EPREUVE POUR ANALYSE CRITIQUE D`ARTICLE

EPREUVE POUR ANALYSE CRITIQUE D’ARTICLE
Antibioprophylaxie et l’Infection Urinaire Récurrente chez les Enfants
Craig et al. New England Journal of Medicine 2009; Numéro de registre de cet essai
clinique ACTR (Australian New Zealand Clinical Trials Registry number 2608000470392)
L’Infection Urinaire (IU) est une maladie fréquente chez l’enfant. Elle affecte 2% des garçons et
8% des filles jusqu’à l’âge de 7 ans 1. Elle est associée à une morbidité à long terme avec atteinte
rénale, rapportée dans 5% des cas 2. L’observation d’une association entre l’IU et le reflux
Vesico-Urétéral (RVU) avec l’atteinte rénale 3-5 a conduit à la détection du reflux par
l’urétérocystographie chez les enfants avec IU 6,7 et à l’administration de faible dose
d’antibiotique (ATB) au long cours 8 pour prévenir la récidive d’IU et ses conséquences rénales.
Parce que les enfants ne présentant pas de reflux semblaient aussi à risque de séquelles rénales,
l’antibioprophylaxie a été étendue par la suite à ces enfants 9. Cependant, devant l’absence
d’essai clinique randomisé de puissance suffisante 10,11, cette approche thérapeutique a été
remise en question 12,13. Notre étude, appelée Prévention de la Récurrence de l’Infection Urinaire
chez les Enfants avec Reflux Vesico-Urétéral ou avec Voies Urinaires Normales (PRIVENT), a été
conçue afin de déterminer l’efficacité d’un traitement à long terme à dose faible de
sulfaméthoxazole/ triméthoprime dans la prévention de récurrence des IU basses.
Méthodes
Patients
Quatre centres en Australie ont recruté les enfants âgés de 0 à 18 ans ayant présenté au moins
une IU symptomatique14. Les enfants étaient éligibles quel que soit le grade de leur RVU. L’IU
symptomatique a été définie par des symptômes cohérents avec une IU associés à une culture
positive définie par la croissance de n’importe quel organisme pathogène après un prélèvement
urinaire par cathéter sus-pubien, ou la présence d’au moins 107 unités formant colonie par litre
d’un seul microorganisme obtenu à partir d’un échantillon de jet urinaire. Les enfants avec
trouble neurologique, orthopédique, ou pathologie prédisposant à une anomalie urologique ou
chez qui l’ATB sulfaméthoxazole/triméthoprime (TMP-SMX) était contre-indiqué étaient
inéligibles.
Type d’Etude
Les enfants ayant été traités à court terme, ayant eu une imagerie du tractus rénal (si indiquée)
et étantcliniquement asymptomatique avant le recrutement ont été randomisés pour recevoir
soit (TMP-SMX) (Bactrim, Roche) soit le placebo (avec couleur, goût, texture identique), pendant
12 mois. Le traitement était interrompu lorsqu’une IU survenait. Le traitement par TMP-SMX a
été choisi car il est internationalement recommandé en première intention dans cette
indication6,7,15,16.
Les investigateurs, les patients, les pharmaciens, les évaluateurs externes, et le biostatisticien de
l’étude n’avaient pas connaissance de la nature du traitement. La liste de randomisation a été
générée par ordinateur et stratifiée pour le centre, la provenance du patient (envoyé par un
médecin généraliste, spécialiste, etc.), la fréquence des IU préalables, le statut du RVU, l’âge, le
sexe, en utilisant la méthode de minimisation17. La randomisation centralisée était effectuée par
téléphone par un centre de coordination d’essai clinique indépendant, après que les parents
aient donné leur consentement.
1
L’étude a été financée par l’Institut de Santé National et la Fondation Financière pour les Enfants
de l’Australie. Les médicaments utilisés dans l’essai ont été achetés. Les investigateurs de
Privent étaient responsables de tous les aspects de l’essai.
