DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant, 2008/12/04

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium .................................................................................................................................. 500 mg
Pour un comprimé gastro-résistant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé gastro-résistant.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1.
Indications thérapeutiques
Chez l'adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
•
•
Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises
myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
•
•
Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises
myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l'enfant :
•
prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de
convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par
benzodiazépines.
4.2.
Posologie et mode d'administration
Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).
Posologie
Posologie moyenne par 24 heures :
• nourrissons et enfants : 30 mg par kg (les formes sirop, solution buvable ou granulés à libération prolongée
seront de préférence utilisées).
• adolescents et adultes : 20 à 30 mg par kg (les formes comprimés ou comprimé chrono ou granulés à
libération prolongée seront de préférence utilisées).
Mode d'administration
Voie orale.
La dose quotidienne est à administrer en 2 ou 3 prises, de préférence au cours des repas.
Mise en route du traitement
•
•
S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement
le valproate de sodium pour atteindre la dose optimum en deux semaines environ, puis réduire
éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu ;
S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'ascension de la posologie s'effectue de
préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimum en une
semaine environ.
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•
En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir
rubrique 4.5).
4.3.
•
•
•
•
•
•
Contre-indications
Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate de sodium, au valpromide ou à l'un des
constituants du médicament.
Hépatite aiguë.
Hépatite chronique.
Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
Porphyrie hépatique.
Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4.5).
4.4.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
Ce médicament se transformant dans l’organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l’associer à
d’autres médicaments subissant cette même transformation afin d’éviter un surdosage en acide valproïque (par
exemple : divalproate, valpromide).
Hépatopathies :
Conditions de survenue :
Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle, ont été rapportées exceptionnellement.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une
épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou
dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de
survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de
traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement, au cours de polythérapie
antiépileptique.
Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en
considération notamment chez les patients à risque (voir Conditions de survenue) 2 types de manifestations
qui peuvent précéder l'ictère :
•
•
d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie,
anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs
abdominales,
d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l’apparition d'un tel tableau doit
motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un
contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Détection :
Pendant les 6 premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement
pratiquée.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de
prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout
s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de
coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire à
arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés,
puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
Pancréatite :
Des cas de pancréatites dont l’évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent
s’observer quels que soient l’âge et l’ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement
exposés à ce risque.
Les pancréatites d’évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les
patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.
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Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution mortelle.
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs
indications. Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également
montré une légère augmentation du risque des idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce
risque ne sont pas connues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce
risque pour le valproate de sodium.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d’idées et de comportements
suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur
personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idées et de comportements
suicidaires.
Mise en garde concernant l’indication épilepsie :
L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement être suivie d’une recrudescence des crises ou de
l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées
observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s’agit essentiellement
d’une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d’une interaction pharmacocinétiques (voir
rubrique 4.5), d’une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie – voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d’un surdosage.
Interactions médicamenteuses
La prise de ce médicament est déconseillé en association à la lamotrigine (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) puis
une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir
rubrique 4.4).
Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de
traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe
clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine),
de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des
paramètres.
Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le divalproate qu’en monothérapie après avoir
évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette
classe d’âge (voir rubrique 4.4).
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est
recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes
ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).
Chez l’enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d’hépatotoxicité (voir
rubrique 4.4) et du risque hémorragique.
Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques libres en
acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de
nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas
d’élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures
thérapeutiques alternatives qui s’imposent.
Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée.
Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces
patients.
Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de
cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d’antécédents familiaux de décès néonatals ou
dans l’enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent
être effectuées avant tout traitement par le divalproate.
Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre
immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en
fonction du rapport bénéfice/risque.
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A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures
appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
A l’instauration du traitement on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte et on
instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).
4.5.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène est à prendre en
compte voire est déconseillée ou contre-indiquée selon la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont
représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine (voir ci-dessous), le
bupropion, le tramadol.
Associations contre-indiquées
+
Méfloquine
Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de
l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.
+
Millerpertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsant.
Associations déconseillées
(voir rubrique 4.4 Mises en garde)
+
Lamotrigine
Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).
Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme
hépatique par le valproate).
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+
Aztreonam, Imipéneme, Méropénem
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide
valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de
l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.
+
Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de
surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son
métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.
+
Felbamate
Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage. Surveillance
clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le
felbamate et après son arrêt.
+
Phénobarbital, primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de la primidone avec signes de
surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des
concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le
phénobarbital ou la primidone.
