckrodt C, Demitrack MA (2004).
Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled
comparison with paroxetine. Journal of Clinical Psychopharmacology 24, 389399.
537. Goldston DB, Reboussin BA, Daniel SS (2006). Predictors of suicide attempts: state
and trait components. Journal of Abnormal Psychology 115, 842-849.
538. Gonzalez-Pinto A, Gutierrez M, Gonzalez N, Elizagarate E, Perez De Heredia JL,
Mico JA (2002). Efficacy and safety of venlafaxine-ECT combination in
treatment-resistant depression. Journal of Neuropsychiatry and Clinical
Neurosciences 14, 206-209.
539. Goodwin FK, Fireman B, Simon GE, Hunkeler EM, Lee J, Revicki D (2003).
Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex.
540. Goodwin GM (2003). Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder:
recommendations from the British Association for Psychopharmacology. Journal
of Psychopharmacology 17, 149-173.
373
541. Gould TD, Manji HK (2004). The molecular medicine revolution and psychiatry:
bridging the gap between basic neuroscience research and clinical psychiatry.
542. Grasmäder K, Verwohlt PL, Rietschel M, Dragicevic A, Muller M, Hiemke C,
Freymann N, Zobel A, Maier W, Rao ML (2004). Impact of polymorphisms of
cytochrome-P450 isoenzymes 2C9, 2C19 and 2D6 on plasma concentrations and
clinical effects of antidepressants in a naturalistic clinical setting. European
Journal of Clinical Pharmacology 60, 329-336.
543. Grassi ZG, Cipriani S, Balgkouranidou I, Scattoni R (2006). 'One night' sleep
deprivation stimulates hippocampal neurogenesis. Brain Research Bulletin 69,
375-381.
544. Gravenor DS, Leclerc JR, Blake G (1986). Tricyclic antidepressant agranulocytosis.
Canadian Journal of Psychiatry 31, 661.
545. Green B (2003). Focus on paroxetine. Current Medical Research and Opinion 19, 1321.
546. Green RC, Cupples LA, Kurz A, Auerbach S, Go R, Sadovnick D, Duara R,
Kukull WA, Chui H, Edeki T, Griffith PA, Friedland RP, Bachman D, Farrer
L (2003). Depression as a risk factor for Alzheimer disease: the MIRAGE Study.
Archives of Neurology 60, 753-759.
547. Greenberg L, Fink M (1992). The use of electroconvulsive therapy in geriatric
patients. Clinics in Geriatric Medicine 8, 349-354.
548. Greenberg PE, Kessler RC, Birnbaum HG, Leong SA, Lowe SW, Berglund PA,
Corey-Lisle PK (2003). The economic burden of depression in the United States:
how did it change between 1990 and 2000? Journal of Clinical Psychiatry 64,
1465-1475.
549. Greenblatt M, Grosser GH, Wechsler HA (1964). Differential response of
hospitalized depressed patients in somatic therapy. American Journal of
Psychiatry 935-943.
550. Greenhalgh J, Knight C, Hind D, Beverley C, Walters S (2005). Clinical and costeffectiveness of electroconvulsive therapy for depressive illness, schizophrenia,
catatonia and mania: systematic reviews and economic modelling studies. Health
Technology Assessment 9, 1-56, iii-iv.
551. Griffith JD, Carranza J, Griffith C, Miller LL (1983). Bupropion: clinical assay for
amphetamine-like abuse potential. Journal of Clinical Psychiatry 44, 206-208.
552. Grigoriadis S, Kennedy SH, Srinivisan J, McIntyre RS, Fulton K (2005).
Antidepressant augmentation with raloxifene. Journal of Clinical
553. Grogan R, Wagner DR, Sullivan T, Labar D (1995). Generalized nonconvulsive
status epilepticus after electroconvulsive therapy. Convulsive Therapy 11, 51-56.
374
554. Grote NK, Frank E (2003). Difficult-to-treat depression: the role of contexts and
comorbidities. Biological Psychiatry 53, 660-670.
555. Grube M, Hartwich P (1990). Maintenance of antidepressant effect of sleep
deprivation with the help of lithium. European Archives of Psychiatry and Clinical
556. Grundemar L, Hakanson R (1994). Neuropeptide Y effector systems: perspectives for
drug development. Trends in Pharmacological Sciences 15, 153-159.
557. Grunebaum MF, Ellis SP, Li S, Oquendo MA, Mann JJ (2004). Antidepressants and
suicide risk in the United States, 1985-1999. Journal of Clinical Psychiatry 65,
1456-1462.
558. Grunhaus L, Dannon PN, Schreiber S, Dolberg OH, Amiaz R, Ziv R, Lefkifker E
(2000). Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as
electroconvulsive therapy in the treatment of nondelusional major depressive
disorder: an open study. Biological Psychiatry 47, 314-324.
559. Grunhaus L, Pande AC, Brown MB, Greden JF (1994). Clinical characteristics of
patients with concurrent major depressive disorder and panic disorder. American
560. Grunhaus L, Rabin D, Greden JF (1986). Simultaneous panic and depressive
disorder: response to antidepressant treatments. Journal of Clinical Psychiatry 47,
4-7.
561. Grunhaus L, Schreiber S, Dolberg OT, Polak D, Dannon PN (2003). A randomized
controlled comparison of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial
magnetic stimulation in severe and resistant nonpsychotic major depression.
562. Grunze H, Kasper S, Goodwin G, Bowden C, Baldwin D, Licht R, Vieta E, Möller
HJ (2002). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)
guidelines for biological treatment of bipolar disorders. Part I. Treatment of
bipolar depression. World Journal of Biological Psychiatry 3, 115-124.
563. Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, Korsgaard S (2001). Mirtazapine versus
venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features.
564. Guelfi JD, Bouhassira M, Bonett-Perrin E, Lancrenon S (1999). [The study of the
efficacy of fluoxetine versus tianeptine in the treatment of elderly depressed
patients followed in general practice]. Encephale 25, 265-270.
565. Guelfi JD, Pichot P, Dreyfus JF (1989). Efficacy of tianeptine in anxious-depressed
patients: results of a controlled multicenter trial versus amitriptyline.
Neuropsychobiology 22, 41-48.
566. Guelfi JD, Strub N, Loft H (2000). Efficacy of intravenous citalopram compared with
oral citalopram for severe depression. Safety and efficacy data from a doubleblind, double-dummy trial. Journal of Affective Disorders 58, 201-209.
375
567. Guillem E, Lepine JP (2003). [Does addiction to antidepressants exist? About a case of
one addiction to tianeptine]. Encephale 29, 456-459.
568. Guma M, Clemente F, Segura A, Costa J (1999). [The serotoninergic syndrome:
moclobemide and citalopram]. Medicina Clínica 113, 677-678.
569. Gunnell D, Ashby D (2004). Antidepressants and suicide: what is the balance of benefit
and harm. British Medical Journal 329, 34-38.
570. Gunnell D, Saperia J, Ashby D (2005). Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
and suicide in adults: meta-analysis of drug company data from placebo
controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA's safety review.
British Medical Journal 330, 385.
571. Gureje O, Lasebikan VO, Kola L, Makanjuola VA (In Press). Lifetime and 12-month
prevalence of mental disorders in the Nigerian Survey of Mental Health and
Wellbeing. British Journal of Psychiatry.
572. Guthrie E, Moorey J, Margison F, Barker H, Palmer S, McGrath G, Tomenson B,
Creed F (1999). Cost-effectiveness of brief psychodynamic-interpersonal therapy
in high utilizers of psychiatric services. Archives of General Psychiatry 56, 519526.
573. Guze SB, Robins E (1970). Suicide and primary affective disorders. British Journal of
Psychiatry 117, 437-438. DOI: 10.1016/j.jad.2006.09.023.
574. Hackett ML, Anderson CS, House AO (2004). Interventions for treating depression
after stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews CD003437.
575. Haddad P (1998). The SSRI
discontinuation
syndrome.
Journal
of
576. Haddad P (1999). Do antidepressants have any potential to cause addiction? Journal of
577. Haddad PM (2001). Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Safety 24, 183197.
578. Haddjeri N, Blier P, de Montigny C (1998). Long-term antidepressant treatments
result in a tonic activation of forebrain 5-HT1A receptors. Journal of
579. Hager ED, Dziambor H, Winkler P, Hohmann D, Macholdt K (2002). Effects of
lithium carbonate on hematopoietic cells in patients with persistent neutropenia
following chemotherapy or radiotherapy. Journal of Trace Elements in Medicine
and Biology 16, 91-97.
580. Halbreich U, Kahn LS (2006). Atypical depression, somatic depression and anxious
depression in women: Are they gender-preferred phenotypes? Journal of Affective
Disorders
376
581. Hall WD, Lucke J (2006). How have the selective serotonin reuptake inhibitor
antidepressants affected suicide mortality? Australian and New Zealand Journal of
582. Hall WD, Mant A, Mitchell PB, Rendle VA, Hickie IB, McManus P (2003).
Association between antidepressant prescribing and suicide in Australia, 19912000: trend analysis. British Medical Journal 326, 1008.
583. Hameed U, Schwartz TL, Malhotra K, West RL, Bertone F (2005). Antidepressant
treatment in the primary care office: outcomes for adjustment disorder versus
major depression. Annals of Clinical Psychiatry 17, 77-81.
584. Hamilton JA, Grant M, Jensvold MF (1995). Sex and the treatment of depression:
when does it matter? In: Jensvold MF, Halbreich U, Hamilton JA (Eds.),
Psychopharmacology
of
Women:
Sex,Gender
and
Hormonal
ConsiderationsWashington DC: American Psychiatric Press.
585. Hamilton M (1960). A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery
and Psychiatry 23, 56-62.
586. Hamilton M (1967). Development of a rating scale for primary depressive illness.
British Journal of Social and Clinical Psychology 6, 278-296.
587. Hammad TA (2006). Relationship Between Psychotropic Drugs and Pediatric
Suicidality. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4065B1-10TAB08-Hammads-Review.pdf (Date accessed: 24-1-2006).
588. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J (2006a). Suicidality in pediatric patients
treated with antidepressant drugs. Archives of General Psychiatry 63, 332-339.
589. Hammad TA, Laughren TP, Racoosin JA (2006b). Suicide rates in short-term
randomized controlled trials of newer antidepressants. Journal of Clinical
590. Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN, Gaynes BN, Carey TS (2005). Efficacy and
safety of second-generation antidepressants in the treatment of major depressive
disorder. Annals of Internal Medicine 143, 415-426.
591. Hantz P, Caradoc-Davies G, Caradoc-Davies T, Weatherall M, Dixon G (1994).
Depression in Parkinson's disease. American Journal of Psychiatry 151, 10101014.
592. Harkin A, Kelly JP, Leonard BE (2006). A review of the relevance and validity of
olfactory bulbectomy as a model of depression. Clin Neurosci Res 3, 253-262.
593. Harris EC, Barraclough B (1998). Excess mortality of mental disorder. British
Journal of Psychiatry 173:11-53., 11-53.
594. Harvey BH, McEwen BS, Stein DJ (2003). Neurobiology of antidepressant
withdrawal: implications for the longitudinal outcome of depression. Biological
377
595. Harvey I, Nelson SJ, Lyons RA, Unwin C, Monaghan S, Peters TJ (1998). A
randomized controlled trial and economic evaluation of counselling in primary
care. British Journal of General Practice 48, 1043-1048.
596. Hasegawa S, Watanabe A, Nguyen KQ, Debonnel G, Diksic M (2005). Chronic
administration of citalopram in olfactory bulbectomy rats restores brain 5-HT
synthesis rates: an autoradiographic study. Psychopharmacology (Berl) 179, 781790.
597. Hasin DS, Goodwin RD, Stinson FS, Grant BF (2005). Epidemiology of major
depressive disorder: results from the National Epidemiologic Survey on
Alcoholism and Related Conditions. Archives of General Psychiatry 62, 10971106.
598. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS (2004). Discovering endophenotypes
for major depression. Neuropsychopharmacology 29, 1765-1781.
599. Hatziandreu EJ, Brown RE, Revicki DA, Turner R, Martindale J, Levine S, Siegel
JE (1994). Cost utility of maintenance treatment of recurrent depression with
sertraline versus episodic treatment with dothiepin. Pharmacoeconomics 5, 249268.
600. Hatzinger M, Hemmeter UM, Baumann K, Brand S, Holsboer-Trachsler E (2002).
The combined DEX-CRH test in treatment course and long-term outcome of major
depression. Journal of Psychiatric Research 36, 287-297.
601. Hazell P, O'Connell D, Heathcote D, Henry D (2002). Tricyclic drugs for depression
in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews
CD002317.
602. Healy D (2006). Manufacturing consensus. Culture, Medicine and Psychiatry 30, 135156.
603. Healy D, Whitaker C (2003). Antidepressants and suicide: risk-benefit conundrums.
Journal of Psychiatry and Neuroscience 28, 331-337.
604. Hebenstreit GF, Fellerer K, Fichte K, Fischer G, Geyer N, Meya U, Hernandez M,
Schony W, Schratzer M, Soukop W (1989). Rolipram in major depressive
disorder: results of a double-blind comparative study with imipramine.
Pharmacopsychiatry 22, 156-160.
605. Hegerl U, Althaus D, Schmidtke A, Niklewski G (2006). The alliance against
depression: 2-year evaluation of a community-based intervention to reduce
suicidality. Psychological Medicine 36, 1225-1233.
606. Helgason T, Tomasson H, Zoega T (2004). Antidepressants and public health in
Iceland. Time series analysis of national data. British Journal of Psychiatry 184,
157-162.
607. Helmchen H (1974). Symptomatology of therapy-resistant
Pharmakopsychiatrie, Neuro-Psychopharmakologie 7, 145-155.
depressions.
378
608. Hemels ME, Kasper S, Walter E, Einarson TR (2004a). Cost-effectiveness analysis
of escitalopram: a new SSRI in the first-line treatment of major depressive
disorder in Austria. Current Medical Research and Opinion 20, 869-878.
609. Hemels ME, Kasper S, Walter E, Einarson TR (2004b). Cost-effectiveness of
escitalopram versus citalopram in the treatment of severe depression. Annals of
610. Henderson L, Yue QY, Bergquist C, Gerden B, Arlett P (2002). St John's wort
(Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. British Journal
of Clinical Pharmacology 54, 349-356.
611. Hendset M, Haslemo T, Rudberg I, Refsum H, Molden E (2006). The complexity of
active metabolites in therapeutic drug monitoring of psychotropic drugs.
612. Henkel V, Mergl R, Allgaier AK, Kohnen R, Möller HJ, Hegerl U (2006). Treatment
of depression with atypical features: a meta-analytic approach. Psychiatry
Research 141, 89-101.
613. Henkel V, Möller HJ (2005). What Are the Most Effective Diagnostic and Therapeutic
Strategies for the Management of Depression in Specialist Care? A Health
Evidence Network Report. http://www.euro.who.int/document/e86602.pdf (Date
accessed: 24-5-2005).
614. Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, Barry M, Kavanagh P, Back D, Mulcahy F,
Feely J (2002). St Johns wort increases expression of P-glycoprotein: implications
for drug interactions. British Journal of Clinical Pharmacology 53, 75-82.
615. Henriksson S, Asplund R, Boethius G, Hallstrom T, Isacsson G (2006). Infrequent
use of antidepressants in depressed individuals (an interview and prescription
database study in a defined Swedish population 2001-2002). European Psychiatry
21, 355-360.
616. Henriksson S, Boethius G, Isacsson G (2001). Suicides are seldom prescribed
antidepressants: findings from a prospective prescription database in Jamtland
county, Sweden, 1985-95. Acta Psychiatrica Scandinavica 103, 301-306.
617. Henriksson S, Isacsson G (2006). Increased antidepressant use and fewer suicides in
Jamtland county, Sweden, after a primary care educational programme on the
treatment of depression. Acta Psychiatrica Scandinavica 114, 159-167.
618. Heres S, Davis J, Maino K, Jetzinger E, Kissling W, Leucht S (2006). Why
olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats
olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of secondgeneration antipsychotics. American Journal of Psychiatry 163, 185-194.
619. Heresco-Levy U, Javitt DC, Gelfin Y, Gorelik E, Bar M, Blanaru M, Kremer I
(2006). Controlled trial of D-cycloserine adjuvant therapy for treatment-resistant
major depressive disorder. J Affect. Disord. 93, 239-243
379
620. Heuser I, Deuschle M, Luppa P, Schweiger U, Standhardt H, Weber B (1998).
Increased diurnal plasma concentrations of dehydroepiandrosterone in depressed
patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83, 3130-3133.
621. Hibbeln JR (1998). Fish consumption and major depression. Lancet 351, 1213.
622. Hickie I, Scott E, Naismith S, Ward PB, Turner K, Parker G, Mitchell P, Wilhelm
K (2001). Late-onset depression: genetic, vascular and clinical contributions.
623. Hildebrandt MG, Steyerberg EW, Stage KB, Passchier J, Kragh-Soerensen P
(2003). Are gender differences important for the clinical effects of
antidepressants? American Journal of Psychiatry 160, 1643-1650.
624. Hill GE, Wong KC, Hodges MR (1976). Potentiation of succinylcholine
neuromuscular blockade by lithium carbonate. Anesthesiology 44, 439-442.
625. Hill GE, Wong KC, Hodges MR (1977). Lithium carbonate and neuromuscular
blocking agents. Anesthesiology 46, 122-126.
626. Himmelhoch JM, Thase ME, Mallinger AG, Houck P (1991). Tranylcypromine
versus imipramine in anergic bipolar depression. American Journal of Psychiatry
148, 910-916.
627. Hirschfeld RM (2000). Antidepressants in long-term therapy: a review of tricyclic
antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatrica
Scandinavica. Supplementum 403, 35-38.
628. Hirschfeld RM (2001). Clinical importance of long-term antidepressant treatment.
British Journal of Psychiatry. Supplement 42, S4-S8.
629. Hirschfeld RM, Montgomery SA, Aguglia E, Amore M, Delgado PL, Gastpar M,
Hawley C, Kasper S, Linden M, Massana J, Mendlewicz J, Möller HJ,
Nemeroff CB, Saiz J, Such P, Torta R, Versiani M (2002). Partial response and
nonresponse to antidepressant therapy: current approaches and treatment options.
630. Hirschfeld RM, Montgomery SA, Keller MB, Kasper S, Schatzberg AF, Moller HJ,
Healy D, Baldwin D, Humble M, Versiani M, Montenegro R, Bourgeois M
(2000). Social functioning in depression: a review. J Clin. Psychiatry 61, 268-275.
631. Hirschfeld RM, Vornik LA (2004). Newer antidepressants: review of efficacy and
safety of escitalopram and duloxetine. Journal of Clinical Psychiatry 65 Suppl 4,
46-52.
632. Hochstrasser B, Isaksen PM, Koponen H, Lauritzen L, Mahnert FA, Rouillon F,
Wade AG, Andersen M, Pedersen SF, Swart JC, Nil R. (2001): Prophylactic
effect of citalopram in unipolar, recurrent depression: placebo-controlled study of
maintenance therapy. Br. J Psychiatry. 178:304-10., 304-310
380
633. Hoenig J (1980). The early manifestations of depression: Diagnostic hints. In: Ayd FJ
(Ed.), Clinical Depression: Diagnostic and Therapeutic Challenges. (pp. 1-21).
Baltimore: Ayd Medical Communications.
634. Hollon SD, DeRubeis RJ, Shelton RC, Amsterdam JD, Salomon RM, O’Reardon
JP, Lovett ML, Young PR, Haman KL, Freeman BB, Gallop R (2005).
Prevention of relapse following cognitive therapy vs medications in moderate to
severe depression. Arch Gen Psychiatry 62, 417-422.
635. Hollon SD, Jarrett RB, Nierenberg AA, Thase ME, Trivedi M, Rush AJ (2005).
Psychotherapy and medication in the treatment of adult and geriatric depression:
which monotherapy or combined treatment? Journal of Clinical Psychiatry 66,
455-468.
636. Hollon SD, Thase ME, Markowitz JC (2002). Treatment and prevention of
depression. Psychological Science in the Public Interest 3, 39-77.
637. Holsboer F (2001). Antidepressant drug discovery in the postgenomic era. World
Journal of Biological Psychiatry 2, 165-177.
638. Holsboer F, Barden N (1996). Antidepressants and hypothalamic-pituitaryadrenocortical regulation. Endocrine Reviews 17, 187-205.
639. Horne RL, Ferguson JM, Pope HGJ, Hudson JI, Lineberry CG, Ascher J, Cato A
(1988). Treatment of bulimia with bupropion: a multicenter controlled trial.
640. Horowitz A, Reinhardt JP, Kennedy GJ (2005). Major and subthreshold depression
among older adults seeking vision rehabilitation services. American Journal of
Geriatric Psychiatry 13, 180-187.
641. Hosak L, Tuma I, Hanus H, Straka L (2000). Costs and outcomes of use of
amitriptyline, citalopram and fluoxetine in major depression: exploratory study.
Acta Medica (Hradec Králové) 43, 133-137.
642. Hotopf M, Hardy R, Lewis G (1997). Discontinuation rates of SSRIs and tricyclic
antidepressants: a meta-analysis and investigation of heterogeneity. British
643. Howard P, Knight C (2004). A clinical and cost-effectiveness comparison of
venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in the management
of patients with major depresive disorders from the perspective of an Austrian
sickness fund. Journal of Medical Economics 7, 93-106.
644. Hu TW (2004). The economic burden of depression and reimbursement policy in the
Asia Pacific region. Australasian Psychiatry 12 Suppl:S11-5., S11-S15.
645. Hu TW (2006). Perspectives: an international review of the national cost estimates of
mental illness, 1990-2003. Journal of Mental Health Policy and Economics 9, 313.
381
646. Huizink AC, Mulder EJ, Buitelaar JK (2004). Prenatal stress and risk for
psychopathology: specific effects or induction of general susceptibility? Psychol.
Bull. 130, 115-142.
647. Hung CI, Liu CY, Fuh JL, Juang YY, Wang SJ (2006). Comorbid migraine is
associated with a negative impact on quality of life in patients with major
depression. Cephalalgia 26, 26-32.
648. Husain MM, Rush AJ, Fink M, Knapp R, Petrides G, Rummans T, Biggs MM,
O'Connor K, Rasmussen K, Litle M, Zhao W, Bernstein HJ, Smith G,
Mueller M, McClintock SM, Bailine SH, Kellner CH (2004). Speed of response
and remission in major depressive disorder with acute electroconvulsive therapy
(ECT): a Consortium for Research in ECT (CORE) report. Journal of Clinical
Psychology 65, 485-491.
649. Husain MM, Rush AJ, Sackeim HA, Wisniewski SR, McClintock SM, Craven N,
Holiner J, Mitchell JR, Balasubramani GK, Hauger R (2005). Age-related
characteristics of depression: a preliminary STAR*D report. American Journal of
650. Hutton HE, Lyketsos CG, Zenilman JM, Thompson RE, Erbelding EJ (2004).
Depression and HIV risk behaviors among patients in a sexually transmitted
disease clinic. American Journal of Psychiatry 161, 912-914.
651. Imbarlina MJ, Sarkar S, Marwah S, Parepally H, Johnston PR, Brar JS,
Chengappa KN (2004). Leukopenia in clozapine treated patients may be induced
by other drugs: a case series. European Psychiatry 19, 506-509.
652. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA (1999). Polymorphic human
cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment.
Trends in Pharmacological Sciences 20, 342-349.
653. Inskip HM, Harris EC, Barraclough B (1998). Lifetime risk of suicide for affective
disorder, alcoholism and schizophrenia. British Journal of Psychiatry 172, 35-37.
654. Invernizzi G, Aguglia E, Bertolino A, Casacchia M, Ciani N, Marchesi GF, Nardini
M, Rapisarda V (1994). The efficacy and safety of tianeptine in the treatment of
depressive disorder: results of a controlled double-blind multicentre study vs.
amitriptyline. Neuropsychobiology 30, 85-93.
655. Isacsson G (2000). Suicide prevention: a medical breakthrough? Acta Psychiatrica
656. Isacsson G, Holmgren P, Ahlner J (2005). Selective serotonin reuptake inhibitor
antidepressants and the risk of suicide: a controlled forensic database study of
14,857 suicides. Acta Psychiatrica Scandinavica 111, 286-290.
657. Isacsson G, Holmgren P, Druid H, Bergman U (1997). The utilization of
antidepressants: a key issue in the prevention of suicide: an analysis of 5281
suicides in Sweden during the period 1992-1994. Acta Psychiatrica Scandinavica
96, 94-100.
382
658. Isacsson G, Rich CL (2005). Antidepressant drug use and suicide prevention.
International Review of Psychiatry 17, 153-162.
659. Isbister GK, Dawson A, Whyte IM, Prior FH, Clancy C, Smith AJ (2001). Neonatal
paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome? Archives of
Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition 85, F147-F148.
660. Ising M, Horstmann S, Kloiber S, Lucae S, Binder EB, Kern N, Kunzel HE,
Pfennig A, Uhr M, Holsboer F (2006). Combined dexamethasone/corticotropin
releasing hormone test predicts treatment response in major depression: a potential
biomarker? Biological Psychiatry. 10.1016/j.biopsych.2006.07.039.
661. Israel JA (2006). Remission in depression: definition and initial treatment approaches.
662. Izzo AA, Ernst E (2001). Interactions between herbal medicines and prescribed drugs:
a systematic review. Drugs 61, 2163-2175.
663. Jacobson NS, Dobson KS, Truax PA, Addis ME, Koerner K, Gollan JK, Gortner
E, Prince SE (1996). A component analysis of cognitive-behavioral treatment for
depression. J Consult Clin. Psychol. 64, 295-304.
664. Jaffe AS, Krumholz HM, Catellier DJ, Freedland KE, Bittner V, Blumenthal JA,
Calvin JE, Norman J, Sequeira R, O'Connor C, Rich MW, Sheps D, Wu C
(2006). Prediction of medical morbidity and mortality after acute myocardial
infarction in patients at increased psychosocial risk in the Enhancing Recovery in
Coronary Heart Disease Patients (ENRICHD) study. American Heart Journal 152,
126-135.
665. Jahn H, Schick M, Kiefer F, Kellner M, Yassouridis A, Wiedemann K (2004).
Metyrapone as additive treatment in major depression: a double-blind and
placebo-controlled trial. Archives of General Psychiatry 61, 1235-1244.
666. Janicak PG, Davis JM, Gibbons RD, Ericksen S, Chang S, Gallagher P (1985).
Efficacy of ECT: a meta-analysis. American Journal of Psychiatry 142, 297-302.
667. Jansson M, Gatz M, Berg S, Johansson B, Malmberg B, McClearn GE, Schalling
M, Pedersen NL (2004). Gender differences in heritability of depressive
symptoms in the elderly. Psychological Medicine 34, 471-479.
668. Jaquenoud Sirot E, van der Velden JW, Rentsch K, Eap CB, Baumann P (In Press).
Therapeutic Drug Monitoring and Pharmacogenetic Tests as Tools in
Pharmacovigilance. Drug Safety 29(9): 735-768.
669. Jesberger JA, Richardson JS (1988). Brain output dysregulation induced by olfactory
bulbectomy: an approximation in the rat of major depressive disorder in humans?
Int. J. Neurosci 38, 241-265.
670. Jick H, Kaye JA, Jick SS (2004). Antidepressants and the risk of suicidal behaviors.
383
671. Jin H, Hampton AJ, Yu X, Heaton RK, Shi C, Marcotte TP, Young C, Sadek J,
Wu Z, Grant I (2006). Depression and suicidality in HIV/AIDS in China. Journal
672. Joffe P, Larsen FS, Pedersen V, Ring-Larsen H, Aaes-Jorgensen T, Sidhu J (1998).
Single-dose pharmacokinetics of citalopram in patients with moderate renal
insufficiency or hepatic cirrhosis compared with healthy subjects. European
673. Joffe RT, Singer W (1990). A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the
potentiation of tricyclic antidepressants. Psychiatry Research 32, 241-251.
674. Joffe RT, Singer W, Levitt AJ, MacDonald C (1993). A placebo-controlled
comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of tricyclic
antidepressants in unipolar refractory depression. Archives of General Psychiatry
50, 387-393.
675. Johne A, Brockmoller J, Bauer S, Maurer A, Langheinrich M, Roots I (1999).
Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John's wort
(Hypericum perforatum). Clinical Pharmacology and Therapeutics 66, 338-345.
676. Jonsson A, Holmgren P, Ahlner J (2004). Fatal intoxications in a Swedish forensic
autopsy material during 1992-2002. Forensic Science International 143, 53-59.
677. Jönsson B, Bebbington PE (1994). What price depression? The cost of depression and
the cost-effectiveness of pharmacological treatment. British Journal of Psychiatry
164, 665-673.
678. Jorge RE, Robinson RG, Arndt S, Starkstein S (2003). Mortality and poststroke
depression: a placebo-controlled trial of antidepressants. Am. J. Psychiatry 160,
1823-1829.
679. Jorm AF, Christensen H, Griffiths KM, Rodgers B (2002). Effectiveness of
complementary and self-help treatments for depression. Medical Journal of
Australia 176 Suppl, S84-S96.
680. Joyce PR, Mulder RT, Luty SE, McKenzie JM, Miller AL, Rogers GR, Kennedy
MA (2003). Age-dependent antidepressant pharmacogenomics: polymorphisms of
the serotonin transporter and G protein beta3 subunit as predictors of response to
fluoxetine and nortriptyline. International Journal of Neuropsychopharmacology
6, 339-346.
681. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD, Zeller PJ, Endicott J, Coryell W, Paulus MP,
Kunovac JL, Leon AC, Mueller TI, Rice JA, Keller MB (1998a). A prospective
12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar
major depressive disorders. Archives of General Psychiatry 55, 694-700.
682. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD, Zeller PJ, Endicott J, Coryell W, Paulus MP,
Kunovac JL, Leon AC, Mueller TI, Rice JA, Keller MB (1998b). Major
depressive disorder: a prospective study of residual subthreshold depressive
symptoms as predictor of rapid relapse. Journal of Affective Disorders 50, 97-108.
384
683. Judge R, Parry MG, Quail D, Jacobson JG (2002). Discontinuation symptoms:
comparison of brief interruption in fluoxetine and paroxetine treatment.
International Clinical Psychopharmacology 17, 217-225.
684. Kahn LS, Halbreich U (2005). The effect of estrogens on depression. In: Bergemann
N, Riecher-Rossler A (Eds.), Estrogen Effects in Psychiatric Disorders (pp. 145173). Wien: Springer.
685. Kahn RS, van Praag HM (1992). Panic disorder: a biological perspective. European
Neuropsychopharmacology 2(1), 1-20.
686. Kalb R, Trautmann-Sponsel RD, Kieser M (2001). Efficacy and tolerability of
hypericum extract WS 5572 versus placebo in mildly to moderately depressed
patients.
A
randomized
double-blind
multicenter
clinical
trial.
687. Kaltenthaler E, Shackley P, Stevens K, Beverley C, Parry G, Chilcott J (2002). A
systematic review and economic evaluation of computerised cognitive behaviour
therapy for depression and anxiety. Health Technology Assessment 6, 1-89.
688. Kamlet MS, Paul N, Greenhouse J, Kupfer D, Frank E, Wade M (1995). Cost utility
analysis of maintenance treatment for recurrent depression. Controlled Clinical
Trials 16, 17-40.
689. Kanba S, Yamada K, Mizushima H, Asai M (1998). Use of herbal medicine for
treating psychiatric disorders in Japan. Psychiatry and Clinical Neurosciences 52
Suppl, S331-S333.
690. Kanba S, Yamada K, Mizushima H, Murata T, Asai M (1999). Use of herbal
medicine for treating psychiatric disorders in Japan. In: Kanba S, Richelson E
(Eds.), Herbal Medicine in Mental HealthNew York: Brunner-Mazel.
691. Kanner AM (2003). When did neurologists and psychiatrists stop talking to each other?
Epilepsy and Behavior 4, 597-601.
692. Kanner AM (2005a). Depression in epilepsy: a neurobiologic perspective. Epilepsy
Currents 5, 21-27.
693. Kanner AM (2005b). Should neurologists be trained to recognize and treat comorbid
depression of neurologic disorders? Yes. Epilepsy and Behavior 6, 303-311.
694. Karasu TB, Docherty JP, Gelenberg A, Kupfer DJ, Merriam AE, Shadoan R
(1993). Practice guideline for major depressive disorder in adults. American
695. Karp JF, Scott J, Houck P, Reynolds CF, III, Kupfer DJ, Frank E (2005). Pain
predicts longer time to remission during treatment of recurrent depression. Journal
696. Kasper S (2001). Hypericum perforatum:
Pharmacopsychiatry 34 Suppl 1, S51-S55.
a
review
of
clinical
studies.
385
697. Kasper S, Dienel A (2002). Cluster analysis of symptoms during antidepressant
treatment with Hypericum extract in mildly to moderately depressed out-patients.
A meta-analysis of data from three randomized, placebo-controlled trials.
698. Kasper S, Muller-Spahn F (2002). Intravenous antidepressant treatment: focus on
citalopram. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 252, 105109.
699. Kasper S, Olié JP (2002). A meta-analysis of randomized controlled trials of tianeptine
versus SSRI in the short-term treatment of depression. European Psychiatry 17
Suppl 3, 331-340.
700. Kasper S, Rogers SL, Madden PA, Joseph-Vanderpool JR, Rosenthal NE (1990).
The effects of phototherapy in the general population. Journal of Affective
701. Kasper S, Schulz V (1999). [High dose St. John's wort extract as a phytogenic
antidepressant]. Wiener Medizinische Wochenschrift 149, 191-196.
702. Kasper S, Spadone C, Verpillat P, Angst J (2006). Onset of action of escitalopram
compared with other antidepressants: results of a pooled analysis. International
703. Kato T (2001). Molecular genetics of bipolar disorder. Neuroscience Research 40, 105113.
704. Katona CL (1994). Approaches to the management of depression in old age.
Gerontology 40 Suppl 1, 5-9.
705. Katona CL (1997). Depression and Physical Illness. Chichester, England: John Wiley.
706. Katona CL, Abou-Saleh MT, Harrison DA, Nairac BA, Edwards DR, Lock T,
Burns RA, Robertson MM (1995). Placebo-controlled trial of lithium
augmentation of fluoxetine and lofepramine. British Journal of Psychiatry 166,
80-86.
