Traitement martial du patient en insuffisance rénale chronique

TRAITEMENT MARTIAL DU PATIENT
EN INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE TERMINALE
par
M. KESSLER*
L’anémie des patients en insuffisance rénale chronique (IRC) est principalement
liée à une production insuffisante d’érythropoïétine (Epo) [1]. Mais après la mise
en route de la dialyse, des facteurs associés sont souvent présents parmi lesquels
la carence martiale est le principal, qu’elle soit secondaire à l’utilisation de rHuEpo
ou à des pertes sanguines chroniques [2]. Elle aggrave l’anémie et réduit les possibilités d’un traitement optimal par rHuEpo.
Nous envisagerons ici l’évolution des idées en matière de carence martiale chez
le patient en IRC terminale, les outils permettant de guider la supplémentation en
fer, les cibles du traitement, les stratégies d’utilisation et les risques du fer parentéral. Le malade dialysé (hémodialyse ou dialyse péritonéale) sera au centre de cet
article mais nous envisagerons également la place du traitement martial après
transplantation rénale.
ÉVOLUTION DES IDÉES SUR LE STATUT MARTIAL
DES PATIENTS EN IRC TERMINALE
Avant l’ère de la rHuEpo, l’anémie due à la diminution de l’érythropoïèse
s’accompagnait d’une séquestration du fer présent dans les globules rouges dans
le système réticulo-endothélial (SRE) et si des transfusions étaient faites en
l’absence de pertes sanguines, le stock de fer du SRE augmentait encore, aboutissant à une surcharge martiale.
Jusqu’au milieu des années 70, bien que l’action dépressive des transfusions
soit reconnue, elles étaient effectuées de façon répétée pour maintenir un taux
* Service de Néphrologie, CHU de Nancy.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2004
(www.medecine.flammarion.com)
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M. KESSLER
d’hématocrite > 25 p. 100. Une supplémentation martiale était également donnée
car certaines études avaient montré un effet favorable sur l’anémie [3]. À cette
époque, une surcharge en fer était présente chez la plupart des hémodialysés.
De nombreux centres décidèrent de limiter les transfusions aux patients symptomatiques ayant un hématocrite < 20 p. 100. Une carence martiale secondaire aux
pertes liées à l’hémodialyse (1 à 3 g/an) devint alors de plus en plus fréquente.
L’activité érythroïde étant subnormale et les pertes sanguines peu importantes, le
fer administré par voie orale était suffisant pour maintenir la balance martiale équilibrée [4]. Par contre chez des patients ayant une carence martiale démontrée par
une absence de fer médullaire, l’administration parentérale de 62,5 mg de saccharate de fer/semaine permettait d’augmenter le taux d’Hb de 7,5 à 11 g/dl en 1 an
et 12,6 g/dl en 2 ans, sans Epo. Le coefficient de saturation de la transferrine (CST)
passait de 21 à 35 p. 100 et la ferritinémie de 268 à 393 µg/l. Les patients des
2 groupes contrôles recevant du fer oral ou pas de fer devaient être transfusés mensuellement [5].
Après l’introduction de la rHuEpo, il fallut redéfinir le métabolisme du fer chez
l’IRC. Dans les premiers essais cliniques, les patients avaient une telle surcharge
en fer que la réponse initiale au traitement par rHuEpo fut très favorable. Puis
malgré des taux de ferritine élevés certains patients eurent une mauvaise réponse
au traitement. Ce phénomène fut défini comme carence martiale fonctionnelle ou
relative [2]. Contrairement à la carence absolue correspondant à une baisse des
réserves en fer, la carence relative est caractérisée par des réserves suffisantes mais
une biodisponibilité du fer insuffisante. Avec la rHuEpo, les besoins en fer sont
considérablement augmentés (2 à 3 fois) et l’administration parentérale de fer
devient souvent nécessaire. Avec le fer IV, l’érythropoïèse est stimulée de façon
optimale mais réapparaît alors à nouveau le risque de surcharge martiale.
OUTILS DU DIAGNOSTIC DE CARENCE MARTIALE
DANS L’IRC TERMINALE
Ferritinémie
Elle est un marqueur des stocks en fer de l’organisme. Chez le sujet non urémique une valeur < 15-30 µg/l est le meilleur test non invasif de carence martiale
[6] et une telle valeur est également la preuve d’une carence absolue chez l’IRC.
