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ARTICLES CLINIQUES ORIGINAUX
Effets de l'introduction du carvédilol chez des
patients présentant une insuffisance cardiaque
chronique sévère
Résultats de l'étude COPERNICUS
Henry Krum, MB, BS, PhD
Ellen B. Roecker, PhD
Paul Mohacsi, MD
Jean L. Rouleau, MD
Michal Tendera, MD
Andrew J. S. Coats, MD
Hugo A. Katus, MD
Michael B. Fowler, MD
Milton Packer, MD
for the Carvedilol Prospective
Randomized Cumulative Survival
(COPERNICUS) Study Group
L
es bêtabloquants prolongent la vie et
peuvent diminuer chez des patients
insuffisants cardiaques chroniques le
risque de progression de la maladie,1-6
mais ils restent insuffisamment prescrits en
pratique en dépit de leurs bénéfices documentés.7 Cette insuffisance de prescription est en
partie liée aux questions que se posent les
médecins sur la difficulté d'introduction d'un
bêtabloquant et l'expérience requise.8 Les
patients commençant un bêtabloquant peuvent avoir une diminution de la pression sanguine et une rétention de sodium,9,10 qui peuvent entraîner une hypotension symptomatique et/ou une aggravation de l'insuffisance
cardiaque au cours des 4 à 8 premières
semaines du traitement.9-14 Par ailleurs, de
nombreux médecins pensent que les effets
bénéfiques des bêtabloquants sont tardifs9,15 et
que l'effet favorable du traitement sur les
symptômes, les hospitalisations ou les décès
peut ne pas être apparent pendant plusieurs
mois.2-4,16 L'idée que l'introduction d'un traitement bêtabloquant comporte des risques
110 JAMA, Février 2003, N°2
Contexte Les bêtabloquants restent peu prescrits en dépit de leur efficacité bien documentée pour
améliorer le pronostic de l’insuffisance cardiaque. Leur prescription a pu être limitée du fait que leur
introduction produit peu d’effets immédiats et entraîne des risques importants.
Objectif Il s’agissait d’évaluer les effets précoces du carvédilol, un bêtabloquant, chez des patients
en insuffisance cardiaque sévère.
Schéma et patients Nous avons réalisé une étude randomisée, en double aveugle contre placebo
entre le 28 octobre 1997 et le 20 mars 2000 dans 334 centres hospitaliers de 21 pays chez 2 289
patients présentant des symptômes d’insuffisance cardiaque au repos ou lors d’un effort minime,
cliniquement normovolémiques et ayant une fraction d’éjection ventriculaire inférieure à 25 %.
Intervention Les patients étaient randomisés pour recevoir du carvédilol, en commençant par une
posologie de 3,125 mg deux fois par jour puis en augmentant jusqu’à une posologie cible de 25 mg
par jour (n = 1 156), ou un placebo (n = 1 133) en plus du traitement habituel de leur insuffisance
cardiaque.
Critères principaux de jugement Ils comprenaient le décès, l’hospitalisation ou la sortie permanente
de l’étude, de même que la survenue d’effets indésirables au cours des huit premières semaines de
traitement.
Résultats Le groupe carvédilol n’a eu aucune augmentation du risque cardio-vasculaire, au contraire moins de patients sont décédés (19 contre 25 ; risque relatif [RR] : 0,75 (intervalle de confiance à
95 % : 0,41-1,35), sont décédés ou ont été hospitalisés (134 contre 153 ; RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,671,07) ou sont décédés, ont été hospitalisés ou ont cessé définitivement le traitement à l’étude
(162 contre 188 ; RR : 0,83 ; IC 95% : 0,68-1,03). Ces effets ont été similaires en direction et en
importance à ceux observés au cours de l’ensemble de l’étude, et particulièrement nets chez 624
patients ayant eu une décompensation récente ou récidivante ou une fraction d’éjection ventriculaire gauche très altérée. Des différences en faveur du carvédilol sont apparues dès 14-21 jours après
introduction du traitement. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque a été le seul effet indésirable
sévère avec une fréquence supérieure à 2 % et a été observée avec la même fréquence dans les
groupes placebo et carvédilol (6,4 % contre 5,1 %).
Conclusions Ces données suggèrent que, chez des patients normovolémiques, la relation
bénéfice/risque lors de l’introduction du carvédilol est similaire à celle observée avec le traitement au
long cours. Nos observations devraient apporter l’assurance nécessaire pour encourager une utilisation plus large que garantissent les résultats des essais cliniques au long cours.
JAMA. 2003 ;289 :712-718.
Affiliation des auteurs : Monash University,
Melbourne, Victoria, Australia (Dr Krum); University
of Wisconsin, Madison (Dr Roecker); University
Hospital, Bern, Switzerland (Dr Mohacsi); Silesian
School of Medicine, Katowice, Poland (Dr Tendera);
University Health Network and Mt Sinai Hospital,
Toronto, Ontario, Canada (Dr Rouleau); Royal
Brompton Hospital, London, England (Dr Coats);
Universitaets Klinikum Luebeck, Luebeck, Germany
(Dr Katus); Stanford University Medical Center,
www.jama.com
Stanford, Calif (Dr Fowler); et le College of Physicians
and Surgeons, Columbia University, New York, NY
(Dr Packer).
Auteur chargé de la correspondance et des tirés à
part : Henry Krum, MD, National Health and Medical
Research Council Center of Clinical Research
Excellence in Therapeutics, Dept of Medicine and
Epidemiology and Preventive Medicine, Monash
University, Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, 3181
Australia, (e-mail: [email protected]).
