Journée scientifique 2004 - GLGS - Université Claude Bernard Lyon 1

Lundi 8 novembre 2004
Université Claude Bernard Lyon 1
43, bd du 11 novembre 1918, 69 622 Villeurbanne cedex
Université Claude Bernard Lyon 1
43, bd du 11 novembre 1918, 69 622 Villeurbanne cedex
9ème Journée des Glyco-Sciences
9H00 Alain Marsura (UMR CNRS - UHP 7565 Nancy) – Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes
Groupe d'Etude des Vecteurs Supramoléculaires du Médicament –
« La réaction « Phosphine Imide » en série Cyclodextrine »
10H00 Sébastien Vidal (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie –
« Plan Diabète: Une approche multivalente »
10H15 Pause Café
10H30 Guillaume Gody (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie – (UMR CNRS
bioMérieux 2714) - Ecole Normale Supérieure de Lyon « Synthèse de monomères galactosylés et étude de leur polymérisation radicalaire contrôlée »
11H10 He Li (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie –
« C-Aryl-Glycosidation : Synthesis of C-Glucosyl Tocopherols »
11H30 Kaiss Aouadi (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie –
« Synthèse d'analogues de la 4-hydroxyisoleucine comme hypoglycémiants potentiels »
11H45 Hubert Chapuis (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Synthèse de Biomolécules –
« Synthèse d’analogues structuraux de la puromycine »
12H00 ASSEMBLEE GENERALE
Pause Déjeuner
13H30 Cyrille Rochas (UMR CNRS UJF Grenoble) – Laboratoire de Spectrométrie Physique –
« De l’agarose à la diffusion centrale »
14H20 Laurent Soulère – Institut Max Planck de Physiologie Moléculaire, Dortmund –
« Synthèse combinatoire de nucléotide triphosphates dérivés du GTP pour le développement de
désactivateurs de la protéine Ras »
14H40 Bernard Bertino (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie –
« Ciblage d'Helicobacter Pylori par des cyclodextrines »
14H55 Jean-Pierre Praly (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie –
« Les diabètes : Emergence d’un risque sanitaire »
15H15 Peter Goekjian (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie –
« Diabètes et Protéines kinases »
15H45
Pause
16H00 Pierre Strazewski (UMR CNRS UCBL 5181) – Laboratoire de Synthèse de Biomolécules –
« Acides ribonucléiques et acides aminés: une combinaison réussie »
17H00 Fin de la journée
Pour tous renseignements :
J.P. PRALY : Tél : 33/(0)4 72 43 11 61 Fax 33/(0)4 72 44 83 49 E-mail : [email protected]
La réaction ''Phosphine Imide'' en série cyclodextrine
A. Marsura, R. Heck
Groupe d'Etude des Vecteurs Supramoléculaires du Médicament UMR CNRS-UHP 7565 Structure et Réactivité
des Systèmes Moléculaires Complexes Faculté des Sciences Pharmaceutiques, 5 rue A. Lebrun B.P. 403 Nancy
Cedex France
La réaction phosphine imide a récemment été décrite comme une voie intéressante et
facile pour l'accès direct à des supermolécules abiotiques sur la base de cyclodextrines à partir
des azidosaccharides. [1,2,3]. La réaction offre l'avantage de se dérouler la plupart du temps
en une seule étape (one-pot) permettant ainsi un accès rapide aux différentes fonctions
quadrivalentes de la chimie comme les isocyanates, carbodiimides.... Parmi les autres intérêts
notons que la réaction est relativement généralisable, se déroule dans des conditions
compatibles avec des structures chimiques sensibles et utilise un réactif le C02 dépourvu de
toxicité. La réaction a ainsi permis l'obtention de plusieurs systèmes supramoléculaires
organisés sur une plateforme cyclodextrine avec d'excellents rendements [4,5]. Plusieurs de
ces systèmes ont montré des propriétés particulières notamment dans la coordination des
métaux. Les métallo-cyclodextrines correspondantes étudiées montrent des propriétés
optiques et physiques [6,7] susceptibles d'être mises à profit dans le domaine des
nanotechnologies.
[1] F. Charbonnier, A. Marsura, 1. Pinter Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6581.
[2] F. Charbonnier, A. Marsura, K. Roussel, J. Kovacs, 1. Pinter Helv. Chim. Acta 2001, 84,
535.