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de
phénobarbital ou de primidone dès l'apparition des signes de sédation ; contrôler notamment les
concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.
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+
Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations
plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux
anticonvulsivants.
+
Topiramate
Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées au valproate, lorsque
celui-ci est associé au topiramate.
Surveillance clinique et biologique renforcée en début de traitement et en cas de symptomatologie évocatrice.
+
Zidovudine
Risque d’augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de
son métabolisme par l’acide valproïque.
Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d’une anémie devrait être réalisé
au cours des deux premiers mois de l’association.
Associations à prendre en compte
+
Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)
Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations
plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).
Autres formes d'interactions
+
Contraceptifs oraux
En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des
estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.
4.6.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de valproate de sodium est déconseillée tout au long de la
grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Dans l'espèce humaine, le
valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale
qui est de 3%. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural
(de l'ordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des crâniosténoses, des malformations
cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations de membres.
Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l'association avec d'autres anticonvulsivants sont des facteurs de
risque importants dans l'apparition de ces malformations.
Les données épidémiologiques actuelles n'ont pas mis en évidence de diminution du quotient intellectuel global
chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Cependant, une légère diminution des capacités
verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l'orthophonie ou au soutien scolaire ont été
décrites chez ces enfants. Par ailleurs, quelques cas isolés d'autisme et de troubles apparentés ont été
rapportés chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Des études complémentaires sont
nécessaires pour confirmer ou infirmer l'ensemble de ces résultats.
Si une grossesse est envisagée :
Toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de
cette grossesse.
Si le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative) :
Il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de privilégier des formes à libération
prolongée, ou à défaut de la répartir en plusieurs prises afin d'éviter les pics plasmatiques d'acide valproïque.
L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au
valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres
situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le
dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.
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Pendant la grossesse :
Si un traitement par le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative), il
conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace en évitant si possible les posologies supérieures à
1000 mg/j.
Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.
Avant l'accouchement :
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage de
fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant
l'accouchement.
Chez le nouveau né :
Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique qui n'est pas lié à un déficit en vitamine K.
Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le
nouveau-né. Aussi à la naissance un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage
du fibrinogène et un temps de coagulation (TCA) sera pratiqué chez le nouveau-né.
Par ailleurs, des hypoglycémies ont été signalées dans la première semaine de vie.
Allaitement
Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations
soulevées par les données concernant la diminution des capacités verbales chez les enfants exposés in utero
(voir ci-dessus), il est préférable de déconseiller l'allaitement.
4.7.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le
risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres
médicaments pouvant majorer la somnolence.
4.8.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Effets indésirables
Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur
évolution est parfois fatale (voir rubrique 4.4).
Hépatopathies (voir rubrique 4.4).
Risque tératogène (voir rubrique 4.6).
Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.
De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau
complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du
traitement ont été décrits.
Etats confusionnels ou convulsifs : quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un
coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous
valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états
surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque
des doses de valproate.
Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements,
gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est
fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont
aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique 4.4).
Très rares cas d'hyponatrémie.
Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés : chute des cheveux,
tremblements fins d'attitude et somnolence.
Des céphalées ont également été rapportées.
Des cas peu fréquents d'ataxie ont été rapportés.
Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans
retentissement clinique ont été décrits.
En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie
épileptique le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la
régression de cette thrombopénie.
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•
•
•
•
•
•
•
•
Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans
retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur pour la
2e phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose
et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.
Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels
de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.
Exceptionnellement des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.
De très rares cas d'énurésie et d'incontinence urinaire ont été rapportés.
Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.
De très rares cas d'œdème périphérique non sévère ont été rapportés.
Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des
ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).
Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.
4.9.
Surdosage
Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond,
avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique.
Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse
efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration
extra-rénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1.
Propriétés pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE,
Code ATC : N03AG01.
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.
Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et
d'épilepsies chez l'homme.
Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anticonvulsivantes.
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et
du cerveau.
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate
persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets
membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gammaaminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.
Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de
sommeil lent.
5.2.
Propriétés pharmacocinétiques
Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que :
•
•
•
•
•
•
La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.
Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange
rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.
La demi-vie est de 15 à 17 heures.
L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent
nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets
indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l
nécessitent une réduction de la posologie.
La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.
La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.
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•
•
L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêtaoxydation.
La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 %).
Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliqués dans le système métabolique du cytochrome P 450 :
contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle
d'autres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K.
5.3.
