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Annales de Cardiologie et d’Angéiologie xxx (2012) xxx–xxx
Article original
Stress oxydant et effets bénéfiques rénaux de la restriction sodée dans
l’insulinorésistance chez le rat
Oxydative stress and beneficial effect of sodium restriction on kidney damage associated with insulin
resistance in rats
C. Oudot , A.-D. Lajoix , B. Jover , C. Rugale ∗
Centre de pharmacologie et innovation dans le diabète, FRE 3400 Montpellier, université de Montpellier, 34093 Montpellier, France
Reçu le 12 avril 2012 ; accepté le 22 avril 2012
Résumé
L’objectif de ce travail était d’évaluer l’influence de la restriction de l’apport alimentaire en sodium sur les changements métaboliques et rénaux
associés à une insulinorésistance. À huit semaines d’âge, les rats reçoivent soit un régime contenant 60 % de fructose avec ou sans sodium, soit une
alimentation standard pendant 12 semaines. L’insulinorésistance et l’albuminurie induites par un régime riche en fructose s’accompagnent d’une
fibrose et d’une augmentation du stress oxydant rénaux. Le régime désodé prévient l’insulinorésistance, la fibrose rénale et l’albuminurie induites
par le régime fructose. Ces effets bénéfiques rénaux sont associés à une diminution de l’activité de la NADPH oxydase rénale. Le statut oxydatif
représente probablement une des cibles majeures de l’effet favorable de la restriction sodée sur les altérations rénales liées à l’insulinorésistance,
sans exclure l’intervention d’autres mécanismes.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Fructose ; Anion superoxyde ; Fibrose rénale ; Albuminurie
Abstract
The aim of this work was to evaluate the influence of dietary sodium restriction on metabolic and renal changes associated with insulin resistance.
At 8 weeks of age, rats received either a diet containing 60% fructose with or without sodium or a standard diet for 12 weeks. The insulin resistance
and albuminuria induced by the high fructose diet were associated with a fibrosis and increase in oxidative stress in the kidney. The low salt diet
prevented insulin resistance, renal fibrosis and albuminuria induced by the fructose diet. These beneficial effects on the kidney were associated
with a decrease in kidney NADPH oxidase activity. Oxidative status is probably one of the major targets of the favourable effect of salt restriction
on renal changes associated with insulin resistance, without excluding the involvement of other mechanisms.
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Keywords: Fructose; Superoxide anion; Renal fibrosis; Albuminuria
1. Introduction
L’insulinorésistance est une caractéristique majeure
du syndrome métabolique et un modèle bien connu
∗ Auteur correspondant. Groupe rein et hypertension, institut universitaire de
recherche clinique, 641, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34093 Montpellier
cedex 5, France.
Adresse e-mail : [email protected] (C. Rugale).
d’insulinorésistance est obtenu chez le rat par la consommation d’un régime enrichi en fructose (> 60 % des calories)
[1,2]. Ce régime s’accompagne d’une hypertriglycéridémie,
d’une hyperinsulinémie [3], d’une hypertrophie rénale [4,5],
d’une hypertrophie cardiaque [6] et d’une augmentation du
stress oxydant [7]. De nombreuses études ont également montré
que l’ingestion de fructose a un impact négatif sur la morphologie et la fonction rénale. Des blessures tubulo-interstitielles
et une augmentation de la protéinurie ont été rapportées dans
la littérature [4,5,8]. L’apparition d’une hypertension artérielle
0003-3928/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2012.04.017
Pour citer cet article : Oudot C, et al. Stress oxydant et effets bénéfiques rénaux de la restriction sodée dans l’insulinorésistance chez le rat. Ann
Cardiol Angeiol (Paris) (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2012.04.017
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sous ce régime est plus controversée, elle semble en fait plutôt
modeste voire absente [4,9].
L’influence potentielle d’autres paramètres nutritionnels tels
que la consommation de sodium chez le sujet présentant un
syndrome métabolique a été négligée. Or le sel a des effets
cardiovasculaires et rénaux par lui-même. En effet, nous avons
montré antérieurement, autant chez l’homme que chez le rat,
qu’une consommation excessive ou réduite en chlorure de
sodium modulait la protéinurie en l’absence ou en présence
d’une hypertension artérielle [10–12].
L’objectif de ce travail était d’évaluer l’influence de la restriction de l’apport alimentaire en sodium sur les changements
métaboliques et rénaux associés à une insulinorésistance.
L’hypothèse principale était que les altérations rénales et
métaboliques associées à un régime riche en fructose pouvaient
être minorées par une restriction en sodium.