[3] M. Wagner, P. Engrand, J.-B. Regnouf de Vains A. Marsura Tetrahedron Lett. 2001, 42,
5207.
[4] R. Heck; F. Dumarcay, A. Marsura Chem. Eur. J. 2002,11, 2438.
[5] R. Heck, A. Marsura Tetrahedron Lett. 2004, 45, 28 1.
[6] M.J.J. Peirera Silva, J.M. Haider, M. Chavarot, P.R. Ashton, R.M. Williams. L. De Cola,
R. lieck, A. Marsura, et Z. Pikramenou Suprarnol Chem. 2003, 15, 563-571.
[7] Badis M.; Van der Beyden A.; Ileck R. Marsura A.; Gauthier-Manuel B.; Zywoeinski A.;
Rogalska E. Langmuir, 2004, 20,
5338.
Plan diabète: Une approche multivalente
Sébastien Vidal,a Jean-Pierre Praly,a J. Fraser Stoddartb
a
Laboratoire de Chimie Organique 2 – Université Claude Bernard Lyon 1 – Bât 308, CPE – 43 Bd du 11
novembre 1918 – 69622 Villeurbanne – France
b
California NanoSystems Institute and Department of Chemistry and Biochemistry – University of California,
Los Angeles – 405 hilgard Avenue, Los Angeles, CA 90095-1569 – USA
Le nombre grandissant de cas de diabètes depuis ces dernières décennies est préoccupant. Les
avancées thérapeutiques dans ce domaine sont difficiles car les origines de cette maladie sont
encore mal connues. Nos travaux récents ont permis la synthèse de différentes familles
d’inhibiteurs de la Glycogène Phosphorylase (GP). La possibilté d’agir sur la GP permettrait
de diminuer le taux de glucose car cette enzyme est responsable de la surproduction de
glucose hépatique chez les patients diabétiques. Cependant, les affinités observées pour la GP
sont souvent faibles et une des méthodes pour augmenter l’efficacité de ces molécules au
niveau cellulaire est d’utiliser une approche multivalente. Une approche similaire a été
développée dans une étude des interactions entre les lectines et des glycodendrimères sialylés
(Sialoadhesine) ou présentant des résidus lactose (Galectine-1). La même approche peut être
envisagée pour l’approfondissement de l’étude des propriétés biologiques des inhibiteurs de la
GP préparés dans notre laboratoire. Notre approche utilisera un dendrimère mixte composé de
3 parties bien distinctes: (1) une partie présentant le résidu bio-actif, (2) une partie permettant
de franchir la membrane plasmique et (3) une partie fluorescente pour faciliter l’étude de ses
propriétés biologiques.
Synthèse de monomères galactosylés et étude de leur
polymérisation radicalaire contrôlée
Guillaume Gody, Paul Boullanger, Marie-Thérèse Charreyre et Thierry Delair.
-Laboratoire de Chimie Organique II UMR 5181, CNRS, Université Claude Bernard Lyon I, 43, Boulevard du
11 novembre 1918, 69622-Villeurbanne Cedex, France.
-Unité Mixte 2714 CNRS-bioMérieux, ENS de Lyon, 46 allée d'Italie, 69364 Lyon Cedex 07.
Dans le domaine du diagnostic médical, il apparaît de plus en plus intéressant d'utiliser
des polymères en tant que support de biomolécules (protéines, fragments d'ADN ou
oligonucléotides). Parmi les polymères synthétiques, les glycopolymères (porteurs de résidus
saccharidiques) constituent une famille de composés hydrosolubles et biocompatibles qui
induisent généralement une réduction du bruit de fond des tests de diagnostic, et présentent de
nombreux sites réactifs en vue du couplage covalent de biomolécules.
Jusqu'à l'apparition des techniques de polymérisation dites "vivantes" ou
« contrôlées », les glycopolymères synthétiques ne présentaient ni une masse molaire
contrôlée, ni un indice de polymolécularité faible (proche de 1,0). Ces caractéristiques
peuvent désormais être maîtrisées de manière assez aisée par l'emploi d'une technique de
polymérisation radicalaire contrôlée (PRC). Parmi ces techniques, le procédé RAFT
(Reversible Addition Fragmentation chain Transfert) apparaît très prometteur.