Malheureusement la ferritinémie a une valeur limitée chez l’IRC pour au moins
2 raisons : si la ferritine est un marqueur des réserves en fer de l’organisme, elle
ne donne que peu d’informations sur la quantité de fer disponible pour l’érythropoïèse. Elle est donc peu utile pour détecter une carence relative chez les patients
traités par rHuEpo. Celle-ci peut en effet s’observer avec une ferritinémie de
500 µg/l ou plus [7]. Par ailleurs, la ferritinémie est une protéine de la phase aiguë
de l’inflammation et son taux augmente dans de nombreuses conditions indépendamment du statut martial : infection, maladies inflammatoires, affections malignes, hépatopathies. Néanmoins, mesurer la ferritinémie avant de débuter un
traitement par rHuEpo peut donner une idée approximative de la quantité de fer
disponible pour l’érythropoïèse. Sa mesure régulière chez les patients traités par
le fer IV peut indiquer un excès en cas d’augmentation rapide.
TRAITEMENT MARTIAL DU PATIENT EN INSUFFISANCE RÉNALE
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Coefficient de saturation de la transferrine (CST)
Il donne une idée approximative de la quantité de fer circulant dans le compartiment plasmatique. C’est un meilleur marqueur de carence relative que la ferritinémie et il est admis qu’un CST < 20 p. 100 suggère une telle situation. Mais ce
test pose également des problèmes d’interprétation. Sa mesure est très variable
d’un jour à l’autre en raison de la grande variabilité de la concentration du fer
sérique [8]. La concentration de la transferrine dépend également de facteurs indépendants du statut martial tel que la dénutrition et la phase aiguë de l’inflammation
[9].
Pourcentage de globules rouges hypochromes
et teneur des réticulocytes en hémoglobine (CHr)
Ces 2 tests mesurent la capacité de l’organisme à délivrer du fer au tissu
érythroïde. Une hématie devient hypochrome quand sa concentration en Hb
devient < 28 g/dl. Un pourcentage de cellules hypochromes > 10 serait un bon
reflet de carence martiale relative [7, 10, 11].
Une teneur des réticulocytes en Hb < 29 pg serait également un marqueur précoce de carence relative en fer [12]. La mesure de ces 2 paramètres est simple
mais nécessite des automates particuliers qui ne sont pas disponibles dans tous les
laboratoires.
VALEUR PRÉDICTIVE DES DIFFÉRENTS TESTS
POUR ÉVALUER LE BILAN MARTIAL
EN RÉPONSE AU FER IV
De nombreuses études ont essayé de tester la sensibilité des différents seuils
proposés.
La sensibilité d’un seuil de 100 µg/l pour la ferritinémie ne dépasse pas
71 p. 100 [13-15]. Dans 2 études utilisant la réponse au fer IV comme gold standard, elle n’est que de 48 p. 100 avec une spécificité de 75 p. 100 [16]. Quant à
sa valeur prédictive positive d’une diminution des doses d’Epo de 30 U/kg après
traitement martial, elle est de 76 p. 100 pour une valeur prédictive négative de
37 p. 100 [17].
La sensibilité d’un seuil de 20 p. 100 pour le CST a été évaluée à 81-88 p. 100
avec une mauvaise spécificité d’environ 63 p. 100 [16, 18]. Après les premiers
travaux de MacDougall [7] et de Schaefer [11], d’autres études ont confirmé la
bonne sensibilité du test mais ont trouvé un grand nombre de faux négatifs [13].
Il est vraisemblable que pour améliorer cette spécificité il faudrait baisser le seuil
bien au-dessous de 20 p. 100.
Récemment tous les marqueurs de disponibilité du fer ont été comparés dans
une étude évaluant la réponse à une dose de fer IV chez des patients hémodialysés
traités par Epo. C’est un pourcentage de GR hypochromes < 6 p. 100 qui s’est
avéré le meilleur marqueur pour identifier les patients qui vont améliorer leur taux
d’Hb après l’administration de fer IV [19].
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L’intérêt du CHr a été évalué dans une étude comparant des patients recevant
du fer IV lorsque la ferritinémie était < 100 µg/l ou un CST < 20 p. 100 (groupe 1)
à des patients traités lorsque le CHr était < 29 (groupe 2). Avec un même hématocrite et la même dose d’Epo, les patients du groupe 2 ont reçu moitié moins de
fer [12].