Imagerie de la voie urinaire.
Aucun prérequis en termes d’imagerie n’était demandé pour l’étude. Cette décision était fondée
sur le fait qu’aucun consensus ne semble exister dans le monde sur la place de l’imagerie18. Les
protocoles de chaque centre étaient utilisés avec possibilité d’utiliser l’ultrasonographie,
l’urétrocystographie et la scintigraphie au TC 99 m marqué par acide dimercaptosuccinique.
Quatre-vingt-neuf pourcent des examens ont été revus de manière centralisée. Lorsque la
lecture centralisée n’a pas été possible, le rapport clinique local effectué en routine a été utilisé.
Le RVU19 a été classé en utilisant l’étude Internationale de Reflux, et l’atteinte rénale a été classée
en utilisant les critères de Goldraich et al20.
Médicament de l’étude
Après l’obtention du consentement et avant la randomisation, tous les enfants ont reçu TMPSMX pendant 2 semaines en simple insu pendant une période d’essai. Après randomisation et
tous les 3 mois, les médicaments de l’étude ont été dispensés avec une dose quotidienne calculée
en fonction du poids (2 mg TMP plus 10 mg SMX par Kg de poids corporel ou 0.25 ml de
suspension contenant 40 mg de TMP et 200 mg de SMX pour 5 ml). L’adhérence au traitement a
été évaluée en comparant le contenu des flacons tous les trois mois et en questionnant
directement les parents pendant l’étude.
Procédure de suivi des patients
Les enfants étaient vus tous les 3 mois pendant 12 mois. A chaque visite, le poids, la taille, la
pression artérielle, l’observance et la survenue d’une IU ou des critères secondaires notés dans
le cahier ou le dossier hospitalier du patient étaient enregistrés.
Critères Principal et Secondaire
Le critère principal était l’IU symptomatique pendant les 12 mois de suivi avec la même
définition que celle utilisée lors de l’inclusion des patients. En cas d’IU, le traitement était arrêté
et les soins cliniques de routine étaient proposés à l’enfant par le médecin traitant. Les enfants
n’étaient pas suivis au-delà de 12 mois.
Les critères secondaires étaient l’IU avec température supérieure à 38 °C (ou ATCD de fièvre),
l’hospitalisation pour IU, l’hospitalisation pour causes autres qu’IU, la prise d’ATB pour d’autres
maladies infectieuses, et la détérioration de la scintigraphie. La scintigraphie était recommandée
à la fin de l’étude chez les enfants ayant une image anormale à l’entrée dans l’étude ou ayant eu
une IU. Les IU dues aux bactéries résistantes au TMP-SMX ont été rajoutées comme critère
secondaire.
Analyse statistique
Notre objectif était de recruter 780 enfants (390 dans chaque bras) sur la base d’une réduction
clinique de récidive d’IU de 10% pendant les 12 mois de suivi avec un taux d’événements estimé
à 29%. Avec un taux de non observance de 10%, ce nombre de patients nous procurait une
puissance de 80% avec un risque αen bilatéral de 5%. Un risque d’événements de 20% dans le
groupe traité était fondé sur les essais avec ATB chez les enfants avec ou sans RVU. Toutes les
analyses ont été effectuées en intention de traitement.
2
Nous avons comparé les proportions d’enfants avec critères principal et secondaires dans les
deux groupes en analysant les délais d’apparition d’événement. Le test Xi ² a été utilisé pour les
autres données. Le test de Log-Rank a été utilisé pour analyser les données sur le critère
principal. La méthode de régression de risque proportionnel de Cox a été utilisée pour obtenir le
taux d’événement non ajusté et ajusté sur les facteurs de stratifications et afin d’étudier la
modification de l’effet du traitement en fonction de ces facteurs de risque. Les données des
patients perdus de vue ont été considérées comme censurées. Les données des enfants qui n’ont
pas eu d’IU après 12 mois de suivi ont été censurées à cette date. Nous avons utilisé la méthode
de Kaplan-Meier afin d’estimer la proportion des enfants avec IU. Nous avons calculé le nombre
d’enfants qu’il faudrait traiter pour prévenir un événement à partir des rapports de taux
d’événements et de leur intervalle de confiance21.
