Myasthénie aiguë dans les phases de poussées

Situation temporairement acceptable
Myasthénie aiguë dans les phases de poussées
1.
PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE
Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.
Schéma d’administration
1 à 2 g/kg/cure d’IgIV
La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation
Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)
Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation
pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
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En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il
convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc.
Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de
perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol :
En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour
Gammagard® et Tégéline®.
En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une
posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement
diurétique et les patients en état de déshydratation.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose :
En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime
hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de
Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®)
et 2 g/g de Tégéline®),
Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de
diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.
Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale :
Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose :
· une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV,
· une surveillance de la diurèse,
· le dosage de la créatininémie,
· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques.
En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV
administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les
complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité
sanguine.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la
plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante,
l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans,
une hypovolémie ou une obésité.
Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées
avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles.
Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités
d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment
utilisées, représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de
préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®,
Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose.
Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de
maltose : Octagam® contient du maltose.
Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
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de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thromboemboliques acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.
Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.
En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.
L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
Grossesse et allaitement
Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
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Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2.
ARGUMENTAIRE
La myasthénie est une maladie auto-immune chronique se manifestant par une faiblesse musculaire
qui s'aggrave à l'effort et s'améliore au repos. Sa gravité tient au risque de complications respiratoires
qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Il s’agit d’une maladie relativement rare (environ 5 cas
pour 100 000 habitants). Elle atteint les deux sexes et peut débuter à n'importe quel âge, avec 2 pics
de fréquence : l'un avant 35 ans avec une nette prédominance féminine, l'autre après 50 ans.
Dans cette situation, Zinman (2007) a réalisé un essai randomisé en double insu contre placebo chez
52 patients. Cette étude rapporte des résultats statistiquement significatifs en faveur des IgIV. Un
autre essai (Gajdos 2005 n = 173) ne met pas en évidence de différence entre une posologie de 2
g/kg et une posologie de 1 g/kg d’IgIV.
D’autres essais n’ont pas retrouvé de différence par rapport aux échanges plasmatiques, sans
qu’aucun de ces essais n’ait formellement non plus démontré de non infériorité. Enfin, il existe des
séries publiées suggérant une amélioration chez les patients recevant les immunoglobulines
intraveineuses (Achiron 2000, n = 10 ; Cosi 1991, n = 11 ; Asura 1988, n = 9 ; Evoli 1993, n = 12).
Dans la myasthénie aiguë en poussées, les IgIV à la dose de 1 à 2 g/kg/cure auraient une efficacité
comparable à celle des échanges plasmatiques. L’administration des IgIV est plus facilement
