Manuel simplifié de pharmacologie

Manuel simplifié de pharmacologie
Dr. E. de Pradier
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Sommaire
Pharmacocinétique
page 3
Cardio-vasculaire
page 7
Pneumologie
page 15
Gastroenterologie
page 18
Système nerveux autonome
page 21
Traitement de la douleur
page 26
Corticostéroïdes
page 31
Neurologie et psychiatrie
page 33
Endocrinologie et métabolisme
page 43
Antibiothérapie
page 48
Antiviraux
page 55
Bibliographie
page 56
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Pharmacocinétique
Introduction
Elle a pour but d'étudier le devenir du médicament dans l'organisme. On distingue :
•
•
•
•
l'absorption du médicament,
sa diffusion dans l'organisme,
son métabolisme,
son élimination de l'organisme.
Absorption
C'est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d'administration à la
circulation générale (site de mesure). Elle se fait par diffusion passive ou par transport actif. Elle est
influencée par de multiples facteurs.
La biodisponibilité est la fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation
générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint.
Influencée par le captage hépatique: une fraction de la dose absorbée est captée
lors du premier passage, c’est à dire avant même d’atteindre la circulation générale. La quantité de
médicament retrouvée dans la circulation systémique est alors diminuée. C’est l’effet
de premier passage hépatique.
(sauf si voies IV, sub-linguale, transdermique, inhalée et nasale).
Diffusion
La distribution du médicament dans l'organisme aux différents tissus dépend :
•
•
•
De sa fixation aux protéines plasmatiques (seul le médicament libre est actif).
De son passage à travers les membranes tissulaires depuis le liquide extra
cellulaire.
De son volume de distribution.
Facteurs modifiant la distribution :
•
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•
Les volumes liquidiens de l'organisme (âge, déshydratation, etc.).
Le rapport maigre / tissu adipeux (obésité, âge).
L'hémodynamique (état de choc, insuffisance cardiaque chronique).
Les modifications des protéines plasmatiques, la diminution de la concentration
d'albumine lors de :
o Grossesse
o Dénutrition
o Syndrome néphrotique
o Grands brûlés
o Cirrhose
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Métabolisme
C’est la bio transformation par une réaction enzymatique d'un médicament en un ou plusieurs autres
composés actifs ou inactifs. Le principal site de transformation est situé au niveau du foie.
Deux phases:
•
•
Phase 1 : oxydation ou réduction, hydrolyse.
Phase 2 : glucuronoconjugaison en un composé hydrosoluble (urine, bile).
Eliminations
Il existe plusieurs voies :
- Hépatique : excrétion du médicament dans la bile, puis dans l'intestin où il peut être réabsorbé (cycle
entéro-hépatique), ou bien excrétion dans les selles.
- Rénale : élimination dans les urines sous formes inchangée ou sous forme de produits de
dégradation. Possibilité de réabsorption tubulaire sous forme non ionisée.
- Autres voies :
•
•
•
Salivaire
Pulmonaire
Lactée
Notions
La clairance est la capacité globale de l'organisme à éliminer une molécule: volume de plasma
totalement épuré / unité de temps (ml/mn).
La demi-vie est le temps nécessaire pour diminuer de moitié la concentration plasmatique d'un
médicament.
Facteurs influençant la pharmacocinétique
- L'insuffisance cardiaque : elle diminue le débit sanguin hépatique et le flux sanguin rénal.
- L'insuffisance rénale : elle diminue la fixation du médicament aux protéines plasmatiques (lors
d’hypoalbuminémie) et la filtration glomérulaire, d’où augmentation de son activité.
- L'insuffisance hépatique : elle empêche la dégradation du médicament d’où augmentation de son
activité.
Médicaments génériques
Les médicaments génériques sont des copies de médicaments originaux qui ne bénéficient plus d’une
exclusivité commerciale (levée du brevet d’invention). Ils sont destinés à se substituer au médicament
original.
La définition du médicament générique stipule que la dose du principe actif doit être identique dansle
médicament générique et le médicament référence. Ce sont donc l’ensemble des excipients etdes
procédés de fabrication qui différent. Néanmoins ceux-ci peuvent fondamentalement modifier la
pharmacocinétique du médicament .
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Mécanisme d'action des médicaments
- Soit par remplacement d'une substance nécessaire à l'organisme (ex :insuline)
- Soit par interaction avec le métabolisme d'une substance endogène (ex:inhibition de la synthèse du
cholestérol).
- Soit par interaction avec les cibles des substances endogènes (ex: récepteurs morphiniques)
- Soit par interaction avec les canaux membranaires (antiarythmiques)
- Soit pat interaction avec les bactéries/virus/parasites/champignons;
Relation dose-effet
Relation dose-effet: c'est la concentration de médicament qui induit la moitié de l'effet maximal (DE
50). Plus elle est faible, plus la puissance de la substance est grande.
Relation dose/effet/temps: l’augmentation de la dose entraîne celle de l'effet; l’augmentation de la
durée d’administration entraîne l'augmentation de la durée d’action équivalente à la demi-vie du
médicament.
Mécanismes d'adaptation à l'utilisation chronique
- Désensibilisation : atténuation de la réponse induite par diminution du nombre de récepteurs ou de
leur sensibilité.
- Hypersensibilisation: augmentation du nombre de récepteurs, phénomènes de rebond à l'arrêt du
traitement.
Les médicaments antagonistes
- Par blocage du récepteur, ils se fixent au niveau du site d'action de la substance endogène.
- Par action à partir d'un site différent.
Iatrogénie
Tout geste thérapeutique sans exception comporte des risques : la réalisation d'un examen, l'annonce
des résultats, l'hospitalisation, les gestes thérapeutiques et les médicaments.
Mécanismes de la iatrogénie :
- Effet nocebo : il survient du fait de l'interaction entre le thérapeute et le malade. C’est effet
psychogène.
- Effet toxique : il est lié à la dose et / ou à la durée d'administration avec pour conséquences :
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Soit l'exagération de l'effet recherché,
Soit une sélectivité imparfaite de l'action de la molécule,
Soit des manifestations éloignées de l'effet recherché.
- Idiosyncrasie : l'effet ne survient que chez des personnes qui présentent une particularité génétique.
- Immuno-allergique : il survient après une sensibilisation préalable.
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- Iatrogénie liée à l'état du sujet.
Précautions
- Chez l'insuffisant rénal : diminuer chaque prise ou écarter les prises.
- La femme enceinte :
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avant J12, risque d'interruption de grossesse.
Entre J12 et J56, risque malformatif éventuel.
Puis jusqu'à la viabilité : peu de risques de fœtopathie.
Tout médicament donné à la mère arrive jusqu'au fœtus.
- Chez l’enfant : adapter la posologie
- Chez le vieillard : diminution de la fonction rénale et donc de l'élimination. Attention à la
polymédication.
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Pharmacologie cardio-vasculaire
Présentation
HTA
Insuffisance
coronaire
Insuffisance
cardiaque
Oedème
Antihypertenseurs
Anti-angineux
Inotropes +
Diurétiques
Anti-ischémiques
Beta-bloquants
Hypolipémiants
Vasodilatateurs
Troubles du
rythme
Valvulopathie
Pathologie veineuse Pathologie
artérielle
Antiarythmiques
Anticoagulants
Anti-thrombotiques
Vasodilatateurs
Veinotoniques
Anti-thrombotiques
Anti-thrombotiques
1/- Diurétiques
- Action : Les diurétiques diminuent la pression artérielle essentiellement en réduisant les réserves de
sodium de l’organisme.
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Par augmentation de l'élimination urinaire du sodium d'où diminution de la volémie et de la
charge sodique de l'organisme.
Par inhibition de la réabsorption du Na au niveau de la branche ascendante de l'anse de
Henlé (Lasilix®).
Par inhibition de la réabsorption du Na au niveau du tube contourné distal (thiazides).
Par action au niveau du tube collecteur (diurétiques distaux).
Diurétiques de l'anse de Henlé
Lasilix®, Burinex®
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Rapidement absorbés par voie orale, ils atteignent la lumière tubulaire rénale soit
par filtration glomérulaire soit par sécrétion tubulaire.
Effet natriurétique important et de courte durée (quelques heures) avec
augmentation associée de l'excrétion du Mg et du Ca.
Effets indésirables : hypovolémie, déshydratation extra-cellulaire, insuffisance rénale
fonctionnelle, hyponatrémie, hypokaliémie, hypo Mg, ototoxicité, néphropathie
interstitielle aiguë allergique
Indications : insuffisance cardiaque chronique, oedeme aigu du poumon,
hypercalcémie.
Inconvénients : réduction de l'effet diurétique avec les AINS, inhibition de l'excrétion
du Lithium, ototoxicité à forte dose avec les aminosides.
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Diurétigues thiazidigues
Esidrex®, Fludexl®
•
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Action : inhibent le transport du NaCI au niveau du tube contourné distal et
provoquent une diminution de l'excrétion du Ca.
Inconvénients : hypovolémie et insuffisance rénale fonctionnelle en cas de
surdosage, hypokaliémie, diminution de la tolérance aux glucides (par diminution de
l'insuline), hyperuricémie (par compétition), hyponatrémie (d’où troubles de la
vigilance), réactions allergiques.
Indications : insuffisance cardiaque, HTA.
Diurétigues distaux
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Action : inhibent le transport de Na au niveau du tube collecteur et inhibent la
sécrétion de K+ et d'H+.
On distingue les diurétiques anti-aldostérones (Aldactone®, Soludactone®) et les
autres diurétiques distaux (Modamide®, Cycloteriam®).
Inconvénients : acidose métabolique hyperkaliémique, troubles endocriniens à type
de gynécomastie ou d'impuissance (les antialdosterones sont des steroïdes de
synthèse), insuffisance rénale aiguë avec les AINS.
Indications : HTA, insuffisance cardiaque.
2/- IEC et antagonistes de l'angiotensine II
Système rénine-angiotensine :
La rénine est une enzyme sécrétée par les cellules rénales juxta-glomérulaires lors d'une
hypoperfusion rénale. Elle entraîne la transformation hépatique de l'angiotensigène en angiotensine I
qui devient de l'angiotensine II grâce à l'enzyme de conversion.
L'angiotensine II provoque la sécrétion d'aldosterone d'où rétension hydrosodée et augmentation de la
volémie.
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II (IEC)
Ex : captopril (Lopril®), enalapril (Renitec®), périndopril (Coversyl®), lisinipril (Zestril®), etc.
- Action :ils sont soit actifs directement, soit transformés en métabolites actifs. Ils suppriment l'action
de l'angiotensine II. Ils diminuent les résistances artérielles périphériques et
s'opposent à
l'hypertrophie cardiaque.
- Ils sont tous éliminés par le rein.
- Inconvénients :
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Insuffisance rénale en cas de sténose de l'artère rénale.
Hypotension artérielle.
Toux.
Gonflement des tissus de la face et du cou.
Hyperkaliémie.
- Indications:
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HTA,
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Insuffisance cardiaque,
Infarctus du myocarde (prévient les complications).
-Contre-indications, précautions :
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Leur action est potentialisée par les diurétiques proximaux et les beta bloquants.
Leur action est partiellement antagonisée par les AINS.
Les IEC sont contre indiqués chez la femme enceinte.
Risque d'hyperkaliémie en association avec les diurétiques distaux.
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Losartan (Cosar®), valsartan (Tareg®), irbesartan (Aprovel®), etc.
- Action : Ce sont des antagonistes compétitifs ou non des récepteurs.
- Avantages :Ils induisent moins de toux et d'oedème.