Dans un premier temps, nous avons réalisé la synthèse de six monosaccharides,
dérivés du D-galactose et comportant une fonction polymérisable en position C-6. Cette
fonction polymérisable (acrylate ou acrylamide) en C-6 du D-galactose (protégé ou non sur
les autres positions), est soit liée directement au sucre, soit liée à ce dernier par l'intermédiaire
d'un espaceur hydrophile destiné à écarter le résidu saccharidique de la chaîne polymère en
vue des réactions de couplage ultérieures.
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
N
H
O
3
2
O
O
OH O
O
OH O
OH NH
O
OH
4
O
O
1
HO
O
NH
O
O
O
O
O
OH
HO
OH
5
OH
HO
O
O
OH
O
N
H
OH
6
Dans un deuxième temps, les trois monomères saccharidiques protégés ont fait l'objet
d'une étude comparative sur la faisabilité de leur (co)polymérisation par le procédé RAFT.
Nous avons ainsi pu établir l'influence de la nature du groupe polymérisable et de la présence
de l'espaceur hydrophile sur les résultats obtenus (conversion, masse et polymolécularité).
Chacun des copolymères synthétisés est destiné au couplage covalent de biomolécules
sur les résidus galactose déprotégés (amination réductrice sur la position anomère
hémiacétal). Les conjugués préparés seront testés dans diverses applications de diagnostic.
C-Aryl-Glycosidation : Synthesis of C-Glucosyl Tocopherols
HE Li,a,b Jean-Pierre PRALY,a Guo-Rong CHENb
a
Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie CPE-Lyon, bâtiment 308, 69622 Villeurbanne
East China University of Science and Technology, Institute of Fine Chemicals, 130 rue Meilong, 200237
Shanghai, R. P. Chine
b
Tocopherols (vitamin E), considered to be the most important and essential natural
antioxidants, are generally incorporated into biological membranes, where they are especially
effective as a lipid-peroxyl radical scavenger.[1,2] Tocopherols are added to many foodstuffs,
pharmaceuticals and cosmetics to prevent them from becoming rancid. They also play an
important role in fertility.[3] The four tocopherols (α, β, γ, δ-tocopherols) differ in the number
(1 to 3) and position of methyl groups on the chroman head group.
Tocopherols have limited solubility in aqueous solutions. Therefore, attachment of
glucosyl unit(s) would be especially useful to introduce amphiphilic properties. Attachment of
D-glucosyl, D-maltosyl, and D-oligomaltosyl units via the 6-OH group of tocopherol has been
achieved.[4] The biological applicability of these compounds is, however, dependent on
deglycosylation in vivo because the free 6-OH group is essential for the redox properties of
tocopherols.
Therefore, we designed and synthesized two series of C-glucopyranosyl chromans (1)
and C-glucosyl-tocopherols (2) with the 6-OH group free as below. The deacetylated Cglucosyl tocopherols proved to be water-soluble and we expect they will have interesting
antioxidative activities.
OH
R1O
R1O
OR1
OR1 HO
O
OR1
R1O
R1O
O
O
OR1
O
*
*
R1= Ac or H
R2= CH3 or
*
*
References :
[1] P. Di Mascio, M.E. Murphy, and H. Sies, Am. J. Clin. Nutr., 53 (1991) 194-200.
[2] H.J. Kayden and M.G. Trade, J. Lipid Res., 34 (1993) 343-358.
[3] G.W. Burton and K.U. Ingold, Acc. Chem. Res., 19 (1989) 194-201.
[4]. M. Lamann and J. Thiem, Carbohydr. Res., 299 (1997) 23-31.
R2
Synthèse d'analogues de la 4-hydroxyisoleucine comme hypoglycémiants
potentiels
Kaiss AOUADI, Jean-Pierre PRALYa, Moncef MSADDEKb
a
- UMR CNRS-UCBL 5181, CPE Bat. 308, 43 Boulevard du 11 Novembre 1918, 69622 Villeurbanne.
b
- Département de chimie, Faculté des Sciences de Monastir, TUNISIE.
Selon l’organisme mondial de la santé, le nombre de diabétiques dans le monde
devrait plus que doubler d’ici 2025, passant de 150 millions à 300 millions. Aujourd’hui, la
découverte de nouveaux traitements contre ce grave problème de santé publique apparaît donc
comme urgent.