Afin de déterminer si l’effet du traitement variait en fonction du stade de reflux, une analyse en
sous-groupe définie a priori a été planifiée, en fonction du stade de reflux, et un test d’interaction
a été utilisé dans le modèle de Cox. Une analyse en sous-groupe post hoc a aussi été effectuée en
utilisant d’autres variables de stratification incluant la sensibilité de l’infection ou la résistance
au TMP-SMX. L’effet du traitement a été décrit par le rapport de taux (équivalent du risque
relatif), de réduction du risque absolu et de leurs intervalles de confiance à 95%. Toutes les
valeurs de P rapportées sont en bilatéral et n’ont pas été ajustées pour des analyses multiples.
Résultats
Recrutement et suivi
De Décembre 1998 à Mars 2007, nous avons revu les résultats des tests urinaires de 9482
patients. Seulement 2960 des patients ont été jugés éligibles pour l’étude. Parmi les patients
éligibles, le consentement a été obtenu pour 645 (22%), 576 (89% de ceux qui ont donné leur
consentement) ont été randomisés après 2 semaines de « run-in »1. Les raisons de
l’inéligibilité, l’absence de consentement et les exclusions après randomisation sont présentées
dans la figure 1.
Le recrutement a cessé après l’inclusion de 576 patients (780 patients prévus) car le
recrutement était trop lent dans certains centres. La décision d’arrêter le recrutement a été prise
sans connaître les résultats de l’étude et a été basée uniquement sur le taux d’inclusion. Parmi
les 576 patients qui ont été randomisés, 564 ont été suivis pendant 12 mois. 12 enfants (4 ATB, 8
Placebo) ont été perdus de vue ; 13 enfants (6 ATB, 7 Placebo) ne remplissaient pas les critères
d’éligibilité mais ont été randomisés et secondairement détectés lors de la procédure d’analyse
centralisée et de validation des données. Les raisons d’inéligibilité étaient IU non confirmée (2
patients), IU asymptomatique (2 patients), prélèvement d’urine avec une poche (3 patients),
culture bactérienne en deçà de la limite (5 patients).
Caractéristiques des patients à l’entrée dans l’étude
288 patients ont été randomisés dans chaque bras. Les caractéristiques des patients ne
semblaient pas différer entre les deux groupes après la randomisation (Tableau 1). Dans
l’ensemble, l’âge médian à l’entrée était de 14 mois, 64% des patients étaient des filles, 42 %
avaient un RVU (grade II dans 53 % des cas) et 71 % ont été enrôlés après un premier diagnostic
d’IU. Dans les deux groupes, approximativement 87% des infections étaient causées par E Coli,
15% des bactéries à l’origine de l’infection étaient résistants au TPM-SMX.
Pendant la durée de l’étude, un certain nombre de patients ont arrêté leur traitement pour des
raisons autres que le diagnostic d’IU symptomatique : 90 des 576 patients (16%) à 3 mois, 122
1
Période avant la randomisation qui sert à s’assurer que les patients remplissent les critères d’éligibilité
3
des 514 patients (24%) à 6 mois, 141 des 495 patients à 9 mois (28%) et 151 des 485 patients à
12 mois (31%). Un total de 29 enfants (15 dans ATB et 14 dans le groupe placebo) ont arrêté
leur traitement et ont repris leur traitement à 12 mois. 14 enfants (4 dans le groupe ATB et 10
dans le groupe placebo) (2%) ont arrêté définitivement leur traitement pour cause
d’événements indésirables qualifiés de modérés. Aucune différence n’a été détectée entre les
deux groupes en ce qui concerne l’observance.