707. Katz MM, Tekell JL, Bowden CL, Brannan S, Houston JP, Berman N, Frazer A
(2004). Onset and early behavioral effects of pharmacologically different
antidepressants and placebo in depression. Neuropsychopharmacology 29(3), 566579.
708. Katzelnick DJ, Kobak KA, Greist JH, Jefferson JW, Henk HJ (1997). Effect of
primary care treatment of depression on service use by patients with high medical
expenditures. Psychiatric Services 48, 59-64.
709. Kauffmann CD, Cheema MA, Miller BE (2004). Slow right prefrontal transcranial
magnetic stimulation as a treatment for medication-resistant depression: a doubleblind, placebo-controlled study. Depression and Anxiety 19, 59-62.
386
710. Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, Ascher JA, Johnston JA (1997). Doubleblind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed
outpatients. Journal of Clinical Psychiatry 58, 532-537.
711. Kelder J, Funke C, De Boer T, Delbressine L, Leysen D, Nickolson V (1997). A
comparison of the physicochemical and biological properties of mirtazapine and
mianserin. Journal of Pharmacy and Pharmacology 49, 403-411.
712. Keller MB (1999). The long-term treatment of depression. Journal of Clinical
Psychiatry 60 Suppl 17, 41-45, discussion 46-48.
713. Keller MB, Boland RJ (1998). Implications of failing to achieve successful long-term
maintenance treatment of recurrent unipolar major depression. Biological
714. Keller MB, Kocsis JH, Thase ME, Gelenberg AJ, Rush AJ, Koran L, Schatzberg
A, Russell J, Hirschfeld R, Klein D, McCullough JP, Fawcett JA, Kornstein S,
LaVange L, Harrison W (1998). Maintenance phase efficacy of sertraline for
chronic depression: a randomized controlled trial. Journal of the American
Medical Association 280, 1665-1672.
715. Keller MB, McCullough JP, Klein DN, Arnow B, Dunner DL, Gelenberg AJ,
Markowitz JC, Nemeroff CB, Russell JM, Thase ME, Trivedi MH, Zajecka J
(2000). A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of
psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. New
England Journal of Medicine 342, 1462-1470.
716. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, Hagino OR,
Koplewicz H, Carlson GA, Clarke GN, Emslie GJ, Feinberg D, Geller B,
Kusumakar V, Papatheodorou G, Sack WH, Sweeney M, Wagner KD, Weller
EB, Winters NC, Oakes R, McCafferty JP (2001). Efficacy of paroxetine in the
treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. Journal
of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 40, 762-772.
717. Kellner CH, Fink M, Knapp R, Petrides G, Husain M, Rummans T, Mueller M,
Bernstein H, Rasmussen K, O'Connor K, Smith G, Rush AJ, Biggs M,
McClintock S, Bailine S, Malur C (2005). Relief of expressed suicidal intent by
ECT: a consortium for research in ECT study. American Journal of Psychiatry
162, 977-982.
718. Kendler KS (1998). Gender differences in the genetic epidemiology of major
depression. Journal of Gender-Specific Medicine 1, 28-31.
719. Kennedy SH, Andersen HF, Lam RW (2006). Efficacy of escitalopram in the
treatment of major depressive disorder compared with conventional selective
serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine XR: a meta-analysis. Journal of
720. Kennedy SH, Emsley R (2006). Placebo-controlled trial of agomelatine in the
treatment of major depressive disorder. European Neuropsychopharmacology 16,
93-100.
387
721. Kennedy SH, Lam RW, Cohen NL, Ravindran AV (2001). Clinical guidelines for the
treatment of depressive disorders. IV. Medications and other biological treatments.
Canadian Journal of Psychiatry 46 Suppl 1, 38S-58S.
722. Kent JM (2000). SNaRIs, NaSSAs, and NaRIs: new agents for the treatment of
depression. Lancet 355, 911-918.
723. Kessler RC (2003). Epidemiology of women and depression. Journal of Affective
Disorders 74, 5-13.
724. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Koretz D, Merikangas KR, Rush AJ,
Walters EE, Wang PS (2003). The epidemiology of major depressive disorder:
results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). Journal of the
725. Kessler RC, Soukup J, Davis RB, Foster DF, Wilkey SA, Van Rompay MI,
Eisenberg DM (2001). The use of complementary and alternative therapies to
treat anxiety and depression in the United States. American Journal of Psychiatry
158, 289-294.
726. Khan A, Brodhead AE, Schwartz KA, Kolts RL, Brown WA (2005). Sex differences
in antidepressant response in recent antidepressant clinical trials. Journal of
727. Khisti RT, Chopde CT, Jain SP (2000). Antidepressant-like effect of the neurosteroid
3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one in mice forced swim test. Pharmacology,
Biochemistry and Behavior 67, 137-143.
728. Khouzam HR, Emes R, Gill T, Raroque R (2003). The antidepressant sertraline: a
review of its uses in a range of psychiatric and medical conditions. Comprehensive
Therapy 29, 47-53.
729. Kim DK, Lim SW, Lee S, Sohn SE, Kim S, Hahn CG, Carroll BJ (2000). Serotonin
transporter gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 11, 215219.
730. Kim HL, Streltzer J, Goebert D (1999). St. John's wort for depression: a meta-analysis
of well-defined clinical trials. Journal of Nervous and Mental Disease 187, 532538.
731. Kim RB (2006). Transporters and drug discovery: why, when and how. Molecular
Pharmaceutics 3, 26-32.
732. Kimmel PL, Peterson RA (2005). Depression in end-stage renal disease patients
treated with hemodialysis: tools, correlates, outcomes, and needs. Seminars in
Dialysis 18, 91-97.
733. Kind P, Sorensen J (1995). Modelling the cost-effectiveness of the prophylactic use of
SSRIs in the treatment of depression. International Clinical Psychopharmacology
10 Suppl 1, 41-48.
388
734. King DE, Finestone DH, Peden JG (1994). Combination antidepressant therapy in
primary care. Archives of Family Medicine 3, 1088-1092.
735. King RA, Riddle MA, Chappell PB, Hardin MT, Anderson GM, Lombroso P,
Scahill L (1991). Emergence of self-destructive phenomena in children and
adolescents during fluoxetine treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 30,
179-186.
736. Kirchheiner J, Brøsen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjöqvist F, Spina
E, Brockmöller J (2001). CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose
recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific
dosages. Acta Psychiatrica Scandinavica 104, 173-192.
737. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmoller J
(2004). Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution
of allelic variations to the phenotype of drug response. Molecular Psychiatry 9,
442-473.
738. Kissling W, Möller HJ, Lauter H, Binz U, Wendt G (1985). Double-blind
comparison of intravenous versus oral maprotiline: antidepressant activity, plasma
levels, side effects. Pharmacopsychiatry 15, 96-97.
739. Kitada M (2003). Genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes in Asian
populations: focus on CYP2D6. International Journal of Clinical Pharmacology
Research 23, 31-35.
740. Klein DF (2006). The flawed basis for FDA post-marketing safety decisions: the
example of anti-depressants and children. Neuropsychopharmacology 31, 689699.
741. Klerman GL, Cole JO (1965). Clinical Pharmacology of Imipramine and related
Antidepressant compounds. Pharmacol. Rev. 17, 101-141.
742. Klerman GL, Weissmann MM (1987). Interpersonal psychotherapy (IPT) and drugs in
the treatment of depression. Pharmacopsychiatry 20, 3-7.
743. Klysner R, Bent-Hansen J, Hansen HL, Lunde M, Pleidrup E, Poulsen DL,
Andersen M, Petersen HE (2002). Efficacy of citalopram in the prevention of
recurrent depression in elderly patients: placebo-controlled study of maintenance
therapy. British Journal of Psychiatry 181, 29-35.
744. Knuuttila JE, Toronen P, Castren E (2004). Effects of antidepressant drug
imipramine on gene expression in rat prefrontal cortex. Neurochemical Research
29, 1235-1244.
745. Kole MH, Swan L, Fuchs E (2002). The antidepressant tianeptine persistently
modulates glutamate receptor currents of the hippocampal CA3 commissural
associational synapse in chronically stressed rats. European Journal of
389
746. Konstantinidis A, Stastny J, Ptak-Butta J, Hilger E, Winkler D, Barnas C,
Neumeister A, Kasper S (2002). Intravenous mirtazapine in the treatment of
depressed inpatients. European Neuropsychopharmacology 12, 57-60.
747. Kopell BH, Greenberg B, Rezai AR (2004). Deep brain stimulation for psychiatric
disorders. Journal of Clinical Neurophysiology 21, 51-67.
748. Koran LM, Pallanti S, Paiva RS, Quercioli L (1998). Pulse loading versus gradual
dosing of intravenous clomipramine in obsessive-compulsive disorder. European
749. Kornstein SG, Sloan DM, Thase ME (2002). Gender-specific differences in
depression and treatment response. Psychopharmacology Bulletin 36, 99-112.
750. Kosel M, Frick C, Lisanby SH, Fisch HU, Schlaepfer TE (2003). Magnetic seizure
therapy
improves
mood
in
refractory
major
depression.
751. Koski A, Vuori E, Ojanpera I (2005). Newer antidepressants: evaluation of fatal
toxicity index and interaction with alcohol based on Finnish postmortem data.
International Journal of Legal Medicine 119, 344-348.
752. Kramer MS (2002). Clinical update: substance P antagonists in patients with major
depression. European Psychiatry 17, 10.
753. Kramer MS, Cutler N, Feighner J, Shrivastava R, Carman J, Sramek JJ, Reines
SA, Liu G, Snavely D, Wyatt-Knowles E, Hale JJ, Mills SG, MacCoss M,
Swain CJ, Harrison T, Hill RG, Hefti F, Scolnick EM, Cascieri MA, Chicchi
GG, Sadowski S, Williams AR, Hewson L, Smith D, Carlson EJ, Hargreaves
RJ, Rupniak NMJ (1998). Distinct mechanism for antidepressant activity by
blockade of central substance P receptors. Science 281, 1640-1645.
754. Kramer MS, Winokur A, Kelsey J, Preskorn SH, Rothschild AJ, Snavely D, Ghosh
K, Ball WA, Reines SA, Munjack D, Apter JT, Cunningham L, Kling M, Bari
M, Getson A, Lee Y (2004). Demonstration of the efficacy and safety of a novel
substance
P
(NK1)
receptor
antagonist
in
major
depression.
755. Krauchi K, Cajochen C, Mori D, Graw P, Wirz-Justice A (1997). Early evening
melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core
body temperature. American Journal of Physiology 272, R1178-R1188.
756. Krause P, Genz A, Knorr W (1988). [Prospective study of the late sequelae of
electroconvulsive treatment]. Psychiatrie, Neurologie Und Medizinische
Psychologie 40, 532-536.
757. Kripke DF (1998). Light treatment for nonseasonal depression: speed, efficacy, and
combined treatment. Journal of Affective Disorders 49, 109-117.
758. Krishnan KR, McDonald WM (1995). Arteriosclerotic depression. Medical
Hypotheses 44, 111-115.
390
759. Kroessler D (1985). Relative efficacy rates for therapies of delusional depression.
Convulsive Therapy 1, 173-182.
760. Krupnick JL, Sotsky SM, Simmens S, Moyer J, Elkin I, Watkins J, Pilkonis PA
(1996). The role of the therapeutic alliance in psychotherapy and pharmacotherapy
outcome: findings in the National Institute of Mental Health Treatment of
Depression Collaborative Research Program. Journal of Consulting and Clinical
761. Krystal J (2007). Ketamine and the potential role for rapid-acting antidepressant
medications. Swiss. Med. Wkly. 137, 215-216.
762. Krystal AD, Coffey CE (1997). Neuropsychiatric considerations in the use of
electroconvulsive therapy. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences
9, 283-292.
763. Kuehner C (2003). Gender differences in unipolar depression: an update of
epidemiological findings and possible explanations. Acta Psychiatrica
764. Kugaya A, Seneca NM, Snyder PJ, Williams SA, Malison RT, Baldwin RM, Seibyl
JP, Innis RB (2003). Changes in human in vivo serotonin and dopamine
transporter availabilities during chronic antidepressant administration.
765. Kuhs H, Farber D, Borgstadt S, Mrosek S, Tolle R (1996). Amitriptyline in
combination with repeated late sleep deprivation versus amitriptyline alone in
major depression. A randomised study. Journal of Affective Disorders 37, 31-41.
766. Kuhs H, Kemper B, Lippe-Neubauer U, Meyer-Dunker J, Tolle R (1998). Repeated
sleep deprivation once versus twice a week in combination with amitriptyline.
767. Kuhs H, Tölle R (1991). Sleep deprivation therapy. Biological Psychiatry 29, 11291148.
768. Kupfer DJ (1991). Long-term treatment of depression. Journal of Clinical Psychiatry
52 Suppl, 28-34.
769. Kupfer DJ (2005). The pharmacological management of depression. Dialogues in
Clinical Neuroscience 7, 191-205.
770. Kupfer DJ, Charney DS (2003). Difficult-to-treat depression. Biological Psychiatry
53, 633-634.
771. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM, Cornes C, Mallinger AG, Thase ME, McEachran
AB, Grochocinski VJ (1992). Five-year outcome for maintenance therapies in
recurrent depression. Archives of General Psychiatry 49, 769-773.
772. Kupfer DJ, Pollock BG, Perel JM, Jarrett DB, McEachran AB, Miewald JM
(1991). Immediate effects of intravenous clomipramine on sleep and sleep-related
secretion in depressed patients. Psychiatry Research 36, 279-289.
391
773. Kupfer DJ, Rush AJ (1983). Recommendations for depression publications. Archives
of General Psychiatry 40, 1031.
774. Laakmann G, Faltermaier-Temizel M, Bossert-Zaudig S, Baghai T (1996). Are
benzodiazepines antidepressants? Psychopharmacology 124, 291-292.
775. Laakmann G, Schule C, Baghai T, Kieser M (1998). St. John's wort in mild to
moderate depression: the relevance of hyperforin for the clinical efficacy.
Pharmacopsychiatry 31 Suppl 1, 54-59.
776. Lader MH (1996). Tolerability and safety: essentials in antidepressant
pharmacotherapy. Journal of Clinical Psychiatry 57 Suppl 2, 39-44.
777. Lafuma A, Dardennes R, Fagnani F, Pribil C, Bisserbe JC, Berdeaux G (1999).
[Clinico-economic assessment of milnacipran in the prevention of depressive
episodes]. Encephale 25, 401-407.
778. Laje G, Paddock S, Manji H, Rush AJ, Wilson AF, Charney D, McMahon FJ
(2007). Genetic markers of suicidal ideation emerging during citalopram treatment
of major depression. Am. J. Psychiatry. 164, 1530-1538.
779. Lam R, Levitt AJ, Kraus RP, Rudradeo CB, Morehouse RL, Hasey G, Levitan RD
(1999). Management issues. In: Lam R, Levitt AJ (Eds.), Canadian Consensus
Guidelines for the Treatment of Seasonal Affective Disorder (pp. 96-114).
Vancouver, BC: Clinical and Academic Publishing.
780. Lam RW, Levitt AJ, Levitan RD, Enns MW, Morehouse R, Michalak EE, Tam
EM (2006). The Can-SAD study: a randomized controlled trial of the
effectiveness of light therapy and fluoxetine in patients with winter seasonal
affective disorder. Am J Psychiatry 163, 805-812.
781. Lam RW, Levitan RD, Tam EM, Yatham LN, Lamoureux S, Zis AP (1997). Ltryptophan augmentation of light therapy in patients with seasonal affective
disorder. Canadian Journal of Psychiatry 42, 303-306.
782. Lambert MT, Trutia C, Petty F (1998). Extrapyramidal adverse effects associated
with sertraline. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological
783. Landauer AA, Milner G, Patman J (1969). Alcohol and amitriptyline effects on skills
related to driving behavior. Science 163, 1467-1468.
784. Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T (1998). A randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of buspirone in combination with an SSRI in patients with
treatment-refractory depression. Journal of Clinical Psychiatry 59, 664-668.
785. Larsen JK (1988). MAO inhibitors: pharmacodynamic aspects and clinical
implications. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum 345, 74-80.
786. Launay D, Queyrel V, Hatron PY, Michon-Pasturel U, Caron J, Hachulla E,
Devulder B (2000). [Agranulocytosis connected with the taking of mianserin: a
complication to be feared in the aged]. Revue De Médecine Interne 21, 642-643.
392
787. Lauritzen L, Odgaard K, Clemmesen L, Lunde M, Ohrstrom J, Black C, Bech P
(1996). Relapse prevention by means of paroxetine in ECT-treated patients with
major depression: a comparison with imipramine and placebo in medium-term
continuation therapy. Acta Psychiatrica Scandinavica 94, 241-251.
788. Laux G (2001). Driving performance under antidepressants. World Journal of
Biological Psychiatry 2, 186.
789. Laux G (2002). Psychische Störungen und Fahrtauglichkeit - Eine Übersicht
[Psychiatric disorders and fitness to drive an automobile. An overview].
Nervenarzt 73, 231-238.
790. Laux G, Reimer F (1979). [Treatment of therapy resistant depressions with high dose
clomipramine]. International Pharmacopsychiatry 14, 294-299.
791. Lave JR, Frank RG, Schulberg HC, Kamlet MS (1998). Cost-effectiveness of
treatments for major depression in primary care practice. Archives of General
792. Lawlor DA, Hopker SW (2001). The effectiveness of exercise as an intervention in the
management of depression: systematic review and meta-regression analysis of
randomised controlled trials. British Medical Journal 322, 763-767.
793. Le Pen C, Levy E, Ravily V, Beuzen JN, Meurgey F (1994). The cost of treatment
dropout in depression. A cost-benefit analysis of fluoxetine vs. tricyclics. Journal
794. Learned-Coughlin SM, Bergstrom M, Savitcheva I, Ascher J, Schmith VD,
Langstrom B (2003). In vivo activity of bupropion at the human dopamine
transporter as measured by positron emission tomography. Biological Psychiatry
54, 800-805.
795. Lecrubier Y (2007). Widespread underrecognition and undertreatment of anxiety and
mood disorders: results from 3 European studies. Journal of Clinical Psychiatry
68(2),:36-41.
796. Lecrubier Y, Clerc G, Didi R, Kieser M (2002). Efficacy of St. John's wort extract
WS 5570 in major depression: a double-blind, placebo-controlled trial. American
797. Lederbogen F, Deuschle M, Heuser I (1999). [Depression: a cardiovascular risk
factor]. Internist 40, 1119-1121.
798. Lederbogen F, Gilles M, Maras A, Hamann B, Colla M, Heuser I, Deuschle M
(2001). Increased platelet aggregability in major depression? Psychiatry Research
102, 255-261.
799. LeDoux JE (2000). Emotion circuits in the brain. Annual Review of Neuroscience 23,
155-184.
800. LeDrew K, Phillips L, Hogan M, MacCallum A (2005). Lamotrigine-induced
neutropenia. Canadian Journal of Psychiatry 50, 242.
393
801. Lee MS, Lim SW, Cha JH, Chung SK, Kim KS, Kasper S, Executive Committee
for the Korean Medication Algorithm Project for Major Depressive Disorder
(2006). Korean medication algorithm for major depressive disorder. International
Journal of Psychiatry in Clinical Practice 10, 186-194.
802. Lee TM, Chan CC (1999). Dose-response relationship of phototherapy for seasonal
affective disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica 99, 315-323.
803. Leff J, Vearnals S, Brewin CR, Wolff G, Alexander B, Asen E, Dayson D, Jones E,
Chisholm D, Everitt B (2000). The London Depression Intervention Trial:
randomised controlled trial of antidepressants v. couple therapy in the treatment
and maintenance of people with depression living with a partner: clinical outcome
and costs. British Journal of Psychiatry 177, 95-100.
804. Leinonen E, Skarstein J, Behnke K, Agren H, Helsdingen JT (1999). Efficacy and
tolerability of mirtazapine versus citalopram: a double-blind, randomized study in
patients with major depressive disorder. Nordic Antidepressant Study Group.
805. Lejoyeux M, Rodiere-Rein C, Ades J (1992). [Withdrawal syndrome from
antidepressive drugs. Report of 5 cases]. Encephale 18, 251-255.
806. Lemke MR (2002). Effect of reboxetine on depression in Parkinson's disease patients.
807. Lemke MR, Fuchs G, Gemende I, Herting B, Oehlwein C, Reichmann H, Rieke J,
Volkmann J (2004). Depression and Parkinson's disease. Journal of Neurology
251 Suppl 6, VI/24-VI/27.
808. Lenox-Smith A, Conway P, Knight C (2004). Cost effectiveness of representatives of
three classes of antidepressants used in major depression in the UK.
809. Leonard BE (1988). Biochemical aspects of therapy-resistant depression. British
810. Leonard BE (2001). Brain cytokines and the psychopathology of depression. In:
Leonard BE (Ed.), Antidepressants (pp. 109-120). Basel: Birkaeuser.
811. Leonard BE, Myint A (2006a). Changes in the immune system in depression and
dementia: causal or coincidental effects? Dialogues in Clinical Neuroscience 8,
163-174.
812. Leonard BE, Myint AM (2006b). Inflammation and depression: is there a causal
connection with dementia? Neurotoxicity Research 10, 1-12.
813. Leonard BE, Song C (1999). Stress, depression, and the role of cytokines. Adv. Exp.
Med. Biol. 461, 251-265.
814. Leonard BE, Song C (2002). Changes in the immune system in rodent models of
depression. Int. J. Neuropsychopharmacol. 5, 345-356.
394
815. Lepine JP, Altamura C, Ansseau M, Gutierrez JL, Bitter I, Lader M, Waintraub L
(2001). Tianeptine and paroxetine in major depressive disorder, with a special
focus on the anxious component in depression: an international, 6-week doubleblind study dagger. Human Psychopharmacology 16, 219-227.
816. Lepine JP, Caillard V, Bisserbe JC, Troy S, Hotton JM, Boyer P. (2004): A
randomized, placebo-controlled trial of sertraline for prophylactic treatment of
highly recurrent major depressive disorder. Am. J Psychiatry. 161, 836-842
817. Lepola U, Wade A, Andersen HF (2004). Do equivalent doses of escitalopram and
citalopram have similar efficacy? A pooled analysis of two positive placebocontrolled studies in major depressive disorder. International Clinical
818. Leproult R, Van Onderbergen A, L'hermite-Baleriaux M, Van Cauter E,
Copinschi G (2005). Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body
temperature following early evening administration of the melatonin agonist
agomelatine in healthy older men. Clinical Endocrinology 63, 298-304.
819. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J,
Muller CR, Hamer DH, Murphy DL (1996). Association of anxiety-related
traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region.
Science 274, 1527-1531.
820. Lesch KP, Gutknecht L (2004). Focus on The 5-HT1A receptor: emerging role of a
gene regulatory variant in psychopathology and pharmacogenetics. International
Journal of Neuropsychopharmacology 7, 381-385.
821. Lesieur D, Leclerc V, Chavatte P, Marcot C, Renard P, Guardiola-Lemaitre B
(1998). Melatonin: a pertinent prototype for therapeutic intervention. Therapie 53,
429-437.
822. Leslie LK, Newman TB, Chesney PJ, Perrin JM (2005). The Food and Drug
Administration's deliberations on antidepressant use in pediatric patients.
Pediatrics 116, 195-204.
823. Leterme L, Singlan YS, Auclair V, Le BR, Frimas V (2003). [Misuse of tianeptine:
five cases of abuse]. Annales De Médecine Interne 154 Spec No 2, S58-S63.
824. Levin OS (2006). [Coaxil (tianeptine) in the treatment of depression in Parkinson's
disease]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni S. S. Korsakova 106, 20-25.
825. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O (2003). Pharmaceutical industry
sponsorship and research outcome and quality: systematic review. British Medical
Journal 326, 1167-1170.
826. Lexchin J, Light DW (2006). Commercial influence and the content of medical
journals. British Medical Journal 332, 1444-1447.
827. Li YF, Yuan L, Xu YK, Yang M, Zhao YM, Luo ZP (2001). Antistress effect of
oligosaccharides extracted from Morinda officinalis in mice and rats. Acta
Pharmacologica Sinica 22, 1084-1088.
395
828. Lieberman A (2006). Depression in Parkinson's disease: a review. Acta Neurologica
829. Liebrenz M, Borgeat A, Leisinger R, Stohler R (2007). Intravenous ketamine therapy
in a patient with a treatment-resistant major depression. Swiss. Med. Wkly. 137,
234-236.
830. Lin JH (2003). Drug-drug interaction mediated by inhibition and induction of Pglycoprotein. Advanced Drug Delivery Reviews 55, 53-81.
831. Linde K, Berner M, Egger M, Mulrow C (2005). St John's wort for depression: metaanalysis of randomised controlled trials. British Journal of Psychiatry 186, 99-107.
832. Linkowski P, Mendlewicz J, Kerkhofs M, Leclerq R, Goldstein J, Brasseur M,
Copinschi G, Van Cauter E (1987). 24-hour profiles of adrenocorticotropin,
cortisol, and growth hormone in major depressive illness: effect of antidepressant
treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 65, 141-152.
833. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, Nuutila A, Rimon R, Goodwin FK (1983).
Low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentration differentiates
impulsive from nonimpulsive violent behavior. Life Science 33(26), 2609-2614.
834. Lisanby SH, Luber B, Finck AD, Schroeder C, Sackeim HA (2001a). Deliberate
seizure induction with repetitive transcranial magnetic stimulation in nonhuman
primates. Archives of General Psychiatry 58, 199-200.
835. Lisanby SH, Luber B, Schlaepfer TE, Sackeim HA (2003a). Safety and feasibility of
magnetic seizure therapy (MST) in major depression: randomized within-subject
comparison with electroconvulsive therapy. Neuropsychopharmacology 28, 18521865.
836. Lisanby SH, Maddox JH, Prudic J, Devanand DP, Sackeim HA (2000). The effects
of electroconvulsive therapy on memory of autobiographical and public events.
837. Lisanby SH, Morales O, Payne N, Kwon E, Fitzsimons L, Luber B, Nobler MS,
Sackeim HA (2003b). New developments in electroconvulsive therapy and
magnetic seizure therapy. CNS Spectrums 8, 529-536.
838. Lisanby SH, Pascual-Leone A, Sampson SM, Boylan LS, Burt T, Sackeim HA
(2001b). Augmentation of sertraline antidepressant treatment with transcranial
magnetic stimulation. Biological Psychiatry 49, 81S.
839. Lisanby SH, Schlaepfer TE, Fisch HU, Sackeim HA (2001c). Magnetic seizure
therapy of major depression. Archives of General Psychiatry 58, 303-305.
840. Liston HL, Markowitz JS, DeVane CL (2001). Drug glucuronidation in clinical
psychopharmacology. Journal of Clinical Psychopharmacology 21, 500-515.
841. Liu JLY, Maniadakis N, Gray A, Rayner M (2002). The economic burden of
coronary heart disease in the UK. Heart 88, 597-603.
396
842. Livingston MG, Livingston HM (1996). Monoamine oxidase inhibitors. An update on
drug interactions. Drug Safety 14, 219-227.
843. Llorca PM, Azorin JM, Despiegel N, Verpillat P (2005). Efficacy of escitalopram in
patients with severe depression: a pooled analysis. International Journal of
Clinical Practice 59, 268-275.
844. Lôo CK, Mitchell PB, Croker VM, Malhi GS, Wen W, Gandevia SC, Sachdev PS
(2003). Double-blind controlled investigation of bilateral prefrontal transcranial
magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression.
845. Lôo H, Deniker P (1988). Position of tianeptine among antidepressive chemotherapies.
Clinical Neuropharmacology 11 Suppl 2, S97-102.
846. Lôo H, Hale A, D'haenen H (2002). Determination of the dose of agomelatine, a
melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of
major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. International
847. Lôo H, Saiz-Ruiz J, Costa e Silva JA, Ansseau M, Herrington R, Vaz-Serra A,
Dilling H, De Risio S (2001). Efficacy and safety of tianeptine in the treatment of
depressive
disorders
in
comparison
with
fluoxetine*.
Human
Psychopharmacology 16, S31-S38.
848. Lothgren M, Hemels M, Francois C, Jonsson B (2004). A cost-effectiveness analysis
of escitalopram as first line treatment of depression in Sweden. Primary Care
Psychiatry 9, 161.
849. Lotufo-Neto F, Trivedi M, Thase ME (1999). Meta-analysis of the reversible
inhibitors of monoamine oxidase type A moclobemide and brofaromine for the
treatment of depression. Neuropsychopharmacology 20, 226-247.
850. Louwerens JW, Brookhuis KA, O'Hanlon JF (1984). The Effects of the
Antidepressants Oxaprotiline, Mianserin, Amitriptyline and Doxepin Upon Actual
Driving Performance. Groningen, The Netherlands: Traffic Research Centre.
851. Loving RT, Kripke DF, Shuchter SR (2002). Bright light augments antidepressant
effects of medication and wake therapy. Depression and Anxiety 16, 1-3.
852. Lucena MI, Carvajal A, Andrade RJ, Velasco A (2003). Antidepressant-induced
hepatotoxicity. Expert Opinion on Drug Safety 2, 249-262.
853. Lucht MJ, Kleinschmidt R, Maier W, Rietschel M (2000). Agranulocytosis during
treatment with mianserin and venlafaxine. Journal of Clinical
854. Ludwig J, Marcotte DE (2005). Anti-depressants, suicide, and drug regulation.
Journal of Policy Analysis and Management 24, 249-272.
397
855. Luo H, Jia Y, Feng X, Zhao X, Tang LC (1995). Advances in clinical research on
common mental disorders with computer controlled electro-acupuncture treatment.
Neurochemistry in Clinical Application 109-122.
856. Luo H, Jia Y, Li Z (1985). Electro-acupuncture vs. amitriptyline in the treatment of
depressive states. Journal of Traditional Chinese Medicine 5, 3-8.
857. Luo H, Jia YK, Wu X, Dai W (1990a). Electro-acupuncture in the treatment of
depressive psychosis. International J Clinical Acupuncture 1, 7-13.
858. Luo H, Meng F, Jia Y, Zhao X (1998). Clinical research on the therapeutic effect of
the electro-acupuncture treatment in patients with depression. Psychiatry and
Clinical Neurosciences 52, S338-S340.
859. Luo H, Shen Y, Jia Y (1988). [Clinical study of electro-acupuncture on 133 patients
with depression in comparison with tricyclic amitriptyline]. Zhong Xi Yi Jie He Za
Zhi 8, 77-80, 68.
860. Luo H, Shen Y, Zhou D, Jia Y (1990b). A comparative study of the treatment of
depression by electroacupuncture and amitriptyline. Acupuncture 1, 20-26.
861. Luo L, Nong WJ, Kong LD, Jiang QG, Tan RX (2000). Antidepressant effects of
Banxia Houpu decoction, a traditional Chinese medicinal empirical formula.
Journal of Ethnopharmacology 73, 277-281.
862. Mace S, Taylor D (2000). Selective serotonin reuptake inhibitors: a review of efficacy
and tolerability in depression. Expert Opinion on Pharmacotherapy 1, 917-933.
863. MacLeod AK, Tata P, Tyrer P, Schmidt U, Davidson K, Thompson S (2005).
Hopelessness and positive and negative future thinking in parasuicide. British
Journal of Clinical Psychology 44, 495-504.
864. MacMillan HL, Patterson CJ, Wathen CN, Feightner JW, Bessette P, Elford RW,
Feig DS, Langley J, Palda VA, Patterson C, Reeder BA, Walton R (2005).
Screening for depression in primary care: recommendation statement from the
Canadian Task Force on Preventive Health Care. Canadian Medical Association
Journal 172, 33-35.
865. Magyar J, Rusznak Z, Harasztosi C, Kortvely A, Pacher P, Banyasz T, Pankucsi C,
Kovacs L, Szucs G, Nanasi PP, Kecskemeti V (2003). Differential effects of
fluoxetine enantiomers in mammalian neural and cardiac tissues. International
Journal of Molecular Medicine 11, 535-542.
866. Maj M, Starace F, Sartorius N (1993). Mental Disorders in HIV-1 Infection and
AIDS. Bern: Huber.
867. Malagie I, Deslandes A, Gardier AM (2000). Effects of acute and chronic tianeptine
administration on serotonin outflow in rats: comparison with paroxetine by using
in vivo microdialysis. European Journal of Pharmacology 403, 55-65.
398
868. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS (2000). Chronic antidepressant
treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. Journal of
869. Malhotra AK, Murphy GMJ, Kennedy JL (2004). Pharmacogenetics of psychotropic
drug response. American Journal of Psychiatry 161, 780-796.
870. Malison RT, Anand A, Pelton GH, Kirwin P, Carpenter L, McDougle CJ,
Heninger GR, Price LH (1999). Limited efficacy of ketoconazole in treatmentrefractory major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology 19, 466470.
871. Mamdani MM, Parikh SV, Austin PC, Upshur RE (2000). Use of antidepressants
among elderly subjects: trends and contributing factors. American Journal of
872. Manber R, Allen JJ, Morris MM (2002). Alternative treatments for depression:
empirical support and relevance to women. Journal of Clinical Psychiatry 63, 628640.
873. Manber R, Schnyer RN, Allen JJ, Rush AJ, Blasey CM (2004). Acupuncture: a
promising treatment for depression during pregnancy. Journal of Affective
874. Mancama D, Kerwin RW (2003). Role of pharmacogenomics in individualising
treatment with SSRIs. CNS Drugs 17, 143-151.
875. Mandoki MW, Tapia MR, Tapia MA, Sumner GS, Parker JL (1997). Venlafaxine
in the treatment of children and adolescents with major depression.
876. Manji HK, Drevets WC, Charney DS (2001). The cellular neurobiology of
depression. Nature Medicine 7, 541-547.
877. Manji HK, Lenox RH (1999). Ziskind-Somerfeld Research Award. Protein kinase C
signaling in the brain: molecular transduction of mood stabilization in the
treatment of manic-depressive illness. Biological Psychiatry 46, 1328-1351.
878. Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, Payne JL, Denicoff K, Gray A, Zarate CAJ,
Charney DS (2003). Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to
develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biological
879. Mann JJ, Aarons SF, Wilner PJ, Keilp JG, Sweeney JA, Pearlstein T, Frances AJ,
Kocsis JH, Brown RP (1989). A controlled study of the antidepressant efficacy
and side effects of (-)-deprenyl. A selective monoamine oxidase inhibitor.
