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SDM et surcharge en fer
07/2006
1
Augmentation des indications de
programmes TF au long cours
• Prevention de la vasculopathie cérébrale: 15-20%
de la population pédiatrique sous programme
transfusionnel au long cours
• Traitement des atteintes dégénératives de l’adulte
• 37% des adultes SS ont des signes biologiques
d’hémosidérose
2
STOP study Follow-up
(63% TF simples)
Study
Ferritine
BL
Ferritine
M12
Ferritine
M24
Stop
164
1804
2509
Stop
F-up
190
1762
2797
Ferritine
M36
Ferritine
M48
Pts
chélatés
8/61
2955
3089
43/78
3
Hémosidérose et drépanocytose
• Physiopath de la surcharge: TF, SRE, perte
urinaire
• Atteintes d’organes + mais rares/TM
• Outils d’évaluation chez le SDM polytransfusé
– Ferritine: corrélation /LIC variable:
• SQUID corrélation idem TM et SDM (n = 37, r = 0.75)
• Harmatz 2000 pas de corrélation ferritines /LIC par PBH (n =
20, r = 0.35)
• Pakbaz ASH 2004: ferritines et LIC corrélé mais ratio
ferritine/LIC > pour SDM (1.2 pour 34 SCD vs 0.82 pour 82
TM)
– LIC/PBH, SQUID ou IRM et T2*cardiaque:
nombreuses études incluant TM et SDM : techniques et
résultats similaires dans les 2 pathologies
4
Atteintes d’organes (Am J Hematol 2005)
TM (n=30)
age
18.4
durée TF*/chélatés 12.2 ans/ n=27
Ferritine*
2122
LIC/PBH
14.79 mg/g
Insuf cardiaque*
20%
Insuf gonadique*
33%
diabète
7%
hypothyroïdie
7%
SCD (n=43)
14.8
6 ans/ n=35
2916
14.33
0%
0%
0%
0%
En multivarié durée des TF et dg de TM significatifs pour cœur et endocr.
5
Comparaison SCD/TM, Wood
SCD (n=17)
Age (ans)
17.6
LIC
19.3
ferritine
5422
durée TF (>8/an) 9.3
Hb préTF
94
Durée chélation 6.9
T2*cœur (<25ms) 38.1 (0/17).
FES toujours Nale
Blood 2004)
TM (n=19)
15.7
18.4
3648
12.2
92
9.8
26.1 (8/19- 5<10ms)
3 pts symptomatiques
T2* toujours Nal pour le moins de 13 ans, corrélé au nb de TF pour les pts TM
6
Traitement de la surcharge
• Échanges TF
– Érythraphérèse: prévient la surcharge en l’absence de TF
préalables, maintien ou décroît modérément si surcharge, réduit la
surcharge si associée à DFO
– saignées/TF manuelles: prévention partielle selon le ratio quantité
de GR saignés/transfusés
• Hydréa et saignées:
– 35 SS, age médian 11.9, traités en prévention 2ème AVC par HU
en médiane 42 mois (MTD, 27mgkg/j), Hb moyenne à 92g/l
– 26 pts saignés sur + de 6mois (30 mois en moyenne, 5 à
10ml/kg/2-4 semaine)
– Ferritines médianes : de 2722 à 298, arret des saignées pour 14 pts,
LIC/PBH à 1.6mg/g dw pour 11 pts
• Traitements chélateurs: DFO, L1, ICL670
7
3 chélateurs
DFO
deferiprone deferasirox
Voie-1/2vie
ferritines
foie
cœur
toxicité
Qq minutes
<2H
8-16H
+
+
+
+++
+
+++
+
+++
Évaluation en cours
Locale,
neurosensorielle,
croissance
Agranulocytose,
Articulaires,
Digestive
Cutanée,
Digestive,
Créatinine
SDM
Schéma d’utilisation Série de 15 pts
calqué sur TM
Case report DFO +L1
Peu de données (109) Effet sur fer-mb du GR
Étude 109
statut
Ttt de référence
Observance
FDA 11/05
AMM 11/06?