réalisable et mieux tolérée que la plasmaphérèse.
Effet des IgIV dans la myasthénie aiguë en phase de poussées
Auteur
Gajdos
(2008)
Hilkevich
(2001)
Type d’étude
Posologie
Suivi
Cochrane : 6 essais contrôlés
1/ versus placebo (n = 51)
2/
versus
échanges
plasmatiques pdt 2 sem
(n = 87)
3/ cross-over versus échanges
plasmatiques (n = 12)
4/ versus placebo pdt 42 j
(n = 15) puis ouverte pdt 6 sem
5/ versus méthylprednisolone
(n = 33)
6/ IgIV 1 g/kg pdt 2 j versus 1
g/kg en prise unique (n = 173)
Ouverte
IgIV :
20.3
N = 11 patients mysthéniques 400 mg/kg/j pdt 5 mois
sévères
j
Suivi par 400
mg/kg/mois
+ stéroïdes +
pyridostigmine
Afssaps – décembre 2010
Critères d’évaluation
Efficacité :
QMGS (score
quantitatif
de
myasthénie aiguë )
1/ IgIV versus placebo : S
2/ IgIV versus EP : NS
3/ IgIV en cross-over versus EP : NS
4/ IgIV versus placebo puis en ouvert : NS mais
tendance positive dans l’étude ouverte
5/ IgIV versus méthylprednisolone : NS
6/ IgIV 2 j versus prise unique : NS
↓ S des doses de stéroïdes et de pyridostigmine
(azathioprine)
2/11 : arrêt des corticoïdes
4
Auteur
Achiron
(2000)
Cosi
(1991)
Arsura
(1988)
Type d’étude
Ouverte
N = 10 patients myasthéniques
sévères
en
échec
des
thérapeutiques
conventionnelles
(corticostéroïdes, ciclosporine
et azathioprine)
Ouverte
N = 37 patients myasthéniques
aigües
. n = 26 patients dans une
longue phase stationnaire et
réfractaires
au
traitement
conventionnel
. n = 11 patients dans une
phase aigüe de la maladie
Ouverte
N = 9 patients avec un début
d’aggravation de la myasthénie
aigüe qui se généralise
Posologie
Suivi
Critères d’évaluation
IgIV :
1 an
400 mg/kg/j pdt 5
j puis 400 mg/kg
toutes les 6 sem
↓ S des grades de l’échelle d’Osserman
↓ S des AC anti-récepteurs à l’acétylcholine
uniquement pdt la phase d’induction de la
rémission mais pas pdt la phase de maintien
IgIV :
400 mg/kg pdt 5 j
Amélioration selon l’échelle d’Oosterhuis
En 12 jours :
. 70.3 % : un degré d’amélioration
. 58.7% : 2 degrés d’amélioration
En 60 jours :
. 37.8% : persistence des 2 degrés d’amélioration
60 j
Amélioration : NS entre les 2 types de patients
IgIV : 400mg/kg/j 220 j
pdt 5j
. n = 6 : 2 cures
. n = 2 : 3 cures
. n = 1 : 5 cures
+ n = 9 sous
anticholinesterase
pdt 2 mois et
n = 6
sous
corticoïdes pdt 2
mois.
Critères d’évaluation : puissance musculaire,
capacité vitale, temps pour lever la tête, chaque
jambe, bras….
Echelle d’Osserman
. Après 20/23 cures : amélioration S en 4 j en
moyenne et maximale en 8 j en moyenne.
Amélioration maintenue pdt 107 j en moyenne
. AC anti récepteurs à l’acétylcholine : NS
↓ S des doses de corticoïdes : 4/6
QMGS: quantified MG clinical score
OGCCMS: Oosterhuis global clinical classification of myasthenic severity
Echelle d’Osserman :
.variables de la fatigue
. longueur des muscles
. tests fonctionnels respiratoires
Bibliographie
Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.
La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1988.
1. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan
23;(1):CD002277.
2. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B, Stojkovic T, Attarian S, Chevret S. Treatment of myasthenia gravis
exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial. ; Arch Neurol. 2005 Nov;62(11):1689-93.
3. Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurology. 2007
Mar 13;68(11):837-41.
4. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous
immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol. 1997 Jun;41(6):789-96.
5. Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT, Day JW, Thornton CA, Nations SP, Bryan WW, Amato AA, Freimer
ML, Parry GJ. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis-IVIG Study
Group. Muscle Nerve. 2002 Oct;26(4):549-52.
6. Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vorstrup S. Immunoglobulin treatment versus plasma exchange in patients with
chronic moderate to severe myasthenia gravis. Artif Organs. 2001 Dec;25(12):967-73
7. Hilkevich O, Drory VE, Chapman J, Korczyn AD. The use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy in
myasthenia gravis. Clin Neuropharmacol. 2001 May-Jun;24(3):173-6.
8. Achiron A, Barak Y, Miron S, Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment in refractory Myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2000
Apr;23(4):551-5.
Afssaps – décembre 2010
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9. Cosi V, Lombardi M, Piccolo G, Erbetta A.Treatment of myasthenia gravis with high-dose intravenous immunoglobulin.
Acta Neurol Scand. 1991 Aug;84(2):81-4.
10. Arsura EL, Bick A, Brunner NG, Grob D.Effects of repeated doses of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Am
J Med Sci. 1988 May;295(5):438-43.
