L`étude CHARM - Cardiologie actualités

Cardiologie
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
e
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
A teaching hospital affiliated with the University of Toronto
UNIVERSITY
OF TORONTO
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Leading with Innovation
Serving with Compassion
Actualités scientifiques
MC
Traitement complet des patients présentant une fraction
d’éjection faible et préservée – L’étude CHARM (Candesartan in
Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)
Présenté initialement par : C.B. Granger, M.D., J.J. V. McMurray, M.D., S. Yusuf, M.D. et M.A. Pfeffer, M.D.
Présentation à une réunion hotline et à un symposium satellite du
Congrès 2003 de la Société européenne de cardiologie
30 août au 3 septembre 2003
Présenté et commenté par :
GORDON MOE, M.D.
Le pronostic des patients atteints d’insuffisance cardiaque
congestive (ICC) s’est amélioré au cours de la dernière décennie en
raison, en partie, de l’application des résultats de plusieurs études
cliniques de référence sur l’ICC. Cependant, presque toutes ces
études cliniques étaient axées sur des patients présentant une
fraction d’éjection du ventricule gauche (FÉVG) réduite. Dans la
pratique clinique, un grand nombre de patients atteints d’ICC ont une
FÉVG préservée, pour laquelle on ne connaît pas de traitement
efficace fondé sur l’expérience clinique. De plus, un nombre
considérable de patients ne tolèrent pas les inhibiteurs de l’enzyme de
l’angiotensine (IECA), le fondement du traitement de l’ICC avec une
FÉVG réduite. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
(ARA) inhibent le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
selon un mécanisme pharmacologiquement distinct et l’association
des ARA et des IECA est théoriquement bien fondée chez les patients
atteints d’ICC due à une FÉVG réduite. Le programme CHARM
(Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality
and morbidity) est l’étude la plus importante jamais réalisée pour
évaluer l’utilisation d’un ARA, le candésartan, chez un large éventail
de patients atteints d’ICC, y compris ceux présentant une FÉVG
réduite et préservée et ceux qui ne tolèrent pas les IECA. Dans ce
numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, nous présenterons les
tout derniers résultats de l’étude CHARM et examinerons leurs
implications cliniques.
Étant donné le vieillissement de la population, la prévalence et
l’incidence de l’ICC augmente au Canada et dans les autres pays, et l’on
prédit d’autres augmentations au cours de la prochaine décennie1-4. Par
conséquent, la mortalité élevée et la morbidité importante associée à l’ICC
sont devenues des questions de santé publique majeures1,2,4,5,
le traitement des patients atteints d’ICC représentant une partie
importante des dépenses de soins de santé6-9. Fort heureusement, pour la
première fois, il existe un nombre croissant de données indiquant que la
Division de cardiologie
Duncan J. Stewart, M.D. (chef)
Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur)
David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint)
Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint)
Beth L. Abramson, M.D.
Warren Cantor, M.D.
Luigi Casella, M.D.
Robert J. Chisholm, M.D.
Chi-Ming Chow, M.D.
Paul Dorian, M.D.
Michael R. Freeman, M.D.
Vienne, Autriche
mortalité chez les patients atteints d’ICC s’est améliorée au cours des
dernières décennies9,10. Cette amélioration est due, dans une grande
mesure, à l’application des résultats de plusieurs études de référence,
dont la plupart impliquait l’utilisation des IECA et des
bêta-bloquants11-16. Cependant, malgré ces progrès, la mortalité et la
morbidité des patients atteints d’ICC demeurent élevées.
Sur la base des données concluantes provenant d’études cliniques, les
IECA sont devenus le traitement de référence des patients atteints d’ICC et
ayant une FÉVG réduite. Cependant, de nombreux patients ne tolèrent pas
les IECA en raison de leurs effets indésirables, principalement la toux17. En
outre, on reconnaît maintenant qu’un grand nombre de patients atteints
d’ICC ont une fonction systolique du VG préservée18-20. Les patients
atteints d’ICC et ayant une FÉ préservée sont généralement plus âgés et,
comme chez les patients atteints d’ICC systolique, la prévalence de la
mortalité et de la morbidité est élevée. Cependant, contrairement aux
patients présentant une altération de la fonction systolique du VG, on n’a
identifié aucun traitement efficace modifiant le pronostic chez ces patients.
