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L’Encéphale (2009) Supplément 2, S58–S62
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / e n c e p
Chronopharmacologie et traitements psychiatriques
B. Bruguerolle
Laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique, Faculté de Médecine de Marseille, Université de la Méditerranée
et Service de Pharmacologie Clinique, Hôpital de la Timone, APHM, Marseille, 27 Bld J. Moulin 13385 Marseille cedex 5
MOTS CLÉS
Rythmes biologiques ;
Médicaments ;
Chronopharmacologie ;
Psychotropes
KEYWORDS
Biological rhythms ;
Drugs ;
Chronopharmacology ;
Psychotropic agents
Résumé Pour agir un médicament doit se trouver à la bonne concentration au niveau de ses sites
d’action… mais également au bon moment. Il est en effet maintenant bien établi que l’organisme
recevant un médicament est constitué d’un ensemble de rythmes biologiques et que les effets, la toxicité
et la cinétique de ce médicament vont dépendre du moment où il est administré, ce qui constitue la
chronopharmacologie. Dans le domaine des traitements psychiatriques, comme dans d’autres, l’activité
et la tolérance d’un médicament va donc dépendre de l’heure d’administration ; les études
chronopharmacologiques ont démontré par exemple les effets de certains antidépresseurs (imipramine,
chlormipramine, clorgyline…) sur la période des rythmes chez l’animal. La variabilité liée au moment
d’administration de psychotropes tels que les antipsychotiques, les stimulants, les antidépresseurs, les
benzodiazépines… a également été montrée. Ces effets chronopharmacologiques peuvent s’expliquer
par des variations temporelles du mode d’action du médicament au niveau des récepteurs, ou de son
devenir dans l’organisme (chronocinétique). L’application de ces notions au traitement des maladies
psychiatriques dont beaucoup sont associées à un dysfonctionnement des horloges biologiques aboutit à
des études chronothérapeutiques concernant par exemple la clomipramine, l’halopéridol ou l’imipramine
visant à définir un meilleur horaire de prise en terme d’efficacité et/ou de tolérance.
Abstract In order for a drug to act it must be present at the correct concentration in its sites of action…
but also at the right time. It is now clearly established that the body which receives a drug is made up
of a set of biological rhythms and that the effects, toxicity and kinetics of the drug depend on the time
when it is administered, the concept of chronopharmacology. As in other areas, the activity and safety
of drugs used for psychiatric treatment depend on their time of administration : chronopharmacological
studies have, for example, shown the effects of some antidepressants (imipramine, chlorimipramine,
clorgyline etc) on the rhythm period in animals. Variability associated with the time when psychotropic
drugs such as the anti-psychotics, stimulates antidepressants and benzodiazepines for example are given
has also been demonstrated. These chronopharmacological effects can be explained by temporal
variations in the mechanism of action of the drug on receptors, or of its fate in the body (chronokinetics).
Application of these concepts to the treatment of psychiatric diseases, many of which are associated
with dysfunction of the biological clocks, has led to chronotherapeutic studies on, for example,
clomipramine, haloperidol and imipramine intended to define a better dosing time for efficacy and/or
safety.
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
Conflits d’intérêts : none.
© L’Encéphale, Paris, 2009. Tous droits réservés.
Chronopharmacologie et traitements psychiatriques
S59
Introduction
La mélatonine
Dans l’ouvrage de pharmacologie de Goodman et Gillman,
référence pour les pharmacologues [11], on peut lire que
« pour produire ses effets, un médicament doit se trouver
à la bonne concentration au niveau de ses sites d’action ».
On pourrait ajouter que ceci doit se faire au bon moment,
et c’est tout le sujet de la chronopharmacologie.
Un médicament est caractérisé par son activité, sa toxicité, sa cinétique, dans un organisme composé de rythmes
biologiques : la chronopharmacologie associe donc la chronotoxicologie, la chronopharmacodynamie et la chronocinétique.
On peut décrire deux versants à la chronopharmacologie : d’une part l’action du médicament en fonction des
rythmes biologiques, c’est-à-dire l’étude des variations de
toxicité, d’efficacité et de cinétique du médicament en
fonction du moment d’administration, en prenant en
compte l’état des rythmes biologiques de l’organisme receveur à ce moment-là ; et d’autre part l’étude de l’influence
de la prise de médicament sur les rythmes biologiques de
l’organisme qui le reçoit, c’est-à-dire sa chronotolérance.