11. Evoli A, Palmisani MT, Bartoccioni E, Padua L, Tonali P. High-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis.
Ital J Neurol Sci. 1993 Apr;14(3):233-7.
Groupe de travail
Pr ANTOINE Jean-Christophe, neurologue, SaintEtienne
Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Pr CREANGE Alain, neurologue, Paris
Pr POUGET Jean, neurologue, Marseille
Dr SERENI Carole, neurologue, Paris
Groupe de lecture
Pr CLANET Michel, nurologue, Toulouse
Pr DULAC Olivier, neurologue, Paris
Pr EDAN Gilles, neurologue, Rennes
Pr GUILLEVIN Loïc, interniste, Paris
Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille
Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Dr MAGY Laurent, neurologue, Limoges
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg
Dr VIAL Christophe, neurologue, Lyon
Pr VERMESCH Patrick, neurologue, Lille
Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux
Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des
HCL, Lyon
Mme
BONGRAND
Marie-Claude,
pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris
Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien,
représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers
Pr LAVILLE
Maurice, praticien hospitalier,
représentant des HCL, Lyon
Mme
MONTAGNIER-PETRISSANS
Catherine,
pharmacien, représentante de la Juste prescription de
l’AP-HP, Paris
M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL
Lyon
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
M. ROPERS Jacques, Afssaps
Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris
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6
La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.
Résumés-abstracts
Gajdos P, Chevret S, Toyka KIntravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev.
2008 Jan 23;(1):CD002277.
BACKGROUND: Myasthenia gravis is an autoimmune disease in which autoantibodies interfere with
neuromuscular transmission. As with other autoimmune diseases, people with myasthenia gravis would be
expected to benefit from intravenous immunoglobulin. OBJECTIVES: The objective of this review was to examine
the efficacy of intravenous immunoglobulin for treating exacerbations of myasthenia gravis or for chronic
myasthenia gravis. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group trials
register (March 2005) and MEDLINE (January 1966 to March 2005) using 'myasthenia gravis' and 'intravenous
immunoglobulin' as the search terms. SELECTION CRITERIA: We included all randomised or quasi-randomised
trials in which intravenous immunoglobulin was compared with no treatment, placebo or plasma exchange, in
people with myasthenia gravis. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: One author extracted the data and the two
others checked these data and the source from which they were derived. For methodological reasons, no formal
meta-analysis was performed. MAIN RESULTS: We identified five randomised controlled trials, all of which
investigated short-term benefit. The first study of 87 participants with exacerbation found no statistically significant
difference between immunoglobulin and plasma exchange after two weeks. The second study of 12 participants
with moderate or severe myasthenia gravis treated in a crossover design trial found no statistically significant
difference in the efficacy of immunoglobulin and plasma exchange after four weeks. The third study with 15
participants with mild or moderate myasthenia gravis found no statistically significant difference in efficacy of
intravenous immunoglobulin and placebo after six weeks. The fourth study terminated early. It included 33
participants with moderate exacerbations of myasthenia gravis and showed no statistically significant difference in
the efficacy of intravenous immunoglobulin and methylprednisolone. The fifth trial including 173 people with
myasthenia gravis exacerbations, showed no superiority of intravenous immunoglobulin 1 g/kg on two
consecutive days over intravenous immunoglobulin 1 g/kg on a single day. AUTHORS' CONCLUSIONS: In
severe exacerbations of myasthenia gravis, one randomised controlled trial did not show a significant difference
between intravenous immunoglobulin and plasma exchange. Another showed no significant difference in efficacy
between 1 g/kg and 2 g/kg of intravenous immunoglobulin. A further trial showed no significant difference
between intravenous immunoglobulin and oral methylprednisolone. In chronic myasthenia gravis, there is
insufficient evidence from randomised trials to determine whether intravenous immunoglobulin is efficacious.
More research is needed to determine whether intravenous immunoglobulin reduces the need for steroids as
suggested by two case series.
Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B, Stojkovic T, Attarian S, Chevret S. Treatment of myasthenia
gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial. Arch Neurol. 2005
Nov;62(11):1689-93.