Critère principal
Pendant la durée de l’étude, une IU a été diagnostiquée chez 36 des 288 patients (13%) dans le
groupe ATB et 55 des 288 (19%) dans le groupe placebo (risque relatif de 0.61 ; IC 95% 0.40,
0.93 ; P=0. 02 test de log rank), une réduction absolue de risque de 6% (IC 95% 1 à 13) (figure
2). Donc à 12 mois, 14 patients (IC 95%, 9 à 86) auraient besoin d’être traités pour prévenir une
IU. La moitié des événements dans le groupe placebo sont survenus pendant les 3 premiers mois
après la randomisation ; 25% des événements sont survenus pendant les 3 mois qui ont suivi. Le
spectre des bactéries à l’origine de l’infection a été similaire entre les deux groupes, avec E Coli
reconnu comme cause chez 30 des 36 patients (83%) dans le groupe ATB et chez 46 des 55
patients dans le groupe placebo.
L’effet de TMP-SMX dans la prévention de l’IU ne variait pas de manière significative dans les
différentes strates d’âge, de sexe, de statut du reflux, d’ATCD de plus d’une IU, de sensibilité de la
bactérie en cause au traitement par TMP-SMX. Le risque relatif ne variait pas de manière
significative et la différence du risque absolu était de 6 à 8% entre les différents sous-groupes.
L’effet du traitement était en faveur de TMP-SMX pour tous les sous-groupes sauf pour les
enfants qui avaient une IU résistante au TMP-SMX.
Critères secondaires
Les fréquences de survenue des critères secondaires étaient inférieures mais de manière nonsignificative dans le groupe ATB par rapport au groupe placebo, à l’exception des IU résistantes
au TMP-SMX qui étaient plus fréquentes dans le groupe ATB. Pendant la durée du traitement,
une IU avec fièvre est survenue chez 19 des 288 patients (7%) dans le groupe ATB et 36 des 288
patients (13%) dans le groupe placebo (risque relatif 0.49 ; IC 95% 0.28 à 0.86; P= 0.01 et une
réduction absolue de risque de 6% IC 95% 1 à 11) Figure 4. L’effet de TMP-SMX sur la
prévention des IU symptomatiques et fébriles ne variait pas dans les différentes strates en terme
relatif ou absolu.
La progression vers des résultats anormaux sur le scanner rénal à l’entrée de l’étude ne différait
pas entre les deux groupes. Très peu de patients ont eu une aggravation de leur état rénal à
l’imagerie comme il était attendu. Les hospitalisations et les effets indésirables étaient moins
fréquents dans le groupe ATB par rapport au placebo mais ces différences n’étaient pas
statistiquement significatives. Alors que le nombre d’enfants ayant reçu au moins un traitement
par ATB pour autres causes que l’IU n’était pas significativement inférieur dans le groupe ATB,
un test de tendance montrait que les enfants sous placebo avaient plus de chance de recevoir un
traitement par ATB que le groupe ATB pour d’autres infections.
Discussion
Le traitement à dose faible et au long-cours par TMP-SMX était associé à une réduction modeste
dans le nombre d’IU symptomatiques chez les enfants prédisposés, avec une réduction de risque
absolu de 6 pourcent. Cette découverte signifie que 14 enfants auraient besoin d’être traités
pour prévenir un cas d’IU. L’effet du traitement semble constant lorsqu’on tient compte des
facteurs de risque. La tendance des récurrences suggère que le bénéfice était plus grand pendant
4
les 6 premiers mois de traitement, le moment le plus vraisemblable pour la récurrence d’IU.
Alors que le TMP-SMX prévenait l’IU de manière générale, nos données suggèrent que
l’administration prolongée avait pour conséquence de changer la susceptibilité des pathogènes
avec une augmentation de risque d’IU symptomatique due aux bactéries résistantes au TMPSMX. Les résultats indiquent que les enfants avec une infection résistante au TMP-SMX
pourraient ne pas bénéficier de cette prophylaxie.
