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Controle de l'activite cellulaire - transduction
BC4223 Mécanismes moléculaires
Mise
à
jour:
SIGNALISATION
20
03 07
3.2 RÉCEPTEURS CATALYTIQUES
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Hormones impliquées
récepteurs
autophosphorylation
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autres composantes
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mécanismes
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systèmes JAK-STAT
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-.
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file:///Fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn2Crca.html (1 of 19)20 03 2007 12h00h24
2.1 Certaines tranductions sont basées sur le fait que certains récepteurs on une activité catalytique tyrosine kinase (RTK) ou activent une
tyrosine kinase (RATK).
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Ce récepteur, lorsqu'il se lie a l'hormone, subit une transformation structurale (généralement une dimérisation) qui active une
autophosphorylation croisée.
.
Les RTK autophosphorylés se lient à certaines protéines qui deviennent actives et déclenchent une cascade d'activation.
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Cette kinase peut alors phosphoryler des protéines cibles qui alors provoquent la modification voulue de l'activité cellulaire.
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Les RTK ont un structure commune
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Hormones ayant un RTK
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De nombreuses hormones ou médiateurs locaux on un tel système de transduction.
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Hormone
Cibles
Activité
croissance et différentiation cellulaire: activation génique
Facteurs de croissance
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cell. épithéliales
prolifération
NGF
neurones
prolifération
IGF-1*
plupart des cellules
EGF
.
PDGF
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Insuline
presque tous les tissus effet hypoglycémiant
--.
* IGF-1: facteur de croissance insulinomimétique (structure de croissance similaire à l'insuline) sécrété par le foie en réponse à
somatotropine (hormone de croissance)
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Structure des RTK
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Structure typique de récepteur TK de certaines hormones:
●
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●
-
un seul segment transmembranaire: très vraisemblablement α-hélice
❍ un seul segment transmembranaire ne peut transmettre de modification conformationnelle de part et d'autre de la
membrane
segment cytop. C-terminal: 1 domaine à activité TK (qq fois avec insertion) et 1 domaine contenant 4-7 tyr (domaine
phosphorylable)
.
●
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segment MEC N-terminal: domaine soit riche en cys, soit de type IG (boucles formées par des ponts disulfure), contient le
site récepteur de l'hormone
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Autophosphorylation
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Les domaines TK du récepteur phosphorylent des tyrosines sur le (les) segments non TK ( ATP +Y
sur les ser ou thr)
ADP + Y-P) (mais pas
.
Ces tyr phosphorylées peuvent lier des domaines SH2 des protéines SDCP (SH2 domain containing proteins, SH2 = Src homology 2)
.
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.
Ces protéines SDCP sont constituées d'au moins deux domaines: SH2 qui lie la tyr phosphorylées et SH3 qui lie d'autres protéines
(SRC, PI kinase, GAP, Syp, PLCγ1, Shc, Grb2... ) pour les activer.
Ces protéines SDCP se fixent, via leur domaine SH2, uniquement sur des tyr phosphorylées (mais pas ser ou thr phosphorylées ni les
tyr non phosphorylée)
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Activation du RTK par dimérisation
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Les récepteurs à TK ont un seul segment transmembranaire => impossible pour eux de transmettre une modification
conformationnelle causée par la liaison de l'hormone sur son site extracellulaire à travers la membrane pour induire l'activité TK
intracellulaire.
La liaison de l'hormone provoque le formation de dimères de récepteur, chaque domaine TK peut phosphoryler les tyr de l'autre
monomère.
Trois approches
hormone monomérique (symétrique), le site de reconnaissance de chaque récepteur reconnait une moitié de
l'homone => aggrégation des récepteurs
.
hormone dimérique: le site de reconnaissance de chaque récepteur reconnait la même partie de chaque monomère =>
aggrégation des récepteurs
--
certains récepteurs existent déja sous forme de dimeres/tétrameres (ex. récepteur de l'insuline)
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La fixation de l'hormone induit la dimérisation du RTK, l'hormone est un dimère qui provoque le rapprochement des récepteurs
("dimérisation").
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possiibilté d^hétérodim;eres de récepteurs de meme famille (strucuture très semblable)
Le domaine TK de chaque "dimère" peut alors phosphoryler les tyr de l'autre.