CIBLES DU TRAITEMENT MARTIAL
Elles ont fait l’objet de recommandations aux États-Unis [20] et en Europe [21]
(tableau I). Depuis la publication de ces recommandations qui sont actuellement
en cours de révision, de nombreuses études ont montré les limites des outils de la
prescription martiale, et une carence médullaire en fer peut se développer chez des
patients ayant un CST de 30 p. 100 et une ferritinémie > 500 µg/l. Finalement la
seule façon d’éliminer une carence martiale relative est de montrer l’absence de
réponse érythroïde en réaction à l’administration supplémentaire de fer. L’injection
de fer IV à des patients hémodialysés considérés comme non carencés a permis
d’augmenter le CST de 20-30 p. 100 à 30-50 p. 100 et de diminuer de façon significative les doses d’Epo tout en maintenant un taux d’Hb constant [22]. Cette stratégie aboutit naturellement à une augmentation également significative de la
ferritinémie et doit faire discuter le risque de surcharge en fer.
STRATÉGIES DE TRAITEMENT
Une fois admise la nécessité d’une supplémentation en fer, de nombreuses questions se posent au thérapeute.
TABLEAU I. — RECOMMANDATIONS
TATION MARTIALE.
INTERNATIONALES POUR LES CIBLES DE LA SUPPLÉMEN-
NKF – DOQI
EUROPÉENNES
CST ≥ 20 p. 100
Ferritine ≥ 100 µg/l
CST ≥ 20 p. 100
Ferritine ≥ 100 µg/l
Si CST ≥ 20 p. 100
et ferritine ≥ 100 µg/l
Mais Hb < 11 g/dl avec doses importantes
EPO
Traitement martial
Cellules hypochromes
< 10 p. 100
TRAITEMENT MARTIAL DU PATIENT EN INSUFFISANCE RÉNALE
TABLEAU II. — PRÉSENTATIONS
DU FER ORAL DISPONIBLE EN
SPÉCIALITÉ
SEL
219
FRANCE.
QUANTITÉ
DE FER
Fero-grad 500®
Sulfate + Ac. ascorbique
Ferrostrane®
Féréderate
34
Fumafer®
Fumarate
66
Tardyféron®
Sulfate
80
Ascofer®
Ascorbate
33
(mg/cp)
105
Fer oral ou fer IV
Le fer oral est bon marché, facile à administrer et, en dehors de ses effets secondaires digestifs, ne fait courir aucun danger ; il est très utilisé chez l’IRC non dialysé. Bien qu’un essai de fer oral soit recommandé en première intention chez
l’hémodialysé [20, 21], il est presque toujours insuffisant pour maintenir une
balance martiale positive. Les différentes formes de fer oral disponibles en France
sont énumérées dans le tableau II. Leur contenu en fer élément varie de 33 à
105 mg/comprimé et idéalement elles doivent être prises en dehors des repas et à
distance de tout traitement chélateur du phosphore ou antiacide. Les études réalisées avec le traitement oral montrent une mauvaise observance liée aux troubles
digestifs et une mauvaise absorption due au fait que pour réduire les troubles digestifs, les patients prennent leurs comprimés au cours des repas. Certains médicaments associés tels que les chélateurs du phosphore et les antiacides diminuent
également l’absorption du fer [23, 24].
Les recommandations nord-américaines précisent que si l’essai de fer oral est
infructueux, le fer IV doit être utilisé [20]. Par contre les recommandations européennes conseillent d’emblée le recours au fer parentéral [21].
Cas particulier de la dialyse péritonéale. Certaines études ont suggéré que les
besoins en fer étaient moins élevés en DP qu’en HD et qu’ils pourraient être couverts par du fer oral. Les raisons en seraient : l’absence de pertes sanguines liées
à l’abord vasculaire et à la circulation extracorporelle et des prélèvements sanguins
moins fréquents chez des patients en DP vus en consultation 1 fois par mois que
chez ceux traités par HD 3 fois par semaine. En fait, une étude réalisée auprès de
21 patients en DP, traités par Epo et fer oral depuis plus de 3 mois et ayant un
CST de 33,9 ± 3,9 p. 100 et une ferritinémie de 643 ± 135 µg/l a montré que
71,4 p. 100 d’entre eux avaient une réponse positive au fer IV (définie par une
augmentation ≥ 1 g/dl), indiquant une carence relative en fer [25]. La majorité des
patients en DP nécessite donc également une supplémentation parentérale [26].