La mélatonine est très impliquée dans les rythmes biologiques : elle a beaucoup été étudiée en chronopharmacologie, avec pour objectif principal de rechercher si l’effet
différait selon le moment où elle était administrée.
On sait depuis 1920 que les extraits de glande pinéale,
qui sécrète la mélatonine, ont des effets bénéfiques chez
des patients psychotiques. On a mis en évidence, depuis, le
rôle central de la mélatonine dans la modulation des voies
dopaminergiques impliquées dans le développement de la
motricité, dans la coordination de l’activité locomotrice et
dans les troubles de la motricité.
On sait également qu’il existe des modifications de la
sécrétion de mélatonine dans des affections psychiatriques
(dépression, schizophrénie) et dans les maladies neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer) [8].
D’autre part, de nombreux neuromédiateurs sont impliqués dans la régulation de la synthèse de mélatonine (dopamine, sérotonine, GABA…). Le rôle de la mélatonine a par
ailleurs été discuté sur le traitement des dyskinésies tardives [21, 24].
De nombreuses études ont mis en évidence une sécrétion
de mélatonine ou une activité de la glande pinéale modifiée,
mais ces études ont des limites importantes : d’une part,
elles portent sur un nombre restreint de sujets ; et d’autre
part, les sujets sont souvent soumis à des traitements médicamenteux multiples, avec en particulier des médicaments
susceptibles d’interférer avec la glande pinéale (antidépresseurs, clonidine, anti-inflammatoires, anticalciques, antiépileptiques, benzodiazépines, bêtabloquants).
Ainsi, s’il est désormais clair que la mélatonine, indispensable donneur de temps à l’organisme, possède des propriétés chronobiologiques resynchronisantes, son efficacité
dans les affections neuropsychiatriques est plus discutable
et reste dans la plupart des cas à établir.
Chronopharmacologie expérimentale
La chronopharmacologie expérimentale comprend la chronotoxicologie et la chronopharmacologie. Il faut d’emblée noter
que les rongeurs (rats, souris) ont une synchronisation inverse
de celle de l’homme puisqu’ils sont actifs la nuit dans l’obscurité : les données chronopharmacologiques obtenues chez
eux sont donc dans la plupart des cas à inverser pour les comparer à celles observées ou attendues chez l’homme.
Des études chronopharmacologiques anciennes ont par
exemple recherché les variations circadiennes de la toxicité
aiguë des antidépresseurs chez l’animal. On a ainsi montré
que la toxicité de divers antidépresseurs (mesurée par la
Dose Létale 50) varie selon le moment d’administration [9].
On a aussi étudié les effets des médicaments sur la
période des rythmes. Concernant les antidépresseurs, la
clorgyline (IMAO) augmente la période des rythmes biologiques, tandis que l’imipramine allonge la période et retarde
le pic des rythmes activité/repos, de la motricité ou des
récepteurs centraux ; la chlorimipramine au contraire, à
forte dose, diminue la période des rythmes biologiques. En
ce qui concerne les normothymiques, le lithium augmente la
période des rythmes biologiques ; il peut synchroniser l’activité motrice d’animaux soumis à des cycles de 27 heures, ou
encore retarder l’acrophase du rythme des récepteurs centraux, par exemple aux opiacés et aux cholinergiques [10].
Pour les neuroleptiques, on retrouve une variation circadienne de la sédation induite par l’halopéridol (maximum
à 19 h 00) et la chlorpromazine (maximum à 01 h 30) chez
le rat. On a également montré un effet maximum de
l’halopéridol à 19 h 00 et de la chlorpromazine à 7 h 30 sur
les stéréotypies induites par l’apomorphine. Dans ces deux
cas, les variations circadiennes des effets n’ont pas été
expliquées par des variations circadiennes des concentrations plasmatiques et cérébrales, et les effets étaient comparables à doses uniques ou en administrations répétées.
Récepteurs mélatoninergiques
et médicaments
Les études sur la mélatonine se heurtent à diverses difficultés méthodologiques : d’une part, il n’existe pas de modèle
de déficit chez l’homme ; d’autre part, il n’existe pas, à
l’heure actuelle, d’antagoniste de la mélatonine ; enfin,
les études dans la journée sont peu valides car le pic de
mélatonine est nocturne, et l’administration de lumière la
nuit a pour effet de maintenir les patients éveillés…
Néanmoins, deux molécules sont actuellement à l’étude
ou disponibles dans l’indication insomnie primaire. Il s’agit
de la mélatonine à libération prolongée (Circadin®) qui
vient d’obtenir une indication en Europe mais n’est toujours pas remboursé en France. Dans cette même indication, un agoniste MT1/MT2 (Ramelteon) a retiré sa demande
d’Autorisation de Mise sur le Marché en Europe auprès de
l’EMEA en attendant de fournir des données supplémentaires d’efficacité. Contrairement aux précédentes molécules, l’agomélatine (Valdoxan®) combine une action agoniste
mélatoninergique MT1/MT2 et antagoniste 5-HT2C, lui
conférant une efficacité démontrée dans la dépression.