Thal >6 ans, DFO
inadéquat
8
Étude Comparative Phase II
chez patients SCD de plus de 2 ans, polytransfusés
Screening
Deferasirox 5–30 mg/kg/day (n=132)
Ferritine>1000
LIC>2 (TF)
LIC>5 (échanges)
DFO 20–60 mg/kg/day ≥5 times/week (n=63)
randomisation
(2:1)
1-year treatment and observation
SQUID
SQUID
SQUID
1 an de traitement
•Objectif principal: tolérance
•Objectifs 2aires: efficacité ( LIC/SQUID, ferritines,
Ratio iron excretion/intake )
9
caracteristiques des pts
Deferasirox
(n=132)
DFO
(n=63)
Age, ans
Median
Range
15
3–54
16
3–51
LIC, mg Fe/g dw
Median
Range
8.6
2.2–31.0
6.8
2.1–22.3
ferritine, µg/L
Median
Range
3461
1082–12,901
2835
1015–15,578
10
Patients with increased
serum creatinine
Deferasirox
(n=132)
DFO
(n=63)
>33% and <ULN
48 (36.4)
14 (22.2)
>33% and >ULN
3 (2.3)
2 (3.2)
51 (38.7)
16 (25.4)
n (%)
Total
11
44
CICL670A0109 PTT 9.1-15b
Adjusted change in LIC
(PP-2 population)
Deferasirox
DFO
All LIC groups
(n=113)
(n=54)
Meana ± SD
–1.5 ± 0.3
–1.0 ± 0.4
[–2.1, –1.0]
[–1.8, –0.1]
(n=41)
(n=29)
Meana ± SD
–0.3 ± 0.3
–0.1 ± 0.4
[95% CI]
[–1.0, 0.3]
[–0.8, 0.7]
(n=72)
(n=25)
–2.3 ± 0.4
–2.0 ± 0.7
[–3.1, –1.4]
[–3.4, –0.6]
<0.001
0.007
[95% CI]
LIC < 7 mg Fe/g dw
LIC ≥ 7 mg Fe/g dw
Meana ± SD
[95% CI]
P-value
12
a
Adjusted mean by transfusion category
Mean Change in LIC by Dose and Study
Thalassemia, Sickle Cell Disease, Rare Anemia
DFO 0107
DFO 0109
DSX 0107
DSX 0108
DSX 0109
Change in LIC, mg Fe/g dw
15
10
5
0
-5
-10
-15
-20
DFO
DSX
< 25
5
25 - 35
35 - 50
10
20
All doses in mg/kg
≥ 50
30
13
Iron intake by treatment and by transfusion regimen
Deferasirox
Mean iron intake ± SD
(mg/kg/day)
0.4
DFO
0.3
0.2
0.25 0.24
0.18
0.2
0.19
0.22
0.1
0
Simple
Exchange
Simple and
exchange
iron intake= 0.21 pour les 132 pts sous ICL
0.23 pour les 63 pts sous DFO
14
Ratio of iron excretion/intake by dose
Deferasirox
DFO
Ratio of iron excretion
to iron intake
2.5
2.0
1.5
Neutral iron
balance
1.0
0.5
4
4
50
19
38
14
13
15
Patients, n
0
Deferasirox
5
DFO
<25
10
25–35
20
35–50
All doses in mg/kg/day
30
≥50
15
Change in serum ferritin from baseline to end-of-study, by dose
Deferasirox
Mean change in serum ferritin
± SD (µg/L)
3000
DFO
2000
1000
0
-1000
-2000
-3000
-4000
-5000
Deferasirox
DFO
2
4
5
<25
42 11
29 11
10
25–35
20
35–50
All doses in mg/kg
10
7
Pts, n
30
≥50
16
Deferasirox conclusions
– Efficacité à 20 - 30 mg/kg/j pour maintenir ou réduire LIC
et ferritines, comparable au DFO et dose-dépendante
– Degré de satisfaction, commodité d’administration >>>
DFO, moins de perte de temps Æ meilleure observance
attendue
– Intérêt de définir un index thérapeutique pour calculer la
dose de deferasirox en fonction
• De l’importance de la surcharge (LIC/ferritines)
• De la valeur du ratio excrétion /intake (particulièrement variable
dans SDM/TM)
17