On a suivi plusieurs approches dans la recherche d’un traitement plus
efficace et mieux toléré chez les patients atteints d’ICC. Une approche
consiste à utiliser des ARA21. L’inhibition du récepteur de type 1 de
l’angiotensine II (AT1) fournit un mécanisme pharmacologiquement
distinct pour inhiber le SRAA et en fait, confère l’avantage théorique d’un
blocage plus complet de l’action de l’angiotensine II. L’existence de voies
non ECA-dépendantes implique que l’angiotensine II peut être produite à
partir de l’angiotensine I, même en présence des IECA22,23. D’autres
avantages théoriques qui peuvent être conférés par les ARA comprennent
les avantages d’une stimulation « non compensée » des récepteurs de type
2 de l’angiotensine II (AT2) qui, pense-t-on, produisent des effets opposés
à ceux de la stimulation des récepteurs AT1. En revanche, les ARA ne
potentialisent pas la bradykinine dans la même mesure que les IECA, un
effet qui, pense-t-on, contribue aux effets bénéfiques des IECA25,26, mais
provoquent également certains de leurs effets indésirables.
Jusqu’à récemment, seulement deux études prospectives,
randomisées et contrôlées de grande envergure sur les ARA dans l’ICC ont
été rapportées, à savoir l’étude ELITE II (Evaluation of Losartan in the
Elderly)27 et l’étude Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure)28. Bien que toutes
Shaun Goodman, M.D.
Anthony F. Graham, M.D.
Robert J. Howard, M.D.
Stuart Hutchison, M.D.
Victoria Korley, M.D.
Michael Kutryk, M.D.
Anatoly Langer, M.D.
Howard Leong-Poi, M.D.
Iqwal Mangat, M.D.
Thomas Parker, MD
Trevor I. Robinson, M.D.
Bradley H. Strauss, M.D.
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., Suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5941
Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent
pas nécessairement celles de la Division de Cardiologie,
St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, du
commanditaire de la subvention à l’éducation ou
de l’éditeur, mais sont celles de l’auteur qui se fonde sur
la documentation scientifique existante. On a demandé
à l’auteur de révéler tout conflit d’intérêt potentiel
concernant le contenu de cette publication. La publication
de Cardiologie, Actualités scientifiques est rendue possible
grâce à une subvention à l’éducation sans restrictions.
Figure 1 : Plan du programme CHARM
• Ne reçoit pas d’IECA en raison d’une intolérance antérieure
définie comme la décision d’arrêter le traitement en raison d’un
événement indésirable lié au traitement dont la cause spécifique a été
classifiée
• IC symptomatique (classes II-IV).
3 études comparant le candésartan au placebo chez
des patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique
CHARM
Alternative
CHARM
Added
CHARM
Preserved
N = 2028
FÉVG ≤ 40 %
Intolérant
aux IECA
N = 2548
FÉVG ≤ 40 %
Traité avec
un IECA
N = 3025
FÉVG = > 40 %
Traité/non traité
avec un IECA
CHARM-Added
• FÉVG ≤ 40 % dans un délai de 6 mois
• Symptômes de la classe III ou IV de la NYHA ou, si le patient
appartient à la classe II, doit avoir été hospitalisé pour une cause cardiaque
au cours des 6 derniers mois.
• Dose constante d’un IECA pendant ≥ 30 jours
Paramètre primaire pour chaque étude :
Mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque
CHARM-Preserved
deux aient fourni des renseignements très importants concernant
l’utilisation des ARA dans l’ICC, de nombreuses questions demeuraient
sans réponse. Par exemple, dans l’étude ELITE II, l’ARA le losartan n’était
pas plus efficace que l’IECA le captopril27. Dans l’étude Val-HeFT, l’ajout de
l’ARA le valsartan au traitement de fond, comprenant des IECA, a réduit la
mortalité et les hospitalisations pour ICC combinées. La réduction de ce
paramètre primaire combiné était due principalement à une réduction des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque). Cependant, une analyse de
sous-groupe a posteriori a indiqué une interaction indésirable possible
entre les IECA, les bêta-bloquants et les ARA28.