880. Mann JJ, Emslie G, Baldessarini RJ, Beardslee W, Fawcett JA, Goodwin FK, Leon
AC, Meltzer HY, Ryan ND, Shaffer D, Wagner KD (2006a). ACNP Task Force
report on SSRIs and suicidal behavior in youth. Neuropsychopharmacology 31,
473-492.
399
881. Mann K, Hiemke C, Schmidt LG, Bates DW (2006b). Appropriateness of therapeutic
drug monitoring for antidepressants in routine psychiatric inpatient care.
Therapeutic Drug Monitoring 28, 83-88.
882. Manning DW, Markowitz JC, Frances AJ (1992). A Review of Combined
Psychotherapy and Pharmacotherapy in the Treatment of Depression. J Psychother
Pract Res 1, 103-116.
883. March J, Silva S, Petrycki S, Curry J, Wells K, Fairbank J, Burns B, Domino M,
McNulty S, Vitiello B, Severe J (2004). Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy,
and their combination for adolescents with depression: treatment for Adolescents
With Depression Study (TADS) randomized controlled trial. Journal of the
884. Marcus SM, Young EA, Kerber KB, Kornstein S, Farabaugh AH, Mitchell J,
Wisniewski SR, Balasubramani GK, Trivedi MH, Rush AJ (2005). Gender
differences in depression: findings from the STAR*D study. Journal of Affective
885. Markowitz JC (1993). Psychotherapy of the Postdysthymic Patient. The Journal of
Psychotherapy Practice and Research 2, 157-163.
886. Markowitz JC, Kocsis JH, Bleiberg KL, Christos PJ, Sacks M (2005). A
comparative trial of psychotherapy and pharmacotherapy for 'pure' dysthymic
patients. Journal of Affective Disorders 89, 167-175.
887. Martell CR, Addis ME, Jacobson NS (2001). Depression in Context: Strategies for
Guided Action. New York: W.W. Norton.
888. Martenyi F, Brown EB, Zhang H, Koke SC, Prakash A (2002). Fluoxetine v.
placebo in prevention of relapse in post-traumatic stress disorder. British Journal
889. Martin JL, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Thompson E, Perez V, Kulisevsky J
(2003). Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of
depression. Systematic review and meta-analysis. British Journal of Psychiatry
182, 480-491.
890. Martinez C, Rietbrock S, Wise L, Ashby D, Chick J, Moseley J, Evans S, Gunnell
D (2005). Antidepressant treatment and the risk of fatal and non-fatal self harm in
first episode depression: nested case-control study. British Medical Journal 330,
389.
891. Martiny K (2004). Adjunctive bright light in non-seasonal major depression. Acta
Psychiatrica Scandinavica. Supplementum 7-28.
892. Martiny K, Lunde M, Unden M, Dam H, Bech P (2005a). Adjunctive bright light in
non-seasonal major depression: results from clinician-rated depression scales. Acta
Psychiatrica Scandinavica 112, 117-125.
400
893. Martiny K, Lunde M, Unden M, Dam H, Bech P (2005b). Adjunctive bright light in
non-seasonal major depression: results from patient-reported symptom and wellbeing scales. Acta Psychiatrica Scandinavica 111, 453-459.
894. Martiny K, Lunde M, Unden M, Dam H, Bech P (2006). The lack of sustained effect
of bright light in non-seasonal major depression. Psychological Medicine 12471252.
895. Marzolini C, Paus E, Buclin T, Kim RB (2004). Polymorphisms in human MDR1 (Pglycoprotein): recent advances and clinical relevance. Clinical Pharmacology and
Therapeutics 75, 13-33.
896. Mason J, Freemantle N, Eccles M (2000). Fatal toxicity associated with antidepressant
use in primary care. British Journal of General Practice 50, 366-370.
897. Massana J, Möller HJ, Burrows GD, Montenegro RM (1999). Reboxetine: a doubleblind comparison with fluoxetine in major depressive disorder. International
898. Mattia C, Paoletti F, Coluzzi F, Boanelli A (2002). New antidepressants in the
treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiologica 68, 105-114.
899. Maurer-Spurej E, Pittendreigh C, Solomons K (2004). The influence of selective
serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin. Thrombosis and
Haemostasis 91, 119-128.
900. Mayberg HS, Liotti M, Brannan SK, McGinnis S, Mahurin RK, Jerabek PA, Silva
JA, Tekell JL, Martin CC, Lancaster JL, Fox PT (1999). Reciprocal limbiccortical function and negative mood: converging PET findings in depression and
normal sadness. American Journal of Psychiatry 156, 675-682.
901. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C,
Schwalb JM, Kennedy SH (2005). Deep brain stimulation for treatment-resistant
depression. Neuron 45, 651-660.
902. McCall WV (2001). Electroconvulsive therapy in the era of modern
psychopharmacology. International Journal of Neuropsychopharmacology 4, 315324.
903. McCall WV, Reboussin DM, Weiner RD, Sackeim HA (2000). Titrated moderately
suprathreshold vs fixed high-dose right unilateral electroconvulsive therapy: acute
antidepressant and cognitive effects. Archives of General Psychiatry 57, 438-444.
904. McCullough JP, Jr. (2000). Treatment for chronic depression: Cognitive Behavioral
Analysis System of Psychotherapy. New York: Guilford Press.
905. McCullough JP, Jr. (2003). Treatment for chronic depression using Cognitive
Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP). Journal of Clinical
401
906. McCusker J, Cole M, Keller E, Bellavance F, Berard A (1998). Effectiveness of
treatments of depression in older ambulatory patients. Archives of Internal
Medicine 158, 705-712.
907. McDaid D, Curran C, Knapp M (2005). Promoting mental well-being in the
workplace: a European policy perspective. International Review of Psychiatry 17,
365-373.
908. McDonald WM, Richard IH, DeLong MR (2003). Prevalence, etiology, and treatment
of depression in Parkinson's disease. Biological Psychiatry 54, 363-375.
909. McEwen BS, Olié JP (2005). Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed
by studies of a unique antidepressant: tianeptine. Molecular Psychiatry 10, 525537.
910. McGrath PJ, Stewart JW, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA,
Thase ME, Davis L, Biggs MM, Shores-Wilson K, Luther JF, Niederehe G,
Warden D, Rush AJ (2006). Tranylcypromine versus venlafaxine plus
mirtazapine following three failed antidepressant medication trials for depression:
a STAR*D report. American Journal of Psychiatry 163, 1531-1541.
911. Medawar C, Hardon A (2004). Medicines Out of Control? Antidepressants and the
Conspiracy of Goodwill. Amsterdam: Aksant Academic Publisher.
912. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (2006). Updated Prescribing
Advice for Venlafaxine: Information for Healthcare Professionals.
http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=SS_GET_PAGE&ssDocName=
CON2023846&ssSourceNodeId=242&ssTargetNodeId=221 (Date accessed: 2610-2006).
913. Medicines Control Council (2007). Guidelines for the Registration of Medicines.
URL: http://www.mccza.com/showdocument.asp?Cat=17&Desc=Guidelines%20%20Human%20Medicines (Date accessed: 2-11-2007).
914. Medina-Mora ME, Borges G, Lara Munoz C, Benjet C, Blanco Jaimes J, Fleiz
Bautista C, Villatoro Velazquez J, Rojas Guiot E, Zambrano Ruiz J,
Casanova Rodas L, Aguillar-Gaxiola S (2003). Prevalencia de trastornos
mentales y uso de servicios: Resultados de la Encuesta Nacional de Epidemiología
Psiquiátrica en México. Salud Mental 26, 1-16.
915. Meijer WEE, Bouvy ML, Heerdink ER, Urquhart J, Leufkens HGM (2001).
Spontaneous lapses in dosing during chronic treatment with selective serotonin
reuptake inhibitors. British Journal of Psychiatry 179, 519-522.
916. Melfi CA, Chawla AJ, Croghan TW, Hanna MP, Kennedy S, Sredl K. (1998): The
effects of adherence to antidepressant treatment guidelines on relapse and
recurrence of depression. Arch. Gen. Psychiatry. 55, 1128-1132
917. Menecier P, Menecier-Ossia L, Bern P (1997). [Fluoxetine dependence and tolerance.
Apropos of a case]. Encephale 23, 400-401.
402
918. Meng F, Luo H, Shen Y, Shu L, Liu J (1994). Plasma NE concentration and 24 hours
urinary MHPG-SO4 excretion changes after electro-acupuncture treatment in
endogenous depression. World Journal of Acupuncture 4, 218-225.
919. Meng QF, Luo HC, Halbreich U (2002). Concepts, techniques, and clinical
applications of acupuncture. Psychiatric Annals 32, 45-49.
920. Mennini T, Mocaer E, Garattini S (1987). Tianeptine, a selective enhancer of
serotonin uptake in rat brain. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology
336, 478-482.
921. Menza M (2006). STAR*D: the results begin to roll in. American Journal of Psychiatry
163, 1123.
922. Menza M, Marin H, Kaufman K, Mark M, Lauritano M (2004). Citalopram
treatment of depression in Parkinson's disease: the impact on anxiety, disability,
and cognition. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 16, 315319.
923. Mercante JP, Peres MF, Guendler V, Zukerman E, Bernik MA (2005). Depression
in chronic migraine: severity and clinical features. Arquivos De Neuro-Psiquiatria
63, 217-220.
924. Meyer JH, Goulding VS, Wilson AA, Hussey D, Christensen BK, Houle S (2002).
Bupropion occupancy of the dopamine transporter is low during clinical treatment.
925. Miklowitz DJ, George EL, Richards JA, Simoneau TL, Suddath RL (2003). A
randomized study of family-focused psychoeducation and pharmacotherapy in the
outpatient management of bipolar disorder. Archives of General Psychiatry 60,
904-912.
926. Millan MJ, Brocco M, Gobert A, Dekeyne A (2005). Anxiolytic properties of
agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and serotonergic properties:
role of 5-HT2C receptor blockade. Psychopharmacology 177, 448-458.
927. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V,
Rivet JM, Cussac D (2003). The novel melatonin agonist agomelatine (S20098)
is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances
the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 306, 954-964.
928. Millan MJ, Gobert A, Newman-Tancredi A, Lejeune F, Cussac D, Rivet JM,
Audinot V, Adhumeau A, Brocco M, Nicolas JP, Boutin JA, Despaux N,
Peglion JL (2000). S18327 (1-[2-[4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)piperid-1yl]ethyl]3-phenyl imidazolin-2-one), a novel, potential antipsychotic displaying
marked antagonist properties at alpha(1)- and alpha(2)-adrenergic receptors: I.
Receptorial, neurochemical, and electrophysiological profile. Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 292, 38-53.
929. Miller L, Griffith J (1983). A comparison of bupropion, dextroamphetamine, and
placebo in mixed-substance abusers. Psychopharmacology 80, 199-205.
403
930. Miller P, Chilvers C, Dewey M, Fielding K, Gretton V, Palmer B, Weller D,
Churchill R, Williams I, Bedi N, Duggan C, Lee A, Harrison G (2003).
Counseling versus antidepressant therapy for the treatment of mild to moderate
depression in primary care: economic analysis. International Journal of
Technology Assessment in Health Care 19, 80-90.
931. Miniussi C, Bonato C, Bignotti S, Gazzoli A, Gennarelli M, Pasqualetti P, Tura
GB, Ventriglia M, Rossini PM (2005). Repetitive transcranial magnetic
stimulation (rTMS) at high and low frequency: an efficacious therapy for major
drug-resistant depression? Clinical Neurophysiology 116, 1062-1071.
932. Miovic M, Block S (2007). Psychiatric disorders in advanced cancer. Cancer 110,
1665-1676.
933. Misri S, Kostaras X (2002). Benefits and risks to mother and infant of drug treatment
for postnatal depression. Drug Safety 25, 903-911.
934. Mitchell AJ, Subramaniam H (2005). Prognosis of depression in old age compared to
middle age: a systematic review of comparative studies. American Journal of
Psychiatry 162, 1588-1601.
935. Mitchell PB (2000). Therapeutic drug monitoring of psychotropic medications. British
936. Mitchell PB (2004). Therapeutic drug monitoring of non-tricyclic antidepressant drugs.
Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 42, 1212-1218.
937. Mitte K, Noack P, Steil R, Hautzinger M (2005). A meta-analytic review of the
efficacy of drug treatment in generalized anxiety disorder. Journal of Clinical
938. Mittmann N, Herrmann N, Einarson TR, Busto UE, Lanctot KL, Liu BA, Shulman
KI, Silver IL, Narango CA, Shear NH (1997). The efficacy, safety and
tolerability of antidepressants in late life depression: a meta-analysis. Journal of
939. Möller HJ (1997). Therapieresistenz unter Antidepressiva: Definition, Epidemiologie
und Risikofaktoren. In: Bauer M, Berghöfer A (Eds.), Therapieresistente
Depressionen (pp. 3-15). Berlin, Heidelberg: Springer.
940. Möller HJ (2000). Are all antidepressants the same? Journal of Clinical Psychiatry 61
Suppl 6, 24-28.
941. Möller HJ (2002). Anxiety associated with comorbid depression. Journal of Clinical
942. Möller HJ (2003). Suicide, suicidality and suicide prevention in affective disorders.
943. Möller HJ (2006a). Evidence for beneficial effects of antidepressants on suicidality in
depressive patients: A systematic review. European Archives of Psychiatry and
404
944. Möller HJ (2006b). Is there evidence for negative effects of antidepressants on
suicidality in depressive patients? A systematic review. Eur. Arch. Psychiatry Clin
Neurosci 256, 476-496.
945. Möller HJ, Gallinat J, Hegerl U, Arato M, Janka Z, Pflug B, Bauer H (1998).
Double-blind, multicenter comparative study of sertraline and amitriptyline in
hospitalized patients with major depression. Pharmacopsychiatry 31, 170-177.
946. Möller HJ, Grunze H, Broich K (2006). Do recent efficacy data on the drug treatment
of acute bipolar depression support the position that drugs other than
antidepressants are the treatment of choice? A conceptual review. European
Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 256, 1-16.
947. Möller HJ, Kasper S, Muller H, Kissling W, Fuger J, Ruhrmann S (1995). A
controlled study of the efficacy and safety of mianserin and amitriptyline in
depressive inpatients. Pharmacopsychiatry 28, 249-252.
948. Monroe SM, Simons AD (1991). Diathesis-stress theories in the context of life stress
research: implications for the depressive disorders. Psychol. Bull. 110, 406-425.
949. Montejo-Gonzalez AL, Llorca G, Izquierdo JA, Ledesma A, Bousono M, Calcedo
A, Carrasco JL, Ciudad J, Daniel E, de la Gandara J, Derecho J, Franco M,
Gomez MJ, Macias JA, Martin T, Perez V, Sanchez JM, Sanchez S, Vicens E
(1997). SSRI-induced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and
fluvoxamine in a prospective, multicenter, and descriptive clinical study of 344
patients. Journal of Sex and Marital Therapy 23, 176-194.
950. Montgomery DB, Roberts A, Green M, Bullock T, Baldwin D, Montgomery SA
(1994). Lack of efficacy of fluoxetine in recurrent brief depression and suicidal
attempts. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 244, 211215.
951. Montgomery JH, Byerly M, Carmody T, Li B, Miller DR, Varghese F, Holland R
(2004a). An analysis of the effect of funding source in randomized clinical trials of
second generation antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Controlled
Clinical Trials 25, 598-612.
952. Montgomery SA (1992). The advantages of paroxetine in different subgroups of
depression. International Clinical Psychopharmacology 6 Suppl 4, 91-100.
953. Montgomery SA (1995). Safety of mirtazapine: a review. International Clinical
Psychopharmacology 10 Suppl 4, 37-45.
954. Montgomery SA (1998). Chairman's overview. The place of reboxetine in
antidepressant therapy. Journal of Clinical Psychiatry 59 Suppl 14, 26-29.
955. Montgomery SA (1999). New developments in the treatment of depression. Journal of
956. Montgomery SA (2005). Antidepressants and seizures: emphasis on newer agents and
clinical implications. International Journal of Clinical Practice 59, 1435-1440.
405
957. Montgomery SA (2006). Guidelines in major depressive disorder, and their limitations.
International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 10, 3-9.
958. Montgomery SA, Andersen HF (2006). Escitalopram versus venlafaxine XR in the
treatment of depression. International Clinical Psychopharmacology 21, 297-309.
959. Montgomery SA, Åsberg M (1979). A new depression scale designed to be sensitive to
change. British Journal of Psychiatry 134, 382-389.
960. Montgomery SA, Dufour H, Brion S, Gailledreau J, Laqueille X, Ferrey G, Moron
P, Parant-Lucena N, Singer L, Danion JM (1988). The prophylactic efficacy of
fluoxetine in unipolar depression. British Journal of Psychiatry. Supplement 6976.
961. Montgomery SA, Huusom AK, Bothmer J (2004b). A randomised study comparing
escitalopram with venlafaxine XR in primary care patients with major depressive
disorder. Neuropsychobiology 50, 57-64.
962. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD, Lejoyeux M, Hindmarch I (2004c).
Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of
discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebocontrolled discontinuation study. International Clinical Psychopharmacology 19,
271-280.
963. Montgomery SA, Prost JF, Solles A, Briley M (1996). Efficacy and tolerability of
milnacipran: an overview. International Clinical Psychopharmacology 11 Suppl 4,
47-51.
964. Montgomery SA, Reimitz PE, Zivkov M. (1998): Mirtazapine versus amitriptyline in
the long-term treatment of depression: a double-blind placebo-controlled study. Int
Clin Psychopharmacol. 13, 63-73
965. Moore N, Verdoux H, Fantino B (2005). Prospective, multicentre, randomized,
double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient
treatment
of
major
depressive
disorder.
International
Clinical
966. Moreno FA, Gelenberg AJ, Bachar K, Delgado PL (1997). Pindolol augmentation of
treatment-resistant depressed patients. Journal of Clinical Psychiatry 58, 437-439.
967. Morgan PT (2007). Treatment-resistant depression: response to low-dose transdermal
but not oral selegiline. Journal of Clinical Psychopharmacology 27(3), 313-314.
968. Morgan ML, Cook IA, Rapkin AJ, Leuchter AF (2005). Estrogen augmentation of
antidepressants in perimenopausal depression: a pilot study. Journal of Clinical
969. Morgan O, Griffiths C, Baker A, Majeed A (2004). Fatal toxicity of antidepressants
in England and Wales, 1993-2002. Health Statistics Quarterly 18-24.
970. Morilak DA, Frazer A (2004). Antidepressants and brain monoaminergic systems: a
dimensional approach to understanding their behavioural effects in depression and
406
anxiety disorders. International Journal of Neuropsychopharmacology 7(2), 193218.
971. Morrison A, Levy R (2004). Toward individualized pharmaceutical care of East
Asians: the value of genetic testing for polymorphisms in drug-metabolizing
genes. Pharmacogenomics 5, 673-689.
972. Moscicki EK (1999). Epidemiology of suicide. In: Jacobs D (Ed.), The Harvard
Medical School Guide to Suicide Assessment and Intervention (pp. 40-51). San
Francisco: Jossey-Bass.
973. Moscrip TD, Terrace HS, Sackeim HA, Lisanby SH (2005). Randomized controlled
trial of the cognitive side-effects of magnetic seizure therapy (MST) and
electroconvulsive
shock
(ECS).
International
Journal
of
974. Mosimann UP, Schmitt W, Greenberg BD, Kosel M, Muri RM, Berkhoff M, Hess
CW, Fisch HU, Schlaepfer TE (2004). Repetitive transcranial magnetic
stimulation: a putative add-on treatment for major depression in elderly patients.
Psychiatry Research 126, 123-133.
975. Moskos M, Olson L, Halbern S, Keller T, Gray D (2005). Utah youth suicide study:
psychological autopsy. Suicide and Life-Threatening Behavior 35, 536-546.
976. Moskowitz H, Burns M (1986). Cognitive performance in geriatric subjects after acute
treatment with antidepressants. Neuropsychobiology 15 Suppl 1, 38-43.
977. Mosolov SN (1998). [Clinical pharmacology
Terapevticheskii Arkhiv 70, 71-76.
of
antidepressants
(review)].
978. Mottram P, Wilson K, Strobl J (2006). Antidepressants for depressed elderly.
Cochrane Database of Systematic Reviews CD003491.
979. Moukaddam NJ, Hirschfeld RM (2004). Intravenous antidepressants: a review.
Depression and Anxiety 19, 1-9.
980. Muhlbacher M, Konstantinidis A, Kasper S, Eichberger G, Hinterhuber H,
Hofmann P, Nimmerrichter A, Schubert H, Egger C, Nickel M, Stuppaeck C
(2006). Intravenous mirtazapine is safe and effective in the treatment of depressed
inpatients. Neuropsychobiology 53, 83-87.
981. Mulder H, Herder A, Wilmink FW, Tamminga WJ, Belitser SV, Egberts AC
(2006). The impact of cytochrome P450-2D6 genotype on the use and
interpretation of therapeutic drug monitoring in long-stay patients treated with
antidepressant and antipsychotic drugs in daily psychiatric practice.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety 15, 107-114.
982. Müller-Oerlinghausen B, Ahrens B, Felber W (2006). The suicide-preventive and
mortality reducing effect of lithium. In: Bauer M, Grof P, MüllerOerlinghausen B (Eds.), Lithium in Neuropsychiatry: The Comprehensive Guide
(pp. 179-192). Oxfordshire, UK: Informa Healthcare.
407
983. Mulsant BH, Sweet RA, Rosen J, Pollock BG, Zubenko GS, Flynn T, Begley AE,
Mazumdar S, Reynolds CF, III (2001). A double-blind randomized comparison
of nortriptyline plus perphenazine versus nortriptyline plus placebo in the
treatment of psychotic depression in late life. Journal of Clinical Psychiatry 62,
597-604.
984. Mundo E, Bareggi SR, Pirola R, Bellodi L (1999). Effect of acute intravenous
clomipramine and antiobsessional response to proserotonergic drugs: is gender a
predictive variable? Biological Psychiatry 45, 290-294.
985. Murphy BEP (1991). Treatment of major depression with steroid suppressive drugs.
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 39, 239-244.
986. Murphy BEP, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R (1991). Response to
steroid suppression in major depression resistant to antidepressant therapy.
987. Murphy BEP, Filipini D, Ghadirian AM (1993). Possible use of glucocorticoid
receptor antagonists in the treatment of major depression: preliminary results using
RU 486. Journal of Psychiatry and Neuroscience 18, 209-213.
988. Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL (2005). Interaction of St. John's
Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone
and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding. Contraception
71, 402-408.
989. Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB (1998). The relationship of depression to
cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment. Archives of General
990. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Scharpe S, Steinbusch H, Leonard B (2007).
Kynurenine pathway in major depression: evidence of impaired neuroprotection.
Journal of Affective Disorders 98,143-156.
991. Mynors-Wallis L, Davies I, Gray A, Barbour F, Gath D (1997). A randomised
controlled trial and cost analysis of problem-solving treatment for emotional
disorders given by community nurses in primary care. British Journal of
992. Naguib M, Koorn R (2002). Interactions between psychotropics, anaesthetics and
electroconvulsive therapy: implications for drug choice and patient management.
CNS Drugs 16, 229-247.
993. Nahas Z, Kozel FA, Li X, Anderson B, George MS (2003). Left prefrontal
transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment of depression in bipolar
affective disorder: a pilot study of acute safety and efficacy. Bipolar Disorders 5,
40-47.
994. Nahas Z, Marangell LB, Husain MM, Rush AJ, Sackeim HA, Lisanby SH,
Martinez JM, George MS (2005). Two-year outcome of vagus nerve stimulation
(VNS) for treatment of major depressive episodes. Journal of Clinical Psychiatry
66, 1097-1104.
408
995. Nahunek K, Svestka J, Ceskova E (1983). [Comparison of the onset of the therapeutic
effect of clomipramine and desipramine after oral and intravenous administration
in patients with endogenous depression]. Cesk. Psychiatr. 79, 164-168.
996. Narushima K, Chan KL, Kosier JT, Robinson RG (2003). Does cognitive recovery
after treatment of poststroke depression last? A 2-year follow-up of cognitive
function associated with poststroke depression. Am. J. Psychiatry 160, 1157-1162.
997. Narushima K, Paradiso S, Moser DJ, Jorge R, Robinson RG (2007). Effect of
antidepressant therapy on executive function after stroke. Br. J. Psychiatry 190,
260-265.
998. Narushima K, Robinson RG (2003). The effect of early versus late antidepressant
treatment on physical impairment associated with poststroke depression: is there a
time-related therapeutic window? J. Nerv. Ment. Dis. 191, 645-652.
999. National Institute for Health and Clinical Excellence (2004). CG23 Depression:
NICE Guideline. http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=cg023niceguideline (Date
accessed: 26-10-2006).
1000. National Institute of Mental Health (1976). CGI: Clinical Global Impressions. In:
Guy WBRR (Ed.), Manual for the ECDEU Assessment Battery (pp. 12-1-12-6).
Chevy Chase, MD: National Institute of Mental Health.
1001. Navarro V, Gasto C, Torres X, Marcos T, Pintor L (2001). Citalopram versus
nortriptyline in late-life depression: a 12-week randomized single-blind study.
Acta Psychiatrica Scandinavica 103, 435-440.
1002. Nease DE, Jr., Maloin JM (2003). Depression screening: a practical strategy. Journal
of Family Practice 52, 118-124.
1003. Nelson JC (2000). Augmentation strategies in depression 2000. Journal of Clinical
1004. Nelson JC (2006). The STAR*D study: a four-course meal that leaves us wanting more.
1005. Nelson JP, Benjamin L (1989). Efficacy and safety of combined ECT and tricyclic
antidepressant drugs in the treatment of depressed geriatric patients. Convulsive
Therapy 5, 321-329.
1006. Nemeroff CB (1994). Evolutionary trends in the pharmacotherapeutic management of
depression. Journal of Clinical Psychiatry 55 Suppl, 3-15.
1007. Nemeroff CB (1996). The corticotropin-releasing factor (CRF) hypothesis of
depression: new findings and new directions. Molecular Psychiatry 1, 336-342.
1008. Nemeroff CB, Gharabawi GM, Canuso CM (2004). Augmentation with risperidone
in chronic resistant depression: a double-blind placebo-controlled maintenance
trial. Neuropsychopharmacology 29, 5159.
409
1009. Nemeroff CB, Widerlöv E, Bisette G, Walleus H, Karlsson I, Eklund K, Kilts CD,
Loosen PT, Vale W (1984). Elevated concentrations of CSF corticotropinreleasing factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science 226, 13421343.
1010. Nemets B, Stahl Z, Belmaker RH (2002). Addition of omega-3 fatty acid to
maintenance medication treatment for recurrent unipolar depressive disorder.
1011. Nemets H, Nemets B, Apter A, Bracha Z, Belmaker RH (2006). Omega-3 treatment
of childhood depression: a controlled, double-blind pilot study. American Journal
1012. Nestler EJ (1998). Antidepressant treatments in the 21st century. Biological Psychiatry
44, 526-533.
1013. Neumeister A, Goessler R, Lucht M, Kapitany T, Bamas C, Kasper S (1996). Bright
light therapy stabilizes the antidepressant effect of partial sleep deprivation.
1014. Newhouse PA, Krishnan KR, Doraiswamy PM, Richter EM, Batzar ED, Clary CM
(2000). A double-blind comparison of sertraline and fluoxetine in depressed
elderly outpatients. Journal of Clinical Psychiatry 61, 559-568.
1015. Niedermaier N, Bohrer E, Schulte K, Schlattmann P, Heuser I (2004). Prevention
and treatment of poststroke depression with mirtazapine in patients with acute
stroke. Journal of Clinical Psychiatry 65, 1619-1623.
1016. Nierenberg AA (2001). Do some antidepressants work faster than others? Journal of
1017. Nierenberg AA, Amsterdam JD (1990). Treatment-resistant depression: definition and
treatment approaches. Journal of Clinical Psychiatry 51 Suppl, 39-47.
1018. Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE, Gordon J, Worthington JJ,
Rosenbaum JF, Fava M (2000). Timing of onset of antidepressant response with
fluoxetine treatment. American Journal of Psychiatry 157, 1423-1428.
1019. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Thase ME, McGrath PJ,
Alpert JE, Warden D, Luther JF, Niederehe G, Lebowitz B, Shores-Wilson K,
Rush AJ (2006a). A comparison of lithium and T(3) augmentation following two
failed medication treatments for depression: a STAR*D report. American Journal
1020. Nierenberg AA, Petersen TJ, Alpert JE (2003). Prevention of relapse and recurrence
in depression: the role of long-term pharmacotherapy and psychotherapy. Journal
of Clinical Psychiatry 64 Suppl 15, 13-17.
1021. Nierenberg AA, Trivedi MH, Fava M, Biggs MM, Shores-Wilson K, Wisniewski
SR, Balasubramani GK, Rush AJ (2007). Family history of mood disorder and
characteristics of major depressive disorder: A STAR( *)D (sequenced treatment
410
alternatives to relieve depression) study. Journal of Psychiatric Research. 41(3-4),
214-221.
1022. Nijhuis IJ, Kok-Van Rooij GW, Bosschaart AN (2001). Withdrawal reactions of a
premature neonate after maternal use of paroxetine. Archives of Disease in
Childhood. Fetal and Neonatal Edition 84, F77.
1023. Nilsson FM, Kessing LV (2004). Increased risk of developing stroke for patients with
major affective disorder: a registry study. European Archives of Psychiatry and
1024. Nishizawa S, Benkelfat C, Young SN, Leyton M, Mzengeza S, de Montigny C, Blier
P, Diksic M (1997). Differences between males and females in rates of serotonin
synthesis in human brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
USA 94, 5308-5313.
1025. NN (2001). Extrapyramidal effects of SSRI antidepressants. Prescrire International 10,
118-119.
1026. NN (2002). Factors impacting on quality of life in Parkinson's disease: results from an
international survey. Movement Disorders 17, 60-67.
1027. NN (2004). Mirtazapine: seizures and neutropenia. Prescrire International 13, 58.
1028. Nonacs R, Cohen LS (2003). Assessment and treatment of depression during
pregnancy: an update. Psychiatric Clinics of North America 26, 547-562.
1029. Norman TR, Leonard BE (1994). Fast-acting antidepressants: can the need be met?
CNS Drugs 2, 120-131.
1030. Norman TR, Olver JS (2004). New formulations of existing antidepressants:
advantages in the management of depression. CNS Drugs 18, 505-520.
1031. Normann C, Hummel B, Scharer LO, Horn M, Grunze H, Walden J (2002).
Lamotrigine as adjunct to paroxetine in acute depression: a placebo-controlled,
double-blind study. Journal of Clinical Psychiatry 63, 337-344.
1032. North TC, McCullagh P, Tran ZV (1990). Effect of exercise on depression. Exercise
and Sport Sciences Reviews 18, 379-415.
1033. Novick JS, Stewart JW, Wisniewski SR, Cook IA, Manev R, Nierenberg AA,
Rosenbaum JF, Shores-Wilson K, Balasubramani GK, Biggs MM, Zisook S,
Rush AJ (2005). Clinical and demographic features of atypical depression in
outpatients with major depressive disorder: preliminary findings from STAR*D.
1034. Nuijten M, Hadjadjeba L, Evans C, van den Berg J (1998). Cost effectiveness of
fluvoxamine in the treatment of recurrent depression in France.
411
1035. Nuijten MJ, Hardens M, Souetre E (1995). A Markov process analysis comparing the
cost effectiveness of maintenance therapy with citalopram versus standard therapy
in major depression. Pharmacoeconomics 8, 159-168.
1036. Nutt DJ (2002). The neuropharmacology of serotonin and noradrenaline in depression.
International Clinical Psychopharmacology 17 Suppl 1, S1-12.
1037. Nutt DJ (2003). Death and dependence: current controversies over the selective
serotonin reuptake inhibitors. Journal of Psychopharmacology 17, 355-364.
1038. Nuttall GA, Bowersox MR, Douglass SB, McDonald J, Rasmussen LJ, Decker PA,
Oliver WC, Jr., Rasmussen KG (2004). Morbidity and mortality in the use of
electroconvulsive therapy. Journal of ECT 20, 237-241.
1039. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). What's in a word? Addiction versus
dependence in DSM-V. American Journal of Psychiatry 163, 764-765.
1040. O'Connor MK, Knapp R, Husain M, Rummans TA, Petrides G, Smith G, Mueller
M, Snyder K, Bernstein H, Rush AJ, Fink M, Kellner C (2001). The influence
of age on the response of major depression to electroconvulsive therapy: a
C.O.R.E. Report. American Journal of Geriatric Psychiatry 9, 382-390.
1041. O'Dwyer A-M, Lightman SL, Marks MN, Checkley SA (1995). Treatment of major
depression with metyrapone and hydrocortisone. Journal of Affective Disorders
33, 123-128.
1042. O'Hanlon JF, Robbe HW, Vermeeren A, van LC, Danjou PE (1998). Venlafaxine's
effects on healthy volunteers' driving, psychomotor, and vigilance performance
during 15-day fixed and incremental dosing regimens. J. Clin. Psychopharmacol.
18, 212-221.
1043. Obuchowicz E, Kowalski J, Labuzek K, Krysiak R, Pendzich J, Herman ZS (2006).
Amitriptyline and nortriptyline inhibit interleukin-1 release by rat mixed glial and
microglial cell cultures. International Journal of Neuropsychopharmacology 9,
27-35.
1044. Ohberg A, Vuori E, Klaukka T, Lonnqvist J (1998). Antidepressants and suicide
mortality. Journal of Affective Disorders 50, 225-233.
1045. Olesen J, Leonardi M (2003). The burden of brain diseases in Europe. European
Journal of Neurology 10, 471-477.
1046. Olfson M, Shaffer D, Marcus SC, Greenberg T (2003). Relationship between
antidepressant medication treatment and suicide in adolescents. Archives of
General Psychiatry 60, 978-982.
1047. Olfson M, Marcus SC, Shaffer D (2006). Antidepressant drug therapy and suicide in
severely depressed children and adults: A case-control study. Arch. Gen.
412
1048. Olié JP, Kasper S (2007). Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with
5HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J
Neuropsychopharmacol 10, 661-673.
1049. Olver JS, Burrows GD, Norman TR (2001). Third-generation antidepressants: do they
offer advantages over the SSRIs? CNS Drugs 15, 941-954.