- Indications: HTA, allergie aux IEC.
- Contre indiqués chez la femme enceinte.
3/- Vasodilatateurs
Les antagonistes calciques
Nifédépine (Adalate®), nicardipine (Loxen®), amlodipine (Amlor®), verapamil (lsoptine®), dialtazem
(Tildiem®).
- Action : Ils bloquent les canaux calciques des fibres myocardiques et des fibres lisses, d'où réduction
de l'entrée du Ca dans la cellule lors du potentiel d'action. Cette action provoque une réduction de la
contractilité, un ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire et une diminution la fréquence
cardiaque.
Par ailleurs, ils induisent une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires ce qui entraîne une
baisse des résistances artériolaires et donc une baisse de la pression artérielle.
- Inconvénients:
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•
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Hypotension artérielle.
Stimulation sympathique réflexe (Adalate®).
Oedème des chevilles.
Bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire (Isoptine®).
Décompensation cardiaque chez l'insuffisant cardiaque.
Constipation.
- Indications:
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HTA,
Insuffisance coronarienne en association avec les beta bloquants et les IEC.
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Les dérivés nitrés
Trinitrine®, Risordan®
- Action : ils induisent une relaxation des fibres musculaires lisses par expulsion de Ca vers l'extérieur
de la cellule d'où vasodilatation artérielle, artériolaire et veineuse.
- Conséquences : réduction du retour veineux et baisse de la pression artérielle, redistribution de la
circulation coronaire vers les régions sous endocardiques les plus sensibles à l'ischémie.
- Inconvénients :
•
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Hypotension,
Céphalées,
Tachycardie réflexe.
- Indications :
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Traitement de la crise angineuse,
Traitement chronique de l'insuffisance coronaire,
Insuffisance cardiaque aiguë,
Dilatation coronarienne lors de coronarographie ou d'angioplastie.
4/- Les médicaments inotropes positifs
Agonistes beta-adrénergiques
Agoniste β1 et 2 : isoprenaline (Isuprel®),
Agoniste β1 : dobutamine (Dobutrex®)
- Action : stimulation des récepteurs beta-adrénergiques d'où :
• Effet inotrope +
• Effet chronotrope +
• Donc restauration du débit cardiaque et de la pression artérielle
- Ils nécessitent une perfusion IV continue.
- Indications : insuffisance cardiaque aiguë.
Inhibiteurs des phosphodiesterases
Amrinone, milrinone, enoximone.
- Action : idem mais par augmentation de la concentration d'AMPc intracellulaire.
- Indications : insuffisance cardiaque aiguë, en post-opératoire et chez les patients en attente de
transplantation cardiaque.
Digitaliques
Digoxine (Digoxine®), digitoxine (Digitaline®)
Ce sont des substances d'origine naturelle contenues dans diverses plantes (digitale, scille,)
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- Action : inotrope + par action sur le Ca.
- Inconvénients : le seuil de toxicité est très proche de la concentration purement inotrope. Il touche
tous les tissus.
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Troubles du rythme cardiaque,
Action digestive avec anorexie, vomissements, diarrhée,
Action sur le système nerveux central avec désorientation, hallucinations.
- Indications : Fibrillation auriculaire avec tachycardie et insuffisance cardiaque.
- Interactions :
•
•
•
L'hypokaliémie potentialise les effets des digitaliques,
L'hyperkaliémie les inhibe.
L'hypercalcémie potentialise leurs effets.
5/- Anti-arythmigues
Classe 1
Quinidine, disopyramlde, flécainide, etc.
- Action : par blocage des canaux rapides sodiques.
- Inconvénients :
•
•
Apparition de torsades de pointes si hypokaliémie et bradycardie associée.
Effet inotrope négatif.
- Indications :
•
•
Prévention des récidives de fibrillation auriculaire,
Arythmies ventriculaires et supra-ventriculaires.
- Inconvénients :
•
•
•
•
Pro-arythmogène,
Inotrope Anti-cholinergique,
Neurologique.
Classe 2
Ce sont les bêta bloquants (Avlocardyl®);
- Action : Ce sont des antagonistes de la stimulation beta adrénergique. D'où ralentissement de la
fréquence ventriculaire au cours de la fibrillation auriculaire, prévention des arythmies ventriculaires au
cours des ischémies, de l’infarctus, ou de l’insuffisance cardiaque.
Classe 3
Amiodarone (Cordarone®). C’ est une substance iodée.
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- Action : par prolongation de la durée du potentiel d'action.
- Inconvénients :
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•
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Dépôts cornéens,
Pigmentation cutanée
Photosensibilisation
Élévation des transaminases
Bradycardie sinusale
Torsades de pointes
Dysthyroïdie (hyper ou hypo)
Neuropathie périphérique
Fibrose pulmonaire
- Indications :
•
•
Fibrillation auriculaire
Troubles du rythme ventriculaire.
Classe 4
Inhibiteurs calciques(Adalate®, Tildiem®, Loxen®)
- Action : effet anti-arythmique par réduction de la vitesse de conduction à travers le nœud auriculoventriculaire.
- Indications :
•
Traitement des tachycardies jonctionnelles
•
Ralentissement de la fréquence ventriculaire au cours de la fibrillation auriculaire
(Vérapamil®, Diltiazem®)
•
Réduction des arythmies ventriculaires par surcharge calcique intra-cellulaire
6/- Hypolipémiants
Résines échangeuse d'ions
Cholestyramine (Questran®)
- Action : par fixation des acides biliaires dans la lumière intestinale + inhibition de leur réabsorption.
- Indications : hypercholestérolémie.
- Interactions : avec la vitamine K et les anti-vitamine K, les digitaliques, les thiazides, la levothyroxine,
l'aspirine …
- Inconvénients ; constipation, sensation de ballonnement.
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Fibrates
(Lipur®, Lipanthyl®)
- Action : diminution des triglycérides et des VLDL (lipoprotéines), augmentation des HDL.
- Inconvénients :
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Myalgies,
Rarement rhabdomyolyse,
Troubles digestifs,
Rashs cutanés,
Elévation des transaminases.
Potentialisation de l'effet des anti-vit K.
- Indications : hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie.
Les statines
(Zocor®, Elisor®, Vasten®, Tahor®)
- Action : inhibent la synthèse hépatique du cholestérol d'où baisse des LDL et des triglycérides,
augmentation des HDL.
- Inconvénients :
•
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Toxicité hépatique,
Rarement rhabdomyolise + insuffisance rénale.
- Indications :
•
•
Hypercholestérolémie,
Infarctus du myocarde.
Autres
- Huiles de poisson : apport en acides gras poly-insaturés (omega 3) (Maxepa®).
- α Tocopherol (vitamine E) qui est aussi un anti oxydant (Toco 500®).
7/- Hémostase
Rappel :
La lésion endothéliale entraîne l'adhésion des plaquettes (F XIII), d’où activation plaquettaire (avec
libération de la thromboxane, fixation du FX et du FVII activé, production de thrombine FIIa,) puis
fixation de fibrinogène et agrégation plaquettaire, formation d'un thrombus.
Anticoagulants : héparines
Héparine standard (Héparine®, Calciparine®), HBPM (Lovenox®, Fragmine®, Innohep, Fraxodi®).
- Non absorbées par voie digestive (donc voies IV ou SC).
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- Action : se fixe sur l'anti-thrombine III d'où inactivation de la thrombine et du FX . Les HBPM n'ont
qu'une activité anti X alors que l'héparine inhibe les deux facteurs.
- Surveillance : temps de céphaline activé pour l'héparine (2 à 3 fois le témoin), test d'activité anti Xa
pour les HBPM.
- Inconvénients :
•
•
Hémorragies (l’antidote est le sulfate de Protamine).
Thrombopénie soit par lyse plaquettaire, mais surtout par mécanisme immunoallergique +++ agrégation plaquettaire ischémies aiguës amputations, IDM,
thromboses cérébrales. Elle survient entre le 5° et le 15° jour.
•
•
•
•
•
Prévention des phlébites et embolies pulmonaires.
Pathologie coronarienne.
Circulation extra corporelle
Chirurgie vasculaire.
Coagulation intra-vasculaire disséminée.
- Indications :
- Le TTT ne doit pas excéder 10 jours; relais par les antivitamines K si nécessaire.
Anticoagulants : antivitamines K
Sintrom®, Previscan®
Ils se prennent per os.
- Action : blocage du cycle d'oxydoréduction de la vitamine K, d'où action sur les précurseurs des
FII,VII, IX et X.
- Le délai d'action est de 2 à 4 jours.
- Surveillance : par le temps de Quick exprimé en INR (compris entre 2 et 4), tous les mois.
- Inconvénients : hémorragies, immuno-allergique, malformations fœtales.
- Indications :
•
•
•
•
Fibrillation auriculaire
Prévention des phlébites,
Valves cardiaques,
Cancers, etc.
Antiagrégants plaquettaires
Inhibiteurs de la cyclo-oxygenase plaquettaire (cox1)
Irréversible :Aspirine per os et à faible dose.
Réversible : Anti-inflammatoires non stéroïdiens per os(Cébutid®).
La durée de vie des plaquettes est de 7 jours.
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- Inconvénients :
•
•
Gastrite,
Augmentation du risque hémorragique en association avec héparine ou anti-vit K.
- Indications :
•
•
•
Athérosclérose,
Infarctus du myocarde,
Ischémie cérébrale.
- Posologies : 75 à 325mg par jour .
Inhibiteurs de l'ADP
Persantine®, Ticlid®, Plavix®
- Action : l'inhibition de l'ADP au niveau des plaquettes entraîne une inhibition de l'agrégation
plaquettaire.
- Inconvénients :
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•
•
Agranulocytose (Ticlid®),
Hémorragie,
Neutropénie ou thrombocytopénie,
Troubles digestifs,
Augmentation des transaminases.
Autres
Abciximab (Reopro*).
C’est un anticorps monoclonal inhibant la fixation du fibrinogène sur les plaquettes.
- Administré par voie IV lors d'angioplastie des coronaires.
Thrombolvtiques
Streptokinase®, Uroklnase®, activateur du plaminogéne (t-PA)
- Indications : urgences +++ (en IV) dans les embolies graves, l'occlusion coronaire aiguë (IDM).
- Inconvénients : hémorragie surtout intra cérébrale.
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Pneumologie
Les formes inhalées des médicaments
•
•
•
•
Permettent d'avoir un effet plus sélectif sur les bronches.
Nécessitent des formes nébulisées ou pulvérisées.
La sortie de la drogue doit se faire de façon synchronisée avec l'inspiration.
La taille des particules ou gouttelettes doit être la plus fine possible.
1/- TTT de l'asthme
L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires, l'inflammation étant une
réponse exagérée à des antigènes ou à des stimuli.
Les corticoïdes
Sous forme inhalée si les bronches sont perméables. Les effets indésirables sont bien moins
importants que par voie systémique.
Ils n'ont pas d'effet immédiat et donc ne feront pas partie du TTT de la crise.
Les anti-leukotriènes
Singulair®
Les β2-stimulants
Ils sont utilisés par inhalation ou par voie IV.
lls sont soit d'action rapide et de demi-vie courte (salbutamol, terbutaline, etc.) et donc utiles en cas de
crise, soit d'action lente et de demi-vie longue (salmétérol, formeterol) et donc auront des effets
cardiaques graves si on augmente le nombre de prises.
Ils seraient à l'origine d'une augmentation de la mortalité des asthmatiques et doivent être réservés au
TTT de fond.
Les anticholinergiques
Utilisés lorsque le tonus cholinergique est trop important (bromure d'ipratropium).