Fer intraveineux
La supériorité du fer IV par rapport au fer oral a été bien démontrée. Dans une
étude réalisée chez des patients ayant une ferritinémie > 100 µg/l et un taux d’Hb
< 8,5 g/dl, un traitement par Epo de 25 U/kg a été débuté. Les patients ont été
randomisés pour recevoir du fer IV (250 mg/15 j), du fer oral (200 mg/j de sulfate)
220
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ou pas de fer. Le groupe recevant du fer IV a une meilleure réponse en hémoglobine, une ferritinémie stable alors qu’elle diminue dans les 2 autres groupes, et des
doses moindres d’Epo [27]. Des patients en DP ayant un CST < 25 p. 100 traités
par fer IV ont été comparés à ceux ayant un CST entre 25 et 35 p. 100 et traités
par fer oral. Après 6 mois de traitement, les patients du premier groupe avaient un
hématocrite plus élevé (36 ± 1 p. 100 vs 31,4 ± 1,1 p. 100) et des doses d’Epo
moins importantes (4 799 ± 981 vs 9 998 ± 1 027) [28].
QUELLE
EST LA MEILLEURE STRATÉGIE D’ADMINISTRATION DU FER
IV ?
Quelle forme ?
Actuellement, nous ne disposons en France que du Venofer® (hydroxyde ferrique – saccharose) en flacons de 100 mg [29], mais il existe ailleurs d’autres formes
disponibles, ce qui rend l’analyse de la littérature difficile.
Recommandations pour le traitement d’attaque
Aux États-Unis, chez l’hémodialysé, il est recommandé de faire une cure de
1 gramme de fer dextran (100 mg/séance répétés 10 fois) puis de contrôler ferritinémie et CST 2 semaines après la fin de la cure [20]. En DP, l’administration de
500 à 1 000 mg en 1 perfusion IV apparaît plus pratique [26].
En Europe, chez l’hémodialysé, la même dose de 1 gramme de Venofer® est
recommandée mais à administrer sur une période plus longue (6 à 10 semaines)
avec des doses de 20 à 40 mg/séance ou 100 à 200 mg/semaine [21]. En DP, 200
à 500 mg peuvent être administrés en perfusion lente de 1 à 4 heures avec contrôle
une semaine après la perfusion.
Les doses d’entretien recommandées sont-elles optimales ?
Elles sont identiques de part et d’autre de l’Atlantique : 25 à 100 mg/semaine
pendant 10 à 12 semaines puis contrôle. Si la ferritinémie devient ≥ 800 µg/l ou le
CST > 50 p. 100, le fer doit être stoppé pendant au moins 3 mois. Ces recommandations doivent être discutées à la lumière d’études récentes. Kosch et al. ont montré que chez l’hémodialysé stable traité par Epo, l’injection de 250 mg de Venofer®
par mois permettait de maintenir un taux d’Hb stable mais faisait augmenter la
ferritinémie de 412 à 650 µg/l [30]. Ces résultats suggèrent que la dose de fer était
supérieure aux besoins. La détermination de la dose dépend aussi du critère de
carence martiale utilisé. Dans une étude où les patients étaient randomisés pour
recevoir du fer IV, si la ferritinémie était < 100 µg/l et le CST < 20 p. 100 (groupe 1)
ou si le CHr était < 29 pg, Fishbane et al. ont montré que, après 6 mois, le taux
d’Hb et la dose d’Epo sont similaires dans les 2 groupes mais les patients du groupe
2 ont reçu moitié moins de fer que ceux du groupe 1 et ont une ferritinémie significativement moins élevée [12]. A l’inverse, Besarab et al. ont comparé un régime
de fer IV destiné à maintenir le CST entre 30 et 50 p. 100 à celui permettant de
maintenir le CST entre 20 et 30 p. 100. Le taux d’Hb est resté stable dans les
2 groupes mais la dose d’Epo a été réduite de 40 p. 100 dans le premier groupe
grâce à une quantité de fer injecté très supérieure (509 vs 176 mg/mois) [22].