Données de sécurité préclinique
Sans objet.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1.
Liste des excipients
Povidone K90, silicate de calcium, talc, stéarate de magnésium, povidone K30, macrogol 400, amidon de maïs,
oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, acétophtalate de cellulose, phtalate d'éthyle.
6.2.
Incompatibilités
Sans objet.
6.3.
Durée de conservation
Pour le conditionnement en tube et en pilulier : 3 ans.
Pour le conditionnement sous plaquettes thermoformées : 18 mois.
6.4.
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 30° C et à l'abri de la l'humidité.
6.5.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Tube (polypropylène) de 10 ou de 40 comprimés
Pilulier (verre) de 10 ou de 40 comprimés
Plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium) de 10 ou de 40 comprimés.
6.6.
Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI AVENTIS FRANCE
1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
•
•
•
•
•
•
319 227-6: 40 comprimés en tube (polypropylène)
339 264-4: 10 comprimés en tube (polypropylène)
344 451-3: 40 comprimés en pilulier (verre)
344 453-6: 10 comprimés en pilulier (verre)
360 921-0: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium)
360 922-7:40 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
CIS : 6 018 418 8
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10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.
CIS : 6 018 418 8
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
SUR
L’EMBALLAGE
EXTERIEUR
ET
SUR
LE
NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire
Emballage extérieur
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant
Valproate de sodium
2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium .................................................................................................................................. 500 mg
Pour un comprimé gastro-résistant.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients à effet notoire : sans objet.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé gastro-résistant.
Boîte de 10 ou 40.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voir orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE
HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Sans objet.
8. DATE DE PEREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température inférieure à 30° C et à l'abri de la l'humidité.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU
DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Sans objet.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI AVENTIS FRANCE
1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI AVENTIS FRANCE
1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, RUE DE LA VIERGE
33440 AMBARES
ou
SANOFI SYNTHELABO SA
CARRETERA DE LA BATLLORIA A HOSTALRIC, KM 1,4
17404 RIELLS I VIABREA
BARCELONE
ESPAGNE
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Médicament autorisé N° :
13. NUMERO DE LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
15. INDICATIONS D’UTILISATION
Sans objet.
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformément à la réglementation en vigueur.
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit être conforme à l'arrêté du 8 août 2008 pris pour l'application de l'article R.5121-139 du
code de la santé publique et relatif à l'apposition d'un pictogramme sur le conditionnement extérieur de certains
médicaments et produits.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU
LES FILMS THERMOSOUDES
NATURE/TYPE Plaquettes / Films
Plaquette thermoformée (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant
Valproate de sodium
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI AVENTIS FRANCE
Exploitant
SANOFI AVENTIS FRANCE
3. DATE DE PEREMPTION
EXP {MM/AAAA}
4. NUMERO DE LOT
Lot {numéro}
5. AUTRES
Sans objet.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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MENTIONS MINIMALES
PRIMAIRES
DEVANT
FIGURER
SUR
LES
PETITS
CONDITIONNEMENTS
NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires
Pilulier (verre) ou flacon (polypropylène)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant
Valproate de sodium
Voie orale.
2. MODE D’ADMINISTRATION
Sans objet.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP {MM/AAAA}
4. NUMERO DE LOT
Lot {numéro}
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
Boîte de 10 ou 40.
6. AUTRES
Sans objet.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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ANNEXE IIIB
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Dénomination du médicament
DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant
Valproate de sodium
Encadré
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
• Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin
ou à votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en
cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
• Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans
cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Sommaire notice
Dans cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant et dans quel cas est-il utilisé ?
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant?
Comment prendre DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant ?
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant ?
Informations supplémentaires.
1. QU’EST-CE QUE DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant ET DANS QUELS CAS
EST-IL UTILISE ?
Classe pharmacothérapeutique
ANTIEPILEPTIQUE.
Indications thérapeutiques
Ce médicament est indiqué dans le traitement de divers types de convulsions.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DEPAKINE
500 mg, comprimé gastro-résistant ?
Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament
Sans objet.
Contre-indications
Ne prenez jamais DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant dans les cas suivants :
•
•
•
•
•
maladie du foie, par exemple, hépatite,
antécédents personnels ou familiaux de maladie grave du foie, notamment liée à un médicament,
allergie connue au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des constituants du produit,
porphyrie hépatique (maladie héréditaire liée à une anomalie de la production de pigments appelés
porphyrines),
association avec la méfloquine (médicament du paludisme), avec le millepertuis (voir Prise ou utilisation
d'autres médicaments).
EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE
VOTRE PHARMACIEN
CIS : 6 018 418 8
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Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales
Faites attention avec DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant :
Mises en garde spéciales
En début de traitement, le médecin s’assurera que vous n’êtes pas enceinte et vous prescrira si besoin une
méthode de contraception (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Au début du traitement, il est possible que la fréquence des crises augmente ou qu’apparaissent des crises de
type différent : consultez alors immédiatement votre médecin.
Ce médicament peut exceptionnellement provoquer une atteinte du foie ou du pancréas pouvant mettre en jeu
la vie du patient.
Ce phénomène peut apparaître surtout au cours des 6 premiers mois de traitement.
Prévenez votre médecin immédiatement en cas d’apparition des signes suivants :
•
•
•
fatigue soudaine, perte d’appétit, abattement, somnolence,
vomissements répétés, douleurs dans le ventre,
réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Votre médecin décidera de la nécessité de vous prescrire des examens de sang voire d’arrêter ou de modifier
le traitement.
Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes
traitées par des anti-épileptiques tels que DEPAKINE. Si vous avez ce type de pensées, contactez
immédiatement votre médecin.
Il est indispensable de :
•
•
•
•
ne jamais arrêter le traitement sans l’avis de votre médecin,
respecter les doses prescrites,
vous faire suivre régulièrement par votre médecin. En effet, il pourra être amené à vous prescrire des
examens sanguins afin de contrôler le fonctionnement de votre foie, notamment au cours des 6 premiers
mois de traitement,
signaler à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, même épisodiquement, sans oublier ceux
obtenus sans ordonnance.
Précautions d’emploi
Les enfants doivent éviter de prendre des médicaments contenant de l’aspirine au cours du traitement.
Signalez à votre médecin si vous avez une maladie des reins.
En cas d’intervention chirurgicale, prévenez le chirurgien et l’anesthésiste de la prise de ce médicament.
Ce produit pouvant entraîner une prise de poids, des mesures diététiques et une surveillance du poids sont
conseillées.
Interactions avec d'autres médicaments
Prise ou utilisation d'autres médicaments :
La prise de méfloquine (médicament du paludisme) et du millepertuis est contre-indiquée pendant la durée du
traitement (voir Ne prenez jamais DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant dans les cas suivants).
La prise de lamotrigine (médicament pour traiter l'épilepsie) est à éviter pendant la durée du traitement.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet.
Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives
Sans objet.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Grossesse
L'utilisation de ce médicament est déconseillée, sauf avis contraire de votre médecin, pendant la grossesse. Si
vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez rapidement votre médecin lui seul
pourrait adapter le traitement à votre état.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Allaitement
En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est déconseillé.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Sportifs
Sans objet.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Conduite de véhicules et utilisation de machines :
Si votre maladie n'est pas contrôlée, c'est-à-dire si vous continuez à avoir des crises, il est dangereux de
conduire ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses.
De plus, un risque de somnolence est attaché à la prise de ce médicament, en particulier lors de l'association à
d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central.
Liste des excipients à effet notoire
Sans objet
3. COMMENT PRENDRE DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant ?
Instructions pour un bon usage
Sans objet.
Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement
Posologie
Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).
La dose à utiliser est déterminée par votre médecin. Elle est strictement individuelle.
Suivre régulièrement le traitement ; ne pas le modifier, ni l'arrêter brutalement sans prévenir votre médecin.
Mode d'administration
Voie orale.
Fréquence d'administration
L'administration se fait en 2 ou 3 prises par jour, de préférence au cours des repas.
Durée de traitement
Vous devez impérativement respecter la posologie et la durée du traitement prescrites, en particulier vous ne
devez pas interrompre le traitement sans demander l'avis de votre médecin.
SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.
Symptômes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant que vous n’auriez dû :
Avertir immédiatement un médecin ou un service médical d'urgence.
CIS : 6 018 418 8
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Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant :
Si vous vous en apercevez peu de temps après l'heure prévue, prenez la dose habituelle.
Si vous vous en apercevez peu de temps avant la prise suivante, ne doublez pas la dose.
Si vous avez oublié de prendre plusieurs doses, prenez contact immédiatement avec votre médecin.