BACKGROUND: The optimal dose of intravenous immunoglobulin (IVIG) in acute exacerbation of myasthenia
gravis remains unknown. Increasing the treatment duration might provide added efficacy. OBJECTIVE: To
determine the optimal dose of IVIG for treating myasthenia gravis exacerbation. DESIGN: Randomized doubleblind placebo-controlled multicenter trial designed to demonstrate superiority of the 2 g/kg dose over the 1 g/kg
dose of IVIG, conducted between November 13, 1996, and October 26, 2002. PARTICIPANTS: One hundred
seventy-three patients aged 15 to 85 years with acute exacerbation of myasthenia gravis. INTERVENTION:
Participants were randomly assigned to receive 1 g/kg of IVIG on day 1 and placebo on day 2 (group 1) vs 1 g/kg
of IVIG on 2 consecutive days (group 2). MAIN OUTCOME MEASURE: Improvement in the myasthenic muscular
score after 2 weeks. RESULTS: The mean improvements in the myasthenic muscular scores after 2 weeks were
15.49 points (95% confidence interval, 12.09-18.90 points) in group 1 and 19.33 points (95% confidence interval,
15.82-22.85 points) in group 2. However, the difference between the 2 groups was not significant (effect size,
3.84 [95% confidence interval, -1.03 to 8.71]; P = .12). CONCLUSION: This trial found no significant superiority of
2 g/kg over 1 g/kg of IVIG in the treatment of myasthenia gravis exacerbation.
Afssaps – décembre 2010
7
Zinman L, Ng E, Bril V.IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled
trial. Neurology. 2007 Mar 13;68(11):837-41.
OBJECTIVE: We aimed to determine the effectiveness of IV immunoglobulin (IVIG) in the treatment of patients
with myasthenia gravis (MG) and worsening weakness in a randomized, placebo-controlled, masked study.
METHODS: Fifty-one patients with worsening weakness due to MG were randomized to infusion with 2 g/kg of
IVIG or an equivalent volume of IV dextrose 5% in water. The Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Score for
Disease Severity, a validated clinical composite scale, was calculated by a masked observer at baseline and days
14 and 28. RESULTS: In IVIG-treated patients, a clinically meaningful improvement in QMG Score for Disease
Severity was observed at day 14 and persisted at day 28. The greatest improvement occurred in patients with
more severe disease as defined by a QMG Score for Disease Severity greater than 10.5. CONCLUSION: This
study provides level 1 evidence for the effectiveness of IV immunoglobulin in patients with worsening weakness
due to myasthenia gravis.
Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C.Clinical trial of plasma exchange and high-dose
intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol. 1997
Jun;41(6):789-96.
We have conducted a trial to randomly assess the efficacy and tolerance of intravenous immunoglobulin (i.v.Ig) or
plasma exchange (PE) in myasthenia gravis (MG) exacerbation and to compare two doses of i.v.Ig. Eighty-seven
patients with MG exacerbation were randomized to receive either three PE (n = 41), or i.v.Ig (n = 46) 0.4 gm/kg
daily further allocated to 3 (n = 23) or 5 days (n = 23). The main end point was the variation of a myasthenic
muscular score (MSS) between randomization and day 15. The MSS variation was similar in both groups (median
value, +18 in the PE group and +15.5 in the i.v.Ig group, p = 0.65). Similar efficacy, although slightly reduced in
the 5-day group was observed with both i.v.Ig schedules. The tolerance of i.v.Ig was better than that of PE with a
total of 14 side effects observed in 9 patients, 8 in the PE group and 1 in the i.v.Ig group (p = 0.01). Although our
trial failed to show a pronounced difference in the efficacy of both treatments, it exhibited a very limited risk for
i.v.Ig. i.v.Ig is an alternative for the treatment of myasthenic crisis. The small sample sizes in our trial, however,
could explain why a difference in efficacy was not observed. Further studies are needed to compare PE with i.v.Ig
and to determine the optimal dosage of i.v.Ig.
Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT, Day JW, Thornton CA, Nations SP, Bryan WW, Amato
AA, Freimer ML, Parry GJ. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis.
Myasthenia Gravis-IVIG Study Group. Muscle Nerve. 2002 Oct;26(4):549-52.
We initiated a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin (IVIG)
treatment in myasthenia gravis (MG). Patients received IVIG 2 gm/kg at induction and 1 gm/kg after 3 weeks vs.
5% albumin placebo. The primary efficacy measurement was the change in the quantitative MG Score (QMG) at
day 42. Fifteen patients were enrolled (6 to IVIG; 9 to placebo) before the study was terminated because of
insufficient IVIG inventories. At day 42, there was no significant difference in primary or secondary outcome
measurements between the two groups. In a subsequent 6-week open-label study of IVIG, positive trends were
observed.
I.1.
Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vorstrup S. Immunoglobulin treatment versus plasma
exchange in patients with chronic moderate to severe myasthenia gravis. Artif Organs. 2001
Dec;25(12):967-73
The purpose of this study was to compare the efficacy of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment
with plasma exchange in patients suffering from moderate to severe myasthenia gravis (MG) in a stable phase.
There are no controlled studies comparing IVIG with plasma exchange in patients who despite
immunosuppressive treatment have persistent incapacitating MG symptoms. This was a controlled crossover
study. Twelve patients with generalized moderate to severe MG on immunosuppressive treatment for at least 12
months were included. The patients were evaluated clinically using a quantified MG clinical score (QMGS) before
and at follow-up visits after each treatment. One week after the treatments, the patients who received plasma
exchange treatment showed a significant improvement in QMGS compared to baseline but although some
improvement was seen after IVIG this did not reach statistical significance. Four weeks after both plasma
exchange and IVIG treatments, there was a significant improvement in QMGS compared to baseline. One week
and 4 weeks after treatment, no significant difference between the 2 treatments was found. Both treatments have
a clinically significant effect 4 weeks out in patients with chronic MG, but the improvement has a more rapid onset
after plasma exchange than after IVIG.
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Hilkevich O, Drory VE, Chapman J, Korczyn AD. The use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy
in myasthenia gravis. Clin Neuropharmacol. 2001 May-Jun;24(3):173-6.
The standard therapy for myasthenia gravis (MG) includes steroids and immunosuppressants, which have
delayed onset of action and significant side effects. Plasmapheresis and intravenous immunoglobulin have been
used mostly for the treatment of severe exacerbations. In the present study we examined the use of intravenous
immunoglobulin as maintenance treatment in MG. We included 11 patients with generalized myasthenia gravis.
All had severe bulbar and respiratory involvement that required mechanical ventilation in three patients.
Intravenous immunoglobulin treatment was initiated at a dose of 400 mg/kg/d for 5 days and followed by
maintenance with 400 mg/kg once monthly. Regular medications were continued as necessary. There was
significant improvement in all patients, and none required mechanical ventilation over the treatment period of 20.3
months +/- 8.3 (mean +/- SD, total patient years of treatment = 18.7). Steroid and pyridostigmine doses were
reduced significantly and steroids were discontinued in two patients. There were no serious side effects related to
intravenous immunoglobulin. These results suggest that intravenous immunoglobulin maintenance therapy is a
valid modality in patients with MG.
Achiron A, Barak Y, Miron S, Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment in refractory Myasthenia gravis. Muscle
Nerve. 2000 Apr;23(4):551-5.
Failure to induce and maintain remission in severe exacerbations of myasthenia gravis (MG), despite optimal
care, is a common problem. We evaluated the efficacy and safety of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIg)
therapy in an open-label study of 10 patients with severe generalized myasthenia and an acute deterioration
unresponsive to conventional therapy including high-dose corticosteroids, cyclosporine, and azathioprine.