S60
B. Bruguerolle
L’agomélatine vient d’obtenir un avis positif du CHMP
(Comité des Médicaments à Usage Humain) de l’EMEA, le
20 novembre 2008, dans l’épisode dépressif majeur de
l’adulte.
Le but de telles études est de déterminer si l’activité et la
toxicité de ces médicaments peut différer selon les horaires de prise. Il faut noter que peu d’essais ont été conduits
avec une méthodologie permettant de rechercher une
variation chronopharmacologique (efficacité ou tolérance)
comme objectif principal.
Un essai en ouvert datant de 1978 [17] a testé sur 30 sujets
déprimés l’administration de lofépramine per os durant trois
semaines selon trois modalités : administration à 8 h, à 16 h,
ou à 24 h. Les résultats montrent que l’effet antidépresseur
était supérieur lors de l’administration à 24 h.
Une étude plus récente [18] a testé en double aveugle
contre placebo sur 40 sujets déprimés l’administration de
clomipramine per os à 150 mg/j durant quatre semaines
selon trois modalités : administration à 8 h, à 12 h, ou à
20 h, avec un groupe témoin de sujets traités par placebo à
8 h, 12 h et 20 h. Les résultats montrent que l’effet antidépresseur était supérieur lors de l’administration du produit
actif à 12 h, et que la tolérance était moins bonne après la
prise de 20 h, avec en particulier une sécheresse de bouche
et des tremblements plus fréquents.
Une autre étude [29] a testé sur 120 sujets déprimés
l’administration de fluoxétine 20 à 80 mg/j per os durant
cinq semaines selon deux modalités : administration le
matin ou le soir. Les résultats ne montrent pas de différences significatives de l’efficacité ni de la tolérance entre
prise matinale et vespérale.
Concernant des médicaments comme la fluoxétine ou
l’amineptine, il est à noter que la prise du matin est habituellement empiriquement proposée à cause des effets
plutôt psychostimulants, mais aucune étude chronopharmacologique contrôlée ne le justifie.
Mécanismes chronopharmacologiques
Divers mécanismes ont été proposés pour rendre compte de
ces effets chronopharmacologiques. Ils concernent soit la
chronopharmacodynamie, impliquant les variations chronobiologiques du mode d’action des médicaments au niveau
des récepteurs, soit la chronopharmacocinétique, conséquence des variations chronobiologiques du comportement
des médicaments dans l’organisme.
Sur le plan chronopharmacodynamique, un travail
ancien de Nagayama et al. [19] a étudié chez le rat la DE 50
(dose efficace 50, correspondant à la dose nécessaire pour
obtenir la moitié de l’efficacité, évaluée ici sur l’effet
sédatif) de la chlorpromazine selon l’heure d’administration. Les courbes doses/effets pour des posologies allant de
0,5 à 40 mg/kg montrent que lors d’une administration à
7 h 30, la DE 50 est d’environ 15 mg/kg, alors qu’elle est
d’environ 2 mg/kg lors d’une administration à 1 h 30
(période d’activité maximum chez le rat) (Fig. 1).
1 500
Sédation périod (mim)
Principales études de chronopharmacologie
clinique
7 : 30
13 : 30
19 : 30
1 000
1 : 30
500
0
0,6
1,2
2,5
5
10
Dose (mg/kg)
20
40
Figure 1 Courbe dose réponse de l’effet sédatif de la
chlorpromazine chez le rat [19].
Concentration
Concentration
Temps
Temps
Concentration
Temps
06,00 h
16,00 h
02,00 h
Heures
Figure 2 Chronopharmacocinétique.
Sur le plan chronopharmacocinétique, le profil pharmacocinétique d’une même dose de médicament varie en
fonction de son heure d’administration (Fig. 2).
En psychiatrie, diverses études ont établi, chez l’animal
ou chez l’homme, les variations de concentrations sanguines des médicaments en fonction de l’heure d’administration (Tableau 1). Un travail avec l’amitriptyline a ainsi
montré des concentrations plasmatiques (4 h après la prise)
beaucoup plus élevées lors d’une prise unique orale de
50 mg à 9 h 00 qu’à 21 h.