L’étude CHARM (Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction
in Mortality and Morbidity) était donc conçue comme un programme pour
fournir des renseignements cliniques définis et quantitatifs sur le rôle de
l’ARA le candésartan cilexitil dans le traitement d’un large éventail de
patients atteints d’ICC. Le candésartan est un ARA à longue durée d’action
se liant au récepteur de façon soutenue29-31. La justification et le plan de
l’étude CHARM ont été publiés antérieurement32 et étaient fondés sur la
réponse à trois importantes questions dans l’ICC :
• L’addition d’un ARA à un inhibiteur de l’ECA confère-t-elle une
protection plus efficace qu’un IECA seul chez les patients atteints d’ICC et
de dysfonction systolique ?
• Les ARA ont-ils un effet protecteur plus important que le placebo
chez les patients atteints d’ICC systolique qui sont intolérants aux IECA ?
• Un ARA protège-t-il les patients atteints d’ICC dont la fonction
systolique du VG est préservée ?
Plan de l’étude
Afin de vérifier si le candésartan réduirait la mortalité
cardiovasculaire (CV) ou l’hospitalisation pour ICC, le programme
CHARM a identifié prospectivement 3 groupes distincts : CHARM
Alternative, CHARM-Added et CHARM-Preserved (figure 1). On notera
que chacune des trois études avait une efficacité statistique suffisante
pour détecter un impact du candésartan sur le paramètre primaire
(mortalité CV et hospitalisation pour ICC). Les critères d’inclusion
courants pour le programme CHARM étaient : âge ≥ 18 ans et ICC des
classes II à IV de la New York Heart Association (NYHA) pendant ≥ 4
semaines. Dans les trois études, la dose initiale était de 4 ou 8 mg de
candésartan une fois par jour ou un placebo correspondant. La dose du
médicament à l’étude était doublée toutes les deux semaines jusqu’à la
dose cible de 32 mg une fois par jour (dose moyenne de 24 mg). La
répartition aléatoire dans chacune des études dépendait de la FÉVG et
de la tolérance aux IECA. Les critères d’inclusion spécifiques aux études
étaient les suivants :
CHARM-Alternative
• FÉVG ≤ 40 % dans un délai de 6 mois
• FÉVG > 40 %
• Antécédents d’hospitalisation pour une cause cardiaque
• Déclaration par les investigateurs que les signes et les symptômes
des patients étaient principalement dus à l’ICC.
• Classes II-IV de la NYHA pendant au moins 4 semaines.
Initialement, dans l’étude CHARM-Preserved, l’utilisation des IECA
était l’un des critères d’exclusion. Cependant, après les résultats de l’étude
HOPE (Heart Outcome Prevention of Events)33, le protocole a été modifié
pour permettre un traitement concomitant avec un IECA si le patient
répondait aux critères de l’étude HOPE. L’ensemble du programme
CHARM avait également une efficacité statistique suffisante pour détecter
si le candésartan réduirait le paramètre primaire (mortalité totale) dans la
population globale des patients atteints d’ICC symptomatique en utilisant
une analyse des trois études regroupées. Les principaux paramètres
secondaires étaient les suivants32 :
• Mortalité CV, hospitalisation pour ICC ou infarctus du myocarde
(IM) non mortel
• Mortalité CV, hospitalisation pour ICC, IM non mortel ou accident
vasculaire cérébral
• Mortalité CV, hospitalisation pour ICC, IM non mortel, accident
vasculaire cérébral ou interventions de revascularisation coronarienne
• Mortalité toutes causes et hospitalisation toutes causes
• Chacun des éléments individuels des paramètres mixtes ci-dessus.
D’autres paramètres spécifiés au préalable comprenaient la survenue
du diabète et des paramètres spécifiés par les investigateurs. Le
programme CHARM a sélectionné 13 202 patients admissibles et a
randomisé ultérieurement 7601 patients provenant de 618 centres dans
26 pays.
Résultats
Les résultats de chacune des études, ainsi que de l’ensemble du
programme CHARM, ont été publiés en ligne le 1er septembre 20033437
. Entre mars 1999 et mars 2001, 7601 patients ont été randomisés.
Le suivi moyen pour l’ensemble du programme était de 37,7 mois. Les
données démographiques de base du programme CHARM ont été
publiées antérieurement39 et des caractéristiques de base sélectionnées
sont présentées dans le tableau 1. Comparativement aux deux autres
études, les patients dans l’étude CHARM-Preserved étaient plus âgés,
comprenaient un taux plus élevé de femmes et étaient plus souvent
atteints d’hypertension. Inversement, la fréquence des antécédents
d’IM était moins élevée. Les diurétiques étaient les agents les plus
fréquemment prescrits dans les trois études. Les bêta-bloquants ont été
utilisés chez plus de 50 % des patients, alors que les antagonistes des
récepteurs de l’aldostérone ont été utilisés chez environ 20 % des
patients atteints de dysfonction systolique. Le traitement hypolipidémiant et l’aspirine étaient également utilisés chez un nombre élevé
de patients.