Dans ce domaine, une équipe pharmacologiques de Montpellier a montré1 q'un nouvel
acide aminé, la 4-hydroxyisoleucine, isolée du Fenugrec, légumineuse du pourtour
méditerranéen et d’Asie, favorise la sécrétion d'insuline et capable de réguler la glycémie chez
le rat. Cette molécule, rare dans la nature, qui n’existe ni chez l’homme ni chez l’animal, a un
mécanisme d’action différent des sulfonylurées et autres substances anti-diabétiques utilisés
actuellement. Si la 4-hydroxyisoleucine est un hypoglycémiant d’origine naturelle, on peut
espérer qu’existent des analogues plus actifs, accessibles par synthèse chimique. La
préparation de tels analogues fait l'objet de notre travail de thèse.
Nous exposerons les trois voies de synthèse connues2,3,4 et les propriétés
insulinotropes de la 4-hydroxyisoleucine.
OH
NH2
(S)
(S)
(R)
COOH
Me
4-hydroxyisoleucine
Références :
1-Broca, C.; Manteghetti, M.; Gross, R.; Baissac, Y.; Jacob, M.; Petit, P.; Sauvaire, Y.; Ribes, G.
Eur. J. Pharmacol. 2000, 390(3), 339-345.
2-Kassem, T.; Wehbe, J.; Rolland-Fulcrand, V.; Rolland, M.; Roumestant, M.-L.; Martinez, J.:
Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12(19), 2657-2661.
3-Wang, Q.; Ouazzani, J.; Sasaki, N. A.; Potier, P. Eur. J. Org. Chem. 2002, (5), 834-839.
4-Rolland-Fulcrand, V.; Rolland, M.; Roumestant, M.-L.; Martinez, J. Eur. J. Org. Chem. 2004, (4),
873-877.
Synthèse d’analogues structuraux de la puromycine
Hubert Chapuis et Pierre Strazewski
Laboratoire de Synthèse de Biomolécules (UMR UCBL-CNRS 5181)
La synthèse d'analogues de la puromycine 1 est reportée ici.
N
1
Cette molécule est un antibiotique naturel élaboré par la
N
souche Streptomyces alboniger qui inhibe la synthèse
N
ribosomale des protéines bactériennes. Toutefois, la dégraN
N
dation de la puromycine engendre la formation d'un produit
HO
5'
toxique chez l'homme. Par conséquent, la quête d'analogues
O
structuraux de la puromycine est menée dans l'idée de pourH
H
suivre conjointement plusieurs objectifs, tels: la recherche
H 3'
2' H
NH
OH
O
d'un nouvel antibiotique à large spécificité, une meilleure
compréhension du mécanisme de la synthèse ribosomale de
protéines en général, et de la biosynthèse de la puromycine H2N
OMe
chez Streptomyces alboniger.
Cette thématique s'inscrit dans des collaborations avec,
d'une part, l'équipe du Pr Antonio Jiménez, du centre de Biologie Moléculaire à l'Universidad
Autónoma de Madrid et, d'autre part, l'équipe du Pr Måns Ehrenberg du département de
Biologie Moléculaire à l'université d'Uppsala. Jiménez a besoin d'intermédiaires putatifs de la
biosynthèse de la puromycine, sur lesquels il réalise les tests avec des mutants de S.
alboniger. De son côté, Ehrenberg étudie l'activité de nos composés en tant qu'inhibiteurs de
la synthèse ribosomale des protéines. Les molécules finales ont été obtenues mais leur
purification par CLHP s'est avérée plutôt problématique et reste à optimiser. Quelques
échantillons ont cependant déjà été envoyés en Espagne et en Suède: les premiers résultats se
sont montrés très positifs.
De l'agarose à la diffusion centrale
Cyrille Rochas
Université Joseph Fourier - Laboratoire de Spectrométrie Physique - Unité Mixte de Recherche CNRS-UJF
B.P. 87 - 38402 Saint Martin d'Hères Cedex
Ce polymère naturel utilisé massivement dans les Sciences de la Vie a l'avantage de présenter
à peu près toutes les propriétés qui peuvent intéresser un physico chimiste! C'est un
polysaccharide gélifiant qui, suivant les conditions thermodynamiques, peut changer de
conformation et dont les propriétés mécaniques peuvent changer très fortement en fonction de
très faibles variations de structures chimiques. Les différents applications, les propriétés et la
structure du polymère seront présentées. La structure du gel sera donnée en fonction des
différentes diffusions de rayonnement, RX, neutrons et lumière. Le cas de la diffusion de la
lumière aux petits angles qui est un complément naturel aux précédentes techniques permet,
compte tenu de ce domaine angulaire particulier, d'accéder à des mesures de tailles beaucoup
plus importantes. Son application à certaine mesure de porosité sera explicitée en prenant
comme exemple les gels d'agarose.
