Génériques – semblables, mais non égaux
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Génériques – semblables, mais non égaux
Wissenschaft · Science Substitution par des génériques 9 Génériques – semblables, mais non égaux Ma r i a nne B e u t l e r, Ku rt He rsb e rg e r, Ue li H o n e g g e r La «règle des 20%» – qui prévoit une quote-part plus élevée pour une préparation originale dès lors qu’il existe un générique moins cher capable de la remplacer – a chamboulé le marché suisse des médicaments. Elle a en outre relégué dans l’ombre une autre règle des 20%, celle qui stipule que la biodisponibilité du principe actif d’un générique peut être supérieure ou inférieure de 20% par rapport à l’original. Les autorités retiennent donc officiellement que les génériques sont semblables, mais non égaux à leur original. Qu’impliquent les différences de biodisponibilité entre l’original et les génériques – mais aussi entre les différents génériques – pour la sécurité des patients? Y a-t-il d’autres différences qui aient une importance pour la pratique entre l’original et les différents génériques? Comment les professionnels de la médecine peuvent-ils promouvoir un traitement médicamenteux à la fois économique et sûr? Faisant le point sur des arguments souvent débattus, la CMPS montre que le coût ne doit pas être le seul critère pour le choix d’un médicament. Un choix du générique (ou de l’original) qui tient compte non seulement du prix, mais aussi des propriétés pharmacologiques, des situations cliniques particulières et des besoins individuels des patients permet d’optimiser aussi bien la sécurité médicamenteuse que les coûts de la santé. Attention aux écarts entre les biodisponibilités Les génériques qui figurent dans la Liste des spécialités (LS) de l’OFSP, et qui sont donc réputés interchangeables avec l’original, doivent avoir fait la preuve de la bioéquivalence avec ce dernier. La bioéquivalence est considérée comme démontrée lorsque, dans une étude chez des volontaires sains, les écarts par rapport aux valeurs correspondantes du médicament original sont au maximum de ±20% pour les moyennes des aires sous la courbe concentration-temps (AUC) et de ±30% pour la concentration plasmatique maximale (Cmax). On peut en déduire que les différences entre deux génériques peuvent être encore plus importantes, soit près de 40% pour l’AUC dans les cas extrêmes. Quand l’OPAS impose-t-elle la substitution à un médicament original? En vertu de l’article 38a de l’OPAS, la quote-part de 20% pour des préparations originales et des préparations co-marketing ne peut être évitée que par la substitution lorsque la liste des génériques de la LS contient, pour ces médicaments, des génériques interchangeables dont le prix maximum est inférieur d’au moins 20% au prix de la préparation originale. La liste des génériques contient de «vrais» génériques inspirés d’une préparation originale, c.-à-d. conformes aux exigences de bioéquivalence à l’original mentionnées au paragraphe ci-dessus et considérés par conséquent comme interchangeables. Ne sont pas inscrits dans la liste des génériques de la LS les produits représentant des copies de substances très anciennes dont il n’existe plus de préparation originale dans le commerce, p. ex. le paracétamol, la morphine, la péthidine, la digoxine et la théophylline. On ignore dans quelle mesure ils sont bioéquivalents à d’autres produits contenant le même principe actif. Ils ne sont donc pas interchangeables et ne sont pas soumis à une quote-part plus élevée. L’aspect clinico-pharmacologique Dans le texte qui suit, la notion de générique se réfère exclusivement aux «vrais» génériques. Du point de vue pharmacologique, l’emploi d’un générique, quel qu’il soit, ne pose pas de problèmes dans la grande majorité des cas. Ceci est vrai pour tous les premiers traitements. On peut alors choisir n’importe quel générique dont la voie d’administration et le dosage sont appropriés. Lorsqu’un traitement a déjà été initié avec une préparation originale ou un générique, le passage de l’original au générique et inversement, ainsi que d’un générique à un autre générique, n’est pas critique non plus tant qu’il s’agit de médicaments à large marge thérapeutique administrés à des doses standard. Par contre, prudence avec les traitements par des médicaments dits «à dose critique»! En font partie les médicaments – à marge thérapeutique étroite, dont les sousou les surdosages peuvent avoir des conséquences