Un bénéfice à long terme de cette prophylaxie sur les lésions rénales reste spéculatif, étant
donné que notre étude n’avait pas la puissance suffisante pour analyser ce résultat. Cependant,
étant donné la modeste réduction du risque d’IU dans le groupe ATB et le faible risque de lésion
rénale (5%) après la survenue d’une seule infection2, la quantité de l’effet du traitement sur ces
lésions est vraisemblablement faible dans le meilleur des cas. Nos résultats sont renforcés par le
fait que le risque d’IU fébrile était réduit chez les enfants sous ATB. L’ATB au long cours ne
semble pas les prédisposer à d’autres infections, étant donné que les infections ayant nécessité
une antibiothérapie étaient moins fréquentes dans le groupe ATB.
Peu d’essais cliniques randomisés contrôlés ont été réalisés dans ce domaine22. En 1970, 4 essais
ont montré une tendance à la réduction du nombre d’IU dans le groupe ATB23-26. Cependant, au
total 172 enfants ont été inclus dans ces études dont 32 enfants avec RVU. De plus, ces études
avaient des limites méthodologiques et le diagnostic de l’IU était fondé sur la culture urinaire et
non sur les symptômes cliniquement importants, ce qui réduit l’intérêt de leurs résultats.
Malgré le manque de connaissances sur l’intérêt de l’antibioprophylaxie, 20 ans sans essais
cliniques ont suivi, pendant lesquels, l’antibioprophylaxie a été considérée comme la bonne
pratique clinique rendant l’utilisation du placebo non éthique. Pendant la dernière décennie,
devant l’incertitude sur l’efficacité des ATB dans la prévention de l’IU, 5 essais contrôlés
randomisés ont été publiés chez les enfants avec ou sans reflux27-31. Cependant, aucun de ces
essais n’était versus placebo et aucun ne rapportait l’observance du traitement. De plus, ces
essais étaient peu puissants avec des tailles d’échantillon variant entre 100 et 218 patients10,11,32.
Ces essais ne montraient pas de bénéfice du traitement prophylactique, avec une différence du
risque absolu de 0.9 à 6%. La discordance entre ces résultats et le nôtre pourrait être expliquée
par le manque d’adhérence au traitement au long cours, le manque de puissance statistique, et le
déséquilibre entre les traitements concomitants entre les deux groupes.
Nous attendons avec beaucoup d’intérêt les résultats de l’essai « Randomized Intervention for
Children with Vesicoureteral Reflux (RUVUR) » 33, financé par l’Institut national de la Santé aux
Etats-Unis. Une récente étude de cohorte 34 n’a pas montré de bénéfice de l’antibioprophylaxie,
mais la nature observationnelle de l’étude n’exclut pas la présence de biais de sélection, et la
possibilité que la validité des résultats sur le critère de l’étude (IU) soit mise en question.
Notre étude avait quelques limites potentielles. Nous pensions recruter 780 enfants mais
n’avons recruté que 576, essentiellement à cause d’un changement d’attitude des médecins et
une prise de distance vis à vis de l’antibioprophylaxie pendant les 10 ans de la période de
recrutement. Cependant, notre essai était assez puissant pour montrer une réduction du taux
d’IU symptomatiques, et nos analyses sont valides car l’arrêt de l’étude a été décidé sans être
influencé par les résultats. Notre étude n’était pas conçue pour estimer l’effet du traitement sur
la progression des lésions rénales vues à la scintigraphie. Etant donné le faible taux de lésions
rénales persistantes après une seule IU et le bénéfice modeste des ATB, un essai devrait enrôler
2 à 3 fois plus de patients que le nôtre afin de montrer un bénéfice. Seulement 4% des garçons
dans notre étude étaient circoncis, ce qui reflète le taux actuel de circoncision chez les garçons
en Australie. Aussi, notre étude n’était pas conçue pour voir l’effet du traitement sur les suites de
la circoncision35.