Administration du fer IV en bolus ou en perfusion lente ?
L’injection en bolus a l’avantage de la simplicité et évite l’utilisation de pompes
à perfusion. MacDougall a montré que des doses ≤ 100 mg de Venofer® peuvent
être administrée en bolus sans risque [31]. Jusqu’à preuve du contraire des doses
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221
supérieures à 100 mg nécessitent une perfusion de 1 à 2 heures. Pour des raisons
évidentes, le régime le plus pratique en DP est l’administration de doses plus
importantes données moins souvent. En HD, l’injection de 250 mg de Venofer®
par mois s’est montrée aussi efficace que 62,5 mg de gluconate/semaine [30]. En
perfusion de 2 heures, ce traitement s’est avéré bien toléré [32].
Administration intermittente ou prophylactique continue ?
Habituellement, les marqueurs de carence martiale sont évalués périodiquement
et du fer IV est administré quand les patients sont considérés comme étant déficients en fer. Ces marqueurs ne pouvant être dosés que 2 semaines après l’arrêt
de la supplémentation, cela aboutit à un traitement intermittent. Besarab et al. ont
comparé l’administration continue de fer à la dose de 25 à 100 mg toutes les 1 à
2 semaines de façon à maintenir le CST > 30 p. 100 à l’administration intermittente
de 100 mg/séance répétée 10 fois chaque fois que le CST devient < 20 p. 100 ou
la ferritinémie < 100 µg/l. Les taux d’Hb et de ferritine sont restés stables dans les
2 groupes mais la dose d’Epo a diminué de façon significative dans le groupe traité
de façon continue [33]. Cette étude a par ailleurs démontré que l’administration
de 100 mg ou moins par semaine n’interfère pas avec la mesure de la ferritinémie
ou du CST qui peut donc être faite 1 semaine après la dernière injection de fer au
lieu des 2 semaines requises en cas de traitement intermittent.
RISQUES
DU TRAITEMENT MARTIAL INTRAVEINEUX
Réactions anaphylactoïdes
Décrites initialement aux États-Unis avec le fer dextran, elles sont beaucoup
moins fréquente avec le Venofer®. Dans une étude de pharmacovigilance exigée
par les autorités européennes, une incidence de 0,002 p. 100 de réactions sérieuses
a été rapportée après l’utilisation de 20 millions de doses [34]. Ce taux très bas a
été confirmé par une étude réalisée aux États-Unis dans 61 centres où aucune réaction n’a été observée après 8 590 doses [35]. Étant donné l’utilisation de plus en
plus fréquente de fortes doses de fer IV, en particulier en DP, il a également été
montré que des doses allant jusqu’à 250 ou 300 mg pouvaient être injectées en
toute sécurité [25, 32, 36]. Au-delà, le risque de réactions non anaphylactoïdes
augmente de façon significative.
Surcharge tissulaire en fer
Si on accepte les 3 principes suivants : 1) la surcharge résulte de l’apport de
fer parentéral, 2) les limites du stockage par le système réticulo-endothélial sont
dépassées quand plus de 5 g de fer sont accumulés, 3) 1 µg/l de ferritine correspond approximativement à 8 mg de fer stocké, il ne devrait pas y avoir de
surcharge en fer si la ferritinémie reste < 625 µg/l. Compte tenu de la présence
fréquente d’un syndrome inflammatoire chez le dialysé et de son influence sur le
taux de ferritine, on peut admettre 800 µg/l comme seuil à ne pas dépasser. Néanmoins aucune étude ayant corrélé la ferritine au fer tissulaire n’a été à ce jour
réalisée chez le dialysé. Si la surcharge hépatique en fer était fréquente avant l’ère
de la rhuEpo avec des ferritinémies pouvant atteindre voire dépasser 3 000 µg/l,
la fibrose était rare et modérée et la cirrhose exceptionnelle en l’absence d’autres
facteurs. Aujourd’hui où le thérapeute est plutôt confronté au problème de la
carence martiale on peut conclure que la surcharge tissulaire en fer n’est pas un
problème majeur.