La théophylline
C'est un relaxant de la fibre lisse.
- Son métabolisme hépatique est à l'origine d'une très grande variabilité inter-individuelle.
- A dose toxique : convulsions.
-
Le TTT doit être commencé à faible dose et augmenté progressivement.
Le tabac augmente l'élimination de la théophylline.
L'insuffisance hépatique ou cardiaque diminue son élimination.
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2/- Les antitussifs centraux
Codéïne et pholcodine : ce sont des opioïdes pouvant s'accompagner d'un effet dépresseur
respiratoire et sédatif.
Dextromethorphan : il a une action médullaire.
3/- Les antihistaminiques
L'histamine a un effet constricteur sur la fibre lisse (donc bronchoconstriction).
Deux classes : les sédatifs et les non sédatifs.
Domase α: est donné pour la mucoviscidose.
Surfactant pulmonaire donné lors de prématurité.
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Système gastro intestinal
1/- Médicaments de l'ulcère
L'ulcère gastrique ou duodénal est une maladie chronique, récidivante. qui touche davantage les
hommes que les femmes. Facteurs prédisposants : tabac, alcool.
Classification :
•
•
•
Ulcères associé à la présence d'Helicobacter pylori (H.pylori vit dans le mucus de la
parois gastrique; la majorité des personnes porteurs ne développe pas d'ulcère) : le
traitement est l'antibiothérapie (8 jours).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Étiologies rares
Antagonistes des récepteurs H2
cimétidine (Tagamet®), ranitidine (Azantac®)
- Action : inhibent la sécrétion gastrique induite par l'histamine, la caféine et les aliments.
- Inconvénients :
•
•
•
•
•
•
•
Gynécomastie (cimétidine).
Troubles gastro-intestinaux,
Augmentation des transaminases,
Bradycardie,
Bloc auriculo-ventriculaire,
Troubles hématologiques,
Confusion si surdosage.
Les inhibiteurs de la pompe à proton
oméprazole (Mopral®), lansoprazole
Ils diminuent la sécrétion acide de 80 %.
- Indications :
•
•
•
Ulcère gastrique ou duodénal,
Osophagite par reflux gastro-oesophagien.
Traitement préventif sous AINS.
- Inconvénients :
•
•
•
•
•
Nausées,
Douleurs abdominales,
Hématologiques,
Confusion mentale,
Agitation, hallucinations.
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Analogues des prostaglandines
Cytotec®
- Action :les PGE-2 et PGI-2 sécrétées par la muqueuse gastrique inhibent la sécrétion acide et
stimulent la sécrétion de mucus ce qui a un effet protecteur.
- Inconvénients : diarrhées, nausées, gêne abdominale.
- Contre-indications: grossesse car augmente la contraction utérine.
Anti-acides
- Action : par neutralisation de HCL sécrétée par les cellules pariétales.
- Inconvénients :
•
peuvent contenir de l'aluminium qui diminue ou du magnésium qui augmente la motilité
gastrique et intestinale.
Restent peu de temps dans l'estomac (30-40mn).
2/- Médicaments de la motricité digestive
Laxatifs
- Action : par augmentation du lest, rétention d'eau, augmentation de la motilité intestinale.
Les fibres ne sont pas métabolisées et donc pas absorbées. Elles retiennent de l'eau et des
électrolytes dans le colon.
Par ailleurs elles facilitent la multiplication des bactéries qui catabolisent certains composants d'où
augmentation de l'effet osmotique et augmentation de la masse fécale.
Les laxatifs osmotiques
Ce sont des sels de Mg ou du lactulose, sorbitol, mannitol qui ont un effet osmotique.
Laxatifs stimulants
(anthraquinones)
- Action : stimulation de la motilité intestinale et inhibition d'absorption d'eau et d'électrolytes.
- Inconvénients : effets excessifs, douleurs abdominales, mélanose colique.
Agents tensioactifs
- Action : Ils favorisent la pénétration d'eau et de lipides dans les matières fécales et facilitent la
sécrétion d'eau et d'électrolytes vers la lumière intestinale.
Laxatifs lubrifiants
Huile de paraffine®
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- Inconvénient : à long terme, diminution de l'absorption des vitamines lipophiles.
Parasympathomimétiques
L'acétylcholine provoque la propulsion du bol digestif.
Leur utilisation au long cours entraîne la maladie des laxatifs avec :
•
•
•
une déplétion volémique et donc un hyperaldostéronisme secondaire,
une perte de protéines et donc une hypoalbuminémie,
une perte de Ca par excrétion intestinale excessive et donc une ostéoporose.
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Système nerveux autonome
Le SNA assure la régulation du fonctionnement des différents organes et comporte deux parties : le
système sympathique et le système para-sympathique.
I- Le système sympathique
Il prend naissance dans les centres bulbaires d'où partent des fibres pré-ganglionnaires qui sortent du
tronc cérébral et de la moelle épinière.
Elles aboutissent aux ganglions para et pré-vertébraux de chaque côté de la moelle épinière ou à la
médullosurrénale qui fabrique et peut libérer de l'adrénaline.
Des ganglions, partent des fibres post-ganglionnaires sympathiques qui libèrent de la noradrénaline.
Celle-ci ira stimuler les récepteurs alpha et beta adrénergiques.
Quelques rares fibres sympathiques post-ganglionnaires libèrent de la dopamine ou de l'acétylcholine.
Les centres sympathiques
Ils régulent le fonctionnement du cœur et des vaisseaux et le niveau de la pression artérielle.
Les informations sur le niveau de pression artérielle parviennent aux centres par des fibres issues des
barorécepteurs aortiques et carotidiens, qui, via le noyau du tractus solitaire, exerceront une inhibition
de l'activité des centres sympathiques et une stimulation du centres para sympathique.
Les ganglions
Le neurotransmetteur libéré au niveau ganglionnaire est l'acétylcholine qui stimule plusieurs types de
récepteurs et principalement les récepteurs nicotiniques du ganglion et de la glande surrénale.
La fibre sympathique post-ganglionnaire
A partir de la Tyrosine (acide aminé) incorporée dans la fibre post-ganglionnaire depuis la circulation
sanguine :
•
•
--> DOPA -->Dopamine -->Noradrénaline-->Adrénaline (dans la médullo-surrénale)
La noradrénaline libérée dans le synapse stimule les récepteurs post-synaptiques
alpha et beta et sera recaptée pour être soit re-stockée, soit dégradée par les MAO
et la COMT.
Les récepteurs
α-1 périphériques, ils entraînent :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Contraction des fibres lisses.
Contraction des fibres vasculaires (augmentation PA et des RPT),
Contraction du trigone vésical (favorise la miction),
Contraction col de la vessie et de urètre (favorise la continence et évite l'éjaculation
rétrograde),
Intestin : contraction des muscles des sphincters (facilite l'évacuation),
Contraction du muscle dilatateur de l'iris (mydriase)
Contraction du muscle lisse pilomoteur (hérisse le poil),
Cœur: inotrope +
Glycogénolyse hépatique (augmentation glycémie).
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α-2 périphériques, ils entraînent :
•
•
•
•
•
•
•
Inhibition de la lipolyse.
Relaxation du muscle lisse intestinal.
Diminution de la sécrétion d'eau et de sel.
Stimulation de l'agrégation plaquettaire.
Diminution de la sécrétion de rénine.
Diminution de la libération de noradrénaline.
Diminution de la sécrétion d'insuline.
α-2 centraux, ils entraînent :
•
•
•
Sédation
Diminution du tonus sympathique (baisse de la PA),
Diminution de la sécrétion de certaines glandes exocrines (glandes salivaires),
β-1 : Ils ont une action cardiaque +++
•
•
•
•
Inotrope +
Chronotrope +
Dromotrope +
Arythmogène
β-2 : Ils ont une actions sur les fibres lisses +++
•
•
•
•
Vasorelaxation
Bronchorelaxation
Relaxation intestinale
Relaxation du muscle utérin.
β-3 : Ils ont un rôle dans l'obésité.
1/- Les agonistes adrénergiques
Agonistes alpha
α1 : (ex : Ephédrine® ou phenylephrine, Noradrénaline® (α et β1), Adrénaline® (α, β1 et β2)
- Ils se donnent par voie locale (nasale) ou IV.
- Action : augmentation de la pression artérielle due à la vasoconstriction + bradycardie par baisse du
tonus sympathique et augmentation du tonus vagal.
- Indications : état de choc, rhinorrhée, en association avec les anesthésiques locaux.
- Inconvénients : lors de spray nasal : risque d’effet rebond, risque aussi d’ischémie de la muqueuse
nasale.
α2 : (clonidine ou Catapressan®)
- Action :
-
Baisse de la pression artérielle par baisse du tonus sympathique et baisse de la
fréquence cardiaque par hausse du tonus para- sympathique.
22
Sédation et baisse des secrétions salivaires.
-
- Inconvénients : sédation, sècheresse de la bouche, dépression, effet rebond.
- Indications : HTA, diarrhée chez le diabétique ayant une neuropathie du SNA, sevrage du
toxicomane.
Agonistes beta
β1 : (isoprénaline, dobutamine, dopamine,noradrénaline, adrénaline.)
- Utilisation par voie IV.
- Indications: insuffisance cardiaque aiguë.
- Inconvénients: augmentation de la consommation cardiaque en 02.
β2: (salbutamol, terbutaline)
- Utilisation per os ou en aérosol.
- Indications: asthme, menace d'accouchement prématuré.
- Inconvénients : palpitations, tremblements des extrémités.
2/- Antagonistes adrénergiques
Antagonistes alpha 1
- Action :
Relaxation des vaisseaux d'où baisse de la PA et tachycardie réflexe (ex :
Minipress®).
Facilite l'évacuation vésicale, sédation (Xatral®).
-
- Inconvénients : hypotension artérielle orthostatique, rétention hydro-sodée.
Antagonistes alpha 2
- Action : vasodilatation.
- Indications : impuissance, hypotension artérielle orthostatique.
Antagonistes beta (les betabloquants)
Sélectifs cardiaques β1
Non sélectifs : β1 et β2
- Actions liées au blocage β1
•
•
•
•
Diminution de la fréquence cardiaque (chronotrope -).
Diminution de la contraction (inotrope -)
Diminution du débit cardiaque et de la PA
Diminution de la conduction auriculo-ventriculaire (dromotrope -)
23
•
•
•
Diminution de l’excitabilité (bathmotrope -)
Diminue le travail cardiaque et la consommation en 02
Redistribution du débit coronaire vers l'endocarde qui est plus sensible à l'ischémie.
- Actions liées au blocage β2
•
•
•
Augmentation des résistances bronchiques
Diminution de la pression intraoculaire
Inhibition de la lipolyse
- Inconvénients :
•
•
•
•
•
•
Risque de bloc auriculo-ventriculaire
Diminution de la récupération physique à l'effort.
Majoration des effets hémodynamiques d'un choc allergique.
Syndrome de Raynaud par augmentation de l’action des récepteurs α
Troubles du sommeil, dépression.
Aggravation du psoriasis.
•
•
•
•
•
•
HTA
Insuffisance coronaire
Insuffisance cardiaque
Hyperthyroïdie
Prévention des complications de l'hypertension portale
Glaucome
- Indications :
- Contre-indications :
•
•
•
•
Asthme
Bradycardie importante
Bloc auriculo-ventriculaire du 2° degré
Syndrome de Raynaud
II- Le système parasympathique
- La synapse cholinergique se trouve dans le système nerveux central, les ganglions para ou ortho
sympathiques, à la terminaison des fibres para sympathiques, et à la jonction neuromusculaire.