graves, – dont la posologie est déterminée individuellement, le cas échéant avec surveillance des taux sanguins, – dont les taux sanguins varient fortement d’un individu à l’autre parce qu’ils sont mal résorbés, subissent un métabolisme présystémique pharmaJournal 20 | 10.2006 62033_pJ_20_(09_12) 9 28.9.2006 14:45:37 Uhr Wissenschaft · Science 10 Tableau 1: Médicaments à dose critique dans la liste des génériques de la LS Groupe thérapeu- Problème tique Antiépileptiques Antidiabétiques Figure dans la liste des génériques de la LS 1 Marge thérapeutique étroite, Carbamazépine posologie ajustée individuellement Gabapentine, lamotrigine récidive de crises ou toxicité Valproate2 Marge thérapeutique étroite Glibenclamide hypoglycémie ou hyper- Glimépiride2 glycémie Immunosuppresseurs Marge thérapeutique étroite, Metformine Azathioprine posologie ajustée individuellement Ciclosporine immunosuppression insuffi- Méthotrexate sante ou toxicité Antihypertenseurs Fortes variations interindividuelles Nifédipine des taux sanguins fluctuations de la tension artérielle Antiarythmiques Diurétiques de l’anse Marge thérapeutique étroite Amiodarone2 arythmies Sotalol Déséquilibre électrolytique Furosémide, torasémide diurétiques épargnant hypo- ou hyperkaliémie Moduretic®, spirono- le potassium lactone Cytostatiques Marge thérapeutique étroite Divers toxicité 1 État au 1.9.2006 2 Préparations co-marketing commercialisées ou suivent une cinétique complexe non linéaire. Le tableau 1 montre les médicaments à dose critique pour lesquels au moins un générique figure actuellement dans la liste des génériques de la LS. Il s’agit en tout et pour tout de 14 médicaments, produits antinéoplasiques non compris. Ils font partie des groupes thérapeutiques des antiépileptiques, des antidiabétiques, des immunosuppresseurs, des antiarythmiques et des diurétiques. Une substitution de ces médicaments commande une grande prudence, c.-à-d. qu’elle doit s’effectuer sous surveillance et ne jamais se faire sans l’accord du médecin et du patient. Le choix des médicaments antinéoplasiques et de leurs génériques relève de la compétence de l’oncologue. Les médicaments à dose critique suivants ne sont pas soumis aujourd’hui à l’obligation de substitution prévue par l’OPAS pour les raisons énumérées ci-après. – Il n’existe pas de générique dans le commerce actuellement: anticoagulants, médicaments antirétroviraux. – Il n’existe pas de produit original auquel on puisse se référer, c.-à-d. dont on puisse comparer les courbes concentration-temps à celles du médicament: c’est le cas de la digoxine, des antiépileptiques phénytoïne, phénobarbital et primidone, ainsi que du lithium (dont les préparations commercialisées diffèrent par le type de sel de lithium ou selon qu’il s’agit ou non d’une forme retard). Si un changement de médicament doit intervenir pour d’autres raisons, les règles à appliquer sont les mêmes que pour d’autres médicaments à dose critique. Les médicaments à dose critique sont particulièrement problématiques chez les patients – âgés, – souffrant d’insuffisance rénale (liée notamment à l’âge), – recevant un traitement complexe qui a permis de les stabiliser, p. ex. des patients diabétiques, épileptiques, asthmatiques ou atteints de maladies cardiovasculaires; – polymédiqués (si un changement est indispensable, ne remplacer toujours qu’un médicament à la fois). L’aspect pharmaceutique Les formes galéniques spéciales, p. ex. les formes retard ou résistantes aux sucs gastriques, ainsi que les formes à administration nasale, pulmonaire ou transdermique sont souvent décrites comme posant des problèmes de substitution. Dans la liste actuelle des génériques de la LS ne figure aucun produit présenté dans l’une des formes galéniques ci-dessus et contenant des médicaments critiques. On peut par conséquent considérer que les formes galéniques mentionnées ne sont pas un obstacle à la substitution par des génériques, à la condition qu’un médicament original sous forme retard ou gastrorésistante soit effectivement remplacé par un générique de forme correspondante. Dans de rares cas, les excipients sont la cause d’une mauvaise tolérance chez des patients sensibles (p. ex. allergiques ou intolérants au lactose). Une intolérance à un excipient doit être évoquée dans tous les cas où le patient se plaint d’effets indésirables après un changement de médicament. La pléthore des noms crée la confusion L’abondance de génériques, commercialisés en général