EFFETS DE L'INTRODUCTION DU CARVÉDILOL CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE INSUFFISANCE
CARDIAQUE CHRONIQUE SÉVÈRE
importants et peu de bénéfices immédiats a
contribué à leur insuffisance de prescription
dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.7
La plupart des données sur les réponses au
traitement bêtabloquant dérivent d'études non
contrôlées,9,13,15 il a donc été difficile de déterminer si les effets rapportés étaient associés au
traitement ou à la maladie sous-jacente. À ce
jour, seules 2 études contrôlées (avec le métoprolol et le bucindolol) ont décrit les événements cliniques survenant après introduction
du traitement.16-18 Dans ces études, l'introduction d'un bêtabloquant semble avoir été bien
tolérée par les patients ayant une insuffisance
cardiaque légère, mais a été associée à une augmentation précoce du risque d'aggravation de
l'insuffisance cardiaque et à l'interruption du
traitement chez ces patients.
Nous rapportons l'introduction du
carvédilol, alpha-bêtabloquant, dans l'étude
COPERNICUS (Carvedilol Prospective
Randomized Cumulative Survival study).19
L'objectif principal de l'étude COPERNICUS
était d'évaluer les effets à long terme du carvédilol sur la survie chez des patients en insuffisance cardiaque sévère. Dans l'étude complète
(suivi moyen : 10,4 mois), le carvédilol avait
permis de diminuer le risque de décès de 35 %
par rapport au placebo. L'étude COPERNICUS
est un cadre idéal pour évaluer les bénéfices
précoces et les risques du traitement, car cette
étude se focalise sur des patients en insuffisance cardiaque sévère qui peuvent avoir extrêmement de difficultés à commencer un bêtabloquant. 8,9,13
MÉTHODES
Participants de l'étude
Les participants à l'étude COPERNICUS
ont été inclus dans 334 centres hospitaliers
dans 21 pays entre le 28 octobre 1997 et le
20 mars 2000. Les patients étaient éligibles
s'ils présentaient une dyspnée ou une fatigue
au repos ou au cours d'un effort minime
depuis au moins deux mois avec une fraction
d'éjection ventriculaire gauche inférieure à
25 % secondaire à une cardiomyopathie ischémique ou pas. L'ensemble des patients était
traité avec un diurétique (ajusté pour minimiser l'importance de la rétention volumique) et
par un inhibiteur de l'enzyme de conversion
(sauf en cas d'intolérance). Les digitaliques, la
spironolactone, les vasodilatateurs et l'amiodarone étaient permis, mais non requis.
Les patients étaient exclus s'ils avaient une
cause réversible ou amendable d'insuffisance
cardiaque, une affection primaire sévère d'origine pulmonaire, rénale ou hépatique, une
contre-indication aux bêtabloquants ou une
pathologie aiguë nécessitant une hospitalisation continue. De plus, les patients ne devaient
pas avoir eu au cours des deux mois précédents de chirurgie cardiaque ou d’angioplastie,
un événement ischémique myocardique ou
cérébral, ou une tachyarythmie ventriculaire
prolongée ou altérant l'hémodynamique. Les
patients étaient également exclus s'ils avaient
reçu un alpha-bloquant, un inhibiteur calcique, ou un médicament antiarythmique de
classe I au cours des 4 dernières semaines, un
bêtabloquant au cours des 2 derniers mois, ou
un agent inotrope positif par voie intraveineuse ou un vasodilatateur au cours des 4 jours de
la sélection. Les autres critères d'exclusion
comprenaient une pression artérielle systolique inférieure à 85 mm Hg, une fréquence
cardiaque inférieure à 68/mn, une créatininémie supérieure à 2,8 mg/dl (213,5 µmol/l) ou
une kaliémie inférieure à 3,5 mEq/l ou supérieure à 5,2 mEq/l.
Schéma de l'étude
Les détails du schéma de l'étude ont été
précédemment publiés.19 Dans cet essai, les
patients éligibles étaient randomisés en vue de
recevoir du carvédilol ou un placebo (selon un
rapport 1/1 avec des gélules identiques en
taille et en forme), en plus du traitement habituel de leur insuffisance cardiaque. Les traitements de l'étude étaient étiquetés avec des
nombres de randomisation séquentielle associés à un protocole de randomisation par bloc.
À la consultation de randomisation, chaque
patient recevait par tirage au sort le nombre le
plus faible de chaque site. La posologie initiale
était de 3,125 mg de carvédilol ou du placebo
deux fois par jour, laquelle, en cas de bonne
tolérance, était alors augmentée à 6,25 mg
deux fois par jour après deux semaines, à
12,5 mg deux fois par jour après 4 semaines et
enfin après 6 semaines à la posologie cible de
25 mg de carvédilol deux fois par jour ou du
placebo. À chaque visite, les patients étaient
interrogés sur la possibilité de survenue d'événements cliniques et les décès étaient enregistrés, les signes cliniques vitaux et leur poids
évalués, la posologie du médicament à l'étude
enregistrée et les patients recevaient le palier
suivant du médicament à l'étude s'ils avaient
bien toléré le médicament à un dosage inférieur à 25 mg deux fois par jour et s’ils
n'avaient pas reçu de posologie plus élevée. La
phase en intention d'ajustement de dose était
destinée à mettre en évidence la dose la plus
élevée de carvédilol que chaque patient pouvait tolérer et les patients étaient considérés
comme ayant terminé cette phase lorsqu'ils
pouvaient la tolérer pendant 2 semaines. La
durée de cette période d'ajustement de dose
devait durer 8 semaines, bien que la rapidité de
cette phase pouvait être ralentie en cas de
nécessité.