1050. Olver JS, Burrows GD, Norman TR (2004). The treatment of depression with
different formulations of venlafaxine: a comparative analysis. Human
1051. Oren DA, Wisner KL, Spinelli M, Epperson CN, Peindl KS, Terman JS, Terman
M (2002). An open trial of morning light therapy for treatment of antepartum
depression. American Journal of Psychiatry 159, 666-669.
1052. Ösby U, Brandt L, Correia N, Ekbom A, Sparen P (2001). Excess mortality in
bipolar and unipolar disorder in Sweden. Archives of General Psychiatry 58, 844850.
1053. Oshima A, Higuchi T (1999). Treatment guidelines for geriatric mood disorders.
Psychiatry and Clinical Neurosciences 53 Suppl, S55-S59.
1054. Ostacher MJ, Huffman J, Perlis R, Nierenberg AA (2005). Evidence-based
pharmacotherapy of major depressive disorder. In: Stein DJ, Lerer B, Stahl SM
(Eds.), Evidence-Based Psychopharmacology (pp. 1-21). Cambridge: Cambridge
University Press.
1055. Ostenfeld I (1973). [Treatment of endogenous depression by deprivation of sleep].
Ugeskrift for Laeger 135, 2632-2633.
1056. Ottoson JO, Fink M (2004). The Ethics in Electroconvulsive Therapy. New York:
Brunner/Routledge.
1057. Ownby RL, Crocco E, Acevedo A, John V, Loewenstein D (2006). Depression and
risk for Alzheimer disease: systematic review, meta-analysis, and metaregression
analysis. Archives of General Psychiatry 63, 530-538.
1058. Ozcanli T, Unsalver B, Ozdemir S, Ozmen M (2005). Sertraline- and mirtazapineinduced severe neutropenia. American Journal of Psychiatry 162, 1386.
1059. Pacher P, Kohegyi E, Kecskemeti V, Furst S (2001). Current trends in the
development of new antidepressants. Current Medicinal Chemistry 8, 89-100.
1060. Padberg F, Möller HJ (2003). Repetitive transcranial magnetic stimulation: does it
have potential in the treatment of depression? CNS Drugs 17, 383-403.
1061. Padberg F, Zwanzger P, Keck ME, Kathmann N, Mikhaiel P, Ella R, Rupprecht P,
Thoma H, Hampel H, Toschi N, Möller HJ (2002). Repetitive transcranial
magnetic stimulation (rTMS) in major depression: relation between efficacy and
stimulation intensity. Neuropsychopharmacology 27, 638-645.
413
1062. Padberg F, Zwanzger P, Thoma H, Kathmann N, Haag C, Greenberg BD, Hampel
H, Möller HJ (1999). Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in
pharmacotherapy-refractory major depression: comparative study of fast, slow and
sham rTMS. Psychiatry Research 88, 163-171.
1063. Pallanti S, Quercioli L, Koran LM (2002). Citalopram intravenous infusion in
resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial. Journal of Clinical
1064. Pampallona S, Bollini P, Tibaldi G, Kupelnick B, Munizza C (2004). Combined
pharmacotherapy and psychological treatment for depression: a systematic review.
1065. Papakostas GI (2005). Augmentation of standard antidepressants with atypical
antipsychotic agents for treatment-resistant major depressive disorder. Essential
1066. Papakostas GI (2006). Dopaminergic-based pharmacotherapies for depression. Eur.
Neuropsychopharmacol. 16, 391-402.
1067. Papakostas GI, Petersen TJ, Kinrys G, Burns AM, Worthington JJ, Alpert JE,
Fava M, Nierenberg AA (2005). Aripiprazole augmentation of selective
serotonin reuptake inhibitors for treatment-resistant major depressive disorder.
1068. Papakostas GI, Petersen TJ, Nierenberg AA, Murakami JL, Alpert JE,
Rosenbaum JF, Fava M (2004). Ziprasidone augmentation of selective serotonin
reuptake inhibitors (SSRIs) for SSRI-resistant major depressive disorder. Journal
1069. Park RJ, Goodyer IM (2000). Clinical guidelines for depressive disorders in childhood
and adolescence. European Child and Adolescent Psychiatry 9, 147-161.
1070. Parker G (2002). Differential effectiveness of newer and older antidepressants appears
mediated by an age effect on the phenotypic expression of depression. Acta
Psychiatrica Scandinavica 106, 168-170.
1071. Parker G, Gibson NA, Brotchie H, Heruc G, Rees AM, Hadzi-Pavlovic D (2006).
Omega-3 fatty acids and mood disorders. American Journal of Psychiatry 163,
969-978.
1072. Parker G, Parker K, Austin MP, Mitchell P, Brotchie H (2003). Gender differences
in response to differing antidepressant drug classes: two negative studies.
1073. Parry BL, Curran ML, Stuenkel CA, Yokimozo M, Tam L, Powell KA, Gillin JC
(2000). Can critically timed sleep deprivation be useful in pregnancy and
postpartum depressions? Journal of Affective Disorders 60, 201-212.
1074. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardó F, Catalá MD (1996). Rapid-rate transcranial
magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant
414
1075. Patel V, Chisholm D, Rabe-Hesketh S, Dias-Saxena F, Andrew G, Mann A (2003).
Efficacy and cost-effectiveness of drug and psychological treatments for common
mental disorders in general health care in Goa, India: a randomised, controlled
trial. Lancet 361, 33-39.
1076. Pathak S, Kratochvil CJ, Rogers GM, Silva S, Vitiello B, Weller EB, March JS
(2005). Comparative efficacy of cognitive behavioral therapy, fluoxetine, and their
combination in depressed adolescents: initial lessons from the treatment for
adolescents with depression study. Current Psychiatry Reports 7, 429-434.
1077. Patten S, Cipriani A, Brambilla P, Nose M, Barbui C (2005). International dosage
differences in fluoxetine clinical trials. Canadian Journal of Psychiatry 50, 31-38.
1078. Patten SB (2006). Does almost everybody suffer from a bipolar disorder? Canadian
1079. Patten SB, Barbui C (2004). Drug-induced depression: a systematic review to inform
clinical practice. Psychotherapy and Psychosomatics 73, 207-215.
1080. Patten SB, Metz LM (1997). Depression in multiple sclerosis. Psychotherapy and
1081. Patten SB, Sedmak B, Russell ML (2001). Major depression: prevalence, treatment
utilization and age in Canada. Canadian Journal of Clinical Pharmacology 8, 133138.
1082. Paul IA, Nowak G, Layer RT, Popik P, Skolnick P (1994). Adaptation of the Nmethyl-D-aspartate receptor complex following chronic antidepressant treatments.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 269, 95-102.
1083. Pauwels PJ (2000). Diverse signalling by 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors.
Biochemical Pharmacology 60, 1743-1750.
1084. Pavlovic DM, Milovic AM (1999). [Clinical characteristics and therapy of
neurosyphilis in patients who are negative for human immunodeficiency virus].
Srpski Arhiv Za Celokupno Lekarstvo 127, 236-240.
1085. Paykel ES (2001). Continuation and maintenance therapy in depression. British
Medical Bulletin 57, 145-159.
1086. Paykel ES, Brugha T, Fryers T (2005). Size and burden of depressive disorders in
Europe. European Neuropsychopharmacology 15, 411-423.
1087. Paykel ES, Priest RG (1992). Recognition and management of depression in general
practice: consensus statement. British Medical Journal 305, 1198-1202.
1088. Pearlman C, Obedian E (1995). ECT-valproic acid interaction. General Hospital
1089. Pedersen AG (2005). Escitalopram and suicidality in adult depression and anxiety.
415
1090. Peet M (1994). Induction of mania with selective serotonin re-uptake inhibitors and
tricyclic antidepressants. British Journal of Psychiatry 164, 549-550.
1091. Peet M, Horrobin DF (2002). A dose-ranging study of the effects of ethyleicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate
treatment with standard drugs. Archives of General Psychiatry 59, 913-919.
1092. Penninx BW, Beekman AT, Honig A, Deeg DJ, Schoevers RA, van Eijk JT, van
Tilburg W (2001). Depression and cardiac mortality: results from a communitybased longitudinal study. Archives of General Psychiatry 58, 221-227.
1093. Peretti S, Judge R, Hindmarch I (2000). Safety and tolerability considerations:
tricyclic antidepressants vs. selective serotonin reuptake inhibitors. Acta
Psychiatrica Scandinavica. Supplementum 403, 17-25.
1094. Perez V, Soler J, Puigdemont D, Alvarez E, Artigas F (1999). A double-blind,
randomized, placebo-controlled trial of pindolol augmentation in depressive
patients resistant to serotonin reuptake inhibitors. Grup de Recerca en Trastorns
Afectius. Archives of General Psychiatry 56, 375-379.
1095. Perlick DA, Hohenstein JM, Clarkin JF, Kaczynski R, Rosenheck RA (2005). Use
of mental health and primary care services by caregivers of patients with bipolar
disorder: a preliminary study. Bipolar Disorders 7, 126-135.
1096. Perlis RH, Perlis CS, Wu Y, Hwang C, Joseph M, Nierenberg AA (2005). Industry
sponsorship and financial conflict of interest in the reporting of clinical trials in
psychiatry. American Journal of Psychiatry 162, 1957-1960.
1097. Pesola GR, Avasarala J (2002). Bupropion seizure proportion among new-onset
generalized seizures and drug related seizures presenting to an emergency
department. Journal of Emergency Medicine 22, 235-239.
1098. Petrides G, Fink M, Husain MM, Knapp RG, Rush AJ, Mueller M, Rummans TA,
O'Connor KM, Rasmussen KGJ, Bernstein HJ, Biggs M, Bailine SH, Kellner
CH (2001). ECT remission rates in psychotic versus nonpsychotic depressed
patients: a report from CORE. Journal of ECT 17, 244-253.
1099. Peveler R, Kendrick T, Buxton M, Longworth L, Baldwin D, Moore M, Chatwin J,
Goddard J, Thornett A, Smith H, Campbell M, Thompson C (2005). A
randomised controlled trial to compare the cost-effectiveness of tricyclic
antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors and lofepramine. Health
Technology Assessment 9, 1-134, iii.
1100. Pevet P (2002). Melatonin. Dialogues in Clinical Neuroscience 4, 57-72.
1101. Pezawas L, Angst J, Kasper S (2005). Recurrent brief depression revisited.
International Review of Psychiatry 17, 63-70.
1102. Pezawas L, Stamenkovic M, Kasper S (2001). [Recurrent brief depressive episodes.
Epidemiology, clinical aspects, diagnosis and therapy]. Nervenarzt 72, 169-180.
416
1103. Pfaff JJ, Almeida OP (2005). Detecting suicidal ideation in older patients: identifying
risk factors within the general practice setting. British Journal of General Practice
55, 269-273.
1104. Philibert RA, Richards L, Lynch CF, Winokur G (1995). Effect of ECT on mortality
and clinical outcome in geriatric unipolar depression. Journal of Clinical
1105. Philipp M, Kohnen R, Hiller KO (1999). Hypericum extract versus imipramine or
placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of
treatment for eight weeks. British Medical Journal 319, 1534-1538.
1106. Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W (2001). Potential role of
pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review.
1107. Phillips SD, Ringo P (1995). Phenelzine and venlafaxine interaction. American Journal
1108. Pilowsky DJ, Wickramaratne PJ, Rush AJ, Hughes CW, Garber J, Malloy E, King
CA, Cerda G, Sood AB, Alpert JE, Wisniewski SR, Trivedi MH, Talati A,
Carlson MM, Liu HH, Fava M, Weissman MM (2006). Children of currently
depressed mothers: a STAR*D ancillary study. Journal of Clinical Psychiatry 67,
126-136.
1109. Pincus HA, Zarin DA, Tanielian TL, Johnson JL, West JC, Pettit AR, Marcus SC,
Kessler RC, McIntyre JS (1999). Psychiatric patients and treatments in 1997:
findings from the American Psychiatric Practice Research Network. Archives of
1110. Pineyro G, Deveault L, Blier P, Dennis T, de Montigny C (1995a). Effect of acute
and prolonged tianeptine administration on the 5-HT transporter:
electrophysiological, biochemical and radioligand binding studies in the rat brain.
Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 351, 111-118.
1111. Pineyro G, Deveault L, de Montigny C, Blier P (1995b). Effect of prolonged
administration of tianeptine on 5-HT neurotransmission: an electrophysiological
study in the rat hippocampus and dorsal raphe. Naunyn-Schmiedeberg's Archives
of Pharmacology 351, 119-125.
1112. Pinto-Meza A, Usall J, Serrano-Blanco A, Suarez D, Haro JM (2006). Gender
differences in response to antidepressant treatment prescribed in primary care.
Does menopause make a difference? Journal of Affective Disorders 93, 53-60.
1113. Pisani F, Spina E, Oteri G (1999). Antidepressant drugs and seizure susceptibility:
from in vitro data to clinical practice. Epilepsia 40 Suppl 10, S48-S56.
1114. Pogosova GV, Zhidko NI, Krasnitskii VB, Tikhomirova EA, Odintsova AS,
Akhmedzhanov NM, Baichorov IK (2004). [Clinical efficacy of tianeptine in
patients with ischemic heart disease and comorbid depression]. Kardiologiia 44,
20-24.
417
1115. Porche DJ, Willis DG (2006). Depression in HIV-infected men. Issues in Mental
Health Nursing 27, 391-401.
1116. Post RM, Altshuler LL, Leverich GS, Frye MA, Nolen WA, Kupka RW, Suppes T,
McElroy S, Keck PE, Denicoff KD, Grunze H, Walden J, Kitchen CM, Mintz
J (2006). Mood switch in bipolar depression: comparison of adjunctive
venlafaxine, bupropion and sertraline. British Journal of Psychiatry 189, 124-131.
1117. Post RM, Calabrese JR (2004). Bipolar depression: the role of atypical antipsychotics.
Expert Review of Neurotherapeutics 4, S27-S33.
1118. Post RM, Uhde TW, Roy-Byrne PP, Joffe RT (1986). Antidepressant effects of
carbamazepine. American Journal of Psychiatry 143, 29-34.
1119. Praschak-Rieder N, Neumeister A, Hesselmann B, Willeit M, Barnas C, Kasper S
(1997). Suicidal tendencies as a complication of light therapy for seasonal
affective disorder: a report of three cases. Journal of Clinical Psychiatry 58, 389392.
1120. Prasko J, Horacek J, Klaschka J, Kosova J, Ondrackova I, Sipek J (2002). Bright
light therapy and/or imipramine for inpatients with recurrent non-seasonal
depression. Neuroendocrinology Letters 23, 109-113.
1121. Preskorn SH (1995). Comparison of the tolerability of bupropion, fluoxetine,
imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline, and venlafaxine. Journal of
1122. Price LH, Conwell Y, Nelson JC (1983). Lithium augmentation of combined
neuroleptic-tricyclic treatment in delusional depression. American Journal of
1123. Pridmore S, Bruno R, Turnier-Shea Y, Reid P, Rybak M (2000). Comparison of
unlimited numbers of rapid transcranial magnetic stimulation (rTMS) and ECT
treatment sessions in major depressive episode. International Journal of
Neuropsychopharmacology 3,
1124. Prien RF (1990). Efficacy of continuation drug therapy of depression and anxiety:
issues and methodologies. Journal of Clinical Psychopharmacology 10, 86S-90S.
1125. Prien RF, Kupfer DJ (1986). Continuation drug therapy for major depressive episodes:
how long should it be maintained? American Journal of Psychiatry 143, 18-23.
1126. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, Small JG, Tuason VB, Voss CB, Johnson WE
(1984). Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar
affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing
lithium carbonate, imipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination.
1127. Procyshyn RM, Chau A, Fortin P, Jenkins W (2004). Prevalence and outcomes of
pharmaceutical industry-sponsored clinical trials involving clozapine, risperidone,
or olanzapine. Canadian Journal of Psychiatry 49, 601-606.
418
1128. Prudic J, Haskett RF, Mulsant B, Malone KM, Pettinati HM, Stephens S,
Greenberg R, Rifas SL, Sackeim HA (1996). Resistance to antidepressant
medications and short-term clinical response to ECT. American Journal of
1129. Prudic J, Sackeim HA, Devanand DP (1990). Medication resistance and clinical
response to electroconvulsive therapy. Psychiatry Research 31, 287-296.
1130. Puech A, Montgomery SA, Prost JF, Solles A, Briley M (1997). Milnacipran, a new
serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor: an overview of its antidepressant
activity and clinical tolerability. International Clinical Psychopharmacology 12,
99-108.
1131. Puozzo C, Albin H, Vincon G, Deprez D, Raymond JM, Amouretti M (1998).
Pharmacokinetics of milnacipran in liver impairment. European Journal of Drug
Metabolism and Pharmacokinetics 23, 273-279.
1132. Purebl G, Birkas E, Csoboth C, Szumska I, Kopp MS (2006). The relationship of
biological and psychological risk factors of cardiovascular disorders in a largescale national representative community survey. Behavioral Medicine 31, 133139.
1133. Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW, Deliyannides D, Taylor BP, Davies CA,
Klein DF (2005). Remission rates with 3 consecutive antidepressant trials:
effectiveness for depressed outpatients. Journal of Clinical Psychiatry 66, 670676.
1134. Quitkin FM, Taylor BP, Kremer C (2001). Does mirtazapine have a more rapid onset
than SSRIs? Journal of Clinical Psychiatry 62, 358-361.
1135. Rabheru K (2001). The use of electroconvulsive therapy in special patient populations.
Canadian Journal of Psychiatry 46, 710-719.
1136. Rabheru K, Persad E (1997). A review of continuation and maintenance
electroconvulsive therapy. Canadian Journal of Psychiatry 42, 476-484.
1137. Rabiner EA, Bhagwagar Z, Gunn RN, Sargent PA, Bench CJ, Cowen PJ, Grasby
PM (2001). Pindolol augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: PET
evidence that the dose used in clinical trials is too low. American Journal of
Psychiatry 158, 2080-2082.
1138. Rajagopalan M, Little J (1999). Discontinuation symptoms with nefazodone. Aust. N.
Z. J Psychiatry 33, 594-597.
1139. Ramaekers JG (2003). Antidepressants and driver impairment: empirical evidence
from a standard on-the-road test. Journal of Clinical Psychiatry 64, 20-29.
1140. Ramaekers JG, Muntjewerff ND, O'Hanlon JF (1995). A comparative study of acute
and subchronic effects of dothiepin, fluoxetine and placebo on psychomotor and
actual driving performance. Br. J. Clin. Pharmacol. 39, 397-404.
419
1141. Ramaekers JG, Muntjewerff ND, van Veggel LM, Uiterwijk MMC, O'Hanlon JF
(1998). Effects of Nocturnal Doses of Mirtazapine and Mianserin on Sleep and on
Daytime Psychomotor and Driving Performance in Young, Healthy Volunteers.
Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 13, S87-S97.
1142. Ramaekers JG, Swijgman HF, O'Hanlon JF (1992). Effects of moclobemide and
mianserin on highway driving, psychometric performance and subjective
parameters, relative to placebo. Psychopharmacology (Berl) 106 Suppl, S62-S67.
1143. Ramana R, Paykel ES, Cooper Z, Hayhurst H, Saxty M, Surtees PG (1995).
Remission and relapse in major depression: a two-year prospective follow-up
study. Psychological Medicine 25, 1161-1170.
1144. Rampello L, Chiechio S, Nicoletti G, Alvano A, Vecchio I, Raffaele R,
Malaguarnera M (2004). Prediction of the response to citalopram and reboxetine
in post-stroke depressed patients. Psychopharmacology 173, 73-78.
1145. Rampono J, Kristensen JH, Hackett LP, Paech M, Kohan R, Ilett KF (2000).
Citalopram and demethylcitalopram in human milk; distribution, excretion and
effects in breast fed infants. British Journal of Clinical Pharmacology 50, 263268.
1146. Rao KM, Gangadhar BN, Janakiramaiah N (1993). Nonconvulsive status epilepticus
after the ninth electroconvulsive therapy. Convulsive Therapy 9, 128-129.
1147. Rapaport MH, Schneider LS, Dunner DL, Davies JT, Pitts CD (2003). Efficacy of
controlled-release paroxetine in the treatment of late-life depression. Journal of
1148. Rapp MA, Schnaider-Beeri M, Grossman HT, Sano M, Perl DP, Purohit DP,
Gorman JM, Haroutunian V (2006). Increased hippocampal plaques and tangles
in patients with Alzheimer disease with a lifetime history of major depression.
1149. Rasgon NL, Altshuler LL, Fairbanks LA, Dunkin JJ, Davtyan C, Elman S, Rapkin
AJ (2002). Estrogen replacement therapy in the treatment of major depressive
disorder in perimenopausal women. Journal of Clinical Psychiatry 63 Suppl 7:458., 45-48.
1150. Rasmussen KG, Sampson SM, Rummans TA (2002). Electroconvulsive therapy and
newer modalities for the treatment of medication-refractory mental illness. Mayo
Clinic Proceedings 77, 552-556.
1151. Rasmussen NA, Schroder P, Olsen LR, Brodsgaard M, Unden M, Bech P (2005).
Modafinil augmentation in depressed patients with partial response to
antidepressants: a pilot study on self-reported symptoms covered by the Major
Depression Inventory (MDI) and the Symptom Checklist (SCL-92). Nordic
1152. Rau A, Grossheinrich N, Palm U, Pogarell O, Padberg F (2007). Transcranial and
deep brain stimulation approaches as treatment for depression. Clin. EEG.
Neurosci. 38, 105-115.
420
1153. Raue PJ, Meyers BS, Rowe JL, Heo M, Bruce ML (2006). Suicidal ideation among
elderly homecare patients. International Journal of Geriatric Psychiatry
1154. Ravaris CL, Robinson DS, Ives JO, Nies A, Bartlett D (1980). Phenelzine and
amitriptyline in the treatment of depression. A comparison of present and past
studies. Arch. Gen. Psychiatry 37, 1075-1080.
1155. Raven PW, O'Dwyer A-M, Taylor NF, Checkley SA (1996). The relationship
between the effects of metyrapone treatment on depressed mood and urinary
steroid profiles. Psychoneuroendocrinology 21, 277-286.
1156. Ravindran AV, Anisman H, Merali Z, Charbonneau Y, Telner J, Bialik RJ, Wiens
A, Ellis J, Griffiths J (1999). Treatment of primary dysthymia with group
cognitive therapy and pharmacotherapy: clinical symptoms and functional
impairments. American Journal of Psychiatry 156, 1608-1617.
1157. Ravizza L (1979). [Clinical and biochemical contributions on the effect of maprotiline
and clomipramine in depressive states (preliminary observation)]. Psychiatria
Clinica 12, 164-172.
1158. Ray WA, Fought RL, Decker MD (1992). Psychoactive drugs and the risk of injurious
motor vehicle crashes in elderly drivers. Am. J. Epidemiol. 136, 873-883.
1159. Reagan LP, Rosell DR, Wood GE, Spedding M, Munoz C, Rothstein J, McEwen
BS (2004). Chronic restraint stress up-regulates GLT-1 mRNA and protein
expression in the rat hippocampus: reversal by tianeptine. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the USA 101, 2179-2184.
1160. Rees AM, Austin MP, Parker G (2005). Role of omega-3 fatty acids as a treatment for
depression in the perinatal period. Australian and New Zealand Journal of
1161. Reimherr FW, Hodges MR, Hill GE, Wong KC (1977). Prolongation of muscle
relaxant effects by lithium carbonate. American Journal of Psychiatry 134, 205206.
1162. Remé CE, Grimm C, Hafezi F, Wenzel A (2001). Lamp standards and ocular safety.
In: Partonen T, Magnosson A (Eds.), Seasonal Affective Disorder. (pp. 79-83).
New York: Oxford University Press.
1163. Remick RA, Campos PE, Misri S, Miles JE, Van Wyck FJ (1982). A comparison of
the safety and efficacy of bupropion HCL and amitriptyline hcl in depressed
outpatients. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 6,
523-527.
1164. Revicki DA, Brown RE, Keller MB, Gonzales J, Culpepper L, Hales RE (1997).
Cost-effectiveness of newer antidepressants compared with tricyclic
antidepressants in managed care settings. Journal of Clinical Psychiatry 58, 47-58.
1165. Reynolds CF, III, Dew MA, Pollock BG, Mulsant BH, Frank E, Miller MD, Houck
PR, Mazumdar S, Butters MA, Stack JA, Schlernitzauer MA, Whyte EM,
Gildengers A, Karp J, Lenze E, Szanto K, Bensasi S, Kupfer DJ. (2006):
421
Maintenance treatment of major depression in old age. N. Engl. J Med. 354, 11301138
1166. Reynolds CF, III, Frank E, Perel JM, Imber SD, Cornes C, Miller MD, Mazumdar
S, Houck PR, Dew MA, Stack JA, Pollock BG, Kupfer DJ (1999). Nortriptyline
and interpersonal psychotherapy as maintenance therapies for recurrent major
depression: a randomized controlled trial in patients older than 59 years. Journal
of the American Medical Association 281, 39-45.
1167. Richards A, Barkham M, Cahill J, Richards D, Williams C, Heywood P (2003).
PHASE: a randomised, controlled trial of supervised self-help cognitive
behavioural therapy in primary care. British Journal of General Practice 53, 764770.
1168. Richelson E (2001). Pharmacology of antidepressants. Mayo Clinic Proceedings 76,
511-527.
1169. Rickards H (2005). Depression in neurological disorders: Parkinson's disease, multiple
sclerosis, and stroke. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 76 Suppl 1, i48-i52.
1170. Ridout F, Meadows R, Johnsen S, Hindmarch I (2003). A placebo controlled
investigation into the effects of paroxetine and mirtazapine on measures related to
car driving performance. Human Psychopharmacology 18, 261-269.
1171. Riecher-Rössler A (2000). Psychische Erkrankungen bei Frauen - einige Argumente für
eine geschlechtersensible Psychiatrie und Psychotherapie. [Mental diseases in
women - some arguments for a gender-sensitive psychiatry and psychotherapy].
Zeitschrift Für Psychosomatische Medizin Und Psychotherapie 46, 129-139.
1172. Riecher-Rossler A, Kuhl H, Bitzer J (In Press). Psychische Störungen in Zeiten
hormoneller Umstellung - eine selektive Uebersicht. Neuropsychiatrie.
1173. Riemann D, Schnitzler M, Hohagen F, Berger M (1994). [Depression and sleep: the
status of current research]. Fortschritte Der Neurologie-Psychiatrie 62, 458-478.
1174. Rihmer Z, Akiskal H (2006). Do antidepressants t(h)reat(en) depressives? Toward a
clinically judicious formulation of the antidepressant-suicidality FDA advisory in
light of declining national suicide statistics from many countries. Journal of
1175. Rihmer Z, Appleby L, Rihmer A, Belso N (2000). Decreasing suicide in Hungary.
British Journal of Psychiatry 177, 84.
1176. Rihmer Z, Rutz W, Pihlgren H (1995). Depression and suicide on Gotland. An
intensive study of all suicides before and after a depression-training programme
for general practitioners. Journal of Affective Disorders 35, 147-152.
1177. Risch NJ (2000). Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature
405, 847-856.
422
1178. Robbe HW, O'Hanlon JF (1995). Acute and subchronic effects of paroxetine 20 and
40 mg on actual driving, psychomotor performance and subjective assessments in
healthy volunteers. Eur. Neuropsychopharmacol. 5, 35-42.
1179. Robins LN, Wing J, Wittchen HU, Helzer JE, Babor TF, Burke J, Farmer A,
Jablenski A, Pickens R, Regier DA (1988). The Composite International
Diagnostic Interview: an epidemiologic Instrument suitable for use in conjunction
with different diagnostic systems and in different cultures. Archives of General
1180. Robinson DS, Lerfald SC, Bennett B, Laux D, Devereaux E, Kayser A, Corcella J,
Albright D (1991). Continuation and maintenance treatment of major depression
with the monoamine oxidase inhibitor phenelzine: a double-blind placebocontrolled discontinuation study. Psychopharmacology Bulletin 27, 31-39.
1181. Robinson WS (1950). Ecological correlations and the behavior of individuals.
American Sociological Review 15, 351-357.
1182. Rocca P, Fonzo V, Ravizza L, Rocca G, Scotta M, Zanalda E, Bogetto F (2002). A
comparison of paroxetine and amisulpride in the treatment of dysthymic disorder.
1183. Rodin G, Katz M, Lloyd N, Green E, Mackay JA, Wong RK (2007). Treatment of
depression in cancer patients. Curr. Oncol. 14, 180-188.
1184. Rodriguez C, Puerta G (1997). Prevalencia de dintomas de depresion y ansiedad en los
pacientes de consulta no psiquiatrica. Revista Colombiana De Psiquiatría XXVI,
273-288.
1185. Rohland BM, Carroll BT, Jacoby RG (1993). ECT in the treatment of the catatonic
syndrome. Journal of Affective Disorders 29, 255-261.
1186. Rojo JE, Ros S, Aguera L, de la Gandara J, de Pedro JM (2005). Combined
antidepressants: clinical experience. Acta Psychiatrica Scandinavica.
Supplementum 25-31, 36.
1187. Roman FJ, Pascaud X, Martin B, Vauche D, Junien JL (1990). JO 1784, a potent
and selective ligand for rat and mouse brain sigma-sites. Journal of Pharmacy and
1188. Romeo R, Patel A, Knapp M, Thomas C (2004). The cost-effectiveness of
mirtazapine versus paroxetine in treating people with depression in primary care.
1189. Roose SP, Sackeim HA, Krishnan KR, Pollock BG, Alexopoulos G, Lavretsky H,
Katz IR, Hakkarainen H (2004). Antidepressant pharmacotherapy in the
treatment of depression in the very old: a randomized, placebo-controlled trial.
1190. Roose SP, Schatzberg AF (2005). The efficacy of antidepressants in the treatment of
late-life depression. Journal of Clinical Psychopharmacology 25, S1-S7.
423
1191. Roschke J, Wolf C, Muller MJ, Wagner P, Mann K, Grozinger M, Bech S (2000).
The benefit from whole body acupuncture in major depression. Journal of
1192. Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL, Ascroft RC, Krebs WB (1998). Selective
serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial.
1193. Rosenbaum JF, Zajecka J (1997). Clinical management of antidepressant
discontinuation. J Clin. Psychiatry 58 Suppl 7, 37-40.
1194. Rosenthal NE, Sack DA, Carpenter CJ, Parry BL, Mendelson WB, Wehr TA
(1985). Antidepressant effects of light in seasonal affective disorder. American
1195. Rosenthal NE, Sack DA, Gillin JC, Lewy AJ, Goodwin FK, Davenport Y, Mueller
PS, Newsome DA, Wehr TA (1984). Seasonal affective disorder: a description of
the syndrome and preliminary findings with light therapy. Archives of General
1196. Ross S, Williams D (2005). Bupropion: risks and benefits. Expert Opinion on Drug
Safety 4, 995-1003.
1197. Rossello J, Bernal G (1999). The efficacy of cognitive-behavioral and interpersonal
treatments for depression in Puerto Rican adolescents. J Consult Clin. Psychol. 67,
734-745.
1198. Rossini D, Lucca A, Zanardi R, Magri L, Smeraldi E (2005). Transcranial magnetic
stimulation in treatment-resistant depressed patients: a double-blind, placebocontrolled trial. Psychiatry Research 137, 1-10.
1199. Roth A, Fonagy P (2004). What Works for Whom? New York: Guilford Press.
1200. Rothschild AJ (1996). Management of psychotic, treatment-resistant depression.
Psychiatric Clinics of North America 19, 237-252.
1201. Rothschild AJ, Samson JA, Bessette MP, Carter-Campbell JT (1993). Efficacy of
the combination of fluoxetine and perphenazine in the treatment of psychotic
depression. Journal of Clinical Psychiatry 54, 338-342.
1202. Rothschild AJ, Williamson DJ, Tohen MF, Schatzberg A, Andersen SW, Van
Campen LE, Sanger TM, Tollefson GD (2004). A double-blind, randomized
study of olanzapine and olanzapine/fluoxetine combination for major depression
with psychotic features. Journal of Clinical Psychopharmacology 24, 365-373.
1203. Rouillon F, Warner B, Pezous N, Bisserbe JC. (2000): Milnacipran efficacy in the
prevention of recurrent depression: a 12-month placebo-controlled study.
Milnacipran recurrence prevention study group. Int Clin Psychopharmacol. 15,
133-140
1204. Roxanas MG, Machado JF (1998). Serotonin syndrome in combined moclobemide
and venlafaxine ingestion. Medical Journal of Australia 168, 523-524.
424
1205. Roy-Byrne PP, Uhde TW, Post RM (1986). Effects of one night's sleep deprivation on
mood and behavior in panic disorder. Patients with panic disorder compared with
depressed patients and normal controls. Archives of General Psychiatry 43, 895899.
1206. Rudorfer MV, Potter WZ (1997). The role of metabolites of antidepressants in the
treatment of depression [review]. CNS Drugs 7, 273-312.
1207. Ruhe HG, Huyser J, Swinkels JA, Schene AH (2006a). Dose escalation for
insufficient response to standard-dose selective serotonin reuptake inhibitors in
major depressive disorder: systematic review. Br. J Psychiatry 189, 309-316.
1208. Ruhe HG, Huyser J, Swinkels JA, Schene AH (2006b). Switching antidepressants
after a first selective serotonin reuptake inhibitor in major depressive disorder: a
systematic review. J Clin. Psychiatry 67, 1836-1855.
1209. Ruhrmann S, Kasper S, Hawellek B, Martinez B, Hoflich G, Nickelsen T, Moller
HJ (1998). Effects of fluoxetine versus bright light in the treatment of seasonal
affective disorder. Psychol. Med. 28, 923-933.
1210. Rumi DO, Gattaz WF, Rigonatti SP, Rosa MA, Fregni F, Rosa MO, Mansur C,
Myczkowski ML, Moreno RA, Marcolin MA (2005). Transcranial magnetic
stimulation accelerates the antidepressant effect of amitriptyline in severe
depression: a double-blind placebo-controlled study. Biological Psychiatry 57,
162-166.
1211. Rupprecht R (1997). The neuropsychopharmacological potential of neuroactive
steroids. Journal of Psychiatric Research 31, 297-314.
1212. Rupprecht R, Baghai TC, Möller HJ (2004). [New developments in pharmacotherapy
of depression]. Nervenarzt 75, 273-280.