5
Etant donné l’absence de différence entre les événements indésirables entre les deux groupes, et
une réduction du nombre d’autres causes d’infection dans le groupe ATB, il serait raisonnable
pour les cliniciens de recommander l’utilisation du TMP-SMX chez les enfants à risque d’IU ou
ceux avec un indice d’infection sévère. Les facteurs de risque établis de l’IU sont le sexe féminin,
le RVU, et particulièrement, l’IU récurrente34,36. Chez les enfants avec une IU unique,
l’antibioprophylaxie peut être considérée mais non utilisée en routine. L’effet modeste du
traitement et la possibilité de complications rares mais sévères, comme le syndrome de StevenJohnson37, suggère que ce médicament ne devrait pas être utilisé chez les enfants qui n’ont
jamais eu d’IU symptomatique (par exemple, ceux avec hydronéphrose congénitale ou les
fratries avec reflux).
En conclusion, nos résultats indiquent qu’un traitement à dose faible par TMP-SMX est associé à
une réduction modeste (7%) du risque absolu d’IU symptomatique chez les enfants prédisposés,
quel que soit l’âge, le sexe, la fréquence d’IU préalable et la présence de reflux concomitant et
pourrait réduire la probabilité qu’un antibiotique soit nécessaire pour une autre infection.
6
9482 patients éligibles
8837 exclus
6522 inéligibles
3811 ne présentant pas le critère microbiologique
1363 ayant des prédispositions
845 ne présentant pas les critères cliniques
503 autres raisons
2315 éligibles
1935 participations refusées par les parents
380 autres raisons
Figure 1.
645 inclus en « run-in »
69 exclus
6 allergiques au TMP-SMX
24 présentant des difficultés pour prendre l’antibiotique
10 ont eu des infections urinaires durant le « run-in »
29 autres raisons
kk
576 randomisés
288 recevront le TMP-SMX
288 ont subi l’intervention (6 inéligibles)
233 sous traitement à la visite des 3 mois
55 ont arrêté le traitement
13 ont eu des infections urinaires
3 ont eu des effets indésirables
39 autres raisons
209 sous traitement à la visite des 6 mois
24 ont arrêté le traitement
7 ont eu des infections urinaires
1 ont eu des effets indésirables
16 autres raisons
194 sous traitement à la visite des 9 mois
15 ont arrêté le traitement
8 ont eu des infections urinaires
7 autres raisons
172 sous traitement à la visite des 12 mois
22 ont arrêté le traitement
8 ont eu des infections urinaires
10 autres raisons
4 n’ont pas donné suite
288 ont été inclus dans l’analyse
116 ont arrêté le traitement
36 ont eu des infections urinaires
4 ont eu des effets indésirables
72 autres raisons
4 n’ont pas donné suite
288 recevront le placebo
288 ont subi l’intervention (7 inéligibles)
212 sous traitement à la visite des 3 mois
76 ont arrêté le traitement
26 ont eu des infections urinaires
10 ont eu des effets indésirables
37 autres raisons
3 n’ont pas donné suite
178 sous traitement à la visite des 6 mois
34 ont arrêté le traitement
16 ont eu des infections urinaires
18 autres raisons
152 sous traitement à la visite des 9 mois
26 ont arrêté le traitement
11 ont eu des infections urinaires
14 autres raisons
1 n’a pas donné suite
152 sous traitement à la visite des 12 mois