- L'acétylcholine est le neuromédiateur. Elle est stockée dans des vésicules dans les terminaisons.
- Les récepteurs sont de deux sortes: muscariniques ou nicotiniques.
Agonistes para sympathiques
Ex: Anticholinestérasiques
- Ils entraînent :
•
•
•
Une augmentation des sécrétions (sueur, larmes, salive, respiratoires, digestives).
Un myosis, un spasme de l'accommodation.
Un ralentissement cardiaque.
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•
•
•
•
•
Une augmentation du péristaltisme intestinal.
Un spasme bronchique.
Une augmentation des sécrétions acides gastriques.
Des fasciculations.
Des cauchemars, une stimulation.
- Indications : myasthénie, maladie d'Alzheimer
- (Ce sont aussi les insecticides).
Parasympatholytiques ou antagonistes parasympathiques
Ex: Atropine®, scopolamine, Atrovent®.
- Ils entraînent :
•
•
•
•
•
•
Un blocage des sueurs.
Une mydriase.
Une accélération cardiaque.
Une rétention d'urine.
Une bronchodilatation.
Une diminution du tonus intestinal.
- Indication : bradycardie (Atropine®), asthme (Atrovent®)
Autres anticholinergiques
- Les curares qui bloquent la plaque motrice.
- La toxine botulinique qui entraine un relâchement d'un muscle.
- Anticholinergiques centraux qui ont une action sur le tremblement Parkinsonien.
25
Traitement de la douleur
I- Les antalgiques centraux ou opioïdes
Rappels
Dans le système nerveux central on trouve :
- Des opioïdes endogènes: enképhalines, endorphines, dynorphines qui sont des neurotransmetteurs.
- Des récepteurs opioïdes: mu, kappa et delta.
Réglementation
La morphine et la plupart des opiacés sont inscrits sur la liste des stupéfiants. Ils nécessitent donc une
prescription particulière, réglementée.
1/- La morphine
De Morphée: Dieu des songes, fils de la Nuit et du Sommeil.
En moyenne 30 à 50 % seulement de la dose ingérée est bio disponible (effet du premier passage
hépatique). La destruction se fait au niveau hépatique, l'élimination dans les urines, la bile, le lait et la
salive.
Actions
- Actions sur le SNC :
•
•
•
•
•
•
Analgésique : par inhibition de la transmission nociceptive au niveau médullaire
(théorie du Gate Control), au niveau spinal par action dépressive directe, et au
niveau cérébral par renforcement des contrôles inhibiteurs descendants. Cet effet
est rapide, important et peu durable (4h)
Psychomotrice : sédative en générale, excitatrice parfois chez l'enfant à dose < à
1cg.
Psychodysleptique : euphorie ou dysphorie. A doses élevées elle provoque des
hallucinations chez certains.
Toxicomanogène : tolérance, accoutumance, dépendance psychique et physique
avec syndrome de sevrage (sueurs, larmoiement, catarrhe, douleurs et contractures
musculaires, diarrhée, vomissements, anorexie, hyperthermie, anxiété, agressivité,
état hallucinatoire).
Respiratoire :
o Dépressive centrale: bradypnée voire apnée.
o Anti-tussive: dépression du centre de la toux.
o Bronchoconstriction par histamino-Iibération.
Sur le centre des vomissements
o Stimule la chemo-receptive Trigger zone à faible dose, donc action vomitive.
o Déprime le centre des vomissements à plus forte dose.
- Action sur le SNA :
Sympathique: stimule la libération des catécholamines par les surrénales.
Para sympathique : stimule le noyau central du pneumogastrique.
26
- Actions sur les muscles lisses :
•
•
•
Tube digestif : diminution du péristaltisme avec augmentation du tonus et des
contractions, augmentation du tonus du sphincter anal, diminution des sécrétions
gastriques et pancréatiques d’où constipation.
Voies biliaires : blocage de l'évacuation de la bile.
Voies urinaires: augmentation du tonus et de l'amplitude des contractions de
l'uretère.
- Action sur l’œil : myosis par stimulation centrale du noyau para sympathique du III.
- Rein et diurèse : effet anti-diurétique par diminution de la filtration glomérulaire et augmentation de la
sécrétion d'ADH.
- Effets divers :
•
•
•
Histamino libération avec bronchoconstriction et vaso dilatation capillaire.
Tendance à l'hypothermie.
Hyperglycémie à forte dose.
Inconvénients
•
•
•
•
•
•
•
Nausées, vomissements.
Constipation.
Détresse respiratoire.
Rétention urinaire.
Dépression cardio-vasculaire.
Sédation, confusion.
Hypertension intra-crânienne.
Indications
Traitement de la douleur aiguë ou chronique.
La morphine doit être donnée de façon préventive plutôt que curative.
Formes galéniques
•
•
•
•
Ampoules injectables
Ampoules buvables
Comprimés: à libération rapide (Actiskenan®), à libération prolongée (Moscontin
LP®)
Gélules: Skenan LP®.
Contre indications
•
•
•
•
•
Toxicomanes simulant une douleur
Hypersensibilité à la morphine
Insuffisance respiratoire
Insuffisance hépatique ou rénale majeure
Femmes enceinte ou allaitant.
27
2/- Autres agonistes morphiniques
En liste 1 :
•
•
•
La codéine
Le dextropropoxyphène (associé au paracétamol c'est le Diantalvic®)
Le Tramadol LP® : - agit faiblement sur les récepteurs morphiniques et empêcherait
la recapture de sérotonine et de noradrénaline.- Inconvénients : risque de
dépendance, nausées, sueurs, vertiges, hypoglycémie, angoisse.
En liste de stupéfiant
•
•
•
•
Fentanyl :® 300 fois plus puissant;
Durogésic®, patch dont la durée est de 3 jours.
Péthidine (Dolosal®).
Methadone® en solution orale comme traitement de substitution chez les
héroïnomanes.
3/- Les agonistes partiels
•
•
•
La buprénorphine (Temgesic®) : son effet maximal inférieur est à celui de la
morphine. Le Subutex® est utilisé en sublingual comme traitement de substitution
chez les toxicomanes.
La nalbuphine (Nubain®) en IV
La nalorphine : agoniste-antagoniste.
4/- Les antagonistes purs
•
•
Naloxone (Narcan®) : antimorphinique agissant en 30mn, forme injectable.
Naltrexone(Revia,® Nalorex)® : par voie orale, utilisé dans le syndrome de sevrage.
II- Les antalgiques périphériques purs
1/- Le paracétamol
(Dafalgan®, Perfalgan®)
Pharmacocinétique
•
•
•
•
•
Par voie orale sa résorption est rapide et complète.
Son pic de concentration plasmatique est de 30 à 60mn après la prise.
Sa demie-vie est courte : 2-3 heures.
Son métabolisme est hépatique avec fabrications de métabolites réactifs.
La détoxiflcation de ces métabolites potentiellement hépatotoxiques se fait par le
glutathion des cellules hépatiques (si le glutathion manque, c’est le cas lorsque les
quantités ingérées dépassent 8g ou dans les situations de dénutrition ou de
surdosage).
Propriétés pharmacologiques
•
•
Antalgique d'effet rapide.
Antipyrétique
28
•
Pas ou très peu anti-inflammatoire.
Effets indésirables
Exceptionnels à dose thérapeutique.
Posologie
•
•
Enfant : 15mg / Kg 4 fois / jour.
Adulte : 1g / 6h sauf chez les dénutris et les alcooliques.
Surdosage
Nécrose hépatique dose-dépendante: décès à partir de 8 à 10g en une seule prise.
L'antidote est la N-acétylcystéine qui permet de reconstituer les réserves de glutathion.
Formes galéniques
•
•
•
•
Comprimés ou gélules.
Suppositoire.
IV.
Gouttes buvables.
2/- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
La cascade arachidonique
•
•
•
•
•
L'acide arachidonique est un acide gras contenu dans les phospholipides
membranaires.
La phospholipase A-2 détache l'acide arachidonique des phospholipides.
L'acide arachidonique peut être oxydée soit par les cyclo-oxygénases (COX), soit
par les Iipo-oxygénases.
L'oxydation de l'acide arachidonique par les cyclo-oxygenases donne les
prostaglandines PGE-2, PGF-2 et PGI-2.
On distingue les COX-1 présentes dans l'estomac, le rein, les thrombocytes, et les
COX-2 présentes dans les macrophages, les fibroblastes, les chondrocytes et
l'utérus.
Les AINS inhibent la cyclo-oxygénase.
Effets des prostaglandines
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Effet nociceptif.
Fièvre
Favorisent l'éveil.
Favorisent la dilatation du col utérin et le déclenchement des contractions utérines.
Chez le fœtus, maintiennent ouvert le canal artériel.
Diminuent la pression intra-oculaire
Vasodilatation d’où inflammation et céphalées.
Anti ou pro agrégantes.
Inhibition de la sécrétion acide gastrique.
Bronchodilatation.
Augmentation du débit sanguin rénal.
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Effets des AINS
•
•
•
•
•
•
•
•
Antipyrétique
Antalgique
Antiagrégant
Ulcérigène : perforation et saignements digestifs
Insuffisance rénale si déshydratation associée
Anti-inflammatoire
Retarde les contraction douloureuse des règles et de l'accouchement
Fermeture in utero du canal artériel chez le fœtus au cours du dernier trimestre.
Classement des AINS
•
•
•
Liste 1 : risques importants : phenylbutazone, indométacine, oxicams
Liste 2 : risques acceptables : dérivés arylcarboxyliques et fénamates
Hors liste : risque suffisamment limité : salicylés (les doses sont 2 fois plus
importantes que celles préconisées à visée antalgique), Ibuprofen et kétoprofen.
Les inhibiteurs de la COX-2
Les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 étaient sensés avoir moins d'inconvénients au niveau
gastrique et rénal.
On s'est aperçu récemment qu'ils avaient des effets délétères sur le myocarde (IDM) et que l'effet sur
l'estomac n'était pas aussi évident.
3/- Autres antalgiques
Néfopam (Acupan®) :
- Action par inhibition de la recapture de la sérotonine, noradrénaline, dopamine.
- Inconvénients :
•
Nausées, vomissements
•
Rétention d’urine
•
Sècheresse buccale
•
Malaise
30
Les corticostéroïdes
Introduction
Les corticoïdes naturels synthétisés par les surrénales ont soit un activité glucocorticoïde (cortisol),
soit minéralocorticoïde (aldosterone).
Propriétés
- Anti-inflammatoire et immunosuppressive
Par baisse de l'acide arachidonique
- Propriétés liées à l'effet glucocorticoïde
•
•
•
•
•
•
Inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
Effet hyperglycémiant
Modification de la répartition des graisses corporelles
Diminution des réserves de calcium
Pertes musculaires
Actions sur le système nerveux central : euphorie, insomnie, excitation
- Propriétés liées à l'effet minéralocorticoïde
Augmentation de la réabsorption du sodium et diminution de l'excrétion de potassium et d'eau.
Indications
- Maladies inflammatoires systémiques : LED, dermato-polymyosite, PAR, SPA, maladie de Still,
RAA...
- Vascularltes sévères : PAN, maladie de Horton, maladie de Behcet...
- Dermatoses Inflammatoires
- Néoplasie : lymphomes, myélomes, vomissements au cours des chimio, oedème cérébral tumoral...
- Atteinte Inflammatoire pleuro-pulmonaire : asthme, BPCO...
- Affections neurologiques : paralysie faciale a frigore, SEP, myasthénie.