Nous avions montré des variations temporelles de la
cinétique du lorazépam [9], avec un coefficient d’absorption qui différait selon l’heure d’administration, une
absorption plus rapide après une prise matinale qu’après
une prise vespérale, et une différence intersexe d’absorption qui ne s’observait qu’après une prise matinale.
L’âge joue également un rôle, puisque les manifestations chronocinétiques démontrées chez le sujet adulte
jeune peuvent être soit atténuées soit au contraire amplifiées chez le sujet âgé.
Chronopharmacologie et traitements psychiatriques
S61
Tableau 1 Exemples d’études chronopharmacocinétiques
Médicament
Espèce
Méthodologie
Principales Mod.
Refs.
Nakano et al. 1983 [20]
Absorption plus rapide à 09 h 00
Dimin. sécrétion saliv. et sédation
plus prononcée à 09 h 00
Nakano et al. 1978 [21]
Conc. plasmat. plus élevées
à 09 h 00
Pas de diff. sign. de Cmax, T1/2,
SSC
Amitryptiline
Homme sain,
n = 10
Dose unique orale 50 mg
à 09 h 00 et 21 h 00
Nortryptiline
Homme sain,
n = 10
Dose unique orale 100 mg
à 09 h 00 et 21 h 00
10-HydroxyNortryptiline
Homme sain,
n = 10
idem
Conc. plasmat. plus élevées
à 09 h 00
Tmax plus court à 09 h 00
Imipramine
Rats
10 mg/kg à 07 h 30
et 19 h 30
Administration unique
et répétée
Holle 1988 [12]
Variation circadienne de la
distribution
Concentrations plasma. et céréb.
(SSC) plus élevées à 19 h 30
Désipramine
Nakano et al. 1978 [21]
Trimipramine
Homme sain, 100 mg à 08 h 00
ou 20 h 00
n = 12
cp ou solution
Abs. plus rapide le matin,
effet plus prononcé pour la
solution que cp.
Bougerolle et al. 1989 [6]
Diazépam
Homme sain
10 mg i.v. (20 mn)
Taux plasmatiques plus bas
la nuit, plus élevés à 09 h 00
Naranjo et al. 1980 [23]
Diazépam
Homme sain
09 h 30 ou 21 h 30 5 mg
oral et i.v.
À jeun ou non
Nakano et al. 1984 [22]
Cmax. plus élevé, Tmax. plus
court le matin
Mêmes résultats après i.v. fraction
libre plus basse le matin
Lorazépam
Sujets sains
Homme
Femme
07 h 00 ou 19 h 00
3,5 mg oral
Résorption plus forte à 07 h 00
Différence de résorption % sexe
seulement détectée à 07 h 00
Midazolam
Homme sain
0,025 mg/kg perfusion i.v. Taux plasmatiques plus élevés
la nuit
de 26 heures
Prélev. ttes 2 h
Carbamazépine
Patients
épileptiques
Conditions habituelles
libération immédiate ou
retardée
Fluctuations diurnes +++
des taux plasmatiques
Paxton et al. 1983 [26]
Blennow 1983 [5]
Riva et al. 1984 [27]
Backman et al. 1987 [1]
Macphee et al. 1987 [16]
Losiowski et al. 1988 [15]
Bareggi et al. 1994 [2]
Oxcarbazépine
10-hydroxyoxcarbazépine (MHD)
Patients
épileptiques
Conditions habituelles
Variations diurnes du MHD
Taux plus élevés le jour
Bialer et al. 1993 [4]
Valproate
Sujets sains
Mesure fixation protéique
Max. fraction libre la nuit
Patel et al. 1982 [25]
Sujets sains
250 mg oral/12 heures
Cmax. plus bas et Tmax.
plus long la nuit
Bauer et al. 1985 [3]
Sujets sains
Doses répét. 250 mg oral
Variations diurnes
Hussein et al. 1994 [13]
Conclusion
La chronopharmacologie est la base de la chronothérapeutique. On a montré que la relation dose/concentration ou
dose/effet des médicaments dépend du moment de la journée, ce qui implique que le moment d’administration doit
être considéré comme une variable importante, modifiant
Bruguerolle et al. 1985 [7]
Klotz et Ziegler 1982 [14]
la pharmacocinétique et/ou les effets recherchés et secondaires des médicaments.
Le choix du moment d’administration devrait donc permettre d’améliorer l’efficacité et/ou la tolérance de certains médicaments.
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