Synthèse combinatoire de nucléotides triphosphates dérivés du GTP pour le
développement de désactivateurs de la protéine Ras
Laurent Soulèreab, Courtney Aldricha, Oliver Daumkea, Robert Gaila, Lars Kissaua, Alfred
Wittinghofera et Herbert Waldmanna
a
Institut Max Planck de Physiologie Moléculaire, Département de Chimie Biologique, Otto-Hahn Strasse 11,
Dortmund
b
Nouvelle adresse : Laboratoire de Chimie Organique, INSA Lyon, UMR CNRS-INSA-UCB 5181, 20 avenue
Albert Einstein 69961, Villeurbanne cedex.
La protéine Ras appartient à la grande famille des protéines G, elle fonctionne comme
« interrupteur cellulaire » dans la transmission de signaux biologiques aboutissant à la
différenciation ou la division cellulaire.[1] La protéine est active lorsqu’elle est lié au GTP et
inactive lorsqu’elle l’est au GDP. Elle possède également une activité Ras–GTPase lui
permettant d’hydrolyser le GTP en GDP pour retrouver son état inactif.[2]
Certaines formes mutées de la protéine Ras, présentent dans 30 % des cancers,
deviennent incapable d’hydrolyser le GTP auquel elles restent liées, émettant ainsi un signal
permanent de prolifération cellulaire favorisant un processus de cancérogenèse.
Dans ce cadre de recherche, la synthèse combinatoire de nucléotides triphosphates
dérivés du GTP a été développée. Cette démarche vise à plus ou moins long terme à
développer des désactivateurs[3], [4](structure pseudopeptidique) de la protéine Ras.
O
N
O
O
O
P O P O P O
OOO-
R
3 NH 4+
NH
N
NH2
O
OH OH
R
O
peptide
R1
O
[1]
[2]
[3]
[4]
R2
H. R. Bourne, D. A. Sanders, F. McCormick, Nature 1990, 348, 125 –132.
H. R. Bourne, D. A. Sanders, F. McCormick, Nature 1991, 349, 117–127.
A. Wittinghofer, H. Waldmann, Angew. Chem. 2000, 112, 4360 –4383
L. Soulère, C. Aldrich, O. Daumke, Robert Gail, Lars Kissau, A. Wittinghofer, H.
Waldmann, ChemBioChem 2004, 5, 1448 – 1453
Ciblage d'Helicobacter Pylori par des cyclodextrines
Bernard Bertino Ghera et Hélène Parrot-Lopez
UMR-CNRS 5181, Equipe synthèse et études des propriétés biomoléculaires de systèmes vectoriels, Bât. J.
Raulin, Université Claude Bernard, 43 Bd du 11 Novembre 1918, 69622 Villeurbanne, France
E-mail: bertino_bernard@voilà.fr
Le transport et la vectorisation de principes actifs sont des méthodologies bien
développées à l’heure actuelle, tout particulièrement dans les pathologies cancéreuses,
bactériennes et virales où les antibiotiques utilisés dans les thérapies classiques sont trop
souvent toxiques, pas assez spécifiques ou conduisent à l’apparition de résistances.
Un vecteur permet de cibler, en se liant de manière spécifique, une cellule, un organe
ou un tissu. Ce système doit donc transporter une molécule bioactive dans des liquides
biologiques de l’organisme vers la cellule, organe ou tissu tout en assurant sa libération au
contact de la cible. Les cyclodextrines, oligosaccharides cycliques, constituent un candidat
potentiel pour ce type d’application par leur capacité à former des complexes d’inclusion avec
des principes actifs dans l’eau, et par leur biodégradabilité. Cependant, leur modification est
nécessaire pour réaliser le ciblage.
Dans ce travail, nous avons réalisé la synthèse de deux nouveaux vecteurs aptes à la
reconnaissance cellulaire et au transport de molécules bioactives afin de cibler Helicobacter
Pylori. Cette bactérie est un agent principal de différents troubles gastriques et est aussi
considérée comme carcinogène de classe I (les plus dangereux) par l'OMS (Organisation
Mondiale de la Santé). La vectorisation d'antibiotiques pour cibler la bactérie constitue une
nouvelle approche prometteuse pour lutter contre l'infection à Helicobacter Pylori.