En fonction des circonstances cliniques, la
posologie de carvédilol ou du placebo pouvait
être diminuée ou interrompue de façon temporaire, les doses de tous les traitements concomitants pouvaient être ajustées et l'investigateur pouvait introduire tout nouveau traitement à l'exception d'un traitement en ouvert
par un bêtabloquant. À la fin de cette phase
Figure 1. Distribution des patients pendant les
phases d’introduction et d’ajustement de
dose du médicament à l’étude.
3 106 dépistés
2 289 randomisés
1 133 sous placebo
1 156 sous carvédilol
59 ayant cessé le
médicament
0 perdu de vue
pour l’état vital
25 décédés
51 ayant cessé le
médicament
0 perdu de vue
pour l’état vital
19 décédés
1 133 inclus dans
l’analyse
1 156 inclus dans
l’analyse
d'ajustement de dose, les patients passaient en
phase d'entretien et continuaient le traitement
en double aveugle jusqu'à la fin de l'étude.
L'étude COPERNICUS a été interrompue le
20 mars 2000 après que l'observation d'un
effet bénéfique net du carvédilol sur la survie
ait conduit le comité de suivi des données et de
la tolérance à recommander l'interruption précoce de l'étude.19
Analyses statistiques
Un événement clinique majeur était défini
par le décès, l'hospitalisation ou l'interruption
permanente du médicament à l'étude en cas de
nécessité. Les courbes d'incidence cumulée
pour la survenue de ces événements étaient
mesurées suivant la méthode de Kaplan-Meier,
en utilisant une approche évaluant le délai jusqu'à la survenue d'un premier événement.20
Des modèles de régression des risques proportionnels de Cox étaient utilisés pour évaluer
les risques relatifs (RR) et les intervalles de
confiance à 95 % (IC).21 Les analyses des paramètres des critères majeurs comprenaient tous
les patients randomisés selon le principe de
l'intention de traiter. La publication actuelle se
focalisant sur les effets du traitement pendant
l'introduction et la phase d'ajustement de dose,
la période principale d’évaluation a été de
8 semaines, ce qui correspondait à la durée
attendue de la période d'ajustement de dose.
Ces critères spécifiques et la période de
8 semaines étaient également l'objet d'une
analyse plus précoce sur la période d'ajustement de dose dans l'étude MERIT-HF
(Metoprolol Randomised Intervention Trial in
Congestive Heart Failure Study Group).16
Des études précédentes ayant soulevé la
possibilité que les patients à haut risque puissent répondre médiocrement à un traitement
bêtabloquant,14,22 les effets du carvédilol ont été
JAMA, Février 2003, N°2 111
EFFETS DE L'INTRODUCTION DU CARVÉDILOL CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE INSUFFISANCE
CARDIAQUE CHRONIQUE SÉVÈRE
évalués dans un sous-groupe de patients à très
haut risque ayant eu des décompensations cardiaques récentes ou récidivantes ou une fonction cardiaque très compromise. Ces patients à
haut risque étaient caractérisés par un élément
suivant ou plus : présence de râles pulmonaires, d'ascite, ou d'oedèmes à la randomisation, 3 hospitalisations ou plus pour insuffisance cardiaque au cours de l'année passée,
hospitalisation au moment de la sélection ou
de la randomisation, nécessité d'un agent
inotrope positif par voie intraveineuse ou d'un
vasodilatateur durant les 14 jours précédant la
randomisation ou fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 15 %.19 Les
variables initiales qui définissaient ce groupe à
haut risque avaient été identifiées a priori sans
avoir connaissance de leur influence sur l'effet
du traitement.
La tolérance du carvédilol était évaluée par
les modifications des signes vitaux (résumées
par la modification moyenne [ES] par rapport
au début) et par la documentation d'effets
indésirables au cours des 8 semaines suivant la
randomisation. Tout effet indésirable était
inclus qu'il soit ou non considéré par l'investigateur comme étant associé au traitement. Les
événements indésirables ayant une fréquence
d'au moins 2 % chez tous les patients randomisés dans les deux groupes et des différences
entre les groupes de traitement d'au moins 2 %
dans la fréquence des événements étaient
considérés comme cliniquement significatifs.
Un effet indésirable était défini dans le proto-
Figure 2. Effet du carvédilol sur les événements cliniques majeurs chez tous les patients randomisés et chez les patients ayant le risque le plus élevé au cours des 8 premières semaines et
durant l’étude complète.