1213. Rupprecht R, Holsboer F (1999). Neuroactive steroids: mechanisms of action and
neuropsychopharmacological perspectives. Trends in Neurosciences 22, 410-416.
1214. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Luscher TF, Noll G (2000). Acute heart
transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet 355, 548-549.
1215. Rush AJ (1999). Strategies and tactics in the management of maintenance treatment for
depressed patients. Journal of Clinical Psychiatry 60 Suppl 14, 21-26; discussion
31-35.
1216. Rush AJ, Crismon ML, Kashner TM, Toprac MG, Carmody TJ, Trivedi MH,
Suppes T, Miller AL, Biggs MM, Shores-Wilson K, Witte BP, Shon SP, Rago
WV, Altshuler KZ (2003a). Texas Medication Algorithm Project, phase 3
(TMAP-3): rationale and study design. Journal of Clinical Psychiatry 64, 357-369.
1217. Rush AJ, Fava M, Wisniewski SR, Lavori PW, Trivedi MH, Sackeim HA, Thase
ME, Nierenberg AA, Quitkin FM, Kashner TM, Kupfer DJ, Rosenbaum JF,
Alpert J, Stewart JW, McGrath PJ, Biggs MM, Shores-Wilson K, Lebowitz
BD, Ritz L, Niederehe G (2004). Sequenced treatment alternatives to relieve
425
depression (STAR*D): rationale and design. Controlled Clinical Trials 25, 119142.
1218. Rush AJ, George MS, Sackeim HA, Marangell LB, Husain MM, Giller C, Nahas Z,
Haines S, Simpson RKJ, Goodman R (2000). Vagus nerve stimulation (VNS)
for treatment-resistant depressions: a multicenter study. Biological Psychiatry 47,
276-286.
1219. Rush AJ, Kraemer HC, Sackeim HA, Fava M, Trivedi MH, Frank E, Ninan PT,
Thase ME, Gelenberg AJ, Kupfer DJ, Regier DA, Rosenbaum JF, Ray O,
Schatzberg AF (2006a). Report by the ACNP Task Force on response and
remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 31, 18411853.
1220. Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, George MS, Brannan SK, Davis SM,
Howland R, Kling MA, Rittberg BR, Burke WJ, Rapaport MH, Zajecka J,
Nierenberg AA, Husain MM, Ginsberg D, Cooke RG (2005a). Vagus nerve
stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute
phase trial. Biological Psychiatry 58, 347-354.
1221. Rush AJ, Sackeim HA, Marangell LB, George MS, Brannan SK, Davis SM, Lavori
P, Howland R, Kling MA, Rittberg B, Carpenter L, Ninan P, Moreno F,
Schwartz T, Conway C, Burke M, Barry JJ (2005b). Effects of 12 months of
vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression: a naturalistic study.
1222. Rush AJ, Thase ME, Dube S (2003b). Research issues in the study of difficult-to-treat
depression. Biological Psychiatry 53, 743-753.
1223. Rush AJ, Thase ME (1999). Psychotherapies for depressive disorders: a review. In:
Depressive Disorders: WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry. Maj
M, Sartorius N. Chichester (Ed.), John Wiley & Sons, 1999, pp. 161-206.
1224. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D,
Niederehe G, Thase ME, Lavori PW, Lebowitz BD, McGrath PJ, Rosenbaum
JF, Sackeim HA, Kupfer DJ, Luther J, Fava M (2006b). Acute and longer-term
outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a
STAR*D report. American Journal of Psychiatry 163, 1905-1917.
1225. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME,
Ritz L, Biggs MM, Warden D, Luther JF, Shores-Wilson K, Niederehe G,
Fava M (2006c). Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of
SSRIs for depression. New England Journal of Medicine 354, 1231-1242.
1226. Rush AJ, Zimmerman M, Wisniewski SR, Fava M, Hollon SD, Warden D, Biggs
MM, Shores-Wilson K, Shelton RC, Luther JF, Thomas B, Trivedi MH
(2005c). Comorbid psychiatric disorders in depressed outpatients: demographic
and clinical features. Journal of Affective Disorders 87, 43-55.
1227. Rutz W, von Knorring L, Walinder J (1989). Frequency of suicide on Gotland after
systematic postgraduate education of general practitioners. Acta Psychiatrica
426
1228. Rybakowski JK, Suwalska A, Chlopocka-Wozniak M (1999). Potentiation of
antidepressants with lithium or carbamazepine in treatment-resistant depression.
Neuropsychobiology 40, 134-139.
1229. Saarto T, Wiffen PJ (2005). Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database
of Systematic Reviews CD005454.
1230. Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D (2006). [A case of tianeptine abuse]. Türk Psikiyatri
Dergisi 17, 72-75.
1231. Sachdev PS, Sachdev J (2005). Long-term outcome of neurosurgery for the treatment
of resistant depression. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences
17, 478-485.
1232. Sachs GS, Lafer B, Stoll AL, Banov M, Thibault AB, Tohen M, Rosenbaum JF
(1994). A double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar
depression. Journal of Clinical Psychiatry 55, 391-393.
1233. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Wisniewski SR, Gyulai L,
Friedman ES, Bowden CL, Fossey MD, Ostacher MJ, Ketter TA, Patel J,
Hauser P, Rapport D, Martinez JM, Allen MH, Miklowitz DJ, Otto MW,
Dennehy EB, Thase ME (2007). Effectiveness of adjunctive antidepressant
treatment for bipolar depression. New England Journal of Medicine 356, 17111722.
1234. Sackeim HA (2001). The definition and meaning of treatment-resistant depression.
1235. Sackeim HA, Decina P, Kanzler M, Kerr B, Malitz S (1987). Effects of electrode
placement on the efficacy of titrated, low-dose ECT. American Journal of
Psychiatry 144, 1449-1455.
1236. Sackeim HA, Haskett RF, Mulsant BH, Thase ME, Mann JJ, Pettinati HM,
Greenberg RM, Crowe RR, Cooper TB, Prudic J (2001a). Continuation
pharmacotherapy in the prevention of relapse following electroconvulsive therapy:
a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 285,
1299-1307.
1237. Sackeim HA, Prudic J, Devanand DP, Kiersky JE, Fitzsimons L, Moody BJ,
McElhiney MC, Coleman EA, Settembrino JM (1993). Effects of stimulus
intensity and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of
electroconvulsive therapy. New England Journal of Medicine 328, 839-846.
1238. Sackeim HA, Prudic J, Devanand DP, Nobler MS, Lisanby SH, Peyser S,
Fitzsimons L, Moody BJ, Clark J (2000). A prospective, randomized, doubleblind comparison of bilateral and right unilateral electroconvulsive therapy at
different stimulus intensities. Archives of General Psychiatry 57, 425-434.
1239. Sackeim HA, Rush AJ, George MS, Marangell LB, Husain MM, Nahas Z, Johnson
CR, Seidman S, Giller C, Haines S, Simpson RKJ, Goodman RR (2001b).
Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depression: efficacy, side
effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology 25, 713-728.
427
1240. Sairanen M, Lucas G, Ernfors P, Castren M, Castren E (2005). Brain-derived
neurotrophic factor and antidepressant drugs have different but coordinated effects
on neuronal turnover, proliferation, and survival in the adult dentate gyrus.
Journal of Neuroscience 25, 1089-1094.
1241. Sallee FR, Koran LM, Pallanti S, Carson SW, Sethuraman G (1998). Intravenous
clomipramine challenge in obsessive-compulsive disorder: predicting response to
oral therapy at eight weeks. Biological Psychiatry 44, 220-227.
1242. Sallee FR, Vrindavanam NS, Deas-Nesmith D, Carson SW, Sethuraman G (1997).
Pulse intravenous clomipramine for depressed adolescents: double-blind,
controlled trial. American Journal of Psychiatry 154, 668-673.
1243. Samuelian JC, Hackett D (1998). A randomized, double-blind, parallel-group
comparison of venlafaxine and clomipramine in outpatients with major depression.
1244. Sanacora G, Mason GF, Krystal JH (2000). Impairment of GABAergic transmission
in depression: new insights from neuroimaging studies. Critical Reviews in
Neurobiology 14, 23-45.
1245. Sanchez C, Bogeso KP, Ebert B, Reines EH, Braestrup C (2004). Escitalopram
versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer. Psychopharmacology
174, 163-176.
1246. Sanchez C, Hyttel J (1999). Comparison of the effects of antidepressants and their
metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding. Cell Mol.
Neurobiol. 19, 467-489.
1247. Santarelli L, Gobbi G, Debs PC, Sibille ET, Blier P, Hen R, Heath MJ (2001).
Genetic and pharmacological disruption of neurokinin 1 receptor function
decreases anxiety-related behaviors and increases serotonergic function.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 98, 1912-1917.
1248. Santarelli L, Saxe M, Gross C, Surget A, Battaglia F, Dulawa S, Weisstaub N, Lee
J, Duman R, Arancio O, Belzung C, Hen R (2003). Requirement of
hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science
301, 805-809.
1249. Sanz EJ, De-las-Cuevas C, Kiuru A, Bate A, Edwards R (2005b). Selective serotonin
reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a
database analysis. Lancet 365, 482-487.
1250. Sanz EJ, De-las-Cuevas C, Kiuru A, Bate A, Edwards R (2005a). Selective serotonin
reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a
database analysis. Lancet 365, 482-487.
1251. Sapolsky RM (2000). Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric
disorders. Archives of General Psychiatry 57, 925-935.
1252. Sartorius A, Henn FA (2005a). [Continuation ECT]. Psychiatrische Praxis 32, 408411.
428
1253. Sartorius A, Henn FA (2005b). Treating depressive disorders with continuation
electroconvulsive therapy. Nervenarzt 76, 1363-1369.
1254. Sartorius A, Wolf J, Henn FA (2005). Lithium and ECT: concurrent use still demands
attention: three case reports. World Journal of Biological Psychiatry 6, 121-124.
1255. Sartorius N (1974). Description and classification of depressive disorders.
Contributions for the definition of the therapy-resistance and of therapy resistant
depressions. Pharmakopsychiatrie, Neuro-Psychopharmakologie 7, 76-79.
1256. Sartorius N (1986). Cross-cultural research on depression. Psychopathology 19 Suppl
2, 6-11.
1257. Sartorius N (1993). WHO's work on the epidemiology of mental disorders. Social
Psychiatry and Psychiatric Epidemiology 28, 147-155.
1258. Sartorius N (1995). Recent changes in suicide rates in selected eastern European and
other European countries. International Psychogeriatrics 7, 301-308.
1259. Sartorius N (2001). The economic and social burden of depression. Journal of Clinical
1260. Sartorius N, Üstün TB, Costa e Silva JA, Goldberg D, Lecrubier Y, Ormel J, Von
Korff M, Wittchen HU (1993). An international study of psychological problems
in primary care. Preliminary report from the World Health Organization
Collaborative Project on 'Psychological Problems in General Health Care'.
1261. Saxena S, Paraje G, Sharan P, Karam G, Sadana R (2006). The 10/90 divide in
mental health research: trends over a 10-year period. British Journal of Psychiatry
188, 81-82.
1262. Schachter SC (2006). Therapeutic effects of vagus nerve stimulation in epilepsy and
implications for sudden unexpected death in epilepsy. Clinical Autonomic
Research 16, 29-32.
1263. Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, Fiebich BL, Bauer J, Schmidt F, Grunze H,
Lieb K (2002). Interferon alpha (IFNalpha) and psychiatric syndromes: a review.
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 26, 731-746.
1264. Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N,
Heldwein W, Soyka M, Grunze H, Koenig A, Loeschke K (2003). Adherence
and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa and
ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 37, 443-451.
1265. Schatzberg AF (2004). Pharmacologic treatments of major depression: are two
mechanisms really better than one? Journal of Clinical Psychiatry 65 Suppl 4, 3-4.
1266. Schatzberg AF, Blier P, Delgado PL, Fava M, Haddad PM, Shelton RC (2006).
Antidepressant discontinuation syndrome: consensus panel recommendations for
clinical management and additional research. Journal of Clinical Psychiatry 67
Suppl 4, 27-30.
429
1267. Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM, Lejoyeux M, Rosenbaum JF, Young AH,
Zajecka J (1997). Serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a
hypothetical definition. Discontinuation Consensus panel. J Clin. Psychiatry 58
Suppl 7, 5-10.
1268. Schatzberg AF, Kremer C, Rodrigues HE, Murphy GM, Jr. (2002). Double-blind,
randomized comparison of mirtazapine and paroxetine in elderly depressed
patients. American Journal of Geriatric Psychiatry 10, 541-550.
1269. Scheibe S, Preuschhof C, Cristi C, Bagby RM (2003). Are there gender differences in
major depression and its response to antidepressants? Journal of Affective
1270. Schilgen B, Tolle R (1980). Partial sleep deprivation as therapy for depression.
1271. Schillevoort I, van Puijenbroek EP, de Boer A, Roos RA, Jansen PA, Leufkens HG
(2002). Extrapyramidal syndromes associated with selective serotonin reuptake
inhibitors: a case-control study using spontaneous reports. International Clinical
1272. Schirren CA, Baretton G (2000). Nefazodone-induced acute liver failure. American
Journal of Gastroenterology 95, 1596-1597.
1273. Schlaepfer TE, Lieb K (2005). Deep brain stimulation for treatment of refractory
1274. Schmauss M, Kapfhammer HP, Meyr P, Hoff P (1988). Combined MAO-inhibitor
and tri- (tetra) cyclic antidepressant treatment in therapy resistant depression.
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 12, 523-532.
1275. Schneider LS, Nelson JC, Clary CM, Newhouse P, Krishnan KR, Shiovitz T, Weihs
K (2003). An 8-week multicenter, parallel-group, double-blind, placebo-controlled
study of sertraline in elderly outpatients with major depression. American Journal
1276. Schneider LS, Small GW, Clary CM (2001). Estrogen replacement therapy and
antidepressant response to sertraline in older depressed women. American Journal
of Geriatric Psychiatry 9, 393-399.
1277. Schneider LS, Small GW, Hamilton SH, Bystritsky A, Nemeroff CB, Meyers BS
(1997). Estrogen replacement and response to fluoxetine in a multicenter geriatric
depression trial. Fluoxetine Collaborative Study Group. American Journal of
1278. Schoenmakers EAJM, Robbe HW, O'Hanlon JF (1989). Acute and Subchronic
Effects of the Antidepressants Levoprotiline and Doxepin on the Performance of
Healthy Volunteers in Psychometric and Actual Driving Tests. Maastricht, The
Netherlands: University of Maastricht, Institute for Human Psychopharmacology.
1279. Schou M (1995). Prophylactic lithium treatment of unipolar and bipolar manicdepressive illness. Psychopathology 28 Suppl 1, 81-85.
430
1280. Schrader E (2000). Equivalence of St John's wort extract (Ze 117) and fluoxetine: a
randomized, controlled study in mild-moderate depression. International Clinical
1281. Schüle C, Zwanzger P, Baghai T, Mikhaiel P, Thoma H, Möller HJ, Rupprecht R,
Padberg F (2003). Effects of antidepressant pharmacotherapy after repetitive
transcranial magnetic stimulation in major depression: an open follow-up study.
Journal of Psychiatric Research 37, 145-153.
1282. Schulz R, Beach SR, Ives DG, Martire LM, Ariyo AA, Kop WJ (2000). Association
between depression and mortality in older adults: the Cardiovascular Health Study.
Archives of Internal Medicine 160, 1761-1768.
1283. Schulze TG, Muller DJ, Krauss H, Scherk H, Ohlraun S, Syagailo YV, Windemuth
C, Neidt H, Grassle M, Papassotiropoulos A, Heun R, Nothen MM, Maier W,
Lesch KP, Rietschel M (2000). Association between a functional polymorphism
in the monoamine oxidase A gene promoter and major depressive disorder.
American Journal of Medical Genetics 96, 801-803.
1284. Schulze-Rauschenbach SC, Harms U, Schlaepfer TE, Maier W, Falkai P, Wagner
M (2005). Distinctive neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic
stimulation and electroconvulsive therapy in major depression. British Journal of
Psychiatry 186,
1285. Schuurman AG, Van den AM, Ensinck KT, Metsemakers JF, Knottnerus JA,
Leentjens AF, Buntinx F (2002). Increased risk of Parkinson's disease after
depression: a retrospective cohort study. Neurology 58, 1501-1504.
1286. Schwarz MJ, Ackenheil M (2002). The role of substance P in depression: therapeutic
indications. Dialogues in Clinical Neuroscience 4, 21-29.
1287. Scott AI, Freeman CP (1992). Edinburgh primary care depression study: treatment
outcome, patient satisfaction, and cost after 16 weeks. British Medical Journal
304, 883-887.
1288. Scott AI, Perini AF, Shering PA, Whalley LJ (1991). In-patient major depression: is
rolipram as effective as amitriptyline? European Journal of Clinical
1289. Scott J, Palmer S, Paykel E, Teasdale J, Hayhurst H (2003). Use of cognitive
therapy for relapse prevention in chronic depression. Cost-effectiveness study.
1290. Segal ZV, Kennedy SH, Cohen NL (2001a). Clinical guidelines for the treatment of
depressive disorders. V. Combining psychotherapy and pharmacotherapy.
Canadian Journal of Psychiatry 46 Suppl 1, 59S-62S.
1291. Segal ZV, Whitney DK, Lam RW (2001b). Clinical guidelines for the treatment of
depressive disorders. III. Psychotherapy. Canadian Journal of Psychiatry 46 Suppl
1, 29S-37S.
431
1292. Segrave R, Nathan PJ (2005). Pindolol augmentation of selective serotonin reuptake
inhibitors: accounting for the variability of results of placebo-controlled doubleblind studies in patients with major depression. Human Psychopharmacology 20,
163-174.
1293. Seguin CA (1986). Psiquiatria Tradicional y Psiquiatria Folklorica. In: Vidal G,
Alarcon RD (Eds.), Psiquiatria (pp. 630-640). Buenos Aires: Editorial Medica
Panamericana.
1294. Serebruany VL (2006). Selective serotonin reuptake inhibitors and increased bleeding
risk: are we missing something? American Journal of Medicine 119, 113-116.
1295. Serretti A, Artioli P, Quartesan R (2005). Pharmacogenetics in the treatment of
depression: pharmacodynamic studies. Pharmacogenetics and Genomics 15, 6167.
1296. Serretti A, Cusin C, Lattuada E, di Bella D, Catalano M, Smeraldi E (1999).
Serotonin transporter gene (5-HTTLPR) is not associated with depressive
symptomatology in mood disorders. Molecular Psychiatry 4, 280-283.
1297. Sharan P, Saxena S (1998). Treatment-resistant depression: clinical significance,
concept and management. National Medical Journal of India 11, 69-79.
1298. Shea MT, Widiger TA, Klein MH (1992). Comorbidity of personality disorders and
depression: implications for treatment. Journal of Consulting and Clinical
1299. Sheehan JD, Shelley RK (1990). Leucopenia secondary to carbamazepine despite
concurrent lithium treatment. British Journal of Psychiatry 157, 911-912.
1300. Sheline YI, Gado MH, Kraemer HC (2003). Untreated depression and hippocampal
volume loss. American Journal of Psychiatry 160, 1516-1518.
1301. Shelton RC (2001). Steps Following Attainment of Remission: Discontinuation of
Antidepressant Therapy. Prim. Care Companion. J Clin. Psychiatry 3, 168-174.
1302. Shelton RC, Keller MB, Gelenberg A, Dunner DL, Hirschfeld R, Thase ME,
Russell J, Lydiard RB, Crits-Cristoph P, Gallop R, Todd L, Hellerstein D,
Goodnick P, Keitner G, Stahl SM, Halbreich U (2001a). Effectiveness of St
John's wort in major depression: a randomized controlled trial. Journal of the
1303. Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M, Stahl S, Gannon KS, Jacobs TG, Buras WR,
Bymaster FP, Zhang W, Spencer KA, Feldman PD, Meltzer HY (2001b). A
novel augmentation strategy for treating resistant major depression. American
1304. Shelton RC, Williamson DJ, Corya SA, Sanger TM, Van Campen LE, Case M,
Briggs SD, Tollefson GD (2005). Olanzapine/Fluoxetine Combination for
Treatment-Resistant Depression: A Controlled Study of SSRI and Nortriptyline
Resistance. Journal of Clinical Psychiatry 66, 1289-1297.
432
1305. Shen ZM, Zhu ML, Zhao AQ (2004). [Comparative observation on efficacy of jieyu
pill and maprotiline in treating depression]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi
24, 415-417.
1306. Shepherd G, Velez LI, Keyes DC (2004). Intentional bupropion overdoses. Journal of
Emergency Medicine 27, 147-151.
1307. Shepherd M, Sartorius N (1989). Non-Specific Aspects of Treatment. Toronto: Hans
Huber.
1308. Shim YS, Yang DW (2006). Depression as prognostic factor: 6 months follow-up in a
geriatric institution. Archives of Gerontology and Geriatrics 43, 277-283.
1309. Shimbo D, Davidson KW, Haas DC, Fuster V, Badimon JJ (2005). Negative impact
of depression on outcomes in patients with coronary artery disease: mechanisms,
treatment considerations, and future directions. Journal of Thrombosis and
Haemostasis 3, 897-908.
1310. Shiwach RS, Reid WH, Carmody TJ (2001). An analysis of reported deaths following
electroconvulsive therapy in Texas, 1993-1998. Psychiatric Services 52, 10951097.
1311. Silva RC, Brandao ML (2000). Acute and chronic effects of gepirone and fluoxetine in
rats tested in the elevated plus-maze: an ethological analysis. Pharmacology,
Biochemistry and Behavior 65, 209-216.
1312. Silvers KM, Woolley CC, Hamilton FC, Watts PM, Watson RA (2005). Randomised
double-blind placebo-controlled trial of fish oil in the treatment of depression.
Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids 72, 211-218.
1313. Silverstone T (2001). Moclobemide vs. imipramine in bipolar depression: a multicentre
double-blind clinical trial. Acta Psychiatrica Scandinavica 104, 104-109.
1314. Sim K, Lee NB, Chua HC, Mahendran R, Fujii S, Yang SY, Chong MY, Si T, He
YL, Lee MS, Sung KM, Chung EK, Chan YH, Shinfuku N, Tan CH,
Sartorius N, Baldessarini RJ (2006). Newer antidepressant drug use in East
Asian psychiatric treatment settings: REAP (Research on East Asia Psychotropic
Prescriptions) Study. British Journal of Clinical Pharmacology. Published Online:
36 October 2006. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2006.02780.x.
1315. Simeon JG, Dinicola VF, Ferguson HB, Copping W (1990). Adolescent depression: a
placebo-controlled fluoxetine treatment study and follow-up. Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry 14, 791-795.
1316. Simon GE, Heiligenstein J, Revicki D, Von Korff M, Katon WJ, Ludman E,
Grothaus L, Wagner E (1999a). Long-term outcomes of initial antidepressant
drug choice in a 'real world' randomized trial. Archives of Family Medicine 8, 319325.
1317. Simon GE, Revicki D, Heiligenstein J, Grothaus L, Von Korff M, Katon WJ,
Hylan TR (2000a). Recovery from depression, work productivity, and health care
costs among primary care patients. General Hospital Psychiatry 22, 153-162.
433
1318. Simon GE, Savarino J, Operskalski B, Wang PS (2006). Suicide risk during
antidepressant treatment. American Journal of Psychiatry 163, 41-47.
1319. Simon GE, Von Korff M (1998). Suicide mortality among patients treated for
depression in an insured population. American Journal of Epidemiology 147, 155160.
1320. Simon GE, Von Korff M, Heiligenstein JH, Revicki DA, Grothaus L, Katon W,
Wagner EH (1996). Initial antidepressant choice in primary care. Effectiveness
and cost of fluoxetine vs tricyclic antidepressants. Journal of the American
Medical Association 275, 1897-1902.
1321. Simon GE, Von Korff M, Ludman EJ, Katon WJ, Rutter C, Unutzer J, Lin EH,
Bush T, Walker E (2002). Cost-effectiveness of a program to prevent depression
relapse in primary care. Medical Care 40, 941-950.
1322. Simon GE, Von Korff M, Piccinelli M, Fullerton C, Ormel J (1999b). An
international study of the relation between somatic symptoms and depression. New
England Journal of Medicine 341, 1329-1335.
1323. Simon GE, Von Korff M, Rutter C, Wagner E (2000b). Randomised trial of
monitoring, feedback, and management of care by telephone to improve treatment
of depression in primary care. British Medical Journal 320, 550-554.
1324. Simon JS, Nemeroff CB (2005). Aripiprazole augmentation of antidepressants for the
treatment of partially responding and nonresponding patients with major
depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 66, 1216-1220.
1325. Simpson HB, Liebowitz MR, Foa EB, Kozak MJ, Schmidt AB, Rowan V, Petkova
E, Kjernisted K, Huppert JD, Franklin ME, Davies SO, Campeas R (2004).
Post-treatment effects of exposure therapy and clomipramine in obsessivecompulsive disorder. Depression and Anxiety 19, 225-233.
1326. Simpson S, Corney R, Fitzgerald P, Beecham J (2003). A randomized controlled trial
to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of psychodynamic counselling
for general practice patients with chronic depression. Psychological Medicine 33,
229-239.
1327. Sinclair JM, Harriss L, Baldwin DS, King EA (2005). Suicide in depressive
disorders: a retrospective case-control study of 127 suicides. Journal of Affective
1328. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, Jensen TS (2005). Antidepressants in the
treatment of neuropathic pain. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology
96, 399-409.
1329. Singh NA, Clements KM, Singh MA (2001). The efficacy of exercise as a long-term
antidepressant in elderly subjects: a randomized, controlled trial. Journals of
Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences 56, M497M504.
434
1330. Sir A, D'Souza RF, Uguz S, George T, Vahip S, Hopwood M, Martin AJ, Lam W,
Burt T (2005). Randomized trial of sertraline versus venlafaxine XR in major
depression: efficacy and discontinuation symptoms. Journal of Clinical Psychiatry
66, 1312-1320.
1331. Slattery DA, Hudson AL, Nutt DJ (2004). Invited review: the evolution of
antidepressant mechanisms. Fundamental and Clinical Pharmacology 18, 1-21.
1332. Smeraldi E, Benedetti F, Barbini B, Campori E, Colombo C (1999). Sustained
antidepressant effect of sleep deprivation combined with pindolol in bipolar
depression. A placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 20, 380-385.
1333. Smith CA, Hay PP (2005). Acupuncture for depression. Cochrane Database of
Systematic Reviews CD004046.
1334. Smith D, Dempster C, Glanville J, Freemantle N, Anderson I (2002). Efficacy and
tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors
and other antidepressants: a meta-analysis. British Journal of Psychiatry 180, 396404.
1335. Smith KA, Fairburn CG, Cowen PJ (1997). Relapse of depression after rapid
depletion of tryptophan. Lancet 349, 915-919.
1336. Smith RS (1991). The macrophage theory of depression. Medical Hypotheses 35, 298306.
1337. Sogaard J, Lane R, Latimer P, Behnke K, Christiansen PE, Nielsen B, Ravindran
AV, Reesal RT, Goodwin DP (1999). A 12-week study comparing moclobemide
and sertraline in the treatment of outpatients with atypical depression. Journal of
1338. Sokolski KN, Conney JC, Brown BJ, DeMet EM (2004). Once-daily high-dose
pindolol for SSRI-refractory depression. Psychiatry Research 125, 81-86.
1339. Solomon DA, Keller MB, Leon AC, Mueller TI, Lavori PW, Shea MT, Coryell W,
Warshaw M, Turvey C, Maser JD, Endicott J (2000). Multiple recurrences of
major depressive disorder. American Journal of Psychiatry 157, 229-233.
1340. Sondergaard MP, Jarden JO, Martiny K, Andersen G, Bech P (2006). Dose
response to adjunctive light therapy in citalopram-treated patients with post-stroke
depression. A randomised, double-blind pilot study. Psychotherapy and
1341. Sondergard L, Kvist K, Andersen PK, Kessing LV (2006). Do antidepressants
precipitate youth suicide? A nationwide pharmacoepidemiological study.
European Child and Adolescent Psychiatry
1342. Sontrop J, Campbell MK (2006). omega-3 polyunsaturated fatty acids and depression:
a review of the evidence and a methodological critique. Preventive Medicine 42, 413.
435
1343. Sotsky SM, Glass DR, Shea MT, Pilkonis PA, Collins JF, Elkin I, Watkins JT,
Imber SD, Leber WR, Moyer J (1991). Patient predictors of response to
psychotherapy and pharmacotherapy: findings in the NIMH Treatment of
Depression Collaborative Research Program. American Journal of Psychiatry 148,
997-1008.
1344. Souery D, Amsterdam J, de Montigny C, Lecrubier Y, Montgomery S, Lipp O,
Racagni G, Zohar J, Mendlewicz J (1999). Treatment resistant depression:
methodological
overview
and
operational
criteria.
European
1345. Souza FG, Goodwin GM (1991). Lithium treatment and prophylaxis in unipolar
depression: a meta-analysis. British Journal of Psychiatry 158:666-75., 666-675.
1346. Sovner R, Fogelman S (2002). Ketoconazole therapy for atypical depression. Journal
1347. Spencer SS, Berg AT, Vickrey BG, Sperling MR, Bazil CW, Shinnar S, Langfitt
JT, Walczak TS, Pacia SV, Ebrahimi N, Frobish D (2003). Initial outcomes in
the Multicenter Study of Epilepsy Surgery. Neurology 61, 1680-1685.
1348. Spoont MR (1992). Modulatory role of serotonin in neural information processing:
implications for human psychopathology. Psychol. Bull. 112, 330-350.
1349. Stahl SM (1997). Psychopharmacology of Antidepressants. London: Martin Dunitz.
1350. Stahl SM (1998a). Mechanism of action of serotonin selective reuptake inhibitors.
Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects and side effects.
1351. Stahl SM (1998b). Selecting an antidepressant by using mechanism of action to
enhance efficacy and avoid side effects. Journal of Clinical Psychiatry 59, 23-29.
1352. Stahl SM (2001). Effects of estrogen on the central nervous system. Journal of Clinical
1353. Stahl SM (2006). Essential Psychopharmacology: The Prescriber's Guide. Cambridge:
Cambridge University Press.
1354. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M (2005). SNRIs: their pharmacology,
clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of
antidepressants. CNS Spectrums 10, 732-747.
1355. Starkstein SE, Petracca G, Teson A, Chemerinski E, Merello M, Migliorelli R,
Leiguarda R (1996). Catatonia in depression: prevalence, clinical correlates, and
validation of a scale. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 60, 326332.
1356. Stassen HH, Angst J (1998). Delayed onset of action of antidepressants: fact or fiction?
CNS Drugs 9, 177-184.
436
1357. Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A (1996). Delayed onset of action of antidepressant
drugs? Survey of results of Zurich meta-analyses. Pharmacopsychiatry 29(3), 8796.
1358. Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A (1997). Onset of action under antidepressant
treatment. European Psychiatry 12(4), 163-165.
1359. Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A (1999). Fluoxetine versus moclobemide: crosscomparison between the time courses of improvement. Pharmacopsychiatry 32,
56-60.
1360. Steffens DC, Plassman BL, Helms MJ, Welsh-Bohmer KA, Saunders AM, Breitner
JC (1997). A twin study of late-onset depression and apolipoprotein E epsilon 4 as
risk factors for Alzheimer's disease. Biological Psychiatry 41, 851-856.
1361. Steffens DC, Skoog I, Norton MC, Hart AD, Tschanz JT, Plassman BL, Wyse BW,
Welsh-Bohmer KA, Breitner JC (2000). Prevalence of depression and its
treatment in an elderly population: the Cache County study. Archives of General
1362. Steimer W, Müller B, Leucht S, Kissling W (2001). Pharmacogenetics: a new
diagnostic tool in the management of antidepressive drug therapy. Clinica Chimica
Acta 308, 33-41.
1363. Stein DJ, Kupfer D, Schatzberg A (2006). Textbook of Mood Disorders. Washington:
American Psychiatric Press.
1364. Stein DJ, Zungu-Dirwayi N, Der Linden GJ, Seedat S (2000). Pharmacotherapy for
posttraumatic stress disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews
CD002795.
1365. Steinacher L, Vandel P, Zullino DF, Eap CB, Brawand-Amey M, Baumann P
(2002). Carbamazepine augmentation in depressive patients non-responding to
citalopram: a pharmacokinetic and clinical pilot study. European
1366. Sterne JA, Gavaghan D, Egger M (2000). Publication and related bias in metaanalysis: power of statistical tests and prevalence in the literature. Journal of
Clinical Epidemiology 53, 1119-1129.
1367. Stotz G, Woggon B, Angst J (1999). Psychostimulants in the therapy of treatmentresistant depression. Review of the literature and findings from a retrospective
study in 65 depressed patients. Dialogues in Clinical Neuroscience 1, 165-174.
1368. Stout SC, Owens MJ, Nemeroff CB (2001). Neurokinin(1) receptor antagonists as
potential antidepressants. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 41,
877-906.
1369. Sturm R, Wells KB (1995). How can care for depression become more cost-effective?
437
1370. Sugahara H, Tokunaga S, Kondo T, Akamine M, Yoshimasu K, Fujisawa K,
Fukudome K, Kanemitsu Y, Kubo C (2005). Comparative adherence to
antidepressant drugs in a non-psychiatric outpatient clinic setting in Japan.
Primary Care and Community Psychiatry 10, 57-62.
1371. Sulser F, Vetulani J, Mobley PL (1978). Mode of action of antidepressant drugs.
Biochemical Pharmacology 27, 257-261.
1372. Suri A, Reddy S, Gonzales C, Knadler MP, Branch RA, Skinner MH (2005).
Duloxetine pharmacokinetics in cirrhotics compared with healthy subjects.
International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 43, 78-84.
1373. Suri RA, Altshuler LL, Burt VK, Hendrick VC (1998). Managing psychiatric
medications in the breast-feeding woman. Medscape Women's Health 3, 1.
1374. Sussman N, Ginsberg DL, Bikoff J (2001). Effects of nefazodone on body weight: a
pooled analysis of selective serotonin reuptake inhibitor- and imipraminecontrolled trials. Journal of Clinical Psychiatry 62, 256-260.
1375. Svenningsson P, Chergui K, Rachleff I, Flajolet M, Zhang X, El YM, Vaugeois JM,
Nomikos GG, Greengard P (2006). Alterations in 5-HT1B receptor function by
p11 in depression-like states. Science 311, 77-80.