Cardiologie
Actualités scientifiques
Tableau 1 : Caractéristiques de base des patients dans
le programme CHARM
Figure 3 : CHARM-Alternative : paramètres secondaires
Valeur p
Candésartan Placebo
Toutes les
Alternative Added Preserved études
(n=2028) (n=2548) (n=3023) (n=7599)
Âge moyen (années)
Sexe féminin (%)
TAS/TAD (mm Hg)
FÉVG
Classe II de la NYHA (%)
III (%)
IV (%)
Antécédents d’IM (%)
Hypertension (%)
Diabète (%)
Fibrillation auriculaire (%)
Utilisation des IECA (%)
Bêta-bloquants (%)
Spironolactone (%)
Digoxine (%)
Diurétiques (%)
AAS (%)
Agent hypolipidémiant (%)
67
32
130/77
0,30
48
49
4
62
50
27
25
0
55
24
46
86
58
41
64
21
125/75
0,28
24
73
3
56
48
30
26
100
56
17
58
90
52
41
67
40
136/78
0,54
61
38
2
44
64
28
29
19
56
12
22
75
58
42
66
32
131/77
0,39
45
52
3
53
55
28
27
41
55
17
43
84
56
41
TAS/TAD = tensions artérielles systolique/diastolique;
FÉVG = fraction d’éjection du ventricule gauche;
IM = infarctus du myocarde; NYHA = New York Heart Association
CHARM-Alternative
Dans cette étude, 2028 patients atteints d’ICC et présentant une
FÉVG réduite qui étaient intolérants aux IECA ont été assignés au hasard
au candésartan (n = 1013) ou à un placebo (n = 1015). Deux patients dans
le groupe candésartan et 1 patient dans le groupe placebo ont été perdus
de vue. Les raisons indiquées de l’intolérance aux IECA étaient la toux
chez 70 % et 74 %, la dysfonction rénale chez 13 % et 10 % et l’angioœdème/anaphylaxie chez 4 % et 4 % des groupes candésartan et placebo,
respectivement. Le suivi moyen était de 33,7 mois.
Les données pour le paramètre primaire – mortalité CV et
hospitalisation pour ICC – sont indiquées dans la figure 2. Le candésartan
a réduit ce paramètre mixte de 23 %. Cette réduction était plus significative
après un ajustement covarié planifié à l’avance en fonction des variables de
base préspécifiées qui sont connues pour influer sur le pronostic. Les
% de patients
Figure 2 : CHARM-Alternative : paramètre primaire –
Mortalité CV ou hospitalisation pour ICC
50
RRR = 23 %
40
NNT = 14
406 (40 %)
Placebo
334 (33 %)
30
Candésartan
20
10
Probabilité 0,77 (IC à 95 % 0,67-0,89), p = 0,0004
Probabilité ajustée 0,70, p < 0,0001
0
0
Nombre à risque
Candésartan 1013
Placebo
1015
1
2
929
887
831
798
RRR = réduction du risque relatif
NNT = nombre nécessaire à traiter
3
3,5 ans
434 122
427 126
Mortalité CV
219
252
Hosp. pour ICC
207
286
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM
353
420
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM, ACV
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM, ACV,
revasc.
369
396
0.85
0.072
0.68
<0.0001
0.78
0.0007
0.80
432
0.001
0.81
456
0.6
0.8
0.002
1.0
1.2
1.4
Candésartan Probabilité Placebo
supérieur
supérieur
courbes de survie des deux groupes se sont séparées de façon précoce (3 à
6 mois) après la randomisation et sont demeurées pratiquement parallèles
durant toute la période de suivi. Les données pour les paramètres
secondaires sont indiquées dans la figure 3. Le candésartan a réduit
significativement tous les paramètres mixtes ainsi que l’hospitalisation pour
ICC. On a enregistré 265 décès de toutes causes dans le groupe
candésartan, et 296 dans le groupe placebo (probabilité non ajustée 0,87
(0,74-1,03), p = 0,11 ; ajustement covarié 0,83 (0,70-0,99), p = 0,033). Le
nombre de patients admis à l’hôpital pour ICC signalé par les investigateurs
et le nombre total d’admissions à l’hôpital pour ICC étaient significativement moins élevés dans le groupe candésartan. L’effet du candésartan
sur la mortalité CV et l’hospitalisation pour ICC concordait généralement
dans les sous-groupes spécifiés au préalable.