Les deux vecteurs sont constitués d'une β-cyclodextrine portant, sur la face primaire,
une antenne glycoconjuguée composé d'une N-acétylglucosamine ou d'un L-Fucose et d'un
espaceur à neuf atomes de carbone. Une liaison amide lie le sucre à l'antenne de
reconnaissance, tout comme celle-ci à la β-cyclodextrine.
Le ciblage des vecteurs est assuré par leur partie glycoconjugué comportant le LFucose ou la N-acétylglucosamine. Ces deux sucres sont reconnus par des adhésines de la
bactérie. Le transport, quant à lui, est assuré par la partie cyclodextrine ayant la propriété de
former des complexes d'inclusion avec des molécules bioactives, dont des antibiotiques actifs
contre Helicobacter Pylori comme la clarithromycine ou le métronidazole. Le bras espaceur
hydrogénocarboné permet l'éloignement du sucre de la partie cyclodextrine et par conséquent
l'amélioration la reconnaissance de notre système.
NH
Sucre
(OH)
6
O
O
(HO)
7
(OH) 7
H2N
OH
Sucre
O
(OH)
+
O
(HO)
7
(OH)
7
6
Les diabètes : Emergence d’un risque sanitaire
Jean-Pierre PRALY
Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie - UMR CNRS-UCBL 5181 CPE-Lyon, bâtiment 308 - 43
boulevard du 11 Novembre 1918 - 69622 Villeurbanne
L’utilisation du glucose est l’objet d’une régulation complexe (hormones, enzymes,
etc) où toute déficience entraîne des taux de glucose sanguin anomaux, souvent trop élevés et
typiques d’états diabétiques. Ces pathologies autrefois peu fréquentes affectent de nos jours
~6 % des Occidentaux, avec nette prédominance des diabètes d’apparition tardive, dits de
type 2 ou non insulino-dépendants, car l’Insuline secrétée exerce des effets hypoglycémiants
atténués. Avec à long terme des complications sérieuses et une incidence en forte croissance
surtout en Afrique et Asie, les diabètes constituent un risque sanitaire préoccupant, sans doute
lié, comme l’obésité, aux changements de mode de vie des dernières décades où
sédentarisation, industrialisation, activité physique réduite, diète améliorée et/ou modifiée
affectent le métabolisme.
On donnera un aperçu sur les diabètes de type 2 dans le contexte actuel,1 les
traitements disponibles et les thérapies possibles, ainsi que les circonstances qui nous ont
amené à nous investir2,3 en ce domaine.
1
Chemistry and Biochemistry of type 2 diabetes S.A. Ross, E.A. Gulve, M. Wang, Chem.
Rev. 104 (2004) 1255-1282
2
The binding of N-acetyl-, and N-benzoyl-N-β-D-glucopyranosyl-ureas to glycogen
phosphorylase b : kinetic and crystallographic studies
N.G. Oikonomakos, M.
Kosmopoulou, S. E. Zographos, D. D. Leonidas, E. D. Chrysina, L. Somsak, V. Nagy, J.-P.
Praly, T. Docsa, B. Toth, P. Gergely, Eur. J. Biochem., 269 (2002) 1684-1696.
3
Synthesis of Glycogen Phosphorylase inhibitors Veronika NAGY, thèse, 15 décembre 2003.
Diabètes et protéines kinases
Peter Goekjian
Laboratoire de Chimie Organique 2-Glycochimie - UMR CNRS-UCBL 5181 CPE-Lyon, bâtiment 308 - 43
boulevard du 11 Novembre 1918 - 69622 Villeurbanne
Dans cette conférence, je discuterai de quelques opportunités pour la glycochimie dans
la transduction du signal. Notre recherche nous a menés dans plusieurs directions impliquant
les diabètes ou la chimie des sucres.
Les protéines kinases sont responsables pour la
transduction des signaux extracellulaires vers le noyau. Nos projets visent les protéines
kinases, en particulier le PKC-beta et le casein kinase II, ainsi que le O-linked GlcNAc
transferase.