- Insuffisance surrénale
- Autres : choc anaphylactique, rejet de greffe, colite inflammatoire, glomérulonéphrite, purpura
thrombopénique idiopathique.
Inconvénients
Hypercorticisme iatrogène avec :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Obésité facio-tronculaire, Sd. de Cushing.
Diabète,
Aménorrhée, altération des fonctions sexuelles.
Hyperlipidémie.
Hypercatabolisme protidique.
HTA,
Hypokaliémie.
Ostéoporose, ostéonécrose aseptique, retard de croissance.
Myopathie cortisonique, rupture tendineuse.
Effets cutanés: acné, folliculite bactérienne, vergeture, troubles de la cicatrisation,
troubles de la pilosité.
Inhibition de l'axe hypothalamo-hypophysaire.
31
Accident de sevrage
•
•
•
•
Hypocortisolisme endogène à l'arrêt brutal.
Insuffisance surrénale aiguë.
Reprise évolutive de l'affection initiale.
Hypertension intra-crânienne bénigne de l'enfant.
Accidents digestifs
•
•
•
Ulcères gastro-duodenaux, oesophagiens, de l’intestin grêle, du colon et du rectum.
Perforations digestives.
Pancréatite.
Dans les cas d’immunosuppression
Risques infectieux accrus par :
•
•
•
Tuberculose, mycobactéries.
Herpès, varicelle, zona, maladie de Kaposi.
Parasites (toxoplasmose par ex.).
Effets imprévisibles
•
•
•
•
Troubles neuropsychiques : effet stimulant, insomnie, troubles psychotiques.
Réactions d'hypersensibilité : urticaire, choc anaphylactique.
Effets oculaires: cataracte, glaucome, kératite.
Thrombose veineuses
Modalités d'utilisation
•
•
•
•
•
Posologie p.o. variable suivant le terrain et la pathologie (10mg/j à 3mg /Kg /j).
Adaptée au rythme circadien (prise à 08h).
Traitement alterné 1j/2.
En injectable : très fortes doses sur temps court pour les pathologie avec risque
vital.
L'arrêt du traitement doit se faire de manière progressive +++
Mesures adjuvantes au TTT
•
•
•
•
Régime désodé.
Régime pauvre en sucres rapides.
Prévention de l'ostéoporose : activité physique, Calcium, vit.D, etc.
Traitement anti ulcéreux
32
Neurologie-Psychiatrie
1/- Anti-migraineux
La migraine c’est :
•
•
•
Une vasodilatation cranio-vasculaire.
Une activation du système trigémino-vasculaire : l’atteinte de la branche
ophtalmique du V entraîne une libération de neuropeptides vasoactifs, d'où
inflammation neurogène.
La transmission centrale de la douleur.
TTT de la crise
Les triptans
sumatriptan (Imigrane®), naratriptan( Naramig®), zolmitriptan (Zomig®)
administration par voie injectable (SC) par spray nasal ou per os
- Action : vasoconstriction artérielle (agoniste 5HT, inhibe la substance P).
- Délais d'action court, élimination rapide.
- Possibilité de spasme coronaire.
- Contre-indications : infarctus du myocarde, ischémie cérébrale, maladie de Wolf Parkinson White,
traitement contenant de l'ergotamine et de la sérotonine.
Le tartrate d'ergotamine
Gynergène caféiné® p.o., suppo.
- Action par effet vasoconstricteur sur les artères extra-crâniennes (agoniste de 5HT et NA) et sur les
artères périphériques, action veineuse, action émétisante.
- Biodisponibilité variable et faible. L'association avec la caféine augmente son action.
- Inconvénients : troubles digestifs, ergotisme lié à la vasoconstriction (paresthésie, crampes
douloureuses), accidents ischémiques
- Contre-indications: HTA, insuffisance coronaire, grossesse, syndrome de Raynaud.
Dihydro-ergotamine
(Diergo Spray®)
- Résorption rapide par spray nasal, voie IV
- Mêmes contre-indications
Antalgiques
•
Paracétamol
33
•
•
Acétylsalicylique (effet inhibiteur de la COX): 500mg à 1000mg
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (même effet)
TTT de fond
Pour prévenir la survenue ou diminuer la fréquence des crises.
Dihydro-ergotamine : DHE
Seglor®
- Effet agoniste partiel sur les récepteurs 5HT et les récepteurs alpha. Mais à forte dose, bloque ces
mêmes récepteurs.
Drogues sérotoninergiques
methysergide (Désernil®)
- Effet antagoniste des récepteurs 5HT.
- Inconvénients :troubles digestifs, malaise, somnolence diurne ou insomnie, fibrose rétro péritonéale.
Médicaments noradrénergiques
Les bêta-bloquants (propanolol : Avlocardyl®). Ils ont un effet antimigraineux.
Anticalciques
flunarizine ou Sibellium®
- Effet anti-histaminique, sérotoninergique et dopaminolytique.
- Inconvénients : somnolence, prise de poids, syndrome Parkinsonien, dépression.
2/- Anti-Parkinsoniens
La maladie de Parkinson est due à des lésions au niveau des noyaux gris centraux dont la
concentration en dopamine est abaissée (par conséquence le tonus cholinergique augmente).
Les anticholinergigues
•
•
•
Les dérivés de l'atropine (Ponalide®).
Composés voisins de certains anti-histaminiques (Artane®, Akineton retard®, etc.).
Dérivés des dibenzithiépines (Lepticur®).
- Action : parasympatolytique.
- Effets secondaires : sécheresse de la bouche, tachycardie, mydriase, troubles mnésiques,
confusion+++
- Contre indications: glaucome à angle fermé, adénome de la prostate, bronchite chronique.
34
Les médicaments dopaminergiques
Modopar®, Sinemet®
a - La L-Dopa, précurseur de la dopamine, est transformée au niveau du neurone dopaminergique en
dopamine par la dopa décarboxylase.
- Au niveau central la dopamine formée a une action au niveau du striatum d’où : diminution de la
rigidité, de l'akinésie et du tremblement. La L-Dopa a par ailleurs des propriétés hallucinogènes et
confusionnelles et provoque une baisse du taux de prolactine.
- Au niveau périphérique la L-Dopa a une action émétisante, hypotensive à faible dose, hypertensive
et provoquant des troubles du rythme à forte dose.
On donne donc de la L-Dopa associée à un inhibiteur de la Dopa décarboxylase périphérique (qui
inhibe la transformation de la L-Dopa en dopamine à la périphérie d’où absence d’impact au niveau
gastrique et cardiovasculaire) Modopar®, Sinemet ®.
Il existe un perte d'efficacité de la L-Dopa au bout de quelques années ce qui conduit à augmenter les
doses.
- Inconvénients :ce sont des fluctuations d'effets avec pour conséquences une akinésie paradoxale,
des fluctuations nycthémérales, une dyskinésie, des dystonies souvent douloureuses.
- Contre-indications : IMAO non sélectifs (risque cardio-vasculaire grave), neuroleptiques
(antagonisme), vitamine B6 (baisse les effets de la L-Dopa seule), papavérine.
Autres contre-indications : troubles psychotiques, phase aiguë de l'infarctus du myocarde.
b – Les agonistes dopaminergiques :
•
•
•
•
La bromocriptine (Parlodel®) qui est un dérivé de l'ergot de seigle; risque de troubles
digestifs, d'hypotension artérielle, de troubles psychiatriques, d’oedèmes des
membres inférieurs, de fibrose pleurale et rétropéritonéale, de perte d'efficacité avec
le temps.
Le pirébédil (Trivastal®) : risque de confusion.
L’amantadine (Mantadix®)
L’apomorphine (Apokinon®): le plus puissant. Voie injectale.
c -IMAO de type B
La selegiline (Déprenyl®, Otrasel®)
Ce sont des inhibiteurs spécifiques de la mono amine oxydase entraînant une diminution de la
dégradation de la dopamine cérébrale.
d -Inhibiteurs de la COMT :
Action par inhibition de l'enzyme de dégradation de la L-Dopa d'où augmentation de la durée d'action
de celle-ci.
35
3/- Anti-épileptiques
Actions :
•
•
Par augmentation, potentialisation de l'action du GABA (mêmes récepteurs que pour
les benzodiazépines). Le GABA ou acide gamma amino butyrique, est un
neuromédiateur fabriqué à partir de la vitamine B6 et de l'acide glutamique.
Ou par blocage des canaux sodiques.
Les barbituriques
Phénobarbital : (Gardenal®)
- Indications : épilepsie du grand Mal.
- Diffusion lente dans le SNC (donc pas en urgence), passage transplacentaire.
- Propriétés :
•
•
•
•
Effet anticonvulsivant.
Dépression du SNC avec sédation, sommeil, anesthésie, voire dépression
respiratoire (signes qui diminuent lors de traitements prolongés).
En cas d'arrêt brutal : phénomènes de sevrage.
Effet inducteur enzymatique
- Inconvénients :
•
•
•
•
•
•
Sédation.
Excitation paradoxale chez l'enfant et le vieillard (rare).
Ostéomalacie.
Anémie mégaloblastique
Hémorragies néonatales si la mère est traitée
Arthralgies
Les hydantoïnes
phenytoïne (Dihydan®)
- Indications : grand Mal, antiarythmique, névralgie faciale
- Bonne diffusion dans le cerveau mais aussi dans le placenta.
- Propriétés :
o
o
o
o
o
o
Anticonvulsivant sans entraîner d'action dépressive sur le SNC
Anti-épileptique
Inducteur enzymatique
Hyperglycémie et glycosurie
Inhibition de la libération d'hormone anti-diurétique
Antiarythmique
- Inconvénients:
•
Neurologiques : nystagmus, ataxie, Sd.cérébelleux, neuropathies.
36
•
•
•
•
•
Endocrinien : ostéomalacie.
Gastro-intestinaux : nausées, vomissements, douleur épigastrique, anorexie,
hyperplasie gingivale.
Hémorragie chez le nouveau né.
Hématologiques.
Allergies (Syndrome lupique, nécrose hépatique, éruptions).
Valproate de sodium
(Dépakine®)
- Indications : crises de Grand Mal et de Petit Mal, épilepsies myocloniques, épilepsies partielles
- Inconvénients:
•
•
•
Effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).
Hépatites aiguës parfois mortelles chez les tout petits.
Etats confusionnels, tremblements, alopécie
Carbamazépine
(Tégrétol®)
- Indications :
•
•
•
•
anti-épileptique (Grand Mal, épilepsie partielle),
névralgie faciale,
prévention des psychoses maniaco-dépressives,
Traitement des états d'excitation maniaques ou hypomaniaques
- Inconvénients :
•
•
•
•
Digestifs.
Hématologiques.
Neurologiques (somnolence, vertiges).
Sécrétion inappropriée d'hormones anti-diurétiques.
Benzodiazépines
clonazépam: Rivotril®, diazépam : Valium®
- Elle sont toutes anti-convulsivantes.
- Action sur le GABA
- Inconvénients : amnésie, somnolence, sédation, myorelaxant, accoutumance et dépendance.
Succinimides
Zarontin®
- Indication : petit mal.
37
- Inconvénients : troubles digestifs très fréquents, troubles neuro-psychiques (somnolence, céphalées,
hoquet, euphorie, agitation, agressivité), syndromes Parkinsoniens, éruptions cutanées, troubles
hépatologiques
Autres anti-épileptiques
Vigabatrin (Sabril®)
- Action prolongée par analogie de structure avec le GABA
- Inconvénient : somnolence, irritabilité, dépression, anomalies du champ visuel.
- Indication :
réservé aux patients présentant une épilepsie rebelle.