222
M. KESSLER
Toxicité du fer libre et génération de radicaux libres
En dehors de la surcharge tissulaire il est possible que le fer libre ait une toxicité
cellulaire directe. Des études expérimentales ont montré que, administrées à des
cultures de cellules, toutes les formes de fer parentéral ont une action pro-oxydante
très toxique pour les cellules tubulaires rénales et endothéliales [37] mais à des
degrés variables : fer sucrose > fer gluconate > fer dextran = fer oligosaccharide.
Cette variation est probablement liée à des différences dans la solidité de la liaison
de ces agents au fer [38]. Il n’y a cependant aucun argument suggérant que des
quantités cliniquement significatives de fer libre sont produites après fer IV.
Fer et risque cardiovasculaire
Le fer libre peut conduire à la production de radicaux libres de l’oxygène et
induire une peroxydation lipidique qui pourrait accélérer la maladie athéromateuse.
Une augmentation du stress oxydant a été mise en évidence chez des hémodialysés
après injection de 100 mg de Venofer®, particulièrement chez ceux ayant une ferritinémie basale > 600 µg/l [39]. La signification clinique de ces anomalies n’est
pas claire. Des résultats contradictoires ont été obtenus par les auteurs étudiant la
relation entre événements cardiovasculaires et stocks en fer dans la population
générale et 2 revues récentes ont conclu que les états de surcharge en fer ne semblaient pas fortement associés à un risque augmenté de maladie athéromateuse [40,
41]. Il est difficile d’extrapoler ces résultats aux patients en IRC terminale d’autant
plus que la ferritinémie, qui a été trouvée significativement associée au risque de
mortalité et d’hospitalisation chez l’hémodialysé [42, 43], est également un marqueur d’inflammation.
Fer et infection
Le fer agit à la fois sur la virulence bactérienne et sur les mécanismes de
défense de l’organisme contre les bactéries. Ces actions biologiques rendent donc
plausible une relation entre fer et infection clinique. Le fer est un facteur nécessaire pour la croissance bactérienne [44]. Les facteurs qui permettent à la bactérie
d’acquérir du fer impliquent la transferrine grâce à un récepteur lié à la membrane
bactérienne et la sécrétion directe par la bactérie de sidérophores qui entrent en
compétition avec les protéines de l’hôte pour lier le fer. Le fer entraîne également
une dysfonction des polynucléaires neutrophiles (PNN) bien mise en évidence
dans une étude où la destruction intracellulaire des bactéries par les PNN était
significativement inhibée chez des hémodialysés ayant une ferritinémie > 650 µg/l
[45]. Mais il est intéressant de noter que la carence martiale est également un
facteur d’inhibition des fonctions des PNN susceptible de favoriser la survenue
d’infections [46].
Les conséquences cliniques éventuelles de ces anomalies biologiques sont plus
complexes à analyser. Avant l’ère de l’Epo plusieurs études dont celles de notre
groupe ont montré une association significative entre des taux de ferritinémie élevés
(> 500 µg/l [47, 48], 1 000 µg/l [49, 50] ou 3 000 µg/l [51]) et la survenue d’infection bactériémiques. L’arrivée de la rHuEpo ayant considérablement modifié le statut martial des dialysés, nous avons réalisé une nouvelle étude prospective
multicentrique (EPIBACDIAL) pour déterminer si l’épidémiologie des bactériémies s’était modifiée avec l’utilisation large de l’Epo [52]. Dans cette étude incluant
988 patients dont seulement 5 p. 100 avaient une ferritinémie > 1 000 µg/l, les
facteurs de risque indépendants étaient : 1) le type d’accès vasculaire (cathéter vs
TRAITEMENT MARTIAL DU PATIENT EN INSUFFISANCE RÉNALE
223
fistule [RR] = 7,6) ; 2) les antécédents de bactériémies (≥ 2 vs 0 [RR] = 7,3) ; 3) le
traitement immunosuppresseur (oui vs non [RR] = 3) ; et le taux d’Hb (pour 1 g/dl
d’augmentation [RR] = 0,7). Alors que la surcharge en fer n’apparaît plus comme
un facteur de risque, c’est l’anémie résistante à l’Epo qui est significativement associée à la survenue d’une bactériémie.