L’angio-œdème est survenu chez 3 patients recevant le candésartan et
il n’est survenu chez aucun des patients recevant le placebo. Dans aucun
des trois cas, il a entraîné une menace pour la vie et dans deux cas, les
patients ont continué à prendre le candésartan sans récidive. Dans les trois
cas, il s’agit de patients qui avaient des antécédents d’intolérance aux IECA
en raison d’un angio-œdème. Ainsi, l’angio-œdème qui nécessitait l’arrêt
du candésartan n’est survenu que chez 1 des 39 patients qui avaient des
antécédents d’angio-œdème associés à la prise d’IECA.
CHARM-Added
Dans cette étude, 2548 patients ont été assignés au hasard au
candésartan (n = 1276) ou à un placebo (n = 1272). Trois patients dans le
groupe recevant le candésartan et 1 patient dans le groupe recevant le
placebo ont été perdus de vue. La durée médiane du suivi était de 41 mois.
Les investigateurs ont signalé que 96 % des patients recevaient une dose
optimale d’IECA, par ex. la dose quotidienne moyenne pour l’énalapril
était de 16,8 mg dans le groupe candésartan et de 17,2 mg dans le groupe
placebo. On notera que 55 % des patients étaient traités avec des bêtabloquants au départ et 17 % avec la spironolactone. À la fin de l’étude,
64 % et 68 % des patients dans les groupes candésartan et placebo, respectivement, recevaient des bêta-bloquants.
Les données pour le paramètre primaire, la mortalité CV et
l’hospitalisation pour ICC, sont indiquées dans la figure 4. Le candésartan
a réduit ce paramètre mixte de 15 %. Les paramètres secondaires ont tous
été significativement réduits et sont indiqués dans la figure 5. Le nombre
de patients hospitalisés pour ICC signalé par les investigateurs et le
nombre d’hospitalisations pour ICC étaient significativement réduits. La
mortalité toutes causes était de 30 % dans le groupe candésartan et de
32 % dans le groupe placebo, avec une tendance à une réduction avec le
candésartan (probabilité non ajustée 0,89 (0,77-1,02), p = 0,086, ajusté
p = 0,105). Le candésartan a réduit le risque de mortalité CV ou
d’admission pour ICC dans tous les sous-groupes spécifiés à l’avance. En
particulier, le candésartan a réduit le risque de survenue du paramètre
Cardiologie
Actualités scientifiques
Figure 4 : CHARM-Added : paramètre primaire –
Mortalité CV ou hospitalisation pour ICC
30
RRR = 15 %
538 (42 %)
483 (38 %)
Placebo
40
NNT = 23
30
% de patients
% de patients
50
Figure 6 : CHARM-Preserved : Paramètre primaire –
Mortalité CV ou hospitalisation pour ICC
Candésartan
20
10
0
Nombre à risque
Candésartan 1276
Placebo
1272
1
2
1176
1136
1063
1013
3
Candésartan
15
10
5
Probabilité 0,89 (IC à 95 %,0,77-1,03), p = 0,118
Probabilité ajustée 0,86, p < 0,051
0
0
Nombre à risque
Candésartan 1514
Placebo
1509
3,5 ans
948 457
906 422
primaire chez les patients, qu’ils aient pris ou non des bêta-bloquants
ou la dose recommandée d’IECA (définie comme le captopril 150 mg,
l’énalapril 20 mg, le lisinopril 20 mg ou le périndopril 4 mg, tous une
fois par jour). Les médicaments à l’étude ont été bien tolérés. Plus de
75 % des patients prenaient encore le médicament à l’étude à la fin de
l’étude. Bien que les effets indésirables tels que l’hyperkaliémie et un
taux accru de créatinine aient été plus fréquents dans le groupe
candésartan, l’incidence globale de ces effets indésirables était encore
excessivement faible.