Gabapentine (Neurontin®)
- Action augmente le taux de GABA intra cérébral.
- Inconvénients : somnolence, vertige, ataxie, nystagmus, céphalées, tremblements et diplopie.
Felbamate (Taloxa®)
Inconvénients: insomnie, irritabilité, nausées, hépatite, aplasie médullaire.
Tiagabine (Gabitril®)
- Action : analogue du GABA
- Inconvénients: insomnie, irritabilité, troubles du cours de la pensée, labilité émotionnelle, humeur
dépressive, confusion.
Topiramate (Epitomax®)
- Inconvénients : ataxie, somnolence, troubles du langage, troubles mnésiques, confusion, troubles
humeur, dépression. agitation, fatigue.
Lamotrigine (Lamictal®)
- Inconvénients : nausées, malaise, ataxie, hypersensibilité cutanée (rash cutané, Lyell StevenJohnson), troubles hématologiques, troubles hépatiques.
4/- Maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer est une atteinte cognitive et comportementale, due semble t-il, à la synthèse
de substance amyloïde, à des mécanismes oxydatifs et inflammatoires, à une atteinte précoce du
système cholinergique…
Les inhibiteurs des cholinestérases
Aricept®, Cognex®,Exelon®, Reminyl®
- Action : augmentation du taux d'acétylcholine au niveau de la synapse intra-cérébrale.
38
- Inconvénients : liés à l'activation cholinergique périphérique avec apparition de troubles digestifs,
cardiaques (syncope, bradycardie), rhinorrhée, confusion, chutes.
Les antagonistes glutamaergigues
Ebixa®
- Action : inhibiteur des récepteurs NMDA
- Inconvénients : hallucinations, confusion.
5/- Antidépresseurs
La dépression serait liée à un dysfonctionnement sérotoninergique (la sérotonine est un
neuromédiateur qui intervient dans la régulation de l'humeur et du sommeil).
Problèmes liés aux antidépresseurs :
•
•
•
•
•
Délais d'action long (2 à 3 semaines).
Traitement au long cours (au moins 6 mois).
Il y a 30 % de non répondeurs.
Nécessité de l’arrêt progressif des doses.
Risque de passage à l'acte suicidaire.
Les imipramiques
Anafranyl®, Laroxyl®, Ludiomyl®
- Action : par inhibition de la recapture sérotoninergique et/ou noradrénergique, d'où amélioration du
fonctionnement de ces neuromédiateurs.
Autres actions :
•
•
•
•
Anticholinergique périphérique et central (d'où effets indésirables sur l’œil, le tube
digestif, le cœur).
Antihistaminique H1 (donc effet sédatif).
Bloqueur adrénergique alpha d'où hypotension majorée à l'orthostatisme.
Effet anxiolytique.
- Inconvénients :
Liés à la maladie :
•
•
•
Risque de passage à l'acte suicidaire
Risque d'inversion de l'humeur, de délire
Risque d'aggraver une schizophrénie
Liés aux effets centraux :
•
•
•
Tremblements (dose dépendants)
Dysarthrie,
Crises convulsives par baisse du seuil épileptique,
39
Liés aux effets parasympatholytiques :
•
•
•
•
•
•
•
Bouche sèche,
Tachycardie,
Constipation,
Rétention urinaire,
Crise de glaucome,
Troubles de la mémoire,
Confusion.
Liés au blocage adrénergique :
•
•
•
Sédation,
Hypotension,
Ejaculation rétrograde, impuissance.
Liés au blocage des récepteurs H1 de l'histamine :
•
•
Sédation,
Prise de poids.
Autres :
•
•
Troubles du rythme par effet quinidine-like,
Immunoallergiques.
- Contre-indications : en association avec les IMAO, l'alcool, la clonidine
Les IMAO
Moclamide®, Humoryl®, Déprenyl®, Marsilid®
- Action : les inhibiteurs de la mono amine oxydase inhibent la dégradation de la noradrénaline, de la
sérotonine et de la dopamine. L'inhibition peut être réversible ou irréversible.
- Inconvénients : persistance de l'effet à l'arrêt pendant plusieurs semaines (Marsilid®), risques d'hypo
ou d'hypertension, insomnies, etc.
Les inhibiteurs du recapture de la sérotonine ou IRS
Prozac®, Deroxat®
- Même délais d'action que les imipramiques.
- Bonne tolérance cardiaque.
- Inconvénients :
•
•
•
•
•
•
Troubles digestifs en début de TTT.
Tremblements, fasciculation,
Sueurs.
Agitation, confusion,
Jambes sans repos.
Troubles sexuels plus fréquents chez l'homme.
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•
•
Hyponatrémie.
Exacerbation de l'anxiété.
Autres antidépresseurs
Stablon®, Athymyl®, Vivalan®,Norcet®
6/- Les antipsychotiques-neuroleptiques
La schizophrénie est un état psychotique qui persiste plus de 6mois et comporte des hallucinations
visuelles et auditives, un délire, une catatonie avec un retrait, une anhédonie, une apathie, une alogie,
une perte de l'initiative et du contact et encore des troubles cognitifs, une agressivité, des troubles
anxio-dépressifs.
Causes : hyperactivité dopaminergique, dysfonctionnement glutamergique et sérotoninergique.
Qu'est ce qu'un neuroleptique ?
C'est une substance entraînant :
•
•
•
•
Une indifférence affective.
Une diminution de l'agressivité et de l'agitation.
Une diminution ou disparition des hallucinations et du délire.
Des effets neurologiques et neurovégétatifs : Sd. extra-pyramidal (akinésie,
tremblements, grandes crises dystoniques du tronc, jambes sans repos jour et nuit).
Exemple : haloperidol (Droleptan®), chlorpromazine, phénothizine, butyrophenol etc.
- Inconvénients :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Galactorrhée et/ou gynécomastie (par augmentation de la prolactine)
Antiémétique !…
Syndrome extra-pyramidal
Sédation et prise de poids (par effets antihistaminiques)
Hyptotension artérielle majorée par l'orthostatisme (blocage α).
Effets atropine-like (par blocage muscarinique).
Prise de poids, stimulation de l'appétit (par blocage 5HT).
Allergie.
Agranulocytose pour la clozapine.
Sd. malin : (dysrégulation de la température interne) avec hyperthermie graduelle,
hypertonie, signes de lyse musculaire, troubles neuro-végétatifs, décès.
•
•
•
•
Etats psychotiques
Sédation en urgence
Antiémétique
Anesthésie
- Indications :
7/- Les anxiolytiques
benzodiazépine : Hypnovel,® Valium®, Temesta® etc.
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Le système GABA est un système inhibiteur; il ouvre le canal chlore de la cellule ce qui inhibe
l'activité cellulaire. Les benzodiazépines entraînent une augmentation de l'affinité du GABA pour le
récepteur.La sérotonine est impliquée dans le passage à l'acte.
- Actions :
•
•
•
•
•
•
•
Anxiolytique
Sédative
Hypnotique
Amnésiante (amnésie antérograde)
Anticonvulsivante
Myorelaxante
Tolérance, dépendance
- Inconvénients :
•
•
•
•
Sédation
Addition de l'effet de l'alcool
Réactions paradoxales chez l'enfant et la personne âgée (excitation, anxiété),
Amnésie.
- Contre indications :
•
•
absolue : l'insuffisance respiratoire
Relatives : la myasthénie, la grossesse
8/- Le lithium
C’est un cation qui peut mimer les effets du sodium sur les tissus excitables avec une action sur les
monoamines.
- Inconvénients :
•
•
•
•
•
•
•
•
Troubles digestifs,
Sédation,
Tremblements des extrémités,
Hypotonie,
Prise de poids,
Polyurie,
Goitre,
Hypothyroïdie.
42
Endocrinologie et métabolisme
1/- Le diabète
Le diabète insulino-dépendant ou de type I
Chez un sujet normal, la régulation d'insuline est parfaite à tout instant. La sécrétion se fait par
« pulses », essentiellement lors de la stimulation par un repas; c'est une régulation fine et rapide. La
demi-vie de l'insuline endogène est courte, 4 à 5 mn.
Les effets de l'insuline :
•
•
•
•
•
Augmentation de la captation du glucose par le muscle, le foie, le cerveau, le tissu
adipeux,
Augmentation de la glycogénèse,
Diminution de la glycogénolyse,
Diminution de la lipolyse,
Augmentation de la protéinosynthèse.
Au total : baisse de la glycémie.
•
•
Augmentation de la captation cellulaire du K +
Action anti-cétogène en diminuant la lipolyse et augmentant la lipogénèse d'où
risque de prise de poids.
Les insulines exogènes sont des insulines humaines fabriquées par génie génétique :
- Insulines d'action rapide et brève : début d'effet par voie S.C. 15 à 30mn, pic entre 1,5 et 4h, fin 6h.
- Insulines intermédiaires : début d'effet 30 à 45mn, pic entre 3 à 9h, fin 10 à 20h.
- Insulines d'action prolongée : début 1 à 2h, pic entre 6 et 9h, fin 24h.
Les objectifs du TTT du diabète insulino-dépendant:
•
•
Eviter les comas acido-cétosiques.
Prévenir les complications : microangiopathies (rétine, reins) et macroangiopathies
(accident vasculaire cérébral, coronaropathie, infarctus du myocarde, etc.).
Les risques : l'hypoglycémie
Médicaments du diabète de type 2
Il existe deux sous types :
- Phase initiale d'hyper insulinémie (résistance à l'insuline dont la sécrétion augmenterait pour
maintenir l'entrée du glucose dans les tissus), puis hypo insulinémie par épuisement,
- Ou bien hypo insulinémie d'emblée.
Les sulfamides hypoglycémiants
Daonil®, Diamicron®
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- Action :Ils augmentent la sécrétion d'insuline, augmentent l'appétit, entraînent une prise de poids, et
ont un risque d'hypoglycémie.
- Durée d'action 8 à 12h.
- Contre-indications : DIO, allergie aux sulfamides, insuffisance rénale, hépatique sévère, grossesse.
- Risque d'hypoglycémie si association avec AINS.
Biguanides
Metformine®
- Action : augmentent la sensibilité à l'insuline, diminuent la production hépatique du glucose et
l'absorption du glucose, inhibent la prise de poids.
- Avantages : n'induit pas d'hypoglycémie.
- Risque d'acidose lactique parfois mortelle si insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque.
2/- Médicaments de la thyroïde
TTT substitutif de l'hypothyroïdie
a- La lévothyroxine (LevothyroX®,, L-Thyroxine®,) :
•
•
•
La levothyroxine (T4) subit une transformation dans les tissus périphériques :
l'hormone active est la T3.
Demi-vie longue de 7 jours, donc la correction des signes cliniques n’apparaît
qu'après 4 à 6 semaines.
Risque de coronaropathie chez le sujet agé, ou en cas de surdosage.
b- La triiodothyronine (Cynomel®,)
c- Suivi du TTT :
•
•
•
TSH
Poids
FC, coronaires, troubles du rythme, perte de cheveux, sècheresse de la peau, etc.
d- Interactions :
•
La T4 potentialise l'action des anti-vitamines K
•
La cholestyramine diminue l'actlon de la T4 en inhibant son absorption
Les antithyroïdiens de synthèse
Carbimazole (Néo-mercazole®,) :
•
•
Inhibe l'oxydation et la capture des iodures mais n'inhibe pas la conversion
périphérique de T 4 en T3.
Contre indications : insuffisance hépatique, affections hématologiques, allaitement,
grossesse.