Tous les patients randomisés
Placebo
8 premières
semaines
Etude
complète
Carvédilol
Nb./total Kaplan-Meier Nb./total Kaplan-Meier
Taux d’événements
Taux d’événements
(%)
(%)
En faveur En faveur
Carvédilol Placebo
Risques
relatifs
(IC 95 %)
Mortalité de toutes causes
Huit premières
semaines
25/1 133
Etude complète
2,3
19/1 156
1,7
0,75 (0,41-1,35)
0,65 (0,52-0,81)
Décès ou hospitalisation pour toutes causes
Huit premières
semaines
153/1 133
Etude complète
14,4
134/1 156
12,3
0,85 (0,67-1,07)
0,76 (0,67-0,87)
Décès, hospitalisation ou interruption permanente
du médicament à l’étude pour toutes causes
Huit premières
semaines
188/1 133
Etude complète
17,5
162/1 156
14,8
0,83 (0,68-1,03)
0,76 (0,67-0,86)
0,05 0,1
1,0
2,0
Risque relatif
Patients ayant le risque le plus élevé
Placebo
Carvédilol
Nb./total Kaplan-Meier Nb./total Kaplan-Meier
Taux d’événements
Taux d’événements
(%)
(%)
En faveur En faveur
Carvédilol Placebo
Risques
relatifs
(IC 95 %)
Mortalité de toutes causes
Huit premières
semaines
Etude complète
15/316
5,0
3/308
1,0
0,20 (0,06-0,70)
0,61 (0,41-0,89)
Décès ou hospitalisation pour toutes causes
Huit premières
semaines
Etude complète
63/316
20,9
44/308
15,0
0,71 (0,48-1,04)
0,71 (0.56-0.89)
Décès, hospitalisation ou interruption permanente
du médicament à l’étude pour toutes causes
Huit premières
semaines
Etude complète
76/316
25,0
51/308
17,3
0,67 (0,47-0,96))
0,68 (0,54-0,84)
0,05 0,1
1,0
2,0
Risque relatif
IC 95 % correspond à intervalle de confiance à 95 %. Les patients ayant le risque le plus élevé sont les patients ayant eu
une décompensation cardiaque récente ou récidivante ou une fonction cardiaque très compromise et caractérisés par un
ou plus des éléments suivants : présence de râles pulmonaires, ascites, ou œdème à la randomisation, plus de trois hospitalisations pour insuffisance cardiaque au cours de l’année précédente, hospitalisation au moment du dépistage ou de
la randomisation, nécessité d’un agent inotrope positif intraveineux ou d’un vasodilatateur au cours des 14 jours suivant
la randomisation, ou fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 15 %.
112 JAMA, Février 2003, N°2
cole de l'étude comme étant sévère s'il était
létal ou menaçant le pronostic vital, nécessitait
une hospitalisation ou en cas d'hospitalisation
prolongée, entraînait un handicap ou une incapacité persistante ou significative. Les analyses
statistiques ont été réalisées en utilisant SAS
(versions 6,12 et 8,0 ; SAS Institute, Cary,
Caroline du Nord).
RÉSULTATS
Parmi les 2 289 patients inclus dans l'étude, 1 133 ont été randomisés dans le groupe
placebo et 1 156 dans le groupe carvédilol
(figure 1). Parmi ceux-ci, 624 patients
(27,3 %) répondaient aux critères de décompensation cardiaque récente ou récidivante,
parmi lesquels 316 étaient dans le groupe placebo et 308 dans le groupe carvédilol. Ainsi
qu'il a déjà été rapporté, 18 les deux groupes
de traitement étaient comparables pour toutes
les caractéristiques initiales. Les patients
inclus avaient un âge moyen de 63,3 ans, une
fraction médiane d'éjection ventriculaire
gauche de 20 %, 79,7 % étaient de sexe masculin et 67,2 % avaient une cardiomyopathie
ischémique.
La majorité des patients a eu un ajustement
de dose réussi par rapport aux posologies
cibles prédéfinies pour chaque consultation. À
la 2e semaine, 97,2 % des patients du groupe
placebo et 97,1 % des patients du groupe carvédilol recevaient au moins 3,125 mg deux fois
par jour. À la 4e semaine, 87,6 % des patients
du groupe placebo et 84,0 % des patients du
groupe carvédilol recevaient au moins 6,25 mg
deux fois par jour. À la 6e semaine, 79,1 % des
patients du groupe placebo et 71,7 % des
patients du groupe carvédilol recevaient au
moins 12,5 mg deux fois par jour. À la 8e
semaine, 70,9 % des patients du groupe placebo et 58,6 % des patients du groupe carvédilol
recevaient 25 mg deux fois par jour. Les
dosages moyens du placebo aux semaines 2, 4,
6 et 8 étaient respectivement de 3, 5, 6, 7, 12,5
et 19,8 mg deux fois par jour. Les posologies
moyennes du carvédilol aux semaines 2, 4, 6 et
8 étaient respectivement de 3, 5, 6,5, 11,6 et
17,8 mg deux fois par jour.
Décès, hospitalisations ou interruption
permanente durant les 8 premières
semaines
Pendant les 8 premières semaines, le groupe
carvédilol, par rapport au groupe placebo, a eu
un nombre moindre de patients ayant développé un événement clinique majeur et moins de
patients décédés, décédés ou hospitalisés, ou
ayant interrompu de façon permanente le traitement en double aveugle (figure 2). La direction et l'importance de ces effets pendant les 8
premières semaines ont été comparables à
celles observées au cours de l'étude complète.
Des effets similaires ont été observés pour
les trois critères lorsque les analyses ont été
limitées aux patients à très haut risque,
EFFETS DE L'INTRODUCTION DU CARVÉDILOL CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE INSUFFISANCE
CARDIAQUE CHRONIQUE SÉVÈRE
Modifications des signes vitaux
au cours des huit premières semaines
Il y a eu de légères modifications de la pression
artérielle systolique moyenne (ES) (groupe
placebo : - 2,0 [0,5] mmHg et groupe
carvédilol : - 3,6 [0,5] mmHg et de la pression
artérielle diastolique (groupe placebo :
- 1,8 [0,3] mmHg et groupe carvédilol :
- 2, 7 [0,3] mmHg) à la fin des 8 semaines.
À la 8e semaine, la fréquence cardiaque a diminué progressivement dans le groupe carvédilol
avec l'augmentation de la posologie du médicament étudié et la durée du traitement (groupe placebo : - 2,2 [0,4] bpm et groupe carvédilol : - 12,5 [0,4] bpm), mais il n’y a eu aucun
changement du poids corporel dans les deux
groupes (groupe placebo : 0 [0,07] kg et groupe carvédilol : 0,1 [0,07] kg).