CHARM-Preserved
Dans cette étude, 3023 patients atteints d’ICC de la classe II-IV
de la NYHA et dont la FÉ était > 40 % ont été assignés au candésartan
(n = 1514) ou à un placebo (1509) (pour 2 patients, il n’y avait pas
de données après la randomisation). Deux patients dans le groupe
candésartan et 1 patient dans le groupe placebo ont été perdus de
vue. La durée moyenne du suivi était de 36,6 mois. Au départ, 20 %
et 19 % des patients dans les groupes candésartan et placebo,
respectivement, recevaient des IECA.
Les données sur le paramètre primaire (mortalité CV et
hospitalisation pour ICC) sont indiquées dans la figure 6. Le taux
annualisé des événements était de 8,1 % et de 9,1 % dans les groupes
candésartan et placebo, respectivement. La réduction du risque relatif
de 11 % n’était pas significative. Après ajustement en fonction des
variables de base, la réduction du risque relatif était de 14 %, un taux
dont la signification statistique était limite. Les données concernant
les paramètres secondaires sont indiquées dans la figure 7 et les
résultats sont généralement similaires à ceux pour le paramètre
primaire. Le nombre de patients hospitalisés pour ICC une fois, plus
d’une fois et le nombre total d’hospitalisations pour ICC étaient
1
2
3
1458
1441
1377
1359
significativement moins élevés dans le groupe candésartan. Une
analyse additionnelle spécifiée à l’avance était la survenue du diabète.
Quarante pour cent (40 %) moins de patients ont fait l’objet d’un
diagnostic de diabète d’apparition nouvelle dans le groupe
candésartan que dans le groupe placebo (probabilité 0,60, (0,410,86), p = 0,005).
CHARM – Programme global
Dans l’ensemble du programme, 7601 patients ont été
randomisés, pour 2 patients, il n’y avait pas de données, 3803
patients ont été assignés au candésartan (dont 7 ont été perdus de
vue) et 3796 ont été assignés au placebo (dont 3 ont été perdus de
vue). Dans l’ensemble du programme CHARM (comprenant les
3 études), il n’y avait qu’un total de 10 patients perdus de vue sur les
7601, ce qui est extrêmement peu. Le paramètre primaire défini à
l’avance pour l’ensemble du programme était la mortalité toutes
causes. Les résultats sont indiqués dans la figure 8 ; 886 (23 %) dans
le groupe candésartan et 945 (25 %) dans le groupe placebo sont
décédés, (probabilité 0,91 (0,83-1), p = 0,055), probabilité ajustée
0,90 (0,82-0,99), p = 0,032). Les taux de mortalité annuelle étaient
de 8,1 % et de 8,8 % dans les groupes candésartan et placebo,
respectivement. La réduction de la mortalité était due presque
exclusivement à une réduction de la mortalité CV (probabilité 0,88
(0,79-0,97), p = 0,012 ; probabilité ajustée 0,87 (0,78-0,96),
p = 0,006). La mortalité CV et l’hospitalisation combinées dans
l’ensemble du programme ont été réduits de 16 %, p < 0,0001)
(figure 9). On a noté également un nombre significativement réduit
d’admissions à l’hôpital pour ICC signalées par les investigateurs.
Figure 7 : CHARM-Preserved : Paramètres primaires
et secondaires
Valeur p
ajustée
Valeur p covariée
Candésartan Placebo
Valeur p
Mortalité CV
302
347
Hosp. pour ICC
309
356
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM, ACV
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM, ACV,
revasc.
495
512
548
0,84
0,029
0,83
0,014
0,85
550
0,010
0,87
559
0,020
0,87
596
0,6
0,8
0,015
1,0
1,2
3,5 ans
833 182
824 195
Figure 5 : CHARM-Added : Paramètres secondaires
Candésartan Placebo
366 (24 %)
333 (22 %)
Placebo
NNT = 43
20
Probabilité 0,85 (IC à 95 %,0,75-0,96), p = 0,011
Probabilité ajustée 0,85, p < 0,010
0
RRR = 11 %
25
Mortalité CV, hosp.
pour ICC
333
– Mortalité CV
170
170
– Hosp. pour ICC
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM
241
365
276
399
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM, ACV
388
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM, ACV,
revasc.