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Cascade d'activation
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animation
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Les protéines SDCP ont rarement une activité directe. Elle servent d'ancrage à certaines autres protéines via un domaine SH2 (ex.
Grb2).
D'autres protéines (ex. Sos) peuvent venir s'ancrer sur la protéine déja ancrée.
.
Ces protéines activent Ras (une GTPase monomérique), induisant le remplacement du GDP par un GTP
.
GTP + Ras•GDP
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Ras: protéine ancrée, inactive sous forme Ras•GDP, active sous forme Ras•GTP, [échange peut aussi être induit par certaines
protéines G]
Ras•GTP active alors une cascade de protéine-kinases généralement en s'attachant à Raf, ce qui démasque son site ser/thr kinase. Les
autres kinases de ce sytème sont aussi des S/TK.
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Ras•GTP + GDP
Cas des facteurs de croissance (EGF, PDGF, NGF)
Gb2 (ou sem-5): possède un domaine
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Raf: protéine kinase à ser (ou thr), activée par interaction directe avec Ras•GTP. [peut aussi être phosphorylée par PK-C du sytème
DAG-IP3-Ca]
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MEK (ou MAPKK): protéine kinase à ser/thr, activée par phosphorylation (par MEK ou autre protéine kinase à ser/thr), phosphoryle
ser/thr et tyr (si tyr est dans une séquence TEY)
MAPK (MAP kinase; MAP = mitogen-activated protein ou microtubule associated protein) qui est une ERK (extra-cellular-signal
regulated kinase), activée par phosphorylation concommitante d'une ser ET d'une tyr dans une séquence TEY (thr-glu-tyr),
phosphoryle plusieurs protéines cytoplasmiques, peut migrer au noyau et phosphoryler des facteurs de transcription (Jun, Fos, Myc).
.
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Beaucoup de protéines cibles peuvent aussi être cytoplasmiques et avoir un role indirect ou accessoire dans le role de l'hormone ou
des facteurs de transcriptions (enzymes, protéines cytosqueletiques, protéines impliquées dans le trafic des vésicules, inhibiteurs ou
modulateurs d'autres voies de transduction, etc.)
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autre animation
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Diagramme de l'action d'un facteur de croissance sur la prolifération et la différentiation cellulaire
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Remarque: la longueur et la complexité de la cascade peuvent être très élaborées => processus "lent"
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il peut exister diverses formes de MAP kinases (ex. JUNK qui phosphoryle le facteur de transcription JUN et qui est elle-même
phosphorylée par des MAP kinase kinases) elles-mêmes phosphorylées par des MAP kinase kinase kinases. !!!!!
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-
Rem: la cascade d'activation de l'insuline est une variante de celle des facteurs de croissance et affecte primairement des protéines
cibles cytoplasmiques (enzymes, protéines cytosqueletiques, ribosomales, etc.). Une longue exposition (physiologique???) semble
affecter des facteurs de transcription ("cross-talk" de l'effet de de IGF1?)
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Arret de la cascade d'activation:
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endocytose des complexes récepteurs - hormones
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cavéoles ?
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recyclage des récepteur ?
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Systèmes JAK-STAT
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Variante de RTK
Hormones/messagers locaux:
régulateurs de la réponse immunologique:
Interferons, nterleukins ( IL-2,, 3,4,5.6,7,11,12,13)
Growth hormone (GH)
Leptin
Prolactin (PRL)
Erythropoietin (EPO)
Thrombopoietin
Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor
.
récepteurs: homodimères, ch avec un segment transmembranaire
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Janus kinase (JAK):
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lient les récepteurs
peuvent se trans-phosphorylées une l'autre
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Signal Transducer and Activator of Transcription): STAT
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phosphorylées par JAK
dimèrisées après phosphorylation
dimères phosphorylées sont des facteurs de trancription nucléaire pouvant se lier a des promoteurs (régulation de
gènes)
Mécanisme
lie le récepteur (une par sous-unité),
quand l'hormone lie le récepteur les JAK se phoshporylent une l'autre
JAK-P phosphorylent des STAT
STAT phosphorylées se dimérisent
les dimères de STAT-P migrent au noyau
sont des facteurs de trancription: activent (ou inactivent?) des gènes
plus simples et plus rapides que les RTK classiques
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