44
•
Inconvénients : goitre, hypothyroïdie, aplasie médullaire.
3/- Hormones et contraception
Présentation
Trois niveaux d'action des contraceptifs oraux :
•
•
•
Sur l'axe hypothalamo-hypophysaire : un effet antigonadotrope (d’où inhibition de
l'ovulation) par diminution des gonadotrophines (FSH et LH) et suppression des pics
d’œstrogènes puis de LH.
Sur l'endomètre : une atrophie de l'endomètre qui devient impropre à la nidation.
Sur la glaire cervicale qui devient imperméable à la migration des spermatozoïdes.
a- Oestroprogestatifs
Ethinyl estradiol qui est un estrogène de synthèse. Son dosage varie de 50mcg (normodosée) à
20mcg (minidosée).
Si le dosage d'EE est constant dans la plaquette, la pilule est dite monophasique.
Si le dosage varie, elle est dite bi ou triphasique.
b- Progestatifs
19 nor-stéroïdes : il existe 3 générations.
Critères d'efficacité
L'indice de Pearl = nombre de grossesse/nombre de mois exposés. Plus il est proche de zéro, plus la
méthode contraceptive est efficace.
Les pilules EP combinées ont un IP= 0-0.4%, les micropilules IP = 1% (spermicide IP= 5-30%,
préservatifs IP = 0-20%).
Effets des estrogènes et des progestatifs
Estrogènes :
•
•
•
Augmentation de la glycémie
Augmentation triglycérides et du HDLch, diminution du LDLch
Thrombogène
•
Augmentation de la pression artérielle
Progestatifs (1° et 2° génération)
•
•
•
•
Augmentation de la glycémie
Diminution des HDLch
Augmentation de la pression artérielle
Acné
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Effets indésirables des CO
•
•
•
•
•
•
Diminution de l'efficacité et métrorragies (oubli, interaction médicamenteuse)
Accidents thromboemboliques veineux (X 2 à 3 du risque)
Accident vasculaire cérébral ischémique (x 1 à 3 du risque) surtout si tabagisme,
surpoids, HTA.
Accidents coronaires (y compris pour les minidosées et les progestatifs de 3°
génération)
Risque cancérigène: du col utérin, surtout si papillomavirus associé
Augmentation de grossesse extra utérine avec les micro pilules.
Contre-indications des CO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antécédent thromboembolique (artériel et veineux), antécédent d'AVC.
Antécédent oculaires d'origine vasculaire
HTA
Cardiopathie décompensée
Coronaropathie
Hyperlipidémie
Cancer hormono dépendant
Hépatite cholestatique
Tumeurs hypophysaires
Mode d'emploi
•
•
•
•
1 cp le premier jour des règles,
1 cp pendant 21-22jours consécutifs,
Arrêt 7-6 jours.
Relais : plaquette de 21; reprendre après 7jours, plaquette de 22; reprendre après 6
jours, plaquette de 28; sans interruption.
o Si oubli moins de 12 h : prise du cp en retard et continuer la plaquette à
l'heure habituelle.
o Si oubli supérieur à 12h : prise du cp en retard et poursuivre la plaquette +
contraception locale y compris pendant les règles.
4/- Hormones et ménopause
La ménopause
Phénomène physiologique qui survient à un âge moyen de 50 ans. Elle est due à un arrêt de la
sécrétion ovarienne à l'origine d'une carence oestrogénique.
Elle se manifeste par des bouffées de chaleur, une atrophie urogénitale, une modification de la libido,
des troubles de l'humeur et du sommeil. Risques d'ostéoporose et de maladies coronariennes.
Le THS
a- Estrogènes :
Estrogène équin(per os) ou β estradiol (per os, cutanée, nasale).
b- Progestatifs :
Progestérone ou progestatifs de synthèse(per os).
46
Mode d'emploi
•
•
•
•
•
Combiné (E+P) discontinu ou continu.
Séquentiel (E seul puis E+P) discontinu ou continu.
Le schéma discontinu permet de garder des « règles» à l'inverse du continu.
Sous dosage si bouffées de chaleur et problèmes de trophicité vaginale, surdosage
si mastodynies et métrorragies.
Il faut que la durée d'administration du progestatif soit d'au moins 12 jours pour
contrebalancer les effets des estrogènes sur la muqueuse endométriale (sinon
risque d’hyperplasie, cancer).
Risques du THS
Augmentation :
•
•
•
•
Du risque thromboembolique veineux (CI absolue),
du risque coronarien (CI absolue),
(20 %) du risque d'ischémie vasculaire cérébrale (CI absolue),
Du risque cancéreux (sein, ovaire) (CI absolue)
Nausées, lithiase vésiculaire, mastodynie, hémorragies menstruelles
47
Antibiothérapie
Introduction
Produits par des champignons ou des bactéries, ou obtenus par synthèse ou hémisynthèse, les
antibiotiques sont capables d'inhiber ou de détruire certaines espèces microbiennes. L'utilisation des
antibiotiques doit reposer sur la connaissance des produits utilisé, l'analyse de l'infection à traiter, la
prise en compte du terrain du patient, l'épidémiologie bactérienne et l'évolution des résistances.
Définitions
•
•
•
•
•
•
CMI : concentration minimale inhibitrice de la croissance bactérienne in vitro (boite
de Pétri)
CMB : concentration minimale bactéricide {reste < de 0.01 % des bactéries).
Sensibilité: germe dont la CMI est inférieure à la concentration de l'AB.
Résistance : germe dont la CMI est supérieure à la concentration de l'AB.
Intermédiaire : le germe ne sera vulnérable que si l'on augmente la posologie.
AB bactéricides (bêta lactamines, aminosides, quinolones) : leur CMB est proche de
leur CMI ; à privilégier dans les infections graves. Certaines sont temps
dépendantes (bêta lactamines), d'autres sont concentration dépendantes
(aminosides, quinolones).
Résistance bactérienne aux antibiotiques
Elle peut être soit naturelle, présente chez toutes les bactéries d'une même espèce, ou acquise par
certaines souches au sein d'une espèce habituellement sensible. Le mécanisme de la résistance peut
être soit la sécrétion d'une enzyme (β lactamase), soit par mutation chromosomique, soit par
l'acquisition d'un plasmide (et dans ce cas, la résistance est transférable d'une bactérie à une autre et
concerne souvent plusieurs familles d'antibiotiques). L'usage large d'AB va détruire la flore sensible et
favoriser la résistance bactérienne.
Pharmacocinétique
•
•
•
L'absorption est variables per os, de nulle (aminosides, etc.) à excellente
(quinolones, sulfamides, etc.), parfois diminuée par la prise d'aliments ou
d'antiacides.
La diffusion dans l'organisme est variable suivant les familles d'AB (modérée pour
les bêta-lactamines, les aminosides .. , très bonne pour les quinolones, macrolides,
tétracyclines, etc.). les sites d'accès les plus difficiles sont le cerveau, le LCR, l'os, la
prostate et l’œil.
L'élimination se fait sous forme métabolisée ou non, soit par voie hépatique, soit par
voie urinaire. En cas d'insuffisance hépato cellulaire, la 1° voie doit être abandonnée
tandis qu'en cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée.
Prescription
Les AB sont indiqués en cas d'infection bactérienne et non lors d'infections virales ou d'états fébriles
isolé et bien supportés.
Toutefois, au cours des viroses respiratoires (bronchites) chez les sujets âgés, les insuffisants
respiratoires ou les très jeunes enfants, la prescription d'AB tel qu'un macrolide ou l'amoxicilline est
licite pour prévenir la surinfection bactérienne. Au cours d'une grippe, une antibiothérapie active sur
les bactéries de surinfection est souhaitable uniquement sur les sujets à risque.
L'antibiothérapie est dite curative lorsqu'elle vise une surinfection bactérienne caractérisée, elle est
dite préventive lorsqu'elle vise à prévenir une infection précise dans des circonstances définies:
48
prévention de l'infection post-opératoire, de l'endocardite bactérienne, de la méningite à
méningocoque, du RAA.
Le prélèvement est obligatoire si l'infection est sévère et les germes responsables de l'infection variés.
Effets indésirables des AB
La déclaration des effets indésirable des médicaments est obligatoire pour le corps médical et pour les
industries pharmaceutiques.
•
•
Effets propres aux AB : réaction d'Herxheimer lors du TTT de la syphilis par de
fortes doses de pénicilline, choc endotoxinique lors du TTT de la typhoïde par de
forte doses de phénicolés, perturbation de la flore intestinale par les AB à large
spectre, sélection de mutants résistants, de levures, de Clostridium difficile etc.
Effets particuliers : l'hypersensibilité (surtout avec les bêta-lactamines), la formation
de métabolites toxiques (ex. myelotoxicité du chloramphénicol chez certaines
personnes prédisposées génétiquement et à cause de la présence d'un métabolite),
ou modifications enzymatiques, phototoxicité, photosensibilisation etc.
Clinique
Effets dermatologiques
•
•
•
•
•
•
•
•
Urticaire, oedème de Quincke, exanthème maculopapuleux, érythrodermie suintante
ou squameuse, érythème noueux parfois bulleux, dermite bulleuse, syndrome de
Lyell, syndrome de Stevens -Johnson ou ectodermose érosive pluriorificielle (bêtalactamines++, sulfamides++).
Purpura vasculaire, lésions infiltrées polymorphes parfois nécrotiques (bêtalactamines, sulfamides).
Erythème pigmenté fixe (cyclines, sulfamides)
Pustulose aiguë généralisée, 2 jours après le TTT (beta-lactamines, macrolides).
Exanthème associé à des arthralgies, adénopathies, fièvre, leucopénie.
Eczéma de contact
Alopécie réversible (chloramphenicol)
Signes locaux au point d'injection: douleur, rougeur, induration, veinite.
Choc anaphylactique
0.015 à 0.04% chez sujets traités par Pénicilline.
Neurologiques
•
•
•
•
•
Hallucinations, vertiges, hyper-réflectivité, convulsions, coma (bêta-lactamines à forte dose)
Accidents convulsifs, troubles neuro-sensoriels avec les quinolones.
Insomnie, troubles visuels (halo brillants), troubles de l'accommodation (quinolones).
Hypertension intra crânienne (tétracyclines, quinolones).
Surdité (aminosides).
Rénaux
•
•
•
•
Néphropathie immuno allergique avec fièvre, hématurie; +/- exanthème, hyper éosinophilie.
Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë avec les céphalosporines de 1° génération à forte
dose.
Tubulopathie avec insuffisance rénale (aminosides).
Cristallurie (sulfamides, quinolones).
49
Pulmonaires
•
Pneumopathie interstitielle immuno-allergique avec fièvre, toux, dyspnée, infiltrats labiles
bilatéraux.
Hématologiques
•
•
•
•
Cytopénie transitoire (bêta-lactamines, sulfamides),
Aplasie médullaire souvent mortelle ( chloramphenicol),
Agranulocytose grave (sulfamides),
Anémie hémolytique (sulfamides), thrombopathie (bêta lactamines).
Gastro-intestinaux
•
•
•
•
Gastrite et oesophagite,
Nausées ou vomissements,
Diarrhée motrice (acide clavulanique, macrolides),
Colite pseudo membraneuse.
Hépatiques
•
•
Hépatites cholestatiques ( érythromycine, association amoxycilline et claventin),
Hépatite cytolytique( rifampicine associé à l'isoniazide).
Rhumatologiques
•
•
Arthralgies, myalgies, arthrites (sous quinolones),
Tendinopathie, ruptures tendineuse (quinolones) surtout si corticothérapie associée ou
personne âgée.