460
1,4
Candésartan Probabilité Placebo
supérieur
supérieur
Cardiologie
Actualités scientifiques
0,89
366
0,118
0,051
0,918
0,072
0,635
0,047
0,126
0,051
0,078
0,037
0,123
0,13
0,99
0,85
0,90
0,88
429
0,91
497
0,8
1,0
1,2
Candésartan Probabilité Placebo
supérieur
supérieur
Figure 8 : CHARM-Overall : Paramètre primaire –
Mortalité toutes causes
35
RRR = 9 %
30
% de patients
Tableau 2 : Comparaison des caractéristiques des
patients et paramètres sélectionnés des études
CHARM-Added et Val-HeFT28
945 (24,9 %)
886 (23,3 %)
NNT = 63
Placebo
25
20
Candésartan
15
10
5
Probabilité 0,91 (IC à 95 %,0,83-1,00), p = 0,055
Probabilité ajustée 0,90, p < 0,032
0
0
Nombre à risque
Candésartan 3803
Placebo
3796
1
2
3563
3464
3271
3170
3
3,5 ans
2215 761
2157 743
Pour l’ensemble du programme, les cas de diabète nouvellement
diagnostiqués étaient significativement réduits (probabilité 0,78
(0,64-0,96), p = 0,02).
Discussion
CHARM-Alternative
Sur la base du registre SPICE (Study of Patients Intolerant of
Converting Enzyme Inhibitors) (nombre total de patients = 9580)17,
chez les patients atteints d’ICC que l’on jugeait pouvoir recevoir un
IECA, 20 % n’ont pas reçu de traitement en raison d’une intolérance
aux IECA chez 9 % (862) de ce total. Le programme CHARMAlternative visait spécifiquement à répondre aux besoins de ces
patients et est donc la seule étude contrôlée avec placebo sur un ARA
chez des patients atteints d’ICC présentant une intolérance aux IECA.
On notera que la réduction de 23 % du risque relatif de mortalité CV
et d’hospitalisation pour ICC était étonnamment similaire à la
réduction de 26 % signalée avec la comparaison entre l’IECA et le
placebo dans l’étude SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction)16.
Les données actuelles concordent également avec l’analyse a
posteriori d’un sous-groupe de 366 patients qui ne recevaient pas
d’IECA dans l’étude Val-HeFT qui a révélé une réduction du risque
relatif relativement importante avec le vaslartan en ce qui concerne le
paramètre mixte (mortalité et morbidité)30. Cependant, les données
de l’étude Val-HeFT doivent être interprétées à la lumière du fait que
l’on n’a pas déterminé clairement pourquoi ces 366 patients ne
recevaient pas d’IECA et en reconnaissant les limites de cette analyse
de sous-groupe a posteriori. Cependant, la totalité des données
appuient actuellement fermement la substitution d’un ARA à un IECA
Figure 9 : CHARM-Overall : Paramètres secondaires mixtes
Candésartan Placebo
Mortalité CV
691
769
Hosp. pour ICC
757
918
Mortalité CV, hosp.
pour ICC
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM
1150
1310
1213
1369
Mortalité CV, hosp.
pour ICC, IM, ACV
1269
1420
Mortalité CV, hosp. pour 1404
ICC, IM, ACV, revasc.
1549
Valeur p
0,88
0,79
0,84
0,84
0,85
0,86
0,012
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
Candésartan Probabilité Placebo
supérieur
supérieur
Période de recrutement
Suivi moyen
Classe II de la NYHA (%)
Classe III de la NYHA (%)
Classe IV de la NYHA (%)
TAS/TAD (mm Hg)
Fraction d’éjection du VG
IECA (%)
Diurétiques (%)
Bêta-bloquants (%)
Spironolactone (%)
Digoxine (%)
Dose moyenne d’IECA (mg/j)
Énalapril
Captopril
Mortalité toutes causes*
Mortalité CV*
Val-HeFT
(n=5010)
CHARM Added
(n=2548)
4/97-3/99
23 mois
62
36
2
124/76
0,27
93
86
35
2
35
3/99-11/99
41 mois
25
73
3
130/77
0,28
100
90
55
17
55
17
80
979 (20 %)
846 (17 %)
17
83
789 (31 %)
641 (25 %)
* Les données portent sur toute la période de l’étude.
CV = cardiovasculaire
chez les patients atteints d’ICC et de dysfonction systolique qui sont
intolérants aux IECA. Un ARA comme le candésartan est très bien
toléré chez ces patients.