(10 ont repris)
14 ont arrêté le traitement
2 ont eu des infections urinaires
8 autres raisons
4 n’ont pas donné suite
4 n’ont pas donné suite
288 ont été inclus dans l’analyse
116 ont arrêté le traitement
36 ont eu des infections urinaires
7
4 ont eu des effets indésirables
72 autres raisons
4 n’ont pas donné suite
Tableau 1. Caractéristiques des patients àl’inclusion.*
Caractéristiques
Groupe antibiotique
(N=288)
Age
Median – mois
13,1
Groupe – no ( %)
0 à < 0,5 ans
61 (21)
0,5 à < 1 an
78 (27)
1 à < 2 ans
46 (16)
2 à < 4 ans
41 (14)
4 à < 10 ans
55 (19)
10 à < 15 ans
6 (2)
≥ 15 ans
1 (<1)
Filles – no (%)
183 (64)
Circoncis – no/total no (%)
Oui
4/105 (4)
Non
94/105 (90)
Indeterminé
7/105 (7)
Historique des infections urinaires – no (%)†
Infections répertoriées
204 (71)
2 infections
26 (9)
≥ 3 infections
54 (19)
Infections urinaires répertoriées
Avec fièvre‡
219 (76)
Avec pyurie§
Oui
191 (66)
Non
96 (33)
Indeterminé
1 (<1)
Infection de l’organisme – no (%)
Escherichia coli
251 (87)
Proteus
11 (4)
Klebsiella
9 (3)
Enterococcus
8 (3)
Pseudomonas
4 (1)
Stapylococcus
2 (1)
Autre
3 (1)
Sensibilité bacterienne au trimethoprim–
sulfamethoxazole – no (%)
Sensible
243 (84)
Résistante¶
42 (15)
Non testé
3 (1)
Stade maximum de reflux vesico-urétéral
Aucun
119 (41)
I ou II
57 (20)
III à V
65 (23)
Indéterminé
47 (16)
Résultats du scanner rénal
Anormal
73 (25)
Normal
160 (56)
Non réalisé
55 (19)
Centre d’étude – no (%)
Syndney
179 (62)
Canberra
69 (24)
Brisbane
25 (9)
Melbourne
15 (5)
Source référante – no (%)
Département des urgences
163 (57)
Pédiatre
59 (20)
Médecin de famille
35 (12)
Néphrologue
22 (8)
Urologue ou autre
9 (3)
* Le pourcentage n’atteint pas 100 car les valeurs ont été arrondies.
Groupe placébo
(N=288)
14,5
53 (18)
70 (24)
55 (19)
43 (15)
62 (22)
4 (1)
1 (<1)
186 (65)
5/102 (5)
83/102 (81)
14/102 (14)
206 (72)
35 (12)
44 (15)
235 (82)
197 (68)
89 (31)
2 (<1)
252 (88)
15 (5)
11 (4)
5 (2)
1 (<1)
0
4 (1)
236 (82)
44 (15)
8 (3)
115 (40)
57 (20)
64 (22)
52 (18)
73 (25)
162 (56)
53 (18)
181 (63)
68 (24)
25 (9)
14 (5)
158 (55)
58 (20)
40 (14)
27 (9)
5 (2)
8
† Parmi les enfants connus pour avoir eu au moins un antécédent d’infection du système urinaire, le nombre
d’antécédent infectieux n’était pas connu pour quatre enfants dans le groupe antibiotique et trois dans le groupe
placébo.
‡ Le nombre d’enfants ayant eu des infections du système urinaire avec fièvre n’était pas connu pour trois enfants
dans le groupe antibiotique et quatre dans le groupe placébo.
§ La pyurie a été définie par la présence d’au moins 100 globules blancs par millimètre cube.
¶ Inclus dans cette catégorie, neuf enfants (six dans le groupe antibiotique et trois dans le groupe placébo) dont
l’infection répertoriée a été causée par enterococcus ou pseudomonas. La sensibilité de ces bactéries pour TMP-SMX
n’a pas été testée mais on suppose qu’elles sont résistantes. Egalement inclus, 20 enfants (12 dans le groupe
antibiotique et 8 dans le groupe placébo) dont l’infection répertoriée a été causée par une bactérie résistante au TMPSMX mais dont la sensibilité au sulfamethoxazole n’a pas été testée.