ACIDES RIBONUCLÉIQUES ET ACIDES AMINÉS: UNE COMBINAISON RÉUSSIE
Pierre Strazewski
Laboratoire de Synthèse de Biomolécules (UMR 5181)
Université Claude Bernard Lyon 1
Le rôle principale cellulaire d’acides ribonucléiques est la synthèse ribosomale de protéines. Elle
est dominée par une réaction en principe spontanée, la réaction de transfert peptidique à l’aide de
deux acides ribonucléiques de transfert (ARNt), dont un est aminoacylé en position 3’ terminale
(ARNt-aa) et l’autre contient un peptide lié d’une façon covalente (ARNt-pept). Les deux ARNt
sont complexés par six appariements de bases à deux triplets dans le ribosome, donc à travers deux
intéractions codon-anticodon avec l’ARN messager (ARNm) aussi complexé par le ribosome.
Un but général des activités de recherche du «Laboratoire de
Synthèse de Biomolécules» c’est de comprendre les conformations actives et les correspondants paramètres thermodynamiques et, par conséquence, de comprendre et peut-être spécifiquement reproduire le cours
tri-dimensionnel précis de cette réaction sans ribosome. Le contrôle de
la synthèse des protéines par les acides ribonucléiques est une question
fondamentale encore ouverte dans la communauté scientifique. Pour en
arriver, il est nécessaire d’étudier les propriétés des deux bouts d’une
ARNt, le terminus CCA 3’ qui est lié de façon covalente avec un ou
plusieurs acides α-aminés, et le boucle de l’anticodon qui expose son
triplet de nucléotides ce que permet à une reconaissance moléculaire par
un codon complémentaire sur l’ARNm.
Sur le plan pratique le LSB a quelques objectifs à mi-terme: Un biomédical, un autre supramoléculaire/nouveaux matériaux. Les analogues de l’ARNt-aa de type puromycine (1) ont le potentiel d’un nouveau antibiotique à large spécificité de pathogènes, ce qui
N
est particulièrement intéressant dans la lutte actuelle contre les nouN
N
HO
veaux pathogènes multi-résistants. En synthétisant des analogues
O N N
structuraux de la puromycine dont la conformation du ribofuranose est
O NH OH
1 contrainte1 , on obtiendra – à l’aide d’une nouvelle méthode2 – de nouveaux composés potentiellement bioactifs. Le laboratoire a aussi
H2N
élaboré une méthode d’immobilisation de tels analogues sur phase soliOCH3
de3 , sur laquelle on peut synthétiser des composés conjugués ARN-3’peptidyle.4 Les premiers exemples de ce nouveau type
NH2
de composés sont des macromolécules fortement amphiN
N
philes qui s’arrangent dans des nanovésicules dispersées UUCUCGGGG-5'-OH
O
º • • • • º • •
N
N
dans un milieu aqueux ou déposées sur une surface en CGGAGCUCCACC
O P O
O
O
verre. Cette amphiphilie, en combinaison avec l’évidente
3'
biodégradibilité des macromolécules, peut être intéresO
NH OH
sante dans des applications de nouvaux matériaux, par
exemple, comme vecteur micellaire de drogues ou
+
CH 3
H3N-Peptide NH
comme matériaux multicouches à l’échelle de quelques
nanomètres.5
1
2
3
4
5
par exemple: Y. Choi, C. George, P. Strazewski, V. E. Marquez: “Synthesis of a Conformationally Locked Version of
Puromycin Amino Nucleoside” Org. Letters 2002, 4, 589-592.
N.Q. Nguyen Trung, O. Botta, S. Terenzi, P. Strazewski: “A practical route to 3’-amino-3’-deoxyadenosine derivatives and
puromycin analogues” J. Org. Chem. 2003, 68, 2038-2041.
N.Q. Nguyen Trung, S. Terenzi, G. Scherer, P.Strazewski: “High yield immobilisation of a puromycin analogue for the solid
support synthesis of aminoacyl-tRNA fragments” Org. Letters 2003, 5, 2603-2606.
S. Terenzi, E. Biała, N. Q. Nguyen-Trung, P. Strazewski: “Amphiphilic 3’-Peptidyl-RNA Conjugates”
Angew. Chem. 2003, 42, 3015-3018; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2909-2912.
A.N. Lazar, A.W. Coleman, S. Terenzi, P. Strazewski: “Observation of the Formation of Supported Lipid Bilayers (SLBs) by
Amphiphilic Peptidyl-RNAs” (soumis 2004).