CHARM-Added
L’ajout du candésartan aux IECA est efficace et permet une
réduction supplémentaire de 15 % de la mortalité CV et des
hospitalisations pour ICC. Cet effet bénéfique a été observé dans tous
les sous-groupes spécifiés au préalable, que les patients reçoivent ou
non un bêta-bloquant. Val-HeFT, qui a également évalué l’utilisation
concomitante du valsartan et des IECA chez des patients présentant
une FÉVG réduite, a signalé une réduction de 13,2 % de la morbidité
et de la mortalité combinées, induite par une réduction de 27,5 % de
l’hospitalisation pour ICC28. Les résultats des études CHARM-Added
et Val-HeFT étaient donc similaires à cet égard. Cependant, une
analyse de sous-groupe dans l’étude Val-HeFT a suscité des
préoccupations concernant l’utilisation de cette approche chez les
patients recevant un traitement bêta-bloquant concomitant28,40. Il est
donc utile et approprié de comparer les caractéristiques des patients
dans les études Val-HeFT et CHARM-Added et les résultats obtenus.
Comme le montre le tableau 2, la plupart des caractéristiques de base
étaient comparables dans les deux études (bien que dans l’étude
CHARM-Added, le nombre de patients présentant des symptômes
de la classe III de la NYHA aient été plus nombreux). Une différence
importante entre les deux études était l’utilisation de médicaments
concomitants au départ. Le pourcentage de patients recevant des
bêta-bloquants et de la spironolactone était plus élevé dans l’étude
CHARM-Added. Bien que la mortalité des patients dans l’étude
CHARM-Added ait été supérieure à celle des patients dans l’étude
Val-HeFT, le suivi était également plus long dans l’étude CHARM.
En résumé, la totalité des données indiquent maintenant que
l’ajout d’un ARA tel que le candésartan à un traitement de fond
optimal avec des IECA et des bêta-bloquants confère un avantage
additionnel en ce qui concerne la mortalité CV et les hospitalisations
Cardiologie
Actualités scientifiques
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pour ICC chez les patients atteints d’ICC et ayant une FÉ réduite. Il n’y
a pas d’interaction néfaste avec le traitement bêta-bloquant. Des effets
indésirables tels que l’hyperkaliémie et la dysfonction rénale, bien que
rares, surviendront plus fréquemment chez les patients recevant le
traitement d’association, ce qui nécessite de faire preuve de prudence
dans la surveillance de ces paramètres.
CHARM-Preserved
Bien que le paramètre primaire de l’étude CHARM-Preserved n’ait
pas été statistiquement significatif, ce résultat n’exclut pas la possibilité
que des avantages cliniques significatifs auraient pu être démontrés si
l’étude avait inclus un plus grand nombre de patients et si le suivi avait
été plus long. En fait l’estimation ponctuelle favorisait le candésartan pour
presque tous les paramètres secondaires, la réduction des hospitalisations
pour ICC étant significative après l’ajustement. CHARM-Preserved offre
les premières données dans cette population de patients et fournit des
preuves que l’ARA le candésartan peut prévenir les hospitalisations pour
ICC et la survenue du diabète de type 2. L’étude I-PRESERVE en cours
devrait fournir des données additionnelles sur le traitement de
l’insuffisance cardiaque avec une fonction systolique préservée.
L’ensemble du programme CHARM
En ce qui concerne la réduction absolue, le programme CHARM a
démontré que chez les patients atteints d’ICC systolique, le traitement de
23 patients avec le candésartan et un IECA pendant 3 ans permettrait de
prévenir un décès CV ou une hospitalisation pour ICC. Chez les patients
atteints d’ICC systolique et présentant une intolérance aux IECA,
le nombre nécessaire pour traiter est de 14. Chez un large éventail de
patients atteints d’ICC, le traitement de 63 patients permettra de
prévenir 1 décès et le traitement de 71 patients permettra de prévenir
1 cas de diabète d’apparition nouvelle. Étant donné ces données, il existe
actuellement des preuves relativement concluantes à l’appui de l’utilisation
d’un ARA tel que le candésartan chez des patients recevant un traitement
optimal souffrant d’ICC et d’une fonction systolique du VG réduite.
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Le Dr Moe signale qu’il est un investigateur de l’étude CHARM et que l’Hôpital
St. Michael a reçu des fonds de recherche pour sa participation à cette étude. Le Dr
Moe a participé antérieurement aux réunions du conseil consultatif d’AstraZeneca.
SNELL Communication Médicale reconnaît qu’elle a reçu une
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202-036F