Cardiaques
•
Allongement de l'espace QT avec risque de torsades de pointe graves.
Troubles de la coagulation
•
Troubles de la coagulation par déficit de la synthèse de vitamine K.
Les familles
1/- Les bêta-lactamines
Les Pénicillines
Les pénicillines G et V :
•
•
•
Indications : les angines streptococciques, la gangrène gazeuse, les septicémies à
Clostridium perfringens, la syphilis, la leptospirose, la prophylaxie du RAA.
Effets secondaires : allergie, trouble de l'agrégation plaquettaire.
Spécialités : Pénicilline, Oracilline®, Extencilline, Ospen®
50
Les pénicillines A :
•
•
•
Indications : pneumonie à pneumocoque sensible, méningite à Listeria
monocytogène (avec un aminoside), méningite à méningocoque, à pneumocoque,
endocardite bactérienne, maladie de Lyme, angine streptococcique, helicobacter
pylori (dans l'ulcère gastrique).
Effets secondaires : allergie, réaction cutanées (surtout se MNI en cours), colite
pseudo membraneuse.
Spécialités : Ampicilline, Totapen®, Suvipen®, Penglobe®, Clamoxyl®, Amoxycilline
etc.
Les pénicilline M :
•
•
•
Indications : staphylocoque (septicémie, endocardite, impétigo, ostéo-arthrites),
antibioprophylaxie en chirurgie orthopédique.
Effets secondaires : idem péni G + néphropathies immuno-allergiques.
Spécialité : Oxacilline, Cloxacilline
Les carboxypénicillines :
•
•
•
Indications : infections à pyocyanique,
Effets secondaires : apport sodé important, hypokaliémie avec alcalose métabolique,
thrombopathie.
Spécialités : Ticarcilline (Ticarpen®)
Ureidopénicillines : Pénicillines d'hémi synthèse à usage parentéral exclusif
•
•
•
Indications : infections sévères,
Effets secondaires : allergie, neutropénie, allongement du temps de saignement,
élévation des transaminases.
Spécialités : Mezlocilline, Pipérilline®
Les Céphalosporines. On distingue :
•
•
•
La première génération,
o indications : infections ORL, bronchique et urinaires, antibioprophylaxie en
chirurgie.
o Effets secondaires: allergie
o Spécialités : Céfalotine, Céfalexine, Céfapirine, Céfazoline, etc.
La deuxième génération,
o Indications : angines, otites, sinusites, bronchites, antibioprophylaxie en
chirurgie.
o Spécialités : Céfamandole, Céfuroxime, Céfoxitine, Céfotétan.
La troisième génération,
o Indications : per os aux infections sévères ORL, respiratoires et urinaires,
par voie IV en usage hospitalier pour les infections sévères à bacille Gram
négatif, infections nosocomiales, méningites, maladie de Lyrne grave, fièvre
thyphoïde, otite grave chez l'enfant.
o Effets secondaires : allergie, trouble de la coagulation, pseudo lithiase
vésiculaire.
o Spécialités : Céfotaxime, Céfoperazone,Cefiriaxone, Céfotiam, Cefiazidime
…
51
Les Carbapénèmes :
•
•
•
Indications : infections nosocomiales à germes aéro ou anaérobies,
Effets secondaires : allergies, troubles digestifs, convulsion à dose élevée,
spécialité : Thiénamycine.
Les Monobactames :
•
•
•
Indications : infections sévères et documentées à bacilles Gram (urinaire,
respiratoire, septicémie, abdomino pelvienne, os),
Effets secondaires : allergies, augmentation des transaminases et des
phosphatases alcalines
Spécialités : Astreonam®
Les Inhibiteurs de la bêta lactamase :
•
•
•
Indications : infections respiratoires, gynécologiques, stomatologiques, cutanées,
urinaire, digestives sévères
Effets secondaires : comprennent les effets secondaires des bêta lactamines + les
effets propres à type de troubles digestifs, surinfection à Candida, allergies,
perturbations hépatiques
Spécialités : amoxicilline + acide clavulanique ou Augmentin® et Ciblor®, ampicilline
+ subactam, ticarcilline + ac.clavulanique ou Claventin®, piperacilline + tazobactam
ou Tazocilline®
Les aminosides
Ce sont des AB puissamment et rapidement bactéricides, à activité concentration dépendante et dotés
d'un effet post antibiotiques.
•
•
•
Indications : infections sévères, à Proteus aeruginosa, à Staphylocoque méti-S,
listeriose, à bacilles à Gram- aérobies, tuberculose pour la streptomycine.
Effets secondaires : néphrotoxicité et ototoxicité avec risque d'insuffisance rénale et
de surdité irréversibles, réactions allergiques mineures.
Spécialités : Amikacine, Gentamycine, Streptomycine, Tobramycine, etc.
Les cyclines
Elles sont habituellement bactériostatiques :
•
•
•
Indications : brucellose, infections génitales à Chlamydia et à Mycoplasma,
rickettsiose,
Effets secondaires : troubles digestifs, réaction de photosensibilisation, anomalies
osseuses et dentaires, vertiges, atteinte hématologique rare.
Spécialités : tetracyclines, Doxycycline, Minocycline.
Les macrolides
•
•
•
Indications : toxoplasmose chez la femme enceinte, infections ORL, pulmonaires et
urogenitales sensibles, infection à M.avium au cours du SIDA,
Effets secondaires : troubles digestifs, réaction cutanées, acouphène, hépatite
cytolitique rare,
Spécialités : Erythromycine, Spiramycine, Josamycine; etc.
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Lincosamides
•
•
•
Indications : toxoplasmose cérébrale chez le sidéen, plasmodium falciparum en
association,
Effets secondaires : troubles digestifs, réactions cutanées allergiques, troubles
hématologiques rares, colite pseudo membraneuse.
Spécialités : Lincomycine, Clindamycine.
Synergestine
•
•
•
Indications : pneumonies communautaires,
Effets secondaires : troubles digestifs,
Spécialités : Pristinamycine.
•
•
•
Indications : abcès cérébraux, méningite à Haemophilus influenzae si allergie aux
bêta-lactamines.
Effets secondaires : insuffisance médullaire.
Spécialités : Thiamphenicol.
•
•
•
Indications : tuberculose, lèpre, brucellose, légionellose, infections à mycobactéries,
Effets secondaires : accidents hépatiques, hypersensibilité, troubles digestifs,
Spécialités : Rifampicine, Rifabutine.
•
Indications : infections urinaires (quinolones dites de 1° génération et
fluoroquinolones IV), infections génitales, MST, infections gastrointestinales,
typhoïde, certaines sinusites, surinfection de BPCO, pneumonie nosocomiale,
mucoviscidose, legionellose, infections ostéo-articulaires, infections oculaires sous
forme de collyre.
Effets secondaires : troubles digestifs, accidents convulsifs, arthralgies, myalgies,
tendinopathie avec risque de rupture tendineuse (tendon d'Achille) chez le sujet âgé
ou sous corticothérapie ou en cas de TTT de longue durée, accidents de
photosensibilisation, cristallurie, cytolyse hépatique
Spécialités: Quinolones urinaires ou de 1° génération: acide Nalidixique, acide
pipemidique, norfloxacine.
Phénicolés
Rifamycines
Quinolones
•
•
Quinolones de 2ème géneration : Pefloxacine, ofloxacine, Ciprofloxacine.
Quinolones anti pneumococciques : Levofloxacine, etc.
Polypeptides
•
Polymyxine en collyre.
Acide fusidique
•
AB bacteriostatique actif sur le staphylocoque doré.
53
Fosfomycine
•
AB actif sur le staphylocoque et le pseudomonas.
Mupirocine
•
Pour le staphylo. Intra nasal en réanimation.
Glycopeptides
•
Antistaphylociques majeurs à toxicité rénale et auditive, avec risque d'anaphylaxie
Vancomycine et Teicoplanine.
Sulfamides
•
•
AB bactériostatiques indiqués dans la maladie Crohn et la colite ulcéreuse, la
toxoplasmose au cours du sida.
Effets secondaires: éruptions, Sd. de Lyell, troubles digestifs, neurologiques,
hépatiques.
Nitrofuranes
Quinoleines
•
Indiqués dans le TTT de l'amibiase intestinale.
Imidazolés
•
Indications : infections à anaérobies, colites pseudo membraneuses, amibiase intestinale ou
hépatique, trichomonase.
Anti tuberculeux
•
•
•
En première ligne : rifampicine, isoniazide, pyrazinamide et éthambutol.
Effets secondaires : hépatites toxiques, névrite optique, neuropathies, rash cutané,
insuffisance rénale
En cas de tuberculose à BK multirésistante on utilise : les aminosides, les fluoroquinolones.
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Antiviraux
Introduction
Ils sont virustatiques et non virucides. Ils ne sont actifs que sur les virus en phase réplicative. Ils ne
sont pas actifs sur les virus latents ou les virus ne se répliquant pas.
Anti herpès
•
•
Aciclovir : dans les méningo-encéphalites herpétiques, l'herpès génital, l'herpès cutaneomuqueux chez l'immunodéprimé, dans le zona et la varicelle grave ou chez l'immunodéprimé.
Valaciclovir et Famciclovir : zona, herpes génital, prévention des infections à cytomegalovirus.
Anti CMV
•
•
Ganciclovir, Foscamet, Cidofovir,: infection à cytomegalovirus chez les patients infectés par le
VIH ou immunodéprimés
Effets secondaires : insuffisance rénale, troubles digestifs, hématologiques.
Anti retroviraux
Les anti retroviraux sont des médicaments capables d'inhiber la réplication virale à différentes étapes
du cycle du VIH : ils sont virustatiques. Ils doivent être associés compte tenu de la fréquence très
élevée de l'émergence de mutants résistants. Ils ont des effets secondaires importants et parfois
pénibles rendant l'observance incertaine.
Le TTT est instauré si la charge virale ARN plasmatique, même en l'absence de signe clinique est
supérieur à 10000 copies/ml ou si le taux de lymphocytes CD4 est < 350.
•
•
•
Les analogues nucleosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont actifs sur
le VIH1 et le VIH2 : AZT (Zidovudine®, Retrovir®), DDL (Didanosine®, Videx®),
DDC (Zalcitabine®, Hivid®), D4T (stavudine®, Zerit®), 3TC (Lamivudine®, Epivir®),
Abacavir (Ziagen®) ...
Les inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase inverse agissent sur le VIH1
seulement : Nevirapine (Viramune®), Delavirdine (Rescriptor®), Efavirens
(Sustiva®), etc.
Inhibiteurs de la protease : saquinavir (lnvirase®, Fortovase®), Ritonavir (Norvir®),
Indinavir (Crixivan®), Nelfinavir (Viracept®), Aprenavir(Agenerase®), etc.
Interferon
Ce sont des substances glycoprotidiques produites par les cellules en réponse à l'action d'inducteur
tels que les virus.
•
•
•
L'IFN α aboutit à la synthèse de protéines antivirales. Il possède aussi une activité
immunomodulatrice (limitation de la multiplication et de la dissémination des virus) et
antitumorale puissante.
Effets secondaires : syndrome pseudo grippal, Sd. dépressif, dysthyroïdie, troubles
hématologiques, etc.
Indications : hépatites virales B et C actives, infection à papilloma virus, sarcome de Kaposi
du sida.
Ribavirine, vidarabine
•
Dans les hépatites C et les infections sévères à virus respiratoire syncitial(VRS).
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Bibliographie
- Pharmacologie Pr. Philippe Lechat université Paris VI, 2006-2007
- Fiches du CRMDM
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