1376. Svestka J, Rysanek R, Ceskova E (1990). Sodium valproate in the treatment of
endogenous depression. Activitas Nervosa Superior 32, 231-232.
1377. Szanto K, Mulsant BH, Houck P, Dew MA, Reynolds CF, III (2003). Occurrence
and course of suicidality during short-term treatment of late-life depression.
1378. Szegedi A, Kohnen R, Dienel A, Kieser M (2005). Acute treatment of moderate to
severe depression with hypericum extract WS 5570 (St John's wort): randomised
controlled double blind non-inferiority trial versus paroxetine. British Medical
Journal 330, 503.
1379. Szegedi A, Muller MJ, Anghelescu I, Klawe C, Kohnen R, Benkert O (2003). Early
improvement under mirtazapine and paroxetine predicts later stable response and
remission with high sensitivity in patients with major depression. Journal of
1380. Szegedi A, Schwertfeger N (2005). Mirtazapine: a review of its clinical efficacy and
tolerability. Expert Opinion on Pharmacotherapy 6, 631-641.
1381. Szuba MP, Baxter LR, Jr., Altshuler LL, Allen EM, Guze BH, Schwartz JM,
Liston EH (1994). Lithium sustains the acute antidepressant effects of sleep
deprivation: preliminary findings from a controlled study. Psychiatry Research 51,
283-295.
1382. TADS study group (2003). The Treatment for Adolescents With Depression Study
(TADS): rationale, design, and methods. Journal of the American Academy of
Child and Adolescent Psychiatry 42, 531-542.
438
1383. TADS study group (2005). The Treatment for Adolescents With Depression Study
(TADS): demographic and clinical characteristics. Journal of the American
Academy of Child and Adolescent Psychiatry 44, 28-40.
1384. Taleb M, Rouillon F, Hegerl U, Hamdani N, Gorwood P (2006). Programmes against
depression. Encephale 32, 9-15.
1385. Tamminga CA, Nemeroff CB, Blakely RD, Brady L, Carter CS, Davis KL,
Dingledine R, Gorman JM, Grigoriadis DE, Henderson DC, Innis RB, Killen
J, Laughren TP, McDonald WM, Murphy GMJ, Paul SM, Rudorfer MV,
Sausville E, Schatzberg AF, Scolnick EM, Suppes T (2002). Developing novel
treatments for mood disorders: accelerating discovery. Biological Psychiatry 52,
589-609.
1386. Tardiff K, Marzuk PM, Leon AC (2002). Role of antidepressants in murder and
suicide. American Journal of Psychiatry 159, 1248-1249.
1387. Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (1997). Pharmacological profile of
antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. Eur. J.
Pharmacol. 340, 249-258.
1388. Taylor CB, Youngblood ME, Catellier D, Veith RC, Carney RM, Burg MM,
Kaufmann PG, Shuster J, Mellman T, Blumenthal JA, Krishnan R, Jaffe AS
(2005). Effects of antidepressant medication on morbidity and mortality in
depressed patients after myocardial infarction. Archives of General Psychiatry 62,
792-798.
1389. Taylor DP, Carter RB, Eison AS, Mullins UL, Smith HL, Torrente JR, Wright RN,
Yocca FD (1995). Pharmacology and neurochemistry of nefazodone, a novel
antidepressant drug. Journal of Clinical Psychiatry 56 Suppl 6, 3-11.
1390. Taylor MA, Fink M (2003). Catatonia in psychiatric classification: a home of its own.
1391. Tayor MA, Fink M (2006). Melancholia: The Diagnosis, Pathophysiology and
Treatment of Depressive Illness. Cambridge: Cambridge University Press.
1392. Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z (2006). Early onset of selective
serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and metaanalysis. Arch. Gen. Psychiatry 63, 1217-1223.
1393. Teicher MH, Glod C, Cole JO (1990). Emergence of intense suicidal preoccupation
during fluoxetine treatment. American Journal of Psychiatry 147, 207-210.
1394. Terman M, Terman JS (1999). Bright light therapy: side effects and benefits across
the symptom spectrum. Journal of Clinical Psychiatry 60, 799-808.
1395. Terman M, Terman JS (2005). Light therapy for seasonal and nonseasonal depression:
efficacy, protocol, safety, and side effects. CNS Spectrums 10, 647-663.
439
1396. Terman M, Terman JS, Rafferty B (1990). Experimental design and measures of
success in the treatment of winter depression by bright light. Psychopharmacology
Bulletin 26, 505-510.
1397. Terra JL, Montgomery SA (1998) Fluvoxamine prevents recurrence of depression:
results of a long-term, double-blind, placebo-controlled study. International
1398. Thakore JH, Dinan TG (1995). Cortisol synthesis inhibition: a new treatment strategy
for the clinical and endocrine manifestations of depression. Biological Psychiatry
37, 364-368.
1399. Tharyan P (2000). Electroconvulsive therapy for schizophrenia. Cochrane. Database.
Syst. Rev. CD000076.
1400. Tharyan P, Adams CE (2005). Electroconvulsive therapy for schizophrenia.
Cochrane. Database. Syst. Rev. CD000076
1401. Thase ME (1999a). Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia.
1402. Thase ME (1999b). Redefining antidepressant efficacy toward long-term recovery.
1403. Thase ME (2003). Evaluating antidepressant therapies: remission as the optimal
outcome. Journal of Clinical Psychiatry 64 Suppl 13, 18-25.
1404. Thase ME (2004). Comparing the efficacy of the newer antidepressants. In: Gilaberte I
(Ed.), Nuevas Perspectivas En La Depresión (pp. 253-284). Madrid: Aula Médica
Endiciones.
1405. Thase ME (2005). Bipolar depression: issues in diagnosis and treatment. Harvard
Review of Psychiatry 13, 257-271.
1406. Thase ME (2006). Managing depressive and anxiety disorders with escitalopram.
Expert Opinion on Pharmacotherapy 7, 429-440.
1407. Thase ME, Baker RA, Simmons JH, Van Willigenburg AP, Schutte AJ (2006a).
Effects of mirtazapine versus SSRIs on core symptoms of depression. Journal of
Affective Disorders 91, S83.
1408. Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL (2001). Remission rates during treatment with
venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. British Journal of
1409. Thase ME, Greenhouse JB, Frank E, Reynolds CF, III, Pilkonis PA, Hurley K,
Grochocinski V, Kupfer DJ (1997). Treatment of major depression with
psychotherapy or psychotherapy-pharmacotherapy combinations. Archives of
1410. Thase ME, Mallinger AG, McKnight D, Himmelhoch JM (1992). Treatment of
imipramine-resistant recurrent depression, IV: A double-blind crossover study of
440
tranylcypromine for anergic bipolar depression. American Journal of Psychiatry
149, 195-198.
1411. Thase ME, Ninan PT (2002). New goals in the treatment of depression: moving toward
recovery. Psychopharmacology Bulletin 36 Suppl 2, 24-35.
1412. Thase ME, Rush AJ (1997). When at first you don't succeed: sequential strategies for
antidepressant nonresponders. Journal of Clinical Psychiatry 58 Suppl 13, 23-29.
1413. Thase ME, Shelton RC, Khan A (2006b). Treatment with venlafaxine extended
release after SSRI nonresponse or intolerance: a randomized comparison of
standard- and higher-dosing strategies. Journal of Clinical Psychopharmacology
26, 250-258.
1414. Thase ME, Trivedi MH, Rush AJ (1995). MAOIs in the contemporary treatment of
depression. Neuropsychopharmacology 12, 185-219.
1415. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2002). Evaluation
of
Medicines
for
Human
Use.
URL: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/051897en.pdf (Date accessed:
2-11-2007).
1416. Thiels C, Linden M, Grieger F, Leonard J (2005). Gender differences in routine
treatment of depressed outpatients with the selective serotonin reuptake inhibitor
sertraline. International Clinical Psychopharmacology 20, 1-7.
1417. Thomas CM, Morris S (2003). Cost of depression among adults in England in 2000.
1418. Thomas CS, Read DA (1990). Mianserin, agranulocytosis and suicide. Lancet 336,
1511.
1419. Thompson C, Kinmonth AL, Stevens L, Peveler RC, Stevens A, Ostler KJ,
Pickering RM, Baker NG, Henson A, Preece J, Cooper D, Campbell MJ
(2000). Effects of a clinical-practice guideline and practice-based education on
detection and outcome of depression in primary care: Hampshire Depression
Project randomised controlled trial. Lancet 355, 185-191.
1420. Thompson SG (1994). Why sources of heterogeneity in meta-analysis should be
investigated. British Medical Journal 309, 1351-1355.
1421. Tollefson GD, Bosomworth JC, Heiligenstein JH, Potvin JH, Holman S (1995). A
double-blind, placebo-controlled clinical trial of fluoxetine in geriatric patients
with major depression. The Fluoxetine Collaborative Study Group. International
Psychogeriatrics 7, 89-104.
1422. Tossani E, Cassano P, Fava M (2005). Depression and renal disease. Seminars in
Dialysis 18, 73-81.
1423. Tran PV, Bymaster FP, McNamara RK, Potter WZ (2003). Dual monoamine
modulation for improved treatment of major depressive disorder. Journal of
441
1424. Trautmann-Sponsel RD, Dienel A (2004). Safety of Hypericum extract in mildly to
moderately depressed outpatients: a review based on data from three randomized,
placebo-controlled trials. Journal of Affective Disorders 82, 303-307.
1425. Trenque T, Piednoir D, Frances C, Millart H, Germain ML (2002). Reports of
withdrawal syndrome with the use of SSRIs: a case/non-case study in the French
Pharmacovigilance database. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 11, 281283.
1426. Trescoli-Serrano C, Smith NK (1996).
Postgraduate Medical Journal 72, 446.
Sertraline-induced
agranulocytosis.
1427. Trindade E, Menon D, Topfer LA, Coloma C (1998). Adverse effects associated with
selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a metaanalysis. CMAJ. 159, 1245-1252.
1428. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D, Ritz L,
Nierenberg AA, Lebowitz BD, Biggs MM, Luther JF, Shores-Wilson K, Rush
AJ (2006a). Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression.
New England Journal of Medicine 354, 1243-1252.
1429. Trivedi MH, Greer TL, Grannemann BD, Chambliss HO, Jordan AN (2006b).
Exercise as an augmentation strategy for treatment of major depression. Journal of
Psychiatric Practice 12, 205-213.
1430. Trivedi MH, Greer TL, Grannemann BD, Church TS, Galper DI, Sunderajan P,
Wisniewski SR, Chambliss HO, Jordan AN, Finley C, Carmody TI (2006c).
TREAD: TReatment with Exercise Augmentation for Depression: study rationale
and design. Clinical Trials 3, 291-305.
1431. Trivedi MH, Rush AJ, Crismon ML, Kashner TM, Toprac MG, Carmody TJ, Key
T, Biggs MM, Shores-Wilson K, Witte B, Suppes T, Miller AL, Altshuler KZ,
Shon SP (2004). Clinical results for patients with major depressive disorder in the
Texas Medication Algorithm Project. Archives of General Psychiatry 61, 669-680.
1432. Tuma S, Strubbe JJ, Mocaer E, Koolhaas JM (2002). S20098 affects the freerunning rhythms of body temperature and activity and decreases light-induced
phase delay of circadian rhythms of the rat. Chronobiology International 18, 781799.
1433. Tuunainen A, Kripke DF, Endo T (2004). Light therapy for non-seasonal depression.
Cochrane Database of Systematic Reviews CD004050.
1434. Tylee A (2006). Identifying and managing depression in primary care in the United
kingdom. Journal of Clinical Psychiatry 67 Suppl 6, 41-45.
1435. Tzimas GN, Dion B, Deschenes M (2003). Early onset, nefazodone-induced fulminant
hepatic failure. American Journal of Gastroenterology 98, 1663-1664.
1436. Uchida H, Takeuchi H, Suzuki T, Nomura K, Watanabe K, Kashima H (2005).
Combined treatment with sulpiride and paroxetine for accelerated response in
442
patients with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology
25, 545-551.
1437. Uebelhack R, Gruenwald J, Graubaum HJ, Busch R (2004). Efficacy and
tolerability of Hypericum extract STW 3-VI in patients with moderate depression:
a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Advances in Therapy
21, 265-275.
1438. Uhr M, Grauer MT (2003). abcb1ab P-glycoprotein is involved in the uptake of
citalopram and trimipramine into the brain of mice. Journal of Psychiatric
Research 37, 179-185.
1439. Uhr M, Steckler T, Yassouridis A, Holsboer F (2000). Penetration of amitriptyline,
but not of fluoxetine, into brain is enhanced in mice with blood-brain barrier
deficiency
due
to
Mdr1a
P-glycoprotein
gene
disruption.
1440. Ural AU, Avcu F, Gokcil Z, Nevruz O, Cetin T (2005). Leucopenia and
thrombocytopenia possibly associated with lamotrigine use in a patient. Epileptic
Disorders 7, 33-35.
1441. US Food and Drug Administration (2006). Applications for FDA Approval to Market
a
new
Drug.
URL:
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=314.1
26 (Date accessed: 2-11-2007)
1442. US Food and Drug Administration (2007). FDA Proposes New Warnings About
Suicidal Thinking, Behavior in Young Adults Who Take Antidepressant
Medications. URL: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01624.html
(Date accessed: 9-6-2007)
1443. US Food and Drug Administration (2005). Templates for Antidepressant Black Box
Warning and Medication Guide Posted on FDA Website, February 3, 2005.
1444. US Preventive Services Task Force AfHRaQ (2002). Screening for depression:
recommendations and rationale. Annals of Internal Medicine 136, 760-764.
1445. Üstün TB, Sartorius N (1995). Mental Illness in General Health Care: An
International Study. Chichester, United Kingdom: John Wiley.
1446. Vaidya VA, Siuciak JA, Du F, Duman RS (1999). Hippocampal mossy fiber sprouting
induced by chronic electroconvulsive seizures. Neuroscience 89, 157-166.
1447. Valenstein M, Taylor KK, Austin K, Kales HC, McCarthy JF, Blow FC (2004).
Benzodiazepine use among depressed patients treated in mental health settings.
1448. Valuck RJ, Libby AM, Sills MR, Giese AA, Allen RR (2004). Antidepressant
treatment and risk of suicide attempt by adolescents with major depressive
disorder: a propensity-adjusted retrospective cohort study. CNS Drugs 18, 11191132.
443
1449. van Amerongen AP, Ferrey G, Tournoux A (2002). A randomised, double-blind
comparison of milnacipran and imipramine in the treatment of depression. Journal
1450. van Baardewijk M, Vis PM, Einarson TR (2005). Cost effectiveness of duloxetine
compared with venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder.
Current Medical Research and Opinion 21, 1271-1279.
1451. van Balkom AJ, Bakker A, Spinhoven P, Blaauw BM, Smeenk S, Ruesink B (1997).
A meta-analysis of the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a
comparison of psychopharmacological, cognitive-behavioral, and combination
treatments. Journal of Nervous and Mental Disease 185, 510-516.
1452. van Calker D, Berger M (2000). Affektive Erkrankungen. Richtlinienentwurf Der
DGPPN. Darmstadt: Steinkopff.
1453. van den Broek WW (2005). [The practice guideline 'Depressive disorder' (first
revision) from the Dutch College of General Practitioners; a response from the
perspective of psychiatry]. Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde 149, 509510.
1454. van Heeringen K, Zivkov M (1996). Pharmacological treatment of depression in
cancer patients. A placebo-controlled study of mianserin. Br J Psychiatry 169,
440-443.
1455. van Laar MW, Volkerts ER, Van Willigenburg AP (1992). Therapeutic effects and
effects on actual driving performance of chronically administered buspirone and
diazepam in anxious outpatients. J Clin. Psychopharmacol. 12, 86-95.
1456. van Laar MW, van Willigenburg AP, Volkerts ER (1995). Acute and subchronic
effects of nefazodone and imipramine on highway driving, cognitive functions,
and daytime sleepiness in healthy adult and elderly subjects. J. Clin.
Psychopharmacol. 15, 30-40.
1457. van Laar MW, Volkerts ER (1998). Driving and benzodiazepine use - Evidence that
they do not mix. CNS Drugs 10, 383-396.
1458. van Moffaert M, de Wilde J, Vereecken A, Dierick M, Evrard JL, Wilmotte J,
Mendlewicz J (1995). Mirtazapine is more effective than trazodone: a doubleblind controlled study in hospitalized patients with major depression. International
1459. van Os TW, Ormel J, Van den Brink RH, Jenner JA, Van der Meer K, Tiemens
BG, van der Doorn W, Smit A, van den Brink W (1999). Training primary care
physicians improves the management of depression. General Hospital Psychiatry
21, 168-176.
1460. van Os TW, Van den Brink RH, Van der Meer K, Ormel J (2006). The care
provided by general practitioners for persistent depression. European Psychiatry
21, 87-92.
444
1461. van Reeth O, Olivares E, Zhang Y, Tripathi B, Turek FW (1999). Chronobiotic
effects of gepirone, a potential antidepressant with 5HT1A receptor partial agonist
properties. Behavioural Pharmacology 10, 119-130.
1462. van Waarde JA, Stek ML (2001). [Electroconvulsive therapy effective and safe in 55
patients aged 56 years and older with mood disorders and physical comorbidity].
Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde 145, 1693-1697.
1463. Vandel P, Regina W, Bonin B, Sechter D, Bizouard P (1999). [Abuse of tianeptine. A
case report]. Encephale 25, 672-673.
1464. Varney NR, Garvey MJ, Cook BL, Campbell DA, Roberts RJ (1993). Identification
of treatment-resistant depressives who respond favorably to carbamazepine.
Annals of Clinical Psychiatry 5, 117-122.
1465. Veldhuijzen DS, van Wijck AJ, Verster JC, Kalkman CJ, Kenemans JL, Olivier B,
Volkerts ER (2006). The impact of chronic pain patients' psychotropic drug
knowledge and warning labels on the decision whether to drive a car or not.
Traffic. Inj. Prev. 7, 360-364.
1466. Versiani M, Mehilane L, Gaszner P, Arnaud-Castiglioni R. (1999): Reboxetine, a
unique selective NRI, prevents relapse and recurrence in long-term treatment of
major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 60, 400-406
1467. Vesta KS, Medina PJ (2003). Valproic acid-induced neutropenia. Annals of
1468. Vis PM, van Baardewijk M, Einarson TR (2005). Duloxetine and venlafaxine-XR in
the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical
trials. Annals of Pharmacotherapy 39, 1798-1807.
1469. Visser PJ, Verhey FR, Ponds RW, Kester A, Jolles J (2000). Distinction between
preclinical Alzheimer's disease and depression. Journal of the American Geriatrics
Society 48, 479-484.
1470. Voderholzer U, Valerius G, Schaerer L, Riemann D, Giedke H, Schwarzler F,
Berger M, Wiegand M (2003). Is the antidepressive effect of sleep deprivation
stabilized by a three day phase advance of the sleep period? A pilot study.
European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 253, 68-72.
1471. Voellinger R, Berney A, Baumann P, Annoni JM, Bryois C, Buclin T, Bula C,
Camus V, Christin L, Cornuz J, de Goumoens P, Lamy O, Strnad J, Burnand
B, Stiefel F (2003). Major depressive disorder in the general hospital: adaptation
of clinical practice guidelines. General Hospital Psychiatry 25, 185-193.
1472. Vohra J, Burrows G, Hunt D, Sloman G (1975). The effect of toxic and therapeutic
doses of tricyclic antidepressant drugs on intracardiac conduction. European
Journal of Cardiology 3, 219-227.
1473. Vohra J, Burrows GD (1974). Cardiovascular complications of tricyclic antidepressant
overdosage. Drugs 8, 432-437.
445
1474. Volz HP, Laux P (2000). Potential treatment for subthreshold and mild depression: a
comparison of St. John's wort extracts and fluoxetine. Comprehensive Psychiatry
41, 133-137.
1475. Volz HP, Stoll KD (2004). Clinical trials with sigma ligands. Pharmacopsychiatry 37
Suppl 3, S214-S220.
1476. von Knorring AL, Olsson GI, Thomsen PH, Lemming OM, Hulten A (2006). A
randomized, double-blind, placebo-controlled study of citalopram in adolescents
with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 26, 311315.
1477. von Korff M, Katon W, Bush T, Lin EH, Simon GE, Saunders K, Ludman E,
Walker E, Unutzer J (1998). Treatment costs, cost offset, and cost-effectiveness
of collaborative management of depression. Psychosomatic Medicine 60, 143-149.
1478. Vovin RI, Fakturovich AI (1985). [Sleep deprivation as a method of treating
endogenous depression]. Zhurnal Nevropatologii i Psikhiatrii Imeni S. S.
Korsakova 85, 560-565.
1479. Wade AG (2006). Closing the antidepressant efficacy gap between clinical trials and
real patient populations. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice
10, 25-31.
1480. Wade AG, Toumi I, Hemels ME (2005a). A pharmacoeconomic evaluation of
escitalopram versus citalopram in the treatment of severe depression in the United
Kingdom. Clinical Therapeutics 27, 486-496.
1481. Wade AG, Toumi I, Hemels ME (2005b). A probabilistic cost-effectiveness analysis
of escitalopram, generic citalopram and venlafaxine as a first-line treatment of
major depressive disorder in the UK. Current Medical Research and Opinion 21,
631-642.
1482. Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, Wohlberg C, Yang R, Greenbaum MS,
Childress A, Donnelly C, Deas D (2003). Efficacy of sertraline in the treatment
of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized
controlled trials. Journal of the American Medical Association 290, 1033-1041.
1483. Wagner KD, Jonas J, Findling RL, Ventura D, Saikali K (2006). A double-blind,
randomized, placebo-controlled trial of escitalopram in the treatment of pediatric
depression. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry
45, 280-288.
1484. Wagner KD, Robb AS, Findling RL, Jin J, Gutierrez MM, Heydorn WE (2004). A
randomized, placebo-controlled trial of citalopram for the treatment of major
depression in children and adolescents. American Journal of Psychiatry 161,
1079-1083.
1485. Waldinger MD, Hengeveld MW, Zwinderman AH, Olivier B (1998). Effect of SSRI
antidepressants on ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled
study with fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and sertraline. Journal of Clinical
446
1486. Walker R, Swartz CM (1994). Electroconvulsive therapy during high-risk pregnancy.
General Hospital Psychiatry 16, 348-353.
1487. Wallace AE, Neily J, Weeks WB, Friedman MJ (2006). A cumulative meta-analysis
of selective serotonin reuptake inhibitors in pediatric depression: did unpublished
studies influence the efficacy/safety debate? Journal of Child and Adolescent
1488. Wang PS, Schneeweiss S, Brookhart MA, Glynn RJ, Mogun H, Patrick AR, Avorn
J (2005). Suboptimal antidepressant use in the elderly. Journal of Clinical
1489. Ware MR (1997). Fluvoxamine: a review of the controlled trials in depression. Journal
of Clinical Psychiatry 58 Suppl 5, 15-23.
1490. Warneke L (1993). Managing resistant depression. When patients do not respond to
therapy. Canadian Family Physician 39, 843-850.
1491. Warner CH, Bobo W, Warner C, Reid S, Rachal J (2006). Antidepressant
discontinuation syndrome. Am Fam. Physician 74, 449-456.
1492. Warrington SJ (1991). Clinical implications of the pharmacology of sertraline. Int.
Clin. Psychopharmacol. 6 Suppl 2, 11-21.
1493. Wassermann EM (1998). Risk and safety of repetitive transcranial magnetic
stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on
the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5-7, 1996.
Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 108 (1), 1-16.
1494. Watanabe A, Hasegawa S, Nishi K, Nguyen KQ, Diksic M (2006). Chronic
buspirone treatment normalizes regional serotonin synthesis in the olfactory
bulbectomized rat brain: an autoradiographic study. Brain Res Bull. 69, 101-108.
1495. Wedding U, Koch A, Rohrig B, Pientka L, Sauer H, Hoffken K, Maurer I (2007).
Requestioning depression in patients with cancer: Contribution of somatic and
affective symptoms to Beck's Depression Inventory. Ann. Oncol. 2007 Sep 5;
[Epub ahead of print].
1496. Ween JE (2005). Prophylactic mirtazapine may help to prevent post-stroke depression
in people with good cognitive function. Evidence-Based Mental Health 8, 74.
1497. Weihs KL, Settle EC, Jr., Batey SR, Houser TL, Donahue RM, Ascher JA (2000).
Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in
the elderly. Journal of Clinical Psychiatry 61, 196-202.
1498. Weinrieb RM, Auriacombe M, Lynch KG, Lewis JD (2005). Selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of bleeding. Expert Opinion on Drug Safety 4, 337344.
1499. Weinstock M (2007). Gender differences in the effects of prenatal stress on brain
development and behaviour. Neurochem. Res 32, 1730-1740.
447
1500. Weintraub D, Morales KH, Moberg PJ, Bilker WB, Balderston C, Duda JE, Katz
IR, Stern MB (2005). Antidepressant studies in Parkinson's disease: a review and
meta-analysis. Movement Disorders 20, 1161-1169.
1501. Weissman MM, Markowitz JC, Klerman GL (2000). Comprehensive Guide to
Interpersonal Psychotherapy. New York: Basic Books.
1502. Wells KB, Sherbourne C, Schoenbaum M, Duan N, Meredith L, Unutzer J,
Miranda J, Carney MF, Rubenstein LV (2000). Impact of disseminating quality
improvement programs for depression in managed primary care: a randomized
controlled trial. Journal of the American Medical Association 283, 212-220.
1503. Wen SW, Yang Q, Garner P, Fraser W, Olatunbosun O, Nimrod C, Walker M
(2006). Selective serotonin reuptake inhibitors and adverse pregnancy outcomes.
American Journal of Obstetrics and Gynecology 194, 961-966.
1504. Westermeyer J (1989). Addiction to tranylcypromine (Parnate): a case report.
American Journal of Drug and Alcohol Abuse 15, 345-350.
1505. Wharton RN, Perel JM, Dayton PG, Malitz S (1971). A potential clinical use for
methylphenidate with tricyclic antidepressants. American Journal of Psychiatry
127, 1619-1625.
1506. Wheatley DP, van Moffaert M, Timmerman L, Kremer CM (1998). Mirtazapine:
efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to
severe major depressive disorder. Mirtazapine-Fluoxetine Study Group. Journal of
1507. White AD, Andrews EB (1999). The Pregnancy Registry program at Glaxo Wellcome
Company. Journal of Allergy and Clinical Immunology 103, S362-S363.
1508. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E
(2004). Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic
review of published versus unpublished data. Lancet 363, 1341-1345.
1509. Wichers M, Maes M (2002). The psychoneuroimmuno-pathophysiology of cytokineinduced
depression
in
humans.
International
Journal
of
1510. Wilcox CS, Ferguson JM, Dale JL, Heiser JF (1996). A double-blind trial of low- and
high-dose ranges of gepirone-ER compared with placebo in the treatment of
depressed outpatients. Psychopharmacology Bulletin 32, 335-342.
1511. Wilde MI, Benfield P (1995). Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting
anxiety and depression. Drugs 49, 411-439.
1512. Wilkinson GR (2005). Drug metabolism and variability among patients in drug
response. New England Journal of Medicine 352, 2211-2221.
1513. Willner P (1990). Animal models of depression: an overview. Pharmacol. Ther. 45,
425-455.
448
1514. Wilson K, Mottram P (2004). A comparison of side effects of selective serotonin
reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in older depressed patients: a
meta-analysis. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 19, 754-762.
1515. Wilson KC, Mottram PG, Ashworth L, Abou-Saleh MT. (2003): Older community
residents with depression: long-term treatment with sertraline. Randomised,
double-blind, placebo-controlled study. Br. J Psychiatry. 182: 492-497
1516. Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A, Nightingale A (2001). Antidepressant versus
placebo for depressed elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews
CD000561.
1517. Wingen M, Bothmer J, Langer S, Ramaekers JG (2005). Actual driving performance
and psychomotor function in healthy subjects after acute and subchronic treatment
with escitalopram, mirtazapine, and placebo: a crossover trial. Journal of Clinical
1518. Wingen M, Ramaekers JG, Schmitt JA (2006). Driving impairment in depressed
patients receiving long-term antidepressant treatment. Psychopharmacology 188,
84-91.
1519. Winkler D, Pjrek E, Kasper S (2005a). Anger attacks in depression--evidence for a
male depressive syndrome. Psychotherapy and Psychosomatics 74, 303-307.
1520. Winkler D, Pjrek E, Praschak-Rieder N, Willeit M, Pezawas L, Konstantinidis A,
Stastny J, Kasper S (2005b). Actigraphy in patients with seasonal affective
disorder and healthy control subjects treated with light therapy. Biological
1521. Wirz-Justice A, Benedetti F, Berger M, Lam RW, Martiny K, Terman M, Wu JC
(2005). Chronotherapeutics (light and wake therapy) in affective disorders.
1522. Wirz-Justice A, Graw P, Krauchi K, Sarrafzadeh A, English J, Arendt J, Sand L
(1996). 'Natural' light treatment of seasonal affective disorder. Journal of Affective
1523. Wisner KL, Gelenberg AJ, Leonard H, Zarin D, Frank E (1999). Pharmacologic
treatment of depression during pregnancy. Journal of the American Medical
1524. Wisner KL, Zarin DA, Holmboe ES, Appelbaum PS, Gelenberg AJ, Leonard HL,
Frank E (2000). Risk-benefit decision making for treatment of depression during
pregnancy. American Journal of Psychiatry 157, 1933-1940.
1525. Witkin JM, Marek GJ, Johnson BG, Schoepp DD (2007). Metabotropic glutamate
receptors in the control of mood disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 6,
87-100.
1526. Wittchen HU (1994). Reliability and validity studies of the WHO--Composite
International Diagnostic Interview (CIDI): a critical review. Journal of Psychiatric
Research 28, 57-84.
449
1527. Wittchen HU, Knauper B, Kessler RC (1994). Lifetime risk of depression. British
Journal of Psychiatry. Supplement 16-22.
1528. Wittchen HU, Pittrow D (2002). Prevalence, recognition and management of
depression in primary care in Germany: the Depression 2000 study. Human
Psychopharmacology 17 Suppl 1:S1-11., S1-11.
1529. Woelk H (2000). Comparison of St John's wort and imipramine for treating depression:
randomised controlled trial. British Medical Journal 321, 536-539.
1530. Wohlfarth T, Storosum JG, Elferink AJ, van Zwieten BJ, Fouwels A, van den
Brink W (2004). Response to tricyclic antidepressants: independent of gender?
1531. Wohlfarth TD, van Zwieten BJ, Lekkerkerker FJ, Gispen-de Wied CC, Ruis JR,
Elferink AJ, Storosum JG (2006). Antidepressants use in children and
adolescents and the risk of suicide. European Neuropsychopharmacology 16, 7983.
1532. Wohlreich MM, Mallinckrodt CH, Watkin JG, Wilson MG, Greist JH, Delgado
PL, Fava M (2005a). Immediate switching of antidepressant therapy: results from
a clinical trial of duloxetine. Annals of Clinical Psychiatry 17, 259-268.
1533. Wohlreich MM, Martinez JM, Mallinckrodt CH, Prakash A, Watkin JG, Fava M
(2005b). An open-label study of duloxetine for the treatment of major depressive
disorder: comparison of switching versus initiating treatment approaches. Journal
of Clinical Psychopharmacology 25, 552-560.
1534. Wolfe SM, Sasich LD, Lurie P, Hope RE, Barbehenn E, Knapp DE, Ardati A,
Shubin S, Ku DB (2005). Worst Pills, Best Pills. A Consumer's Guide to Avoiding
Drug-Induced Death or Illness. New York, London, Toronto, Sydney: Public
Citizen Foundation and Public Citizen's Health Research Group.
1535. Wolkowitz OM, Reus VI, Chan T, Manfredi F, Raum W, Johnson R, Canick J
(1999a). Antiglucocorticoid treatment of depression: double-blind ketoconazole.
1536. Wolkowitz OM, Reus VI, Keebler A, Nelson N, Friedland M, Brizendine L,
Roberts E (1999b). Double-blind treatment of major depression with
dehydroepiandrosterone. American Journal of Psychiatry 156, 646-649.
1537. Wolkowitz OM, Reus VI, Manfredi F, Ingbar J, Brizendine L, Weingartner H
(1993). Ketoconazole administration in hypercortisolemic depression. American
1538. Wolkowitz OM, Reus VI, Roberts E, Manfredi F, Chan T, Raum WJ, Ormiston S,
Johnson R, Canick J, Brizendine L, Weingartner H (1997).
Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment of depression. Biological Psychiatry
41, 311-318.
1539. Wong AH, Smith M, Boon HS (1998). Herbal remedies in psychiatric practice.
450
1540. Wong ML, Licinio J (2004). From monoamines to genomic targets: a paradigm shift
for drug discovery in depression. Nature Reviews. Drug Discovery 3, 136-151.
1541. Woods SW, Rizzo JA (1997). Cost-effectiveness of antidepressant treatment
reassessed. British Journal of Psychiatry 170, 257-263.
1542. Workman EA, Short DD (1993). Atypical antidepressants versus imipramine in the
treatment of major depression: a meta-analysis. Journal of Clinical Psychiatry 54,
5-12.
1543. World Health Organization (1992). The ICD-10 Classification of Mental and
Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. Geneva,
Switzerland:
1544. World
Health
Organization
(2001).
Conquering
Depression.
http://www.searo.who.int/en/Section1174/Section1199/Section1567/Section1826_
8096.htm (Date accessed: 1-11-2006).
1545. World Health Organization (2002). The Global Burden of Disease Project.
www.who.int (Date accessed: 30-1-2007).
1546. World Health Organization (2005a). WHO Model List of Essential Medicines.
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/ (Date accessed:
14-11-2006a).
1547. World Health Organization (2005b). WHO Report on Mental Health: Depression.
http://www.who.int/mental_health/management/depression/definition/en/
(Date
accessed: 14-11-2006b).
1548. World Health Organization (2005c). WHO Resource Book on Mental Health, Human
Rights and Legislation. Geneva: WHO.
1549. World Psychiatric Association (2006). WPA Educational Program on Depressive
Disorder - Module 2 (Depressive Disorders in Physical Illness).
http://www.wpanet.org/sectorial/edu4a.html (Date accessed: 30-7-2006).