Dans 2 abstracts Collins et coll. ont défendu l’hypothèse que le fer IV était associé à un risque accru d’infection. Les résultats reposent sur les déclarations des
néphrologues américains à l’organisme de remboursement concernant la quantité
de fer administrée. Dans la première étude, les patients ayant reçu du fer IV pendant 4 à 6 mois ont un risque de décès de cause infectieuse de 35 p. 100 supérieur
à ceux traités pendant 1 à 3 mois [53]. Dans la deuxième étude, les patients qui
ont reçu 17 ampoules de fer pendant une période de 6 mois ont un risque de décès
de cause infectieuse plus élevé que ceux ne recevant pas de fer [54]. Plus récemment, une étude faite à partir de l’USRDS et prenant en compte de nombreux facteurs de comorbidité a montré que les patients recevant plus de 10 ampoules de
100 mg de fer en 6 mois avait une survie légèrement moins bonne que ceux recevant
moins de 10 ampoules (RR = 1,11 ; IC 95 p. 100 ; 1,00-1,24 ; p = 0,05) et plus d’hospitalisation (RR = 1,12 ; IC 95 p. 100 ; 1,01-1,25 ; p = 0,03) [55]. Nous avons fait
une analyse post hoc de la base de données de l’étude prospective EPIBACDIAL
dans laquelle nous disposions de la dose et de la voie d’administration du fer prescrit [56]. Si dans l’analyse univariée la dose de fer IV hebdomadaire était significativement plus élevée chez les patients développant une bactériémie, au contraire
dans l’analyse multivariée, ni l’administration de fer IV, ni la dose hebdomadaire
délivrée ne sont associées au risque de bactériémie. Ces résultats suggèrent que si
on admet que le fer IV à fortes doses augmente le risque de bactériémie, ce facteur
reste très marginal par rapport à d’autres facteurs majeurs tels que ceux que nous
avons identifiés dans EPIBACDIAL.
Fer et inflammation
Un syndrome inflammatoire est fréquemment présent chez le dialysé en
l’absence d’infection. Le taux des protéines de la phase aiguë de l’inflammation
diminue de façon constante et le fer sérique, la capacité totale de fixation du fer
et la transferrine en font partie tandis que la ferritinémie augmente. Les critères
habituels de carence martiale ont donc peu de valeur dans cette situation. Le
diagnostic de carence devient difficile à faire et seul le CST garde une certaine
valeur [55].
FER ET TRANSPLANTATION RÉNALE
L’anémie du transplanté rénal est mal connue [57] et le statut martial de ces
patients l’est encore plus. Dans une cohorte monocentrique de 438 transplantés
stables, une anémie est présente chez 39,7 p. 100 et 20,1 p. 100 d’entre eux ont un
pourcentage de cellules hypochromes ≥ 2,5 p. 100 [58]. Le risque d’anémie est
très fortement corrélé avec le quartile le plus haut de cellules hypochromes alors
qu’il ne l’est pas avec la ferritine et le CST. Ces résultats suggèrent qu’une carence
martiale est souvent méconnue chez le transplanté et qu’elle est un facteur important d’anémie qui pourrait être facilement corrigé.
224
M. KESSLER
Dans une étude prospective longitudinale réalisée chez 123 patients suivis
pendant 1 an, nous avons montré que le taux de ferritine est élevé au moment de
la greffe (407 ± 642 µg/l) et qu’il diminue de façon rapide pour atteindre 123 ±
263 µg/l à 1 an, le taux d’Hb passant de 10,3 ± 2 à 12,3 ± 1,5 g/dl, ce qui suggère
une bonne utilisation du fer pour l’érythropoïèse [59]. La supplémentation martiale
doit être faite avec précaution, en particulier au cours de la première année qui
suit la greffe. L’apparition d’une carence martiale peut traduire une érythropoïèse
accélérée annonçant le développement d’une polyglobulie et dans ce cas l’administration de fer peut aboutir à une augmentation explosive de l’hématocrite [60].
Dans une étude prospective destinée à évaluer la prévalence de la polyglobulie
survenant après transplantation rénale, nous avons montré que 44 p. 100 des
patients devenus polyglobuliques avaient reçus du fer alors qu’aucun des patients
normocythémiques n’en avaient reçu [61]. Nous suggérons donc de ne pas traiter
une carence martiale apparaissant chez le transplanté lorsque le taux d’Hb augmente de façon régulière.
BIBLIOGRAPHIE
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