9
Les différences de risqué, préférés aux hazard ratios, sont montrés pour les sous-goupes de patients recevant
soit le traitement, soit le placebo car la différence de risqué semble être une mesure plus cohérente et plus
adapté aux applications clinique. Aucune interaction significative n’a été identifiée parmi les différents sousgroupes de patients. L’axe horizontal représente un intervalle de confiance de 95%
10
Tableau 2. Résultats sur les critères secondaires
Résultats
Groupe antibiotique
(N=288)
Groupe placébo
(N=288)
Différence de
risque
(95% IC)*
P value
0.01
0.38
<0.001
no.(%)
Infection urinaire avec fièvre†
Hospitalisation pour infection urinaire
Infection urinaire à un organisme
résistant au trimethoprimesulfamethoxazole‡
Effet indésirable
Prise d’antibiotique pour d’autres
maladies infectieuses
Tous les épisodes
No. de l’épisode
0
1
2
3
4
≥5
Scanner renal à 1 an¶
No. de patients
Résultats normaux
Inchangé comparé à la référence
Résolus par comparaisons avec la
référence
Pas de scanner de référence
Résultats anormaux
Améliorés par comparaison à la
référence
Inchangé après comparaison à la
référence
Pas de scanner de référence
19 (7)
23 (8)
24 (67)
36 (13)
29 (10)
13 (25)
6 (1 to 11)
2 (−3 to 7)
−42 (−61 to −22)
4 (1)
10 (3)
2 (0 to 5)
0.10
123 (43)
141 (49)
6 (−2 to 14)
0.13
165 (57)
66 (23)
37 (13)
12 (4)
3 (1)
5 (2)
147 (51)
65 (23)
42 (15)
18 (6)
11 (4)
5 (2)
71
36 (51)
12 (17)
19 (27)
83
45 (54)
28 (34)
15 (18)
5 (7)
35 (49)
9 (13)
2 (2)
38 (46)
12 (14)
18 (25)
19 (23)
3 (4)
0
0.04§
4 (−12 to 19)
0.87
* Les nombres positifs indiquent un risque plus important dans le groupe placebo, et les nombres négatifs augmentent le risque dans
le groupe antibiotique. Les valeurs ont été arrondies.
† Le nombre d’enfants ayant eu une infection urinaire avec fièvre n’était pas connu pour cinq enfants dans chaque groupe. Pour ce
résultat, la P value a été calculée avec le test log-rank, et les pourcentages ont été obtenu par une estimation Kaplan-Meyer.
‡ Les pourcentages de cette catégorie correspondent à la proportion des patients à bacterie résistante chez qui l’infection urinaire a
été diagnostiquée et dont la sensibilité à trimethoprime ou trimethoprime–sulfamethoxazole était connue (36 dans le groupe
antibiotique et 52 dans le groupe placébo). Deux enfants (un dans le groupe antibiotique et un dans le groupe placébo) ont eu une ou
plusieurs infections suivantes dues à enterococcus ou pseudomonas ; la sensibilité de ces organismes au trimethoprime–
sulfamethoxazole n’a pas été testée mais on suppose qu’ils sont résistants. Huit enfants (six dans le groupe antibiotique et deux dans
le groupe placébo) ont eu des infections causes par des bactéries résistantes à trimethoprime mais dont la sensibilité au
sulfamethoxazole n’a pas été testée. La résistance n’a pas été testée chez trois enfants dans le groupe placébo. Pour cette
comparaison, la P value a été calculée avec le test du khi-deux.
§ La P value a été calculée à l’aide du test Mantel–Haenszel.
¶ Le pourcentage de cette catégorie correspond à la proportion de patients avec des différents résultats ayant eu un scanner à un an.
Les résultats du scanner rénal à un an n’étaient pas connus pour 22 enfants dans le groupe antibiotique et 17 dans le groupe placébo
ayant un résultat de référence anormaux. Pour cette comparaison, la P value a été calculée à l’aide du test du Khi-deux à partir des
patients ayant un scanner normal à 1 an.
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