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrêtez de prendre DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant :
L'arrêt du traitement doit se faire de manière progressive ; en effet l'arrêt brutal du traitement (ou la diminution
importante des doses) peut entraîner la réapparition des crises.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
Description des effets indésirables
Comme tous les médicaments, DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant est susceptible d'avoir des
effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
exceptionnellement atteinte du foie ou du pancréas pouvant être grave (voir Mises en garde spéciales),
nausées, vomissements, douleurs d'estomac, diarrhées (en début de traitement), chute passagère de
cheveux, légers tremblements des mains, somnolence : ces effets sont passagers mais peuvent
néanmoins nécessiter une adaptation de la posologie par votre médecin,
troubles des règles, prise de poids,
troubles de la conscience isolés ou associés à une recrudescence des crises d'épilepsies, maux de tête,
survenue de saignements légers (nez, gencives...). Elle doit être signalée rapidement à votre médecin
traitant qui pourra prescrire des analyses biologiques, des troubles sanguins ayant été rapportés,
anomalies du sang : diminution du nombre de plaquettes, de globules blancs et du fibrinogène. Diminution
du nombre ou modification de la taille des globules rouges. Allongement du temps de saignement et
augmentation de l'ammoniémie,
diminution du sodium dans le sang,
rarement : tremblements, rigidité musculaire, crampes, difficulté à réaliser les mouvements ou mouvements
anormaux,
instabilité à la marche,
très rarement : troubles cognitifs d'installation progressive (troubles de la mémoire, de l'attention,
confusion, désorientation), nécessitant une évaluation médicale,
exceptionnellement : des atteintes du rein et des pertes de l'audition ont été décrites,
énurésie (pertes d'urine essentiellement nocturnes) et incontinence urinaire,
apparition d'une éruption disséminée sur le corps ; exceptionnellement, elle peut être accompagnée
d'ampoules avec décollement de la peau, de fièvre, d'érosion dans la bouche ou sur les organes génitaux
nécessitant un avis médical de façon urgente,
très rares cas d'œdèmes (gonflement des pieds et des jambes).
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables
deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
5. COMMENT CONSERVER DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant ?
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Date de péremption
Ne pas utiliser DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant après la date de péremption mentionnée sur la
boîte.
La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Conditions de conservation
A conserver à une température inférieure à 30°C et à l'abri de la l'humidité.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à
votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complète des substances actives et des excipients
Que contient DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant ?
La substance active est :
Valproate de sodium .................................................................................................................................. 500 mg
Pour un comprimé gastro-résistant.
Les autres composants sont :
Povidone K90, silicate de calcium, talc, stéarate de magnésium, povidone K30, macrogol 400, amidon de maïs,
oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, acétophtalate de cellulose, phtalate d'éthyle.
Forme pharmaceutique et contenu
Qu’est ce que DEPAKINE 500 mg, comprimé gastro-résistant et contenu de l’emballage extérieur ?
Ce médicament se présente sous forme de comprimé gastro-résistant. Boîte de 10 ou 40.
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication
responsable de la libération des lots, si différent
Titulaire
SANOFI AVENTIS FRANCE
1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI AVENTIS FRANCE
1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, RUE DE LA VIERGE
33440 AMBARES
ou
SANOFI SYNTHELABO SA
CARRETERA DE LA BATLLORIA A HOSTALRIC, KM 1,4
17404 RIELLS I VIABREA
BARCELONE
ESPAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet
Date d’approbation de la notice
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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Informations Internet
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).
Informations réservées aux professionnels de santé
Sans objet.
Autres
CONSEILS GENERAUX
L’épilepsie est une maladie neurologique. Elle est l’expression d’un fonctionnement anormal, aigu et transitoire
de l’activité électrique du cerveau, se traduisant par des crises épileptiques. Les crises peuvent se répéter
pendant un certain temps de la vie d’un individu.
Les formes d’expression des crises et leur évolution sont multiples : il n’y a pas une mais des épilepsies.
De même, il n’y a pas un traitement mais des traitements : votre médecin vous prescrira celui qui est le mieux
adapté à votre cas.
Pour que le médicament qui vous a été prescrit soit efficace, vous devez impérativement suivre les
recommandations de votre médecin et respecter :
•
•
•
•
la dose journalière prescrite,
l’horaire des prises,
la durée du traitement, généralement prolongée,
les conseils d’hygiène de vie : évitez le surmenage, le manque de sommeil ainsi que l’alcool.
La modification des doses et, surtout, l’arrêt brutal du traitement peuvent entraîner la réapparition des troubles.
N’oubliez pas votre médicament si vous partez en voyage.
CIS : 6 018 418 8
M000/1000/003
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