sous un nom de fantaisie créé par le fabricant, finit irrémédiablement par semer le doute chez les patients, leurs proches, les médecins et le personnel soignant. Les confusions et les erreurs de prise – soit qu’un même principe actif ait été pris plusieurs fois ou pas du tout – en sont le corollaire. Ce n’est qu’une question de temps avant que cette situation chaotique n’aboutisse à des erreurs de noms de médicaments aux conséquences sérieuses. pharmaJournal 20 | 10.2006 62033_pJ_20_(09_12) 10 28.9.2006 14:45:38 Uhr Wissenschaft · Science C’est aussi une raison pour laquelle il faut éviter si possible de changer plusieurs fois de générique. Des remplacements fréquents dans le seul but de sauver quelques francs peuvent avoir des conséquences négatives pour la santé des patients et des répercussions financières considérables pour le système de santé. Pour éviter des erreurs, les génériques devraient avoir pour nom de marque non pas un nom de fantaisie, mais la dénomination du principe actif suivie du nom du fabricant. On privilégiera de tels génériques lors de la substitution. La compliance des patients: situation Indépendamment de toute considération pharmacologique, clinique et pharmaceutique, il y a des aspects pratiques et psychologiques qui sont essentiels à la sûreté d’un traitement par des génériques. L’adhérence (compliance) du patient joue, on le sait, un rôle crucial dans le succès et la sécurité d’un traitement. Plusieurs études ont approfondi cette question. Par contre, la relation entre compliance et sécurité médicamenteuse dans la substitution par des génériques n’a guère été étudiée. L’expérience des pharmaciens nous montre toutefois que les situations suivantes peuvent poser des problèmes de compliance dans la prise de génériques. Risque de confusion: Celui-ci est créé par la pléthore de noms de marque différents. La plupart des patients ne connaissent de leur médicament que le nom de marque, la forme et la couleur du comprimé. Ils ne prêtent guère attention au nom du principe actif écrit en caractères à peine lisibles sur l’emballage. Des cas relativement fréquents de prise erronée ou multiple, voire d’omissions ont été constatés par les pharmacies depuis l’entrée en vigueur de la quotepart du patient pour les préparations originales. Les personnes âgées et les patients polymédiqués sont particulièrement exposés. Acceptance: Les personnes souffrant de maladies psychiques réagissent de manière très sensible à des changements (dans la couleur, la forme, l’emballage, l’odeur, le goût) de leur médicament. Elles font souvent état de nouveaux effets indésirables ou d’une augmentation de tels effets après un changement. Conseils pratiques: La taille des comprimés, la possibilité de les diviser ou de les broyer, la facilité de manipulation de l’emballage (plaquette thermoformée, flacons compte-gouttes) ou la lisibilité des indications figurant sur l’emballage et sur la plaquette sont importantes pour la compliance. La bonne pratique des génériques: choix des médicaments Liens sur le sujet: 11 Liste Swissmedic des préparations co-mar- Le tableau 2 indique comment procéder à la sélection du produit pour un traitement par des génériques. Du point de vue pharmacologique, le changement de médicament ne pose aucun problème dans les traitements initiaux et de suivi par des médicaments à large marge thérapeutique administrés à des doses standard. Lors d’un premier traitement, il est important de s’assurer qu’il s’agit vraiment d’une première prescription: se pourraitil p. ex. que les médicaments prescrits à la sortie de l’hôpital aient déjà été prescrits par le médecin de famille? Le passage à un traitement de suivi par des médicaments à dose critique ne pourra avoir lieu que sous surveillance médicale avec l’accord du médecin et du patient. Une information précise du patient (mesures de surveillance, marche à suivre en cas d’inefficacité ou d’effet indésirable) est également nécessaire. En cas d’intolérance, songer aux excipients comme cause possible. Enfin, les caractéristiques pratiques du médicament et son adéquation au patient sont un autre critère important pour le choix du produit. Toutes ces considérations s’appliquent non seulement à la substitution (remplacement d’un original par un générique), mais aussi au passage d’un générique à un autre. Il faut observer à ce propos que les logiciels de pharmacie ne font pas toujours une distinction rigoureuse entre les génériques de la LS, d’autres