Événements indésirables pendant
les 8 premières semaines
Globalement, 59 patients (5,2 %) du groupe
placebo et 51 patients (4,4 %) du groupe carvédilol ont interrompu définitivement le traitement en double aveugle pour une raison autre
que le décès. Il n'y a pas eu de différence entre
le placebo et le carvédilol pour le nombre de
patients ayant interrompu pour aggravation de
l'insuffisance cardiaque (respectivement pour
tous les patients : 0,7 % contre 0,6 % et pour
les patients à très haut risque, respectivement :
1,9 % et 1,6 %). De plus, un nombre moindre
de patients du groupe carvédilol par rapport au
groupe placebo a développé un événement
indésirable sévère (13,8 % contre 15,0 % chez
les patients randomisés et 16,2 % contre
22,2 % chez les patients à très haut risque).
Un seul événement indésirable a eu une fréquence supérieure à 2 %, l’aggravation de l'insuffisance cardiaque, et il a été rapporté avec
une fréquence similaire pour le placebo et le
carvédilol (6,4 % et 5,1 % chez tous les
patients randomisés ; 11,4 % et 8,8 % respectivement chez les patients à très haut risque).
Les patients du groupe carvédilol ont eu plus
de probabilité que les patients du groupe placebo d'avoir des vertiges, une hypotension, des
oedèmes et une bradycardie (Tableau).
Généralement, ces réactions n'ont pas été
considérées comme sévères, mais, dans un
petit nombre de cas, a nécessité l'interruption
du traitement en double aveugle. Aucune différence cliniquement significative (supérieure
à une différence de 2 %) entre les groupes de
traitement n'a été observée durant la phase
d'ajustement de dose pour tout autre événement indésirable.
COMMENTAIRES
De nombreux médecins pensent que les
patients ayant une insuffisance cardiaque chronique sévère et qui doivent recevoir au long
cours un bêtabloquant doivent passer par une
période d'introduction et d'ajustement de dose
qui peut être problématique.8 La possibilité
que l'interruption du soutien inotrope à
médiation sympathique à la suite de l'introduction d'un bêtabloquant représente un
Figure 3. Analyse de Kaplan-Meier pour tous les patients randomisés et pour les patients ayant
le risque le plus élevé pendant les huit premières semaines suivant l’introduction du traitement.
Tous les patients randomisés
Mortalité de toutes causes
Pourcentage de patients ayant
eu un événement
c'est-à-dire, aux patients ayant eu une décompensation récente ou récidivante ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche très basse
(figure 2). Le groupe carvédilol, comparé au
groupe placebo, a eu un risque plus faible de
décès, de décès ou d'hospitalisations, et de
décès, hospitalisations ou interruptions du
traitement en double aveugle. À nouveau, la
direction et l'importance de ces effets observés
dans cette cohorte pendant les 8 premières
semaines ont été similaires à ceux observés
pendant l'étude complète.
Les courbes de Kaplan-Meier suggèrent que
des différences entre les groupes carvédilol et
placebo ont commencé à apparaître dès la
période du 14e au 21e jour après l'introduction du traitement à la fois pour la mortalité de
toutes causes et pour le critère combiné de
jugement comprenant les décès, l'hospitalisation ou l'interruption du traitement, dans les
analyses de tous les patients randomisés et
dans les analyses des patients à très haut risque
(figure 3).
Décès, Hospitalisation ou interruption
du médicament à l’étude
Placebo
Placebo
Carvédilol
Carvédilol
Risques relatifs (IC 95 %) : 0,75 (0,41-1,35)
Nb. à risque
Placebo 1 133
Carvédilol 1 156
Risques relatifs (IC 95 %) : 0,83 (0,68-1,03)
Semaines après la randomisation
1 100
1 119
1 054
1 079
1 023
1 048
986
1 009
Semaines après la randomisation
1 133
1 156
1 071
1 087
970
1 005
896
944
837
876
Patients ayant le risque le plus élevé
Mortalité de toutes causes
Décès, Hospitalisation ou interruption
du médicament à l’étude
Risques relatifs (IC 95 %) : 0,20 (0,06-0,70)
Nb. à risque
Placebo
Carvédilol
Risques relatifs (IC 95 %) : 0,67 (0,47-0,96)
Semaines après la randomisation
316
308
309
299
295
290
281
282
270
268
Semaines après la randomisation
316
308
294
286
257
258
227
241
214
221
Les patients ayant le risque le plus élevé sont les patients ayant eu une décompensation cardiaque récente ou récidivante ou une fonction cardiaque très compromise et caractérisés par un ou plus des éléments suivants : présence de râles
pulmonaires, ascites, ou œdème à la randomisation, plus de trois hospitalisations pour insuffisance cardiaque au cours
de l’année précédente, hospitalisation au moment du dépistage ou de la randomisation, nécessité d’un agent inotrope
positif intraveineux ou d’un vasodilatateur au cours des 14 jours suivant la randomisation, ou fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 15 %.