1550. Wu JC, Bunney WE (1990). The biological basis of an antidepressant response to
sleep deprivation and relapse: review and hypothesis. American Journal of
1551. Wulsin LR, Singal BM (2003). Do depressive symptoms increase the risk for the onset
of coronary disease? A systematic quantitative review. Psychosomatic Medicine
65, 201-210.
1552. Xia Z, DePierre JW, Nassberger L (1996). Tricyclic antidepressants inhibit IL-6, IL-1
beta and TNF-alpha release in human blood monocytes and IL-2 and interferongamma in T cells. Immunopharmacology 34, 27-37.
1553. Yamada K, Kanba S (2002). Herbal medicine (kami-shoyo-san) in the treatment of
premenstrual dysphoric disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 22,
442.
451
1554. Yamada K, Yagi G, Kanba S (2003a). Clinical efficacy of tandospirone augmentation
in patients with major depressive disorder: a randomized controlled trial.
Psychiatry and Clinical Neurosciences 57, 183-187.
1555. Yamada K, Yagi G, Kanba S (2003b). Effectiveness of Gorei-san (TJ-17) for
treatment of SSRI-induced nausea and dyspepsia: preliminary observations.
Clinical Neuropharmacology 26, 112-114.
1556. Yamada K, Yagi G, Kanba S (2005). Effectiveness of herbal medicine (Rokumigan
and Hachimijiogan) for fatigue or loss of energy in patients with partial remitted
major depressive disorder. Psychiatry and Clinical Neurosciences 59, 610-612.
1557. Yang X, Liu X, Luo H, Jia Y (1994). Clinical observation on needling extrachannel
points in treating mental depression. Journal of Traditional Chinese Medicine 14,
14-18.
1558. Yatham LN (2005). Atypical antipsychotics for bipolar disorder. Psychiatric Clinics of
North America 28, 325-347.
1559. Yerevanian BI, Koek RJ, Feusner JD, Hwang S, Mintz J (2004). Antidepressants
and suicidal behaviour in unipolar depression. Acta Psychiatrica Scandinavica
110, 452-458.
1560. Yonkers KA, Brawman-Mintzer O (2002). The pharmacologic treatment of
depression: is gender a critical factor? Journal of Clinical Psychiatry 63, 610-615.
1561. Yous S, Andrieux J, Howell HE, Morgan PJ, Renard P, Pfeiffer B, Lesieur D,
Guardiola-Lemaitre B (1992). Novel naphthalenic ligands with high affinity for
the melatonin receptor. Journal of Medicinal Chemistry 35, 1484-1486.
1562. Zanardi R, Franchini L, Gasperini M, Perez J, Smeraldi E (1996). Double-blind
controlled trial of sertraline versus paroxetine in the treatment of delusional
depression. American Journal of Psychiatry 153, 1631-1633.
1563. Zanardi R, Franchini L, Gasperini M, Smeraldi E, Perez J (1997). Long-term
treatment of psychotic (delusional) depression with fluvoxamine: an open pilot
study. International Clinical Psychopharmacology 12, 195-197.
1564. Zanardi R, Serretti A, Rossini D, Franchini L, Cusin C, Lattuada E, Dotoli D,
Smeraldi E (2001). Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity:
influence of pindolol and 5-HTTLPR in delusional and nondelusional depression.
1565. Zanardi R, Smeraldi E (2005). A double-blind, randomised, controlled clinical trial of
acetyl-l-carnitine vs. amisulpride in the treatment of dysthymia. European
1566. Zapletalek M, Zbytovsky J, Kudrnova K (1982). Clinical experience with maprotilin
and maprotilin/clomipramine infusions in resistant depression. Activitas Nervosa
Superior 24, 73-76.
452
1567. Zarate CA, Jr., Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA,
Charney DS, Manji HK (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate
antagonist in treatment-resistant major depression. Arch. Gen. Psychiatry 63, 856864.
1568. Zarate CA, Jr., Tohen M, Baraibar G (1997). Combined valproate or carbamazepine
and electroconvulsive therapy. Annals of Clinical Psychiatry 9, 19-25.
1569. Zhang W, Perry KW, Wong DT, Potts BD, Bao J, Tollefson GD, Bymaster FP
(2000). Synergistic effects of olanzapine and other antipsychotic agents in
combination with fluoxetine on norepinephrine and dopamine release in rat
prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 23, 250-262.
1570. Zhang ZQ, Yuan L, Yang M, Luo ZP, Zhao YM (2002). The effect of Morinda
officinalis How, a Chinese traditional medicinal plant, on the DRL 72-s schedule
in rats and the forced swimming test in mice. Pharmacology, Biochemistry and
Behavior 72, 39-43.
1571. Zhou D, Grecksch G, Becker A, Frank C, Pilz J, Huether G (1998). Serotonergic
hyperinnervation of the frontal cortex in an animal model of depression, the
bulbectomized rat. J. Neurosci Res 54, 109-116.
1572. Zimmerman M, McGlinchey JB, Posternak MA, Friedman M, Attiullah N,
Boerescu D (2006). How should remission from depression be defined? The
depressed patient's perspective. American Journal of Psychiatry 163, 148-150.
1573. Zobel AW, Nickel T, Künzel HE, Ackl N, Sonntag A, Ising M, Holsboer F (2000).
Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist
R121919 in major depression: the first 20 patients treated. Journal of Psychiatric
Research 34, 171-181.
1574. Zobel AW, Yassouridis A, Frieboes R-M, Holsboer F (1999). Prediction of mediumterm outcome by cortisol response to the combined dexamethasone-CRH test in
patients with remitted depression. American Journal of Psychiatry 156, 949-951.
1575. Zourkova A, Hadasova E (2003). Paroxetine-induced conversion of cytochrome P450
2D6 phenotype and occurence of adverse effects. Gen. Physiol Biophys. 22, 103113.
1576. Zullino D, Baumann P (2001). Lithium augmentation in depressive patients not
responding to selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacopsychiatry 34,
119-127.
453
19. Annexes
19.1 Annexe 1: opinions et suggestions n’ayant pas pu être totalement
intégrées dans la revue
Le Groupe de Travail et les éditeurs ont étudié avec attention les commentaires et suggestions
faites par le groupe de conseillers , les participants aux réunions régionales et par les experts
consultés dans des domaines spécifiques. La plupart des commentaires et suggestions ont pu
être intégrées par des changements ou additions au texte. Il persista néanmoins certains points
de vue ne pouvant pas être entièrement intégrés dans la revue. Ils sont listés ci-dessous, par
ordre alphabétique de leur auteur :
Mark Fink a suggéré de ne pas publier d’annexe contenant des informations au sujet de la
psychothérapie à l’intérieur de la revue du CINP, car il n’existe pas assez de preuves
scientifiques au sujet d’une efficacité des diverses formes de psychothérapie de la dépression.
Le groupe de travail a décidé de ne pas publier de revue extensive au sujet de l’utilisation et
de l’utilité de la psychothérapie dans la dépression, car cela ne ferait pas partie des rôles d’une
revue technique concernant les antidépresseurs. Néanmoins, il existe un consensus assez
général au sein du groupe de travail et du comité consultatif, que certaines formes de
psychothérapie, comme l’IPT (psychothérapie interpersonnelle) et la TCC (Thérapie
cognitivo-comportementale), représentent des options thérapeutiques importantes pour de
nombreux patients déprimés, et devraient être prises en considération dans des stratégies
thérapeutiques en association aux traitements médicamenteux. Un bref chapitre et une annexe
concernant la psychothérapie de la dépression ont de ce fait été insérés.
David Healy était préocupé au sujet des principes de la revue, et le groupe de travail a décidé
de présenter son point de vue dans son intégralité :
HEALY « Ma principale préoccupation concernant le rapport que j’ai lu concerne
l’interprétation qui est faite des données des études cliniques. Le rapport adopte une des
nombreuses interprétations possibles et idéalement il devrait avoir considéré les preuves
scientifiques d’un certain nombre de points de vue différents. Je pense que l’interprétation
adoptée est de manière argumentable la moins soutenable, et ceci porte à conséquence dans
l’interprétation de ces essais cliniques, à travers les vues adoptées par exemple pour les
454
bénéfices économiques des anti-dépresseurs et de leur utilisation dans des conditions
comorbides, etc.
Le rapport adopte la position qu’une supériortité modeste au regard du placebo dans un
certain nombre d’essais cliniques signifie que les antidépresseurs sont efficaces. Alors que la
plupart des cliniciens ont peu de doute au sujet du fait que les antidépresseurs pourraient avoir
un bénéfice, les essais contrôlés contre placebo dont il est fait mention ici, ne démontrent pas
que les antidépresseurs sont efficaces. Pour la plupart, ils ont employé des échantillons de
convenance, et il n’est pas clair de savoir à quel point les résultats de ces études pourraient
être généralisables – en particulier à des populations avec des comorbidités physiques.
Deuxièmement, les études sont uniquement une sélection de celles qui ont été conduites ; un
grand nombre d’études démontrant moins ou aucune supériorité des antidépresseurs en
comparaison avec le placebo n’ont pas été publiées et de ce fait n’ont pas été produites dans
les remarques réalisées ici.
La réponse à ce point - que ces données non publiées refléteraient le plus souvent des essais
ayant échoué- ne prend pas en compte les résultats dans ce contexte. Il paraît être raisonnable
de faire appel à des essais ayant échoué dans un contexte de régulation, qui nécessite la
démonstration d’un signal de traitement, bien que ces études ne soient pas des études
échouées dans un contexte clinique large. Toute évaluation large de ce que les antidépresseurs
pourraient faire ou de leur utilité nécessite de prendre en compte ces études négatives.
Le problème principal, cependant, dans l’approche ici réalisée consiste en le souhait apparent
d’adopter une interprétation qui retrouve 5 patients sur 10 répondeurs à l’antidépresseur en
comparaison avec 4 répondeurs au placebo, avec une évaluation des bénéfices dépendant
d’échelles de cotation uniquement, comme preuve que la molécule fonctionne.
Une des nombreuses interprétations alternatives des 50 % de réponse aux antidépresseurs
versus 40 % au placebo en termes de réponse thérapeutique dans le groupe antidépresseur, est
que 80 % de la réponse à l’antidépresseur vient de facteurs non spécifiques. Nous sommes
incapables de quantifier la contribution des nombreux facteurs non spécifiques mis en cause,
alors qu’au contraire nous pouvons quantifier la contribution spécifique de la molécule. Mais
cette contribution spécifique de la molécule ne représente que 20 % de la réponse
thérapeutique. On peut donc argumenter que si l’argent et la culture en psychiatrie ont
tendance à suivre les preuves, il serait plus logique de suivre les preuves des 80 % plutôt que
celle des 20 %.
Ceci peut être formulé différemment. Sur chaque dix personnes incluses dans des études
cliniques, une seule répond spécifiquement à un antidépresseur, et 9 soit ne répondent pas de
manière spécifique à l’antidépresseur ou échouent à répondre à tous ou répondent de manière
inverse. En prenant l’approche que les auteurs de ce rapport ont pris, la réponse d’un individu
est privilégiée en regard des réponses de 9 et ceci est probablement problématique dans un
rapport qui pourrait conduire les politiciens et autres prétendants à des bénéfices, s’il était
utilisé.
Je pense qu’il serait préférable de souligner la nature préliminaire et provisoire des résultats.
Ils pointent vers le fait que les antidépresseurs présentent des bénéfices. Il n’indique pas que
beaucoup de recherches ont été réalisées dans ce domaine mais plutôt qu’il reste beaucoup de
recherches à conduire. Nous devrions chercher à établir par exemple qui répond aux ISRS
versus qui repond aux antidépresseurs actifs sur d’autres systèmes. La sélection des patients
répondeurs pourrait en pratique conduire à la mise en évidence d’une grande différence entre
la réponse au traitement actif et la réponse au placebo, ceci introduirait des domaines telles
que la pharmacogénétique ainsi que des questions au sujet des effets des traitements
spécifiques sur différents types constitutionnels ou de personnalité plutot que simplement les
effets de ces agents sur certains processus pathologiques.
455
Je pense qu’il existe un défaut de signal dans le sens que nous avons permis à 800 essais
contradictoires ou plus d’être conduits et publiés et peut-être à un nombre égal d’être réalisés,
demeurés non publiés, depuis les premiers essais concernant le Prozac, tous répétant
essentiellement l’objectif d’essayer de montrer une petite différence entre un traitement actif
et le placebo sans même dans une petite proportion d’essais tendre à déterminer quels sont les
groupes répondeurs aux traitements. Ceci est un problème au sujet duquel Tom Bal a écrit de
manière convainquante. Il a argumenté et je suis assez accord avec lui que nous avons échoué
à la fois en termes d’opportunités offertes pour avancer la science dans le domaine de la
psychopathologie et également en termes de thérapeutiques cliniques.
Les rapports sont basés presque intégralement sur des changements minimes sur des échelles
de cotation. En termes de données cliniques dures que ces essais cliniques proposent, une des
rares concerne les taux de suicides complets. Lorsqu’ils sont examinés, par exemple par le
groupe d’experts du MHRA en Angleterre, en 2004, il est possible de voir qu’il existe une
augmentation de 2,6 fois du taux de suicide accompli chez lez adultes après traitement en
comparaison au placebo et une augmentation de 2,4 fois du taux de suicides accomplis ou
d’autres actes suicidaires sous traitement actif en comparaison au placebo. Ces résultats
devraient soulever des questions pour tous au sujet de la validité de construction des modèles
économiques qui dépendent uniquement des échelles de cotation. Des réponses indésirables
comme des suicides accomplis n’ont pas à ma connaissance été prises en compte dans les
modèles économiques détaillés dans ce rapport, mais les effets secondaires, des nausées aux
suicides, constituent les seules variables cliniques dures que nous avons. Si seulement une
proportion des réponses adverses était prise en compte, il est douteux que les bénéfices
économiques mis en évidence pourraient être soutenus.
Il existe un certain nombre d’autres points à noter concernant ce résultat de suicides et des
actes suicidaires qui sont en contradiction avec l’interprétation proposée dans le rapport sur ce
point spécifique. Le rapport couvre la question de la suicidalité pédiatrique en premier lieu. Il
existe certaines erreurs. Le rapport clame qu’il n’y a pas eu de suicides dans les essais
pédiatriques. En fait, il n’y a pas eu de suicide connu dans le déroulement des essais
pédiatriques soumis pour des propos d’accréditation, mais un très grand nombre de patients
sont sortis du fait des réponses adverses et n’ont pas été suivis. Il serait plus correct de dire
qu’il n’y a pas eu de suicide connu plutôt que dire qu’il n’y a pas eu suicide. Il y a eu bien sûr
un certain nombre de suicide pédiatrique dans les essais contrôlés des antidépresseurs récents.
Mais ceci survenait dans des essais autres que dans les essais dévoués à l’accréditation
pédiatrique auxquels le rapport se réfère. Il y a eu également des rapports publiés issus des
centres cliniques réputés concernant des suicides chez l’enfant et l’adolescent datant d’il y a
une quinzaine d’années. Il existe un grand nombre d’autres questions que le rapport a laissées
sans réponse – telle la question de dépendance et du sevrage. A côté de questions spécifiques
comme celle-ci, existent également les questions plus générales qui ont traversé le champ
récemment, dont fait référence le Docteur Belmaker, telle que l’augmentation des difficultés
dues aux articles écrits de manière « fantôme », avec des conflits d’intérêts, etc., avec une
sélection de données, une suppression des données, et des données issues de patients
inexistants.
En somme, si l’objet de cet exercice dont un des résultats probables est de mettre entre les
mains de ceux qui planifient des résultats qui pourront permettre l’élaborer une politique,
alors le rapport que j’ai lu est une structure dangereuse que je pense susceptible de se
retrouver dans un futur proche avec uniquement un petit nombre de piliers restés debout tel
que celui concernant les ECT. Si le rapport est pris en compte sérieusement par quiconque au
sein de l’industrie pharmaceutique impliquée dans le développement des molécules plutôt
qu’uniquement dans le marketing, il va entraver le développement de molécules innovatives.
456
Le CINP peut s’élever et dire par les mots de Tom Lehrer qu’il n’est pas de leur ressort de
considérer à quelle utilisation le rapport pourrait servir, mais je ne peux pas penser que les
membres du CINP avec leurs environnements particuliers seraient très contents que
l’organisation adopte une telle position éthique. »
Certaines des critiques de David HEALY ont été intégrées dans la revue, comme chapitre
additionnel au sujet de la suicidalité et des antidépresseurs chez le sujet adulte (cf. chapitre
11) et la dépendance et le sevrage (cf. chapitre 9.1.1.3.2). Certaines de ces considérations ont
été discutées de manière plus extensive, comme le problème des études non publiées (cf.
chapitre 4.4), la nouvelle tendance des recherches en pharmacogénétique à établir des
méthodes pour une thérapie antidépressive individualisée (cf. chapitre 8.3) et le problème des
troubles physiques comorbides chez les patients déprimés (cf. chapitre 5.2.4). Puisque
d’autres difficultés subsistent comme le problème existant des mauvaises conduites des
recherches de science clinique et l’évaluation subjective des résultats des études concernant le
taux de réponses dans les essais qui ne peuvent être résolus de manière complète, le groupe de
travail du CINP sur les antidépresseurs a décidé de reporter le point de vue de David Healy en
entier pour permettre aux lecteurs de tirer leurs propres conclusions au sujet des ces
problèmes.
Ulrich HEGERL a suggéré de changer la structure de la revue et de discuter les traitements
antidépresseurs avant les chapitres concernant les diagnostics et l’épidémiologie car les
traitements sont déjà mentionnés dans la description des manifestations spécifiques de la
dépression. Le groupe de travail du CINP a décidé de ne pas changer la structure du document
basé sur le fait qu’il est important d’établir des planifications de traitements après que le
diagnostic correct de troubles dépressifs ait été posé ainsi que la recherche d’affections
concomitantes ou comorbides.
457
Florence THIBAUT a suggéré d’introduire des recommandations pour les cliniciens avec le
niveau de preuves à la fin de chaque chapitre. Le groupe de travail du CINP a décidé de
laisser les recommandations et de publier uniquement une revue sur l’utilité des
antidépresseurs qui pourra constituer la base de recommandations thérapeutiques formulées à
un échelon national.
Markus KOSEL a suggéré d’ajouter des références au sujet de la stimulation cérébrale
profonde dans le traitement du trouble obsessionnel. Le groupe de travail du CINP a décidé de
ne pas inclure ce type d’études parce que le seul propos était le traitement phamacologique et
non pharmacologique des troubles dépressifs.
Min-Soo
LEE
a
suggéré
d’inclure
des
recommandations
spécifiques
pour
la
pharmacothérapie. Le groupe de travail du CINP a accepté ces recommandations car elles
représentaient
des
schémas
thérapeutiques
non
référencés.
Des
recommandations
thérapeutiques spécifiques seront intégrées ainsi que mentionnées, à un stade ultérieur du
projet, mais pas dans la revue actuelle.
Shijenobu KANBA a suggéré de ne pas mentionner les ECT trois fois dans la revue. Le groupe
de travail du CINP et le groupe de conseillers ont convenu de mentionner les ECT dans le
chapitre au sujet des traitements de combinaison dans le cadre de la dépression résistante aux
traitements, par un petit chapitre consacré aux ECT, et dans une annexe additionnelle et plus
extensive au sujet de cette méthode de traitement, car à ce jour, les ECT représentent encore
un traitement très efficace pour la dépression sévère et résistante au traitement.
458
19.2 Annexe 2 - Informations additionnelles concernant le type
d’évaluations économiques
19.1.1 Etudes de compensation de coûts
Les études économiques les plus simples concernent uniquement les coûts, non pas
(habituellement) parce qu’elles considèrent les résultats cliniques comme sans importance,
mais parce que, en relation avec les traitements ou les services sujets de l’étude, les mesures
de résultats en termes de santé et de qualité de vie ont déjà été établies par d’autres
recherches, ou sont (actuellement) non mesurables à cause de difficultés conceptuelles ou de
limites de fonds de recherche. Une de ces méthodes de coûts seuls est l’étude compensation
de coût (cost-offset), qui compare les coûts résultants avec les (autres) économisés. Par
exemple, un nouvel antidépresseur pourrait avoir un coût d’acquisition plus élevé (prix plus
cher) en comparaison avec un antidépresseur plus vieux, mais pourrait réduire le besoin
d’admission à l’hôpital et ainsi entraîner des économies.
Même si une étude cost-offset n’est pas une évaluation économique, et ne peut donc pas
répondre à la question « est-ce que le médicament en vaut la peine ? », elle permet cependant
de répondre à une question fondamentale aux décisions de soins : dans un budget fixé ou
même de plus en plus réduit (au moins à court terme), est-ce que les traitements sont
abordables ?
19.2.2 Analyses coût/efficacité
Les méthodes probablement les plus intuitives et simples à comprendre d’évaluation
économique sont les analyses coût/efficacité et coût/conséquence. Les deux types d’analyse
mesurent les résultats en utilisant des instruments et des échelles familières aux chercheurs
cliniques. Les deux sont employées pour aider les décisionnaires à choisir entre des
459
interventions alternatives disponibles pour ou destinées à un certain type de patient. Une
analyse coût/efficacité (CEA) s’attache à une seule dimension de résultats – telle que le
nombre d’années de vies sauvées, le nombre de journées libres de dépression, ou la durée de
la rémission – et ainsi calcule et compare le ratio de la différence de coûts entre deux
traitements évalués en ce qui concerne leurs différences en terme de résultats (primaires) (le
ratio coût/efficacité incrémental ou ICER).
Un résultat fréquent est que les nouveaux traitements sont à la fois plus efficaces (le profil de
résultats est meilleur qu’avec les traitements anciens ou comparateurs), et simultanément plus
chers. Les décisionnaires doivent donc répondre à la question de balancer les résultats en
regard de la dépense la plus importante nécessaire à les assurer. La décision est loin d’être
simple à prendre dans ces cas. Le plan largement utilisé de coût/efficacité (figure 5) illustre la
fourchette possible de résultats de CEA et la difficulté de prendre une décision dans certains
cas.
Figure 5
Coût-efficacité des traitements antidépresseurs (d’après (Woods et Rizzo, 1997)).
New treatment more costly
A
Old treatment
dominates
New treatment
less effective
0
Trade-off needed:
compare cost
difference and
outcome difference
X
B
X
Trade-off needed:
compare cost
difference and
outcome difference
New treatment
more effective
New treatment
dominates – more
effective and less costly
New treatment less costly
Le diagramme coût/efficacité de la figure 5 montre les combinaisons possibles des résultats et
des coûts lors d’une comparaison de deux interventions ou traitements. Le point B indique
que le nouveau traitement (comme un nouvel antidépresseur) est à la fois plus efficace (il
460
donne de meilleurs résultats) et moins coûteux que l’ancien traitement. La tâche pour les
décisionnaires semble assez simple dans ces circonstances : recommander l’utilisation large
du nouvel antidépresseur. Cependant, de nombreuses évaluations montrent que les nouveaux
modes de traitement produisent des meilleurs résultats que les anciennes interventions mais à
un coût plus élevé (illustré par le point A). Le choix qui s’impose aux décisionnaires est alors
plus complexe : est-ce que ces meilleurs résultats valent les coûts plus élevés ?
Pour aider à la prise d’une telle décision, les économistes ont développé des analyses
coût/utilité (voir plus bas), et plus récemment l’approche bénéfice net, liée à la construction
de courbes d’acceptabilité de coût/efficacité (CEAC). Elles montrent la probabilité qu’une
nouvelle intervention soit revue par les décisionnaires comme ayant un bon rapport
coût/efficacité pour chaque valeur pré spécifiée ou implicite d’une amélioration des résultats.
Les comparaisons sont alors possibles à travers des domaines cliniques disparates (comparant,
par exemple, le traitement de la dépression avec celui de la démence ; ou la psychiatrie avec
l’oncologie). Ce type de contexte décisionnel est exactement celui qui est rencontré par les
décisionnaires un ou deux paliers en amont de l’interface du patient.
Une faiblesse évidente de la méthodologie coût/efficacité stricte est la focalisation renforcée
sur une seule dimension de résultats (afin de calculer des ratios) alors que l’on sait que de
nombreux patients déprimés ont de multiples besoins de soutien et qu’on sait que la plupart
des cliniciens pourraient chercher à obtenir des résultats en remplissant plus d’un besoin.
L’utilisation de plusieurs mesures de résultats dans les analyses est moins facile à contrôler
analytiquement, mais trois options sont disponibles, associées avec trois autres modes
d’évaluation économique. Une option – qui est l’analyse coût/conséquence – est de retenir
toutes les dimensions de résultats (mesurées en utilisant des échelles cliniques standard). Les
deux autres options pondèrent les résultats, en terme d’argent (coût/bénéfice) ou en terme
d’utilité (coût/utilité).
461
Une faiblesse notée plus haut est que le comparateur dans un essai pourrait ne pas être
approprié, ne fournissant pas aux décisionnaires les arguments scientifiques dont ils ont
besoin (dans leur circonstance locale, ou plus généralement).
19.2.3 Analyses coût/utilité
Un mode d’évaluation de plus en plus utilisé, qui cherche à réduire les résultats à une seule
dimension, est l’analyse coût/utilité, qui mesure et évalue l’impact d’une intervention en
termes d’amélioration de qualité de vie pondérée selon les préférences, liées à la santé. La
valeur de l’amélioration de la qualité de vie est mesurée en unités « d’utilité », généralement
exprimées par un index combiné de la mortalité et des effets sur la qualité de vie d’une
intervention. L’index le plus connu et le plus robuste est le Quality Adjusted Life Year
(QALY). Les analyses coût/utilité présentent un nombre d’avantages distincts, incluant
l’utilisation d’une mesure d’impact unidimensionnelle, une mesure générique qui permet des
comparaisons à travers des groupes cliniques ou diagnostiques (par exemple, en comparant la
psychiatrie avec la cardiologie ou l’oncologie), et une méthode explicite de pondération des
préférences et d’attribution de valeur à des états de santé. Mais ces mêmes caractéristiques
sont parfois vues comme des désavantages : les mesures d’utilité pourraient être trop
réductrices, la qualité générique des indicateurs de vie pourraient être insuffisamment
sensibles au type de changement attendu dans le traitement de la dépression, et une approche
transparente pour échelonner les constructions ouvre paradoxalement l’approche à la critique
de ceux qui questionnent les valeurs obtenues par ce moyen (Chisolm et al. 1997).
D’un autre côté, les analyses coût/utilité évitent les ambiguïtés potentielles des résultats
multidimensionnels et sont de manière évidente plus générales que les analyses coût/efficacité
de résultat unique. La transparence des approches doit également être saluée. Le résultat est
462
un ratio incrémental coût/utilité pour chaque intervention, relativement à certains
comparateurs, qui peuvent être comparés avec des ratios similaires pour d’autres interventions
(potentiellement issues de la fourchette diagnostique la plus large, c’est à dire pas uniquement
pour la santé mentale). Ces ratios coût par QALY peuvent ainsi permettre l’allocation des
ressources de santé ou des cadres prioritaire.
19.2.4 Analyses coût bénéfices
Les analyses coût/bénéfice cherchent à savoir si un traitement ou une politique de soins est
socialement valable au sens le plus large : est-ce que les bénéfices excèdent les coûts ? Ce
type d’analyses devrait permettre aux décisionnaires de considérer les mérites non seulement
de l’attribution des ressources au sein du système de santé, mais également de considérer s’il
serait plus approprié d’investir dans d’autres secteurs comme le logement, l’éducation, ou
même l’armement. Tous les coûts et les bénéfices sont exprimés dans la même unité
monétaire. Si les bénéfices excèdent les coûts, l’évaluation devrait recommander de fournir le
traitement, et vice-versa. Avec deux alternatives ou plus, le traitement présentant le plus grand
bénéfice net devrait être considéré le plus pertinent. Les analyses coût/bénéfice sont donc
intrinsèquement attractives, mais leur conduite est particulièrement problématique à cause de
difficultés associées à l’attribution de valeurs monétaires à des résultats.
Des avances méthodologiques récentes en économie de la santé ont fourni des voies
d’obtention de valeurs directes de résultats de santé auprès de patients, proches ou du public
général. Ces techniques demandent aux individus de déterminer le montant qu’elles seraient
susceptibles de payer (hypothétiquement) pour atteindre un état de santé donné ou gain de
santé, ou d’observer leur comportement actuel et d’imputer des valeurs implicites. Cependant,
elles ont tendance à être difficiles à appliquer dans le domaine de la santé mentale. Une autre
463
approche utilisée pour attribuer une valeur aux interventions de santé est l’analyse
conjointe ». On demande aux individus de ranger en ordre différents scénarios du monde réel,
qui pourraient consister en diverses dimensions (incluant, par exemple, les résultats de santé,
le temps imparti, l’inconfort, les stigmates et externalités possibles) et en incluant les coûts
comme l’une de ces dimensions une valeur monétaire peut être déterminée. Bien que
complexe, cette analyse conjointe présente les avantages de ne pas demander de manière
spécifique aux individus d’attribuer une valeur monétaire à des états de santé ou des gains de
santé, ce qui peut rendre la technique plus simple à administrer que les études traditionnelles
de souhait de payer.
19.2.5 Analyses coût/conséquences
Une analyse coût/conséquence permet d’évaluer des politiques et des pratiques d’une manière
argumentée qui s’approche de la réalité de tous les jours, mais possèdant également certaines
limites. Pour chaque alternative thérapeutique, une évaluation coût/conséquence calcule les
coûts (et composants) totaux et mesure le changement de chaque mesure de résultat
pertinente. Les résultats et les coûts sont alors revus par les décisionnaires, les différentes
mesures de résultats pondérés (de manière informelle et subjective) et comparés avec les
coûts. Par exemple, les chercheurs pourraient calculer une série d’ICER (une pour chaque
mesure de résultat) pour la présentation aux décisionnaires. Le calcul de décision est ainsi
certainement beaucoup moins ordonné et plus compliqué que lors de l’utilisation des ratios
coût/efficacité ou de mesures d’impact monétaire ou d’utilité (voir plus bas), mais il pourrait
être avancé que les décisionnaire des systèmes de soins – des stratèges organisateurs de
politiques à un niveau macro au psychiatre individuel à un niveau micro – se trouvent en face
de ce type de décisions quotidiennement.
464
D’un autre côté, le processus de pondération des différents résultats par les décisionnaires est
subjectif, caché et technocratique, alors que le choix d’une simple mesure de résultats dans
une analyse coût/efficacité et les algorithmes de pondération dans d’autres modes
d’évaluation (décrits plus bas) sont transparents, moins enclins à être influencé par les
préférences personnelles ou positions financières d’un petit nombre d’individus, reflétant
(potentiellement) des valeurs sociétales.
19.2.6 Analyses coût/minimisation
Une autre approche « coût unique » est l’analyse coût/minimisation, qui cherche à trouver
laquelle d’un certain nombre d’options thérapeutiques présente les coûts les plus bas. Elle
procède souvent de la connaissance que des recherches précédentes ont montré des résultats
identiques dans le traitement ou la politique de soins évalués. Dans ce sens, l’approche est
décrite de manière plus juste comme une analyse coût/efficacité interrompue (voir plus bas).
Une autre voie par laquelle une analyse coût/minimisation peut procéder est de comparer les
coûts indépendamment des résultats. Une telle approche est limitée et potentiellement
trompeuse et ne devrait jamais être encouragée : il ne s’agit pas d’une évaluation économique.
Des analyses coût/minimisation bien conduites peuvent ainsi être considérées comme un type
spécial d’analyses coût/efficacité, où les preuves de l’efficacité ne montrent pas de différences
entre deux ou plus interventions. Dans la plupart des cas, les résultats de qualité de vie et
cliniques ne seront pas équivalents, et des évaluations plus complexes sont nécessaires, qui
pourraient les rendre beaucoup plus informatifs, mais en correspondance plus complexe à
conduire.
Groupe de Travail du CINP, 2007
465
19.3 Annexe 3 - Informations additionnelles concernant
électroconvulsivothérapie
L’électroconvulsivothérapie est l’induction sécurisée d’une série de crises épileptiques
généralisées dans un but thérapeutique, en utilisant une technique de stimulation par un
stimulus bref sous anesthésie et myorelaxation. Le consentement éclairé du patient ou de son
représentant légal est nécessaire. Depuis la première publication d’une étude contrôlée en
double-aveugle indiquant l’efficacité des ECT dans le traitement de la dépression (Greenblatt
et al. 1964), l’efficacité thérapeutique excellente de cette méthode a été décrite dans des
études extensives (Abrams 2002 ; Baghai et al. 2005), qui sont résumées dans une revue
récente (ECT review group 2003)
19.3.1 ECT comme traitement de première intention
En cas de refus alimentaire et de boissons, et de ralentissement psychomoteur sérieux, les
ECT ont été rapportés être une des options thérapeutiques les plus sûres avec l’amélioration
des symptômes la plus rapide (Gangadhar et al. 1982). De ce fait, la stupeur dépressive et
l’inanition, telles que visibles lors de la dépression mélancolique et/ou psychotique peuvent
être des indications de première intention avant que les autres traitements ne soient prescrits.
En cas d’autre étiologie, comme des symptômes psychotiques sévères, et/ou de risque
suicidaire élevé, une amélioration rapide est cruciale pour le patient, et les ECT devraient être
envisagés plus précocement que les autres options thérapeutiques (American Psychiatric
Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Dans la dépression
psychotique, les taux de rémission pour les ECT avoisinent les 90%, avec une amélioration
ressentie en 10 à 14 jours (Petrides et al. 2001). Les risques de suicide qui marquent les
maladies psychiatriques sévères sont rapidement améliorés par les ECT, mais une attention
particulière doit être portée au traitement de relais, essentiel au maintien du bénéfice (Kellner
466
et al. 2005). Alors que d’autres syndromes psychiatriques aigus comme l’excitation sévère,
comme dans les manies délirantes et la catatonie maligne qui marque les maladies
systémiques sévères comme dans le lupus erythémateux disséminé, le syndrome malin des
neuroleptiques et les toxicités médicamenteuses pourraient nécessiter des ECT comme
traitement de première intention (Abrams 2002 ; Baghai et al. 2005). Les ECT intensifs,
administrés généralement quotidiennement (protocole en bloc), réduisent les taux importants
de mortalité associés avec la catatonie maligne et la manie délirante (Fink 1999 ; Fink et al.