Intravenous Ig at a loading dose of 400 mg/kg was administered daily for 5 consecutive days, with maintenance
IVIg treatment at a dose of 400 mg/kg, once every 6 weeks. Significant improvement occurred in all patients,
beginning at 6 +/- 2 days of treatment as measured by the Osserman scale, fatigue variables, muscle strength,
and respiratory function tests. No side effects were observed during induction of remission. Further IVIg
treatments were highly efficacious in maintaining the remission. The severity of the disease decreased by 2.5 +/0.8 grades of the Osserman scale over a period of 1 year (P <0.001), in parallel with reduction of
immunosuppressive therapy as well as a decrease in acetylcholine receptor antibody titers (P < 0.01).
Intravenous Ig therapy seems to be highly potent for inducing rapid improvement in refractory myasthenia during
acute deterioration as well as for maintaining remission.
Cosi V, Lombardi M, Piccolo G, Erbetta A. Treatment of myasthenia gravis with high-dose intravenous
immunoglobulin. Acta Neurol Scand. 1991 Aug;84(2):81-4.
We treated 37 patients affected by autoimmune generalized myasthenia gravis (MG) with high-dose intravenous
gammaglobulin (HDIVIg), 400 mg/kg per day on 5 consecutive days. A one-degree improvement of Oosterhuis
global clinical classification of myasthenic severity (OGCCMS), the disappearance of bulbar involvement or both
were recorded 12 days after the beginning of the treatment in 70.3% of the patients and persisted up to 60 days in
58.7%. A two-degree improvement of OGCCMS was recorded in 54.1% of the patients and it was maintained up
to 60 days in 37.8%. The percentage of improvement did not significantly differ between patients entering the
treatment in a long-standing, drug-refractory stationary phase of the illness (n = 26) and patients who received
HDIVIg in an acute phase of MG (n = 11). None of the patients experienced side effects. Our data indicates that
HDIVIg is an interesting, virtually riskless therapeutic choice for MG patients, and allows the planning of a
controlled trial versus plasma-exchange.
Arsura EL, Bick A, Brunner NG, Grob D. Effects of repeated doses of intravenous immunoglobulin in myasthenia
gravis. Am J Med Sci. 1988 May;295(5):438-43.
The authors administered repeated courses of intravenous immunoglobulin (IVIg) to nine patients at the onset of
an exacerbation of generalized myasthenia gravis (MG). Anticholinesterase medication (nine patients) and
corticosteroid dosage (six patients) had been kept constant for a 2-month period. Six patients received two
courses, two patients received three courses, and one patient received five courses. Twenty of 23 courses
resulted in satisfactory improvement beginning 4.3 +/- 1.2 days after start of IVIg and becoming maximal 8.2 +/2.0 days, with sustained improvement lasting 106.6 +/- 49.1 days. Vital capacity increased from an average of
1845.1 +/- 489 cc to 2894 +/- 762 cc (p less than 0.01) at peak effect. Four of nine patients had a decrease in
strength before improvement. There was no significant change in acetylcholine receptor antibody titers before or
after therapy. Side effects were minimal. Of the three patients who had nonsatisfactory course, two responded
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well to additional IVIg. IVIg can produce repeated beneficial effects in patients with MG and may be useful as an
adjunct in the management of MG.
I.2.
Evoli A, Palmisani MT, Bartoccioni E, Padua L, Tonali P. High-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia
gravis. Ital J Neurol Sci. 1993 Apr;14(3):233-7.
The effects of high-dose intravenous immunoglobulin (i.v.Ig) in 12 MG patients were studied. All patients had
severe symptoms. In two cases anti-acetylcholine receptor antibodies (anti-AChR abs) were not detectable. I.v.Ig
was administered to 9 patients already on long-term immunosuppressive therapy and to 3 patients at the
beginning of azathioprine treatment. 10 patients (83%) improved; the duration of improvement was longer in
immunosuppressed patients. Anti-AChR abs generally decreased after infusion but we did not find a constant
correlation between reduction in ab titers and clinical improvement. Side effects included one case of severe
hemolysis. In our experience i.v.Ig therapy is effective in MG. The chief indication for its use appears to be the
treatment of deterioration of the disease
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