JAMA, Février 2003, N°2 113
EFFETS DE L'INTRODUCTION DU CARVÉDILOL CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE INSUFFISANCE
CARDIAQUE CHRONIQUE SÉVÈRE
risque élevé d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, d'oedème pulmonaire ou de choc cardiogénique, peut inquiéter. Les patients ayant
une insuffisance cardiaque sévère sont considérés comme ayant une probabilité plus grande de développer une aggravation précoce et
d'avoir un bénéfice retardé du traitement, 8,9,13,14
car ces patients ont une activation plus marquée du système nerveux sympathique23 et
sont considérés être plus dépendants d'un soutien circulatoire à médiation adrénergique.24
Les observations de l'étude COPERNICUS
sur le carvédilol remettent en question les
idées sur l'efficacité et la tolérance des bêtabloquant au cours des premières semaines du traitement. À la fois lors de l'introduction et de
l'ajustement de dose, les patients traités par
carvédilol n'ont pas eu d'augmentation du
risque d'aggravation de l'insuffisance car-
diaque, d’oedème pulmonaire, de choc cardiogénique ou d'autres événements cardio-vasculaires indésirables sévères, y compris le décès.
Les événements indésirables principaux attribuables au carvédilol durant les 8 premières
semaines de traitement ont été ceux attendus,
liés à l’effet inhibiteur du traitement sur les
récepteurs alpha (vertiges et hypotension) et
bêta (bradycardie et oedème périphérique).10,24
Ces effets indésirables ont été légers et peu fréquents, survenant chez 3 à 7 patients de plus
dans le groupe carvédilol pour 100 patients
traités. Il est important de noter que ces réactions indésirables ayant été limitées en ellesmêmes et n'ayant pas été considérées comme
sévères, elles ont rarement entraîné l'interruption du traitement actif.
Les résultats de l'étude COPERNICUS
remettent également en cause l'idée que le
Tableau. Événements indésirables pendant les huit premières semaines*.
Nombre (%)
Placebo
Carvédilol
(n = 1 133)
(n = 1 156)
Tous les patients randomisés
Bradycardie
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
Vertiges
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
Oedème
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
Hypotension
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
1 (0,1)
3 (0,3)
0(
10 (0,9)
27 (2,3)
4 (0,3)
4 (0,4)
22 (1,9)
3 (0,3)
5 (0,4)
67 (5,8)
10 (0,9)
5 (0,4)
3 (0,3)
2 (0,2)
3 (0,3)
11 (1,.0)
1 (0,1)
2 (0,2)
11 (1,0)
0 (0,0)
6 (0,5)
38 (3,3)
5 (0,4)
Patients ayant le risque le plus élevé
(n = 316)
(n = 308)
Bradycardie
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
0(
2 (0,6)
0(
3 (1,0)
8 (2,6)
2 (0,6)
Vertiges
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
1 (0,3)
7 (2,2)
2 (0,6)
0(
17 (5,5)
2 (0,6)
Oedème
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
1 (0,3)
0(
0(
2 (0,6)
3 (1,0)
1 (0,3)
Hypotension
Evénement indésirable sévère
Diminution du médicament à l'étude pour événement indésirable
Interruption due à un événement indésirable
1 (0,3)
3 (0,9)
0(
1 (0,3)
14 (4,5)
2 (0,6)
*inclut les événements indésirables ayant une fréquence d'au moins 2 % chez tous les patients randomisés dans l'un ou
l'autre des groupes et les différences entre les groupes de traitement dans la fréquence des événements d'au moins 2 %.
Un événement indésirable était défini par le protocole de l'étude comme étant sévère s'il était létal ou menaçant le
pronostic vital, s'il nécessitait une hospitalisation ou entraînait une hospitalisation prolongée ou un handicap ou une
incapacité persistants ou significatifs.
114 JAMA, Février 2003, N°2
bénéfice du blocage bêta-adrénergique est
retardé chez les patients insuffisants cardiaques. Pendant les 8 premières semaines de
traitement, peu de patients sont décédés ou
ont été hospitalisés dans le groupe carvédilol
et l'importance de la réduction du risque par le
carvédilol pendant la phase précoce du traitement a été similaire à celle observée pendant
l'étude complète. La capacité du carvédilol à
apporter précocement au cours du traitement
un effet bénéfique a été particulièrement frappant chez les patients ayant le risque le plus
élevé, c'est-à-dire, ceux ayant eu une décompensation récente ou récidivante ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche très compromise. Ces observations indiquent que les
bénéfices cliniques de l'inhibition sympathique ne sont pas nécessairement retardés et
suggèrent que les mécanismes par lesquels ces
bénéfices sont régulés ne sont pas nécessairement dépendants des modifications de la fonction ou de la géométrie du ventricule gauche,
dont on sait qu'elles nécessitent des mois avant
d'apparaître.15,25 Il faut également noter que les
courbes de Kaplan-Meier pour le placebo et le
carvédilol (figure 3) ont commencé à diverger
après 21 jours de traitement. Ceci s'est produit
à un moment où les patients recevaient généralement une posologie de seulement 6,25 mg
de carvédilol deux fois par jour. Cette observation chez des patients en insuffisance cardiaque sévère est compatible avec les résultats
d'une étude antérieure qui montrait que
6,25 mg de carvédilol deux fois par jour suffisent chez les patients ayant des symptômes
légers à modérés.26,27
Les observations de l'étude actuelle doivent
être interprétées en sachant que les investigateurs et les coordinateurs étaient très expérimentés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, qu'ils ont sélectionné avec soin les
patients et les ont suivis de près pendant l'étude. Par ailleurs, le protocole spécifiait que les
patients devaient être cliniquement normovolémiques avant la randomisation et chaque
effort était fait pour maintenir une normovolémie pendant les phases d'introduction et
d'ajustement de dose du médicament à l'étude.