copies de médicaments et les préparations comarketing. Les listes actuelles de préparations comarketing peuvent être consultées dans les pages Swissmedic et Rx-Generics (cf. liens). keting: www.swissmedic.ch/Données sur les produits thérapeutiques/Information sur les médicaments/ Produits et principes actifs autorisés/Médicaments en co-marketing Liste des génériques de la LS www.bag.admin.ch/kv/ gesetze/sl/f/index.htm Rx-Generics www.RxGENERICS.ch, mot de passe: genso02 Tableau 2: Recommandations pour le choix des médicaments Situation thérapeutique Recommandation Maladies aiguës Possibilité de donner un générique sans limitation Traitement chronique Premier traitement Possibilité de donner un générique sans limitation Traitement de suivi par des Possibilité de remplacer médicaments à large marge – l’original par un générique thérapeutique et aux doses – un générique par l’original standard – un générique par un autre générique Traitement de suivi par des médicaments à marge thérapeutique étroite et/ou Changement (y compris d’un générique à un autre!) sous surveillance attentive uniquement Changement entre médicament de base posologie ajustée (=original) et préparation co-marketing possible individuellement sans surveillance pharmaJournal 20 | 10.2006 62033_pJ_20_(09_12) 11 28.9.2006 14:45:38 Uhr Wissenschaft · Science 12 La bonne pratique des génériques: communication avec les patients L’objectif est de promouvoir les génériques et en même temps de ne pas semer le doute chez les patients, mais au contraire de les inciter à garder confiance dans les médicaments et à les utiliser correctement afin d’atteindre ainsi une bonne compliance. Toute substitution doit s’accompagner d’un conseil et d’une prise en charge attentive du patient, qui porteront en priorité sur les points suivants: Expliquer les différences de nom, d’apparence et de mode d’emploi (inscrire p. ex. sur l’emballage du produit de substitution: remplace «Nom de l’original auquel le générique est substitué») Remettre une notice d’information au patient Interroger le patient sur les médicaments qu’il prend vraiment Procéder aux contrôles nécessaires Proposer au patient de vérifier sa pharmacie de ménage Tous les génériques doivent avoir pour nom de marque non pas un nom de fantaisie, mais la dénomination du principe actif suivie du nom du fabricant. Pour le bénéfice des patients et la sécurité du traitement, les pharmaciens doivent être autorisés à choisir, pour des raisons pharmaceutiques, médicales et de compliance, un générique approprié (le cas échéant, le médicament original) et non pas obligatoirement le géné❚ rique le moins cher. Cet article a été rédigé sur mandat de la CMPS par Marianne Beutler, Dr pharm., directrice de la CMPS, Egg Dr sc. nat. Kurt Hersberger, Institut de pharmacie clinique, Université de Bâle Prof. Ueli Honegger, Wohlen / Berne Adresse de correspondance: Commission des médicaments des pharmaciens suisses CMPS Case postale 5247 3001 Berne Conclusions Tél. 01 994 75 63 Fax 01 994 75 64 Du point de vue pharmaceutique et médical, le remplacement d’un original par un générique se fait sans problème dans la majorité des cas. Une surveillance attentive est de mise lors de la substitution de médicaments à dose critique (ayant une marge thérapeutique étroite). Une substitution n’est judicieuse que si elle est envisagée à long terme. Les problèmes pratiques et psychologiques posés aux patients par la substitution sont fortement sous-estimés. La confusion des patients et des professionnels est entretenue non seulement par l’abondance de génériques, mais encore par l’attribution inutile de noms de fantaisie. Les conséquences possibles sont un sentiment de doute, une mauvaise compliance et une mise en danger de la sécurité des patients. E-mail: [email protected] En conclusion, la Commission des médicaments exige ce qui suit: Les génériques doivent être utilisés de manière à garantir la sécurité des patients. La question du prix doit être subordonnée au souci de sécurité médicamenteuse. La CMPS rejette le principe de remettre obligatoirement au patient le générique le moins cher. Le choix doit porter sur le générique (le cas échéant, l’original) le mieux adapté au patient et le mieux à même d’assurer sa compliance. Dans un traitement au long cours, on évitera de changer le générique choisi à moins de raisons médicales ou pratiques impérieuses. pharmaJournal 20 | 10.2006 62033_pJ_20_(09_12) 12 28.9.2006 14:45:38 Uhr