2003). De plus, lorsque la dépression, la manie et les symptômes psychotiques accompagnent
des maladies systémiques ou sont présents durant le début de grossesse ou la période de
l’allaitement du post-partum, l’administration de traitements est souvent impossible et les
ECT deviennent un traitement utile. Dans le cas d’effets secondaires sévères menaçant le
pronostic vital des antidépresseurs, et dans le cas de dépressions psychotiques, en cas d’effets
indésirables sévères dus aux neuroleptiques, la monothérapie par ECT peut être un traitement
de première intention sûr.
Ceci est également vrai pour les patients présentant des maladies somatiques sévères
présentant le risque d’aggravation due à l’antidépresseur et à la pharmacothérapie
neuroleptique (Beliles et Stoudemire, 1998 ; Franco-Bronson 1996 ; Rotschild 1996).
Une durée longue et une évolution chronique de l’épisode index sont des facteurs prédictifs
négatifs de pronostic des troubles dépressifs en ce qui concerne un risque plus important de
résistance au traitement et aux ECT (Beliles et al. 1998 ; Prudic et al. 1990). Un plus grand
nombre de patients qu’actuellement devraient être informés de ces taux de réponse possibles
afin d’être impliqués de manière adéquate dans une prise de décision concernant leur
traitement antidépresseur. Néanmoins, l’utilisation en première intention des ECT est
handicapée par les stigmates sévères et même des restrictions légales contre son utilisation
dans certaines juridictions (Ottoson et Fink 2004). Une barrière à sa prescription est la
467
nécessité d’un consentement éclairé signé individuel, qui n’est pas requis pour la prescription
d’autres traitements de ces affections. Les patients stuporeux, en cours d’excitation maniaque,
de mutisme catatonique, et d’états paranoïdes aigus pourraient ne pas être apte à fournir leur
consentement écrit éclairé, et des processus de consentement alternatifs différents selon les
juridictions dans différents pays doivent être appliqués ainsi qu’il l’a été décrit
précédemment. Il est utile pour les praticiens, qui sont responsables des patients les plus aigus
et les plus sévères, de considérer les ECT comme traitement de première indication et de
s’assurer de tous les moyens de consentement approprié au traitement au sein de leur
juridiction.
19.3.2 ECT comme traitement de seconde intention
Même si les patients reçoivent seulement dans de rares cas les ECT immédiatement après
avoir rempli les critères de pharmacorésistance, ces échecs du traitement sont les indications
les plus fréquentes des ECT (Möller 1997 ; Prudic et al. 1996 ; Sackeim 2001 ; Warneke
1993). L’utilisation des ECT augmente les taux de réponse de manière significative
(Davidson et al. 1978 ; Folkerts et al. 1997 ; Kroessler 1985). Ceci est particulièrement vrai
chez les patients souffrant de dépression psychotique, même si des thérapies antipsychotiques
ont été utilisées de manière adéquate auparavant (American Psychiatric Association
Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001; Folkerts et al. 1997). Les effets
secondaires intolérables des traitements antidépresseurs, les comorbidités somatiques
survenant durant le traitement pharmacologique (American Psychiatric Association
Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001 ; Rassmussen et al. 2002) ou
l’aggravation des symptômes dépressifs incluant une suicidalité sévère durant la
pharmacothérapie par antidépresseur peuvent aussi être à l’origine de l’initiation d’une cure
468
d’ECT (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al.
2001).
Les indications de première et de deuxième intention et de rares indications de dernier
recours sont résumées dans le tableau 26.
Tableau 26
Indications74 des ECT (adapté de (Baghai et al. 2005))
Catégorie d’indication des ECT
Indication
ECT comme traitement de première intention
• Catatonie fébrile*
• Syndrome malin des neuroleptiques*
• Episode dépressif sévère**
• Trouble schizo-affectif **
• Schizophrénie **,***
• Effets secondaire intolérable ou
menaçant le pronostic vital des
traitements psychopharmacologiques
ECT comme traitement de deuxième ligne
Echec du traitement dans le cas de
• Dépression
• Trouble schizo-affectif
• Schizophrénie
• Manie
• Dépression
ou
symptômes
psychotiques dans le cadre de
maladies organiques
ECT en traitement de dernier recours
• Trouble
obsessionnel-compulsif
résistant au traitement
• Dyskinésies résistant au traitement
• Maladie de Gilles de la Tourette
résistante
• Epilepsie résistante au traitement
• Maladie de Parkinson résistante
* (Fink et Taylor 2003)
** comprenant une suicidalité ne pouvant pas être prise en charge même en unité protégée,
symptômes psychotiques ou stupeur mélancolique, avec symptômes positifs ou risque aigu de
dangerosité pour le patient lui-même ou pour autrui
*** (Fink et Sackeim 1996)
74
L’ECT est indiqué comme traitement de première ou deuxième ligne, sur la base d’un consensus clinique
large, étayé par des études ouvertes, séries de cas et rapports de cas. Les exceptions sont les indications de
dépression ou schizophrénie, pour lesquelles des arguments scientifiques issus d’essais contrôlés randomisés et
des méta-analyses ont été publiés (ECT review group, 2003 ; Tharyan, 2000 ; Tharyan et Adams, 2005).
469
19.3.3 Efficacité des ECT dans le cas de syndromes dépressifs
d’étiologies diverses
19.3.3.1 Dépression unipolaire
L’efficacité générale et la supériorité des ECT en comparaison avec les pharmacothérapies
antidépressives ont été décrites dans des essais cliniques et des méta-analyses (ECT review
group 2003). Des taux de réponse de 80 à 90% (Prudic et al. 1990 ; Prudic et al. 1996) et
même de 100% (Sackeim et al. 2000) ont été rapportés. Des taux de réponse plus bas de
l’ordre de 50-60% ont été décrits chez les patients après plusieurs échecs du traitement
médicamenteux, ayant reçu des ECT unilatéraux (Sackeim et al. 2000). Néanmoins, dans une
étude récente, des taux de réponse soutenue de 80% supérieurs aux taux de réponse à la
pharmacothérapie (de l’ordre de 70%), et des taux de rémission de 75% (jusqu’à 85% pour
une étude chez des patients souffrant de dépression psychotique) ont été retrouvés chez les
sujets déprimés majeurs traités avec des ECT optimisés (Husain et al. 2004 ; Kellner et al.
2005 ; O’Connor et al. 2001 ; Petrides et al. 2001).
Une amélioration supérieure de 20% à celle observée sous traitement par antidépresseurs
tricycliques et une amélioration de 45% supérieure en comparaison avec les IMAO (Janicak
et al. 1985), également supérieure en comparaison avec l’ISRS paroxétine (Folkerts et al.
1997) ont été décrites. De plus, une amélioration plus rapide que les approches
pharmacothérapeutiques a été publiée (Abrams 2002 ; Petrides et al. 2001 ; Prudic et al.
1996 ; Sackeim et al. 1993). La plupart des patients présentent une réponse au traitement plus
rapide avec les ECT, en comparaison avec la pharmacothérapie (Sackeim et al. 1987). Un
autre avantage concernant la rapidité de réponse dans des approches pharmacothérapeutiques
d’efficacité similaire, telles qu’avec la potentialisation par le lithium (Sackeim et al. 1993)
après traitement par antidépresseurs tricycliques, ont été décrites. En particulier, chez des
patients recevant des ECT après un échec de pharmacothérapies, des intervalles de traitement
plus longs avant rémission complète sont à attendre.
470
Dans des publications précédentes utilisant des stimulations bilatérales d’énergie plus faibles,
les ECT bilatéraux ont été rapportés plus efficaces que les ECT unilatéraux (ECT review
group 2003 ; Sackeim et al. 1987 ; Sackeim et al. 1993). De plus, les ECT unilatéraux
pourraient permettre d’atteindre des taux d’efficacité égaux aux bilatéraux si le régime de
doses est de 6 à 8 fois supérieur au seuil critique titré (Mc Call et al. 2000 ; Sackeim et al.
2000). Dans ce cas, la nécessité d’une séance de calibration, probablement inefficace pour le
traitement antidépresseur, peut diminuer la décroissance des symptômes dépressifs. De plus,
des effets secondaires cognitifs sont identiques à ceux des ECT bilatéraux.
19.3.3.2 Dépression bipolaire
L’ECT est un traitement efficace indépendamment de l’origine de l’épisode dépressif, qu’il
soit le fait d’un trouble dépressif majeur ou d’un trouble bipolaire (Abrams, 2002; American
Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Ainsi que
décrit dans le chapitre 5.2.2.1, un risque augmenté de virage, incluant l'occurrence
d'hypomanie et de manie peut être observé durant tous les traitements antidépresseurs
hautement efficaces. Des virages non fréquents de la dépression vers la manie peuvent
également survenir durant une cure d'ECT (American Psychiatric Association Committee on
Electroconvulsive Therapy et al. 2001), mais du fait du manque d'essais randomisés contrôlés,
et de taux de virages allant jusqu'à 30% indépendamment du type de traitement, cette
observation clinique a également été discutée comme étant un artéfact (Tayor et al. 2006).
Dans le cas du virage maniaque, au contraire de la pharmacothérapie antidépressive, le
traitement par ECT ne doit pas être arrêté, du fait des propriétés antimaniaques des ECT.
De plus, les ECT pourraient être associés avec un traitement par lithium, pour augmenter les
effets de ce dernier et prévenir le virage maniaque chez les sujets à haut risque. Dans ce cas,
471
un risque augmenté d'effets secondaires cognitifs et médicaux doit être pris en compte (Zarate
Jr et al. 1997). Une association des ECT et des anticonvulsivants est même possible en cas
d'indication urgente de thymorégulateurs, et pourrait entraîner des avantages cliniques (Aarre
et Bugge, 2002; Pearlman et Obedian, 1995; Zarate Jr et al. 1997).
19.3.3.3 Dysthymie et double dépression
La dépression chronique dans le cas de la dysthymie seule n'est pas une indication de
traitement par ECT. Néanmoins, si les critères diagnostiques de trouble dépressif majeur ou
de double dépression sont présents, la dysthymie n'est pas un prédicteur de mauvaise réponse
aux ECT (Abrams 2002; American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive
Therapy et al. 2001).
19.3.3.4 Syndromes dépressifs dans les troubles obsessionnels compulsifs (TOC)
Chez les patients présentant un TOC, ne répondant pas à la pharmacothérapie, une réponse
après ECT peut être attendue, si le trouble est accompagné de symptômes dépressifs
(American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001), ce
qui est souvent le cas. Un bénéfice des ECT durant le traitement de maintien des TOC a
également été rapporté (American Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive
Therapy et al. 2001).
472
19.3.3.5 Trouble de personnalité comorbide
Le trouble de personnalité comorbide est un facteur prédictif de mauvaise réponse au
traitement par ECT, et les recommandations d’utilisation des ECT devraient être prudentes
chez ce type de patients (Abrams 2002; O'Connor et al. 2001). Néanmoins, les ECT ne
devraient pas être refusées aux patients présentant un trouble dépressif majeur avec trouble de
personnalité comorbide, en cas de résistance à la pharmacothérapie (American Psychiatric
Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Néanmoins, l'information
au sujet de taux de réponse plus faibles devrait faire partie de l'information délivrée aux
patients concernant les résultats estimés du traitement.
19.3.3.6 Dépression organique due à des affections somatiques
Les patients présentant une dépression secondaire présentent des taux de réponse inférieurs
aux thérapies biologiques telles les pharmacothérapies ou les ECT (Black et al. 1993; Coryell
et al. 1985; Krystal et al.1997) en comparaison avec un trouble dépressif majeur. Néanmoins,
les ECT sont cliniquement efficaces chez les patients déprimés après accident vasculaire
cérébral (dépression post AVC) (Krystal et al. 1997; Sackeim et al. 1987; Sackeim et al.
2000). Mais bien sûr, en particulier dans ce groupe de patients, des facteurs de risque
organiques doivent être recherchés de manière attentive au cours d'évaluations
interdisciplinaires neurologiques et psychiatriques.
19.3.4 Association d'ECT et d'antidépresseurs
La majorité des patients chez qui une indication d'ECT est posée ont bénéficié de plusieurs
essais de traitements médicamenteux. Malgré cette expérience, des taux de rémission
importants sous ECT, efficaces jusqu'à 90% dans la dépression psychotique, peuvent être
attendus (Abrams,
473
2002; Husain et al. 2004; Petrides et al. 2001). L'utilisation de
stimulations bilatérales ou à haute dose unilatérales peut augmenter l'efficacité du traitement
par ECT (Husain et al. 2004; Sackeim et al. 2000). Une autre option pour augmenter le
résultat d'une cure d'ECT pourrait être la prescription concomitante d’antidépresseurs.
Cependant les résultats des études concernant un bénéfice putatif de la combinaison des ECT
et des antidépresseurs tricycliques (Lauritzen et al. 1996 ; Nelson et Benjamin, 1989) et le
manque d’avantages des autres médications concomitantes telles que les ISRS restent encore
controversé (Lauritzen et al. 1996). En particulier, l’efficacité des nouveaux antidépresseurs
en combinaison avec les ECT, comme les substances d’action duelles telles la mirtazapine, la
duloxetine et la venlafaxine, n’a jamais été recherchée dans des études contrôlées.
Néanmoins, certaines données de sécurité sont disponibles, comme pour la venlafaxine à des
posologies inférieures à 300mg/j, qui apparaît de co-prescription sûre en association avec les
ECT. Dans les traitements à haute dose au dessus de 300mg/j des effets secondaires de nature
cardiovasculaire comme des asystolies ou bradycardies transitoires sont plus fréquentes si le
traitement par venlafaxine a été combiné avec une anesthésie au propofol durant les ECT
(Lauritzen et al. 1996).
19.3.5 ECT de continuation75
Ainsi que décrit dans les chapitres 12 et 12.2, au delà de traitements pharmacologiques et
psychothérapeutiques
de
continuation,
en
particulier
après
échec
du
traitement
médicamenteux, les ECT sont un traitement prophylactique efficace (Fink et al. 1996a ;
75
Les termes traitement de consolidation et ECT de continuation (C-ECT) sont utilisés de manière
prédominante pour caractériser le traitement de maintenance après traitement de la phase index avec succès. Il
est parfois distingué du traitement de maintenance et des ECT de maintenance (M-ECT) (Sartorius et al. 2005a)
à cause de considérations théoriques au sujet d’un relais par traitement prophylactique prévenant la survenue de
nouveaux épisodes de dépression. Comme ce point temporel ne peut pas être défini de manière précise chez un
patient à titre individuel, dans le texte suivant seul le terme C-ECT est utilisé
474
Kellner et al. 2005 ; Sartorius et al. 2005a ; Sartorius et al. 2005b), même si les preuves
scientifiques en faveur de l’utilisation des ECT comme traitement de maintenance sont
limitées en absence d’études contrôlées. Les ECT de continuation devraient être envisagés en
cas de récurrence de symptômes dépressifs, en particulier lors d’un échec de traitement
pharmacothérapeutique de continuation adéquat. Dans le cas d’une histoire préalable du
patient montrant un risque augmenté de récurrence de la dépression durant un traitement par
pharmacothérapie continue, incluant les antidépresseurs et les thymorégulateurs, les ECT-C
devraient faire partie de la stratégie thérapeutique (Frey et al. 2001 ; McCall 2001 ; Rabheru
et al. 1997). La procédure clinique habituelle est de prolonger l’intervalle thérapeutique selon
les besoins. Durant la phase aiguë du traitement, un patient reçoit généralement deux à trois
séances d’ECT par semaine. Ensuite, une séance par semaine est généralement appliquée
pendant quatre à huit semaines, puis une toutes les deux semaines, et une toutes les quatre
semaines. Cette fréquence devrait être maintenue pendant au moins six mois. Une stratégie
alternative fréquente (le style appelé cafétéria) est la décision individuelle d’administration
d’une séance de C-ECT quand les premiers signes de récurrence de symptômes dépressifs
sont rapportés (Abrams 2002 ; Fink et al. 1996a). Des évaluations cliniques hebdomadaires
aident à juger de la nécessité de raccourcir les intervalles libres sur une base individuelle. La
même évaluation est nécessaire durant la phase d’arrêt du traitement après six mois. Si les
symptômes dépressifs réapparaissent, une prolongation des ECT-C doit être réalisée.
19.3.6 Sécurité
De manière générale, les ECT sont parmi les traitements antidépresseurs les mieux tolérés,
présentant un risque faible de complications sévères, plus faibles que lors de l’administration
d’antidépresseurs tricycliques (Abrams 2002 ; American Psychiatric Association Committe
475
on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Le taux de mortalité durant les ECT varie entre
1 :50000 et 1 :25000 traitements (Abrams 2002 ; American Psychiatric Association
Commitee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Dans moins de 10000 traitements, des
complications sévères sont observables, qui nécessitent une attention particulière (American
Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Le traitement
par ECT est ainsi considéré comme une des procédures médicales les plus sûres sous
anesthésie. Les affections cliniques requérant une attention particulière avant et durant un
ECT sont décrites dans les articles (Abrams 2002 ; Baghai et al. 2005) , et résumées dans le
tableau 27.
Tableau 27
Affections cliniques nécessitant une attention particulière avant et pendant la réalisation
d’ECT (adapté de (Baghai et al. 2005))
Catégorie
Condition clinique
Augmentation de la pression intracrânienne* Actuelle
Infarctus cérébral*
< trois mois
Infarctus du myocarde*
< trois mois
Tumeur intracérébrale*
Incluant l’œdème cérébral
Risque vital lié à l’anesthésie*
Actuel
Troubles cardiovasculaires :
arythmies, angor instable, infarctus du
myocarde (de plus de 3 mois), insuffisance
cardiaque, anomalie valvulaire, hypotonie
insuffisamment ou non traitée, anévrisme de
l’aorte
Troubles médicaux
Troubles de coagulation, troubles hépatiques
sévères, troubles pulmonaires sévères,
phéochromocytome
Troubles neurologiques
Néoplasies intracérébrales, saignements
intracrâniens, malformations vasculaires,
inflammation
cérébrale,
hydrocéphalie,
démence, troubles des ganglions de la base,
craniotomies, traumatismes crâniens sévères
Troubles orthopédiques
ostéoporose
Hernie oesophagienne
Augmentation du risque d’aspiration,
intubation recommandée
Traitement pharmacologique associé
Si augmente le risque lié à l’ECT ou diminue
l’efficacité des ECT
* Initialement considéré comme contre-indication absolue ; de nos jours une analyse
bénéfice/risque individuelle est nécessaire
476
19.3.7 Effets secondaires
19.3.7.1 Effets secondaires somatiques
Les effets indésirables immédiats les plus fréquents des ECT sont des céphalées, des nausées
et des vomissements (selon les anesthésiques). Les céphalées sont rapportées par 45% des
patients, et sont traitées de manière symptomatique, en utilisant des analgésiques tels que le
paracétamol ou l’acide acétylsalicylique et en cas de sévérité, en changeant les traitements
d’induction. Les patients présentant des attaques de migraine fréquentes sont prédisposés aux
céphalées post-ictales. Dans ce cas, les triptans, comme le sumatriptan, peuvent être prescrits
oralement ou par voie intranasale (Angst et al ; 1992). Les nausées surviennent rarement après
anesthésie intra-veineuse et peuvent être traitées par metoclopramide. D’autres complications
rares des ECT peuvent être des affections cardiovasculaires venant de l’anesthésie. Dans de
rares occasions, les crises sont prolongées au-delà de 30 à 180 secondes (American
Psychiatric Association Committee on Electroconvulsive Therapy et al. 2001). Ce risque est
considérablement augmenté chez les patients recevant de la théophylline (Grogan et al. 1995 ;
Rao et al. 1993). Le psychiatre ou l’anesthésiste traitants vont alors mettre fin à la crise par
l’administration de benzodiazépines par voie intraveineuse (comme le diazépam, le
lorazépam), des anesthésiques ou d’autres anticonvulsivants. Ceci ainsi que de rares cas de
crises non convulsives sont prises en charge de manière optimale par la surveillance EEG perictale et post-ictale (Grogan et al. 1995), qui peut également s’avérer utile dans le traitement
de crises non convulsives qui surviennent rarement après les ECT (Grogan et al. 1995 ; Rao et
al ; 1993).
En cas d’efficacité prolongée des myorelaxants à cause d’une prédisposition ou d’un
traitement par lithium (Hill et al. 1977 ; Reimherr et al ; 1977), une assistance respiratoire
prolongée est nécessaire, et une mesure de la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls au
doigt ou à l’orteil est nécessaire afin de prévenir l’hypoxie. Les douleurs musculaires sont
prévenues par une myorelaxation adéquate, et ont été rarement rapportées.
477
Chez les patients présentant une dépression bipolaire, les ECT comme tous les autres agents
antidépresseurs (Angst et al. 1992) peuvent induire une hypomanie ou une manie (« switch »)
(Angst et al ; 1992). La thérapie par lithium concomitante (Zarate Jr et al. 1997) peut être
prescrite malgré le risque plus élevé d’effets secondaires tels qu’une myorelaxation prolongée
et des états confusionnels. L’utilisation des thymorégulateurs tels le valproate ou la
carbamazépine (si nécessaire, à des doses plus faibles) est possible malgré les propriétés
anticonvulsivantes de ces agents (Zarate Jr et al. 1997). Ces deux méthodes peuvent diminuer
le risque de virage de manière significative.
19.3.7.2 Effets secondaires cognitifs
Tous les patients sont confus lors du réveil après une crise. La durée et la sévérité du delirium
post-critique varient avec l’âge du patient (les patients présentent des périodes de confusion
plus prolongées et plus sévères), le dosage et le type d’anesthésiques, et les caractéristiques
des traitements, à la fois des substances psychoactives et systémiques, qui pourraient être
prescrites aux patients. Une attention particulière est portée aux anxiolytiques,
antipsychotiques et lithium qui pourraient augmenter le syndrome confusionnel.
Les effets secondaires typiques qui sont plus fréquents dans les ECT bilatéraux plutôt
qu’unilatéraux, et dans les ECT à haute plutôt qu’à faible dose (ECT review group 2003) sont
des troubles cognitifs transitoires. Ceux-ci incluent des troubles de mémoire à court terme
survenant chez jusqu’à 30% des patients traités (van Waarde et al. 2001). Le delirium
postictal inclut une période de réorientation prolongée et des troubles de mémoire avec une
amnésie antérograde et rétrograde qui peut être différenciée d’effets rares sur la mémoire
autobiographique à long terme (Lisanby et al. 2000). De plus, les déficits cognitifs non liés
aux troubles de mémoire, comme des troubles de concentration ou d’attention peuvent être
478
observés. Il peut être difficile chez un patient de différencier les effets secondaires cognitifs
d’un traitement par ECT des troubles cognitifs entraînés par la dépression en elle-même
(Lisanby et al. 2003a). De ce fait, un certain nombre de patients rapportent une amélioration
de leurs troubles cognitifs après une cure d’ECT (Devanand et al. 1991).
Ainsi qu’il l’a été décrit, le taux de troubles cognitifs dépend de la dose et de l’application de
la stimulation électrique (Devanand et al ; 1991 ; Krystal et Coffey 1977). Parfois les patients
présentent des pertes de mémoire profondes et soutenues, suffisantes pour interférer avec leur
capacité à retourner au travail. Ce type de cas est extrêmement rare, mais constitue le fardeau
principal de plaintes contre l’usage des ECT (Abrams 2002 ; Ottoson et Fink, 2004 ).
Néanmoins, de récentes améliorations dans l’utilisation des ECT incluent des méthodes
permettant de maintenir une bonne efficacité avec une meilleure tolérance en ce qui concerne
les troubles cognitifs. Avec l’utilisation de méthodes d’ECT modifiées (Ghazziudin et al.
2000) incluant des stimulations en vague unilatérale ou bifrontale, une anesthésie avec une
myorelaxation et une oxygénation suffisante, ces risques peuvent être réduits de manière
substantielle (Ghazziudin et al. 2000 ; Sackeim et al. 1993 ; Sackeim et al. 2000).
Malgré ces précautions, si les troubles cognitifs surviennent, une amélioration rapide peut
survenir en une à quatre semaines dans la plupart des cas (Ghaziudin et al. 2000). Les études
de suivi ont montré une réversibilité complète des effets secondaires cognitifs après une série
d’ECT (Ghaziuddin et al. 2000 ; Krause et al. 1988), ou même une amélioration en
comparaison avec l’intervalle de temps précédent le traitement par ECT (Baghai et al. 2005 ;
Krause et al. 1988). Un certain nombre de rapports de cas, de séries de cas et d’études
contrôlées ont confirmé que les ECT ne causent pas de dommage fonctionnel durable (Krause
et al. 1988) ou un quelconque changement structural du système nerveux central (Devanand et
al. 1991 ; Krause et al. 1988 ; Lisanby et al. 2003b).
479
19.3.8 Précautions cliniques et considérations spéciales
Après de nombreuses décennies de recherche et d’expérience clinique, les cliniciens ont
développé des protocoles pour un traitement sûr des patients nécessitant des ECT
indépendamment de l’âge, du statut médical, ou de l’état physique. Aucune contre-indication
absolue n’est reconnue.
Les affections incluant les risques somatiques les plus élevés sont un infarctus myocardique
ou cérébral récent, une hypertension intracrânienne, et tous les risques médicaux sévères non
traités et les risques menaçant le pronostic vital lors de l’anesthésie. En cas de traitement
suffisant, ces affections deviennent des contre-indications relatives, et une analyse
individuelle et interdisciplinaire bénéfice/risque doit être conduite pour chaque patient.
D’autres affections incluant un risque cardiovasculaire augmenté peuvent être les affections
coronariennes, arythmies, hypertonie insuffisamment traitées, ou anévrismes. D’autres
affections médicales comme des troubles pulmonaires ou hépatiques sévères, des troubles de
la coagulation ou un phéochromocytome non traité peuvent augmenter le risque lié aux ECT
et à l’anesthésie. Les troubles neurologiques comme les tumeurs intracrâniennes ou
saignements, les malformations vasculaires, ischémies cérébrales, infections aiguës et autres
augmentent le risque lié au traitement. En général, chaque facteur augmentant le risque
d’effets secondaires pour les ECT ou l’anesthésie devrait être pris en considération. En cas de
risque spécifique, une concertation interdisciplinaire pourrait être nécessaire. Ensuite, les
risques somatiques les plus importants doivent être comparés aux risques liés à ceux d’une
maladie psychiatrique non traitée ou prolongée. Les patients et leurs proches ou responsables
légaux doivent être informés au sujet des ratios bénéfice/risque pour pouvoir participer à une
décision partagée.
480
19.4 Annexe 4 -Information additionnelle sur la stimulation magnétique
transcrânienne
La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) a été originellement présentée en
1985 par Barker et al. comme un outil non invasif capable de stimuler de manière
électromagnétique le cortex moteur primaire des humains (Lisanby et al. 2003b). Plus
récemment, la rTMS est devenue un outil de recherche puissant dans la neurophysiologie et
les neurosciences cognitives. La rTMS est habituellement ciblée vers le cortex dorsolatéral
préfrontal, sur la base de données bien répliquées montrant des modifications fonctionnelles
réversibles dans cette région. Dans la majorité des études, le cortex préfrontal gauche a été
choisi du fait d’une asymétrie observée des fonctions préfrontales associée à la dépression
majeure (Lisanby et al. 2003b). Un large nombre de paramètre de stimulation différents,
comme la fréquence et l’intensité de la stimulation, ont été appliqués dans les études (Padberg
et al. 2003) et seulement quelques études ont comparé les différentes modalités de traitement
(Padberg et al. 2003). La durée de traitement habituelle a été de une à quatre semaines de
traitement et dans la plupart des études, la rTMS a été utilisée comme intervention adjonctive
en association avec un traitement antidépresseur stable.
Près de 25 essais randomisés, contre placebo, incluant environ 750 patients présentant un
épisode dépressif majeur, ont été conduits afin d’établir la sécurité et l’efficacité de la rTMS
comme intervention antidépressive (Berman et al. 2000b; Dolberg et al. 2002; Garcia-Toro et
al. 2001a; Garcia-Toro et al. 2001b; Kauffmann et al. 2004; Lôo et al. 2003;Miniussi et al.
2005; Mosimann et al. 2004; Nahas et al. 2003; Padberg et al. 1999; Padberg et al. 2002;
Padberg et al. 2003; Pascual-Leone et al. 1996; Rossini et al. 2005). Vingt de ces études ont
été conduites avec des constructions en parallèle, et trois en cross-over (Burt et al. 2002 ;
Pascual-Leone et al. 1996).
Dans la majorité de ces essais des différences significatives placebo/verum ont été observées,
avec des effets antidépresseurs de modestes à substantiels. Du fait de limites méthodologiques
481
de beaucoup de ces essais, en raison de tailles d’échantillon plutôt faibles, avec parfois trois
groupes de traitement ; Du fait de la difficulté à contrôler les « sham rTMS » utilisées comme
placebo, des constructions d’étude en double-aveugle modifié, la personne appliquant la
rTMS étant consciente de la condition et le patient et le psychiatre évaluateur aveugles ; du
fait des périodes d’observation courtes, le niveau de preuves actuellement atteint par les
données disponibles nécessite d’être amélioré. Plusieurs méta-analyses ont été conduites,
différant largement dans la méthodologie de l’analyse et les études sélectionnées (Burt et al.
2002 ; Couturier, 2005; Ebmeier et al. 2006; Martin et al. 2003; Pascual-Leone et al.1996;
Schulze-Rauschenbach et al. 2005). La plupart de ces méta-analyses sont en faveur de
l’efficacité antidépressive de la rTMS, mais les effets cliniques retrouvés ne sont pas très forts
et la significativité clinique pourrait être questionnable. La rTMS a également été directement
comparée avec les ECT dans cinq études construites en parallèle (Grunhaus et al. 2000;
Grunhaus et al. 2003; Pridmore et al. 2000; Schulze-Rauschenbach et al. 2005) dans lesquels
la rTMS a été retrouvée aussi efficace que les ECT chez les patients présentant des épisodes
dépressifs majeurs sans signe psychotique, mais inférieure dans la dépression psychotique
(Grunhaus et al. 2000). De manière surprenante, seulement une étude a comparé différentes
modalités de rTMS à une pharmacothérapie antidépressive (clomipramine), cependant,
aucune interprétation pertinente de ces résultats en terme d’efficacité n’a été possible à cause
des petites tailles des groupes traités (Lisanby et al. 2001b). Quatre essais ont recherché les
effets d’un traitement combiné avec rTMS active et antidépresseur, en comparaison avec les
rTMS placebo (sham rTMS) avec antidépresseurs, afin de déterminer si les rTMS pouvaient
augmenter les effets de ces derniers (Lisanby et al. 2001b ; Rumi et al. 2005). Seulement une
étude dans laquelle la rTMS était combinée à l’amitriptyline a montré une supériorité
significative du traitement actif combiné (Rumi et al. 2005), alors que les autres essais dans
lesquels les ISRS et autres substances étaient utilisées ont échoué à démontrer une différence
482
significative entre les groupes de traitement. Ces résultats semblent être en faveur de l’idée
que la rTMS pourrait être particulièrement efficace en association avec des actions
neuropharmacologiques distinctes, et cette hypothèse devrait être systématiquement vérifiée
par des études futures. A part les résultats d’une étude et des rapports de cas, il existe peu de
données concernant la stabilité des effets et du potentiel des stratégies de maintenance du
traitement (Pascual-Leone et al. 1996), et le corpus de connaissances le plus large est en
faveur d’effets transitoires après la fin du traitement par rTMS (Pascual-Leone et al. 1996 ;
Schüle et al. 2003).
La rTMS apparaît sûre et bien tolérée par les patients dans une fourchette de paramètres
définis de manière consensuelle (Wassermann 1998). Les effets secondaires incluent le risque
de convulsions qui augmente avec l’augmentation d’intensité et de la fréquence de stimulation
aussi bien qu’avec des intervalles inter trains plus courts. Depuis que des critères de sécurité
pour limiter ces paramètres de stimulation ont été publiés, aucune crise convulsive
additionnelle n’a été rapportée à l’intérieur de ces limites. Les effets secondaires qui sont
fréquemment observés sont des douleurs locales légères sur le scalp, incluant des contractions
musculaires dans 10-30% des patients, des céphalées transitoires après stimulation (moins de
5%) et des cas isolés de réactions d’hyperactivité autonome incluant des sensations
vertigineuses et pertes de conscience transitoire (communications personnelles). Les contreindications incluent les instruments implantés (pacemaker), matériaux intracrâniens ou
matériel ferromagnétique, des antécédents épileptiques et de traumatisme crânien ou de
chirurgie crânienne. Il existe des données issues d’un seul rapport de cas concernant
l’utilisation de la rTMS au cours de la grossesse. Une attention particulière doit également
être apportée aux effets secondaires psychiatriques, incluant le risque de virage hypomaniaque
ou maniaque, en particulier chez les patients présentant un trouble bipolaire, et l’induction de
symptômes psychotiques de novo (Padberg et al. 2003 ; Rush et al. 2000).
483
En conclusion, il existe des preuves considérables d’une efficacité antidépressive de la rTMS
à haute fréquence du cortex dorsolatéral préfrontal gauche appliquée pendant deux à quatre
semaines, et la rTMS pourrait être appliquée avec succès comme traitement antidépresseur
adjuvant. Les patients présentant des symptômes psychotiques semblent présenter une
mauvaise réponse à la rTMS. Il n’existe pas de preuve que les effets antidépresseurs associés
à la rTMS soient stables après la fin des rTMS. De ce fait, un traitement de continuation
devrait être planifié et débuté selon les recommandations cliniques. Alors que l’efficacité
antidépressive de la rTMS n’a à ce jour toujours pas été prouvée de manière suffisante à cause
de limitations méthodologiques des essais cliniques précédents, les résultats de plusieurs
essais en cours, multicentriques et contrôlés contre placebo, réalisés en Allemagne et aux
USA, sont attendus afin de clarifier le rôle

medicaments et autres traitements des troubles depressifs : revue

Transcription

Documents pareils

Protocole ABM 18 sur l`utilisation des antidépresseurs chez le

Author`s personal copy - Centre Hospitalier Esquirol de Limoges

Résumé - Equine Assisted Therapy Hub

Increased serotonin concentrations in cerebrospinal fluid of suicide

La depression, mieux la comprendre pour mieux la vaincre

La psychologie peut vous aider : La dépression chez les personnes

La dépression

Pourquoi : Pourquoi l`intervention ou la pratique prometteuse est

La dépression - Depression.ch

La dépression