Les patients étaient encouragés à rapporter
tout effet indésirable ou prise de poids, et la
dose des autres médicaments pouvait être
modifiée, la rapidité de l'augmentation de la
dose du médicament à l'étude pouvait être
diminuée, si nécessaire. Ces approches
devront être suivies en pratique ; récemment,
des précautions similaires ont été publiées
dans des recommandations pour une concernant leur utilisation généralisée.28
En conclusion, la relation entre le bénéfice
et le risque au cours de l'introduction du carvédilol est la même que celle observée au cours
du traitement à long terme avec ce médicament. Chez des patients cliniquement normovolémiques, ayant une insuffisance cardiaque
évoluée, l'introduction du carvédilol a été bien
EFFETS DE L'INTRODUCTION DU CARVÉDILOL CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE INSUFFISANCE
CARDIAQUE CHRONIQUE SÉVÈRE
tolérée et a été associée à une moindre survenue d'événements indésirables majeurs que
lors de l'introduction du placebo. Si des
inquiétudes concernant l'efficacité et la tolérance des bêtabloquants ont poussé certains
médecins à dénier ou à retarder l'utilisation de
ces médicaments, nos observations devraient
apporter l'assurance nécessaire pour encourager un taux plus élevé de prescription de ces
médicaments, au vu des résultats des essais cliniques.
Contribution des auteurs : le Dr Roecker a eu l'accès
total aux données de l'étude COPERNICUS et a
accepté la responsabilité de l'exactitude de l'analyse
des données présentées dans cet article.
Conception et schéma de l'étude : Krum, Roecker,
Mohacsi, Rouleau, Tendera, Coats, Katus, Fowler,
Packer.
Recueil des données : Krum, Mohacsi, Rouleau,
Tendera, Coats, Katus, Fowler, Packer.
Analyse et interprétation des données : Krum,
Roecker, Mohacsi, Rouleau, Tendera, Coats, Katus,
Fowler, Packer.
Rédaction du manuscrit : Krum, Roecker, Packer.
Révision critique du manuscrit : Krum, Roeker,
Mohacsi, Rouleau, Tendera, Coats, Katus, Fowler,
Packer.
Expertise statistique : Roecker.
Obtention du financement : Packer.
Soutien administratif, technique ou matériel : Krum,
Roeker, Mohacsi, Rouleau, Tendera, Coats, Katus,
Fowler, Packer.
Supervision de l'étude : Krum, Mohacsi, Rouleau,
Tendera, Coats, Katus, Fowler, Packer.
Liens financiers : les Dr Krum, Mhacsi, Rouleau,
Tendera, Coats, Katus, Fowler et Packer ont travaillé
comme consultants pour le laboratoire Roche et le
laboratoire GSK. Le Dr Roecker a reçu un salaire par
contrat de recherche de GSK. Le Dr Fowler a reçu des
honoraires de GSK, du laboratoire Roche, d'AstraZeneca et a travaillé comme consultant pour BMS,
GSK et Scios Inc. le Dr Packer a travaillé comme
consultant pour GSK et le laboratoire Roche.
Financement/soutien : Cette étude a été soutenue par
des bourses d'étude de GSK et du laboratoire Roche.
Remerciements : Nous remercions Christoph Staiger,
MD, Ildiko Amann-Zalan, MD, et Diethelm Messinger,
MS, de Roche Pharmaceuticals; Ellen L. Curtin, MD,
Terry L. Holcslaw, PhD, et Neil Shusterman, MD, de
GlaxoSmithKline, Ltd et Melissa K. Schultz, MS, et
Barbara Kowalcyk, MS, de l’Université du Wisconsin
Coordinateurs du groupe d'étude COPERNICUS :
Comité scientifique : M. Packer (Chair), A. Castaigne,
A. Coats, M. Fowler, H. Katus, H. Krum, P. Mohacsi,
J-L. Rouleau, M. Tendera.
Bureau de suivi des données et de la tolérance :
K. Swedberg (Chair), E. Angermann, R. Campbell
(deceased), J. Cohn, A. Maseri, S. Pocock.
Centre de biostatistiques. D. DeMets, E. Roecker,
M. Schultz.
Comité des critères cliniques : P. Carson (Chair),
V. Bernstein, C. O'Connor, M. Haass, V. Mareev,
A. Miller, S. Perrone, B. Rauch, G. Sutton.
Comité participant de Roche/GSK : I. Amann-Zalan, E.
Curtin, M. Harsch, T. Holcslaw, E. Kroener-Bentel, D.
Messinger, C. Staiger.
Liste des investigateurs. Argentine : F. Diez,
E. Kuschnir, S. Perrone. Australie: P. Garrahy,
J. Horowitz, I. Jeffery, J. Karrasch, H. Krum,
P. McDonald, J. Waites. Autriche: B. Eber,
F. Schmalzl, J. Slany, R. Spinka, W. Weihs. Canada :
P. Alain, M. Arnold, R. Baigrie, M. Bentley-Taylor,
J. Bonet, J. Champagne, P. Costi, T. Cuddy, D. Dion,
D. Fell, D. Gossard, M. Gupta, W. Hui, J. Howlett,
D. Humen, J. Hynd, T. Kashour, M. Khouri, P. Klinke,
S. Kouz, M. Langlais, M. H. Leblanc, S. Lepage,
B. Lubelsky, D. Manyari, M. Matangi, G. Moe,
A. Morris, J. Nasmith, M. Palaic, P. Pflugfelder,
D. C. Phaneuf, A. Rajakumar, T. Rebane, J. Ricci,
J. Rouleau, F. Sestier, S. Smith, J. Stone, P. Talbot,
M. White. République Tchèque : P. Bocek,
I. Gajdosová, J. Gregor, P. Gregor, I. Kotik,
A. Linhart, J. Lukl, P. Petr, J. Popelova, B. Semrad,
V. Stanek, R. Stipal. France : A. Gabriel,
J. L. Guermonprez, G. Mougeot, J. Puel,
R. Roudaut. Allemagne : T. Beyer, A. Costard-Jäckle,
W. Döring, F. Freytag, H. Katus, H. Koch, F. Menzel,
S. Peters, U. Sechtem, W. Sehnert, H. F. Vöhringer,
E. Wunderlich, H. Zebe, R. Zotz. Grande-Bretagne :
R. Bain, P. Bennett, A. Coats, D. Davies, S. Gibbs,
T. Greenwood, M. Heber, A. Lahiri, R. Mattu,
J. McComb, I. McLay, D. Nichols, R. Northcote,
B. Silke, S. Stephens, J. Swan, C. Weston. Hongrie :
M. Csanády, L. Cserhalmi, I. Édes, T. Gesztesi,
E. Kaló, A. Katona, A. Jánosy, F. Poór, M. Rusznák, K.
Simon, F. Szabóki, J. Tarján, J. Tenczer, S. Timár,
P. Vályi, K. Zámoly. Israël : G. Avinader, A. Caspi,
A. Darausha, D. David, Y. Kishon, E. Klainman,
B. Lewis, A. Marmor, M. Mitelman, M. Omary,
L. Reisin, T. Rosenfeld, S. Shasha, Z. Vered,
R. Zimlichman. Italie : E. Arosio, A. Branzi,
C. Campana, M. Casaccia, L. Dei Cas, A. Di Lenarda,
P. Fioretti, M. Frigerio, A. L'Abbate, M. Modena.
Lituanie : A. Kibarskis, P. Serpytis, D. Vasiliauskas,
P. Zabiela. Mexique : N. Garcia-Hernández. Pays-Bas
: R. Breedveld, J. Cornel, M. Daniels, P. Dunselman,
B. Hamer, L. van Kempen, G. Linssen, A. Maas, P. de
Milliano, S. Twisk, A. Willems. Pologne : L.
Ceremuzynski, A. Cieslinski, M. Dalkowski, J. Dubiel,
B. Filipek, H. Halaczkiewicz, M. Janion, K. KaweckaJaszcz, M. Krzeminska-Pakula, B. Kusnierz, K. LobozGrudzien, A. Malinski, T. Mandecki, W. Musial, W.
Piotrowski, W. Pluta, W. Prastowski, W. Ruminski, A.
Rynkiewicz, W. Smielak-Korombel, M. Tendera, R.
Trojnar, M. Ujda, J. Wodniecki, K. Wrabec, M.
Zalewski. Portugal : M. Carrageta, R. Seabra-Gomes.
Russie : G. Arutyunov, R. Charchoglian, A. Gruzdev,
A. Ivleva, Y. Karpov, V. Kostenko, V. Mareev,
V. Moisejev, L. Oblinskaya, V. Orlov, N. Perepech,
E. Shlyhatkho, B. Sidorenko, A. Smirnov,
A. Starodubsev, G. Storazhakov. Afrique du Sud :
P. Jordaan, P. Manga, D. Naidoo, I. Radevski,
N. Ranjith. Switzerland : B. Caduff, P. Mohacsi,
C. Röthlisberger, F. Widmer. Ukraine : E. Amosova,
G. Dzyak,
G.
Knyshov,
V.
Kovalenko,
V. Netyazhenko, S. Pavlyk, N. Seredjuk, Y. Serenko,
L. Voronkov, A. Zmuro. Etats-Unis: K. Aaronson,
W. Abraham, J. Alexander, J. Allen, J. Anderson,
J. Bergin, P. Berman, P. Binkley, N. Bittar, J. Bowers, L.
Brookfield, J. Caplan, P. Carson, E. Carter, L. Christie,
D. Chromsky, M. Cishek, V. Corrigan, M. Costanza,
C. Curry, J. Davia, P. Deedwania, E. de Marchena, G.
Dennis, R. DiBianco, S. Dunlap, E. Eichhorn, U.
Elkayam, J. English, N. Erenrich, C. Fallick, R.
Feldman, D. Ferry, D. Fishbein, L. Ford, D. Forman,
M. Fowler, J. Ghali, E. Gilbert, R. Gillespie, M.
Givertz, S. Goldman, D. Goldscher, S. Goldsmith, R.
Gordon, A. Gradman, B. Greenberg, G. Hamroff, H.
Haught, P. Hauptman, C. Heesch, T. Heywood, M.
Higginbotham, R. Hobbs, J. Hosenpud, C. Hunter,
M. James, M. Johnson, J. Kalman, R. Karlsberg, E.
Kasper, D. Kereiakes, V. Kinhal, R. Kipperman, J.
Kirkpatrick, P. Kirlin, M. Klapholz, R. Kohn, M. Koren,
D. Korn, K. Labresh, G. Lamas, L. Lancaster, C.
Lawless, T. LeJemtel, C. Liang, G. Litman, E. Loh, B.
Lorell, G. Luckesen, E. MacInerney, B. Massie, M.
Mathier, F. McGrew, M. McIvor, H. Meilman, F.
Messineo, S. Meymandi, A. Miller, P. Mohanty, J.
Morledge, J. Neutel, M. Nocero, A. Onwuanyi, S.
Oparil, R. Oren, G. Pennock, A. Poppas, C. Porter,
C. Ramanathan, H. K. Reddy, R. Reeves, S. Roberts,
S. Restaino, R. Schwartz, R. Schneider, A. Seals,
R. Siegel, A. Smith, E. Smith, R. Smith, W. Smith,
T. Spaedy, L. Stevenson, S. Stowers, S. Teague,
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