2.3. Pression artérielle et paramètres glycémiques
Un jour avant l’expérimentation, un cathéter polyéthylène
(PE-50) a été implanté sous anesthésie dans la carotide droite
et laissé sous la peau du cou. Les rats ont été mis à jeun toute
une nuit. Le lendemain, le cathéter est externalisé et la pression
artérielle est mesurée chez l’animal vigil suivie d’un premier
prélèvement (200 ␮L) de sang pour la mesure de la glycémie
(glucomètre Optium Xceed, Medesense) et de l’insuline (kit
Elisa, Millipore, Billerica, MA, États-Unis). La sensibilité à
l’insuline est calculée par l’index HOMA : (insuline plasmatique
à jeun en ␮U/mL × glucose plasmatique à jeun en mg/dL)/2,430
[13]. Le rat est ensuite anesthésié et un second prélèvement de
sang (1 mL) a été obtenu pour le dosage de la créatinine plasmatique (technique de Jaffe, Creatinine Assay Kit DICT-500,
GENTAUR).
2.4. Morphologie rénale et stress oxydant
2. Animaux et méthodes
Les différents travaux de cette étude ont été conduits en
accord avec les directives du ministère français de l’Agriculture
et les conventions européennes sur l’utilisation et le conditionnement des animaux de laboratoire (Permis B-3417226 ET 34179)
et conforme avec le guide et l’utilisation d’animaux de laboratoire publié par l’Institut national de santé (publication no 85-23,
révisé en 1996).
Le rein gauche a été perfusé avec une solution de formaline à
10 % comme décrit précédemment [14]. Après inclusion dans la
paraffine, les coupes de rein (3–5 ␮m) ont été colorées au rouge
Sirius à 0,1 % pour marquer le collagène. Les champs ont été
digitalisés avec un microscope Nikon TM300 équipé d’un système d’imagerie digitale (DXM1200, Nikon). Le collagène a été
quantifié (ImageJ) et les résultats ont été exprimés en pourcentage de la superficie totale de chaque champ (20–25 champs par
rat).
2.1. Animaux et protocole
2.5. Activité de la NADPH oxydase
L’étude est menée sur des rats mâles Sprague-Dawley (n = 24)
de 200–220 g au début de l’étude (Charles River ; L’Arbresle,
France), maintenus dans une salle à température de 22 ◦ C,
avec un cycle d’éclairage de 12/12 heures. Les rats reçoivent
soit un régime riche en fructose (60 %) avec un contenu en
sodium normal (0,64 % NaCl, n = 7) ou sans sodium (< 0,01 %
NaCl, n = 8), soit une alimentation standard (A04, UAR, Épinaysur-Orge, n = 9) contenant 0,64 % NaCl, pendant 12 semaines.
Ce terme de 12 semaines de régime fructose a été déterminé à partir d’une étude préliminaire où le métabolisme
glucidique (test de tolérance au glucose et à l’insuline) et
l’albuminurie ont été évalués à quatre, six, huit et 12 semaines
du régime fructose. Une insulinorésistance sans intolérance au
glucose et une albuminurie significative étaient observées à
12 semaines.
Le tissu rénal a été homogénéisé dans un tampon phosphate
(50 mM KH2 PO4 , 1 mM EGTA, 50 mM sucrose ; pH 7,4) à une
concentration de 20 mg/mL. L’activité de la NADPH oxydase a
été déterminée sur 50 ␮L d’homogénat de rein par la chimioluminescence à la lucigénine (5 ␮M) après addition de NADPH
(0,1 mM). Les mesures ont été effectuées toutes les 30 secondes
pendant 30 minutes (luminomètre Tecan). L’activité de l’enzyme
a été évaluée par la pente de la production (vitesse d’activité)
d’anion superoxyde (O2 ◦− ) et par la production cumulée d’O2 ◦−
exprimée en unité relative (RLU : relative light units) par milligramme de tissu.
2.2. Paramètres métaboliques
La dernière semaine, les animaux ont été placés en cage
à diurèse individuelle avec un accès libre à l’eau et la nourriture. Après trois jours de stabilisation, le poids corporel, la
consommation solide et hydrique et la diurèse ont été mesurés quotidiennement pendant trois jours. L’excrétion urinaire
d’albumine a été dosée par technique Elisa (AssayMax Rat,
Albumin Elisa Kit, ERA2201-1, Assaypro).
2.6. Analyse statistique
Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM. Une Anova
à un facteur a été réalisée pour chacune des variables mesurées.
Les comparaisons inter- et intragroupes ont été réalisées avec le
test de Fisher PLSD (protected least significance difference).
3. Résultats
3.1. Paramètres métaboliques et paramètres glycémiques
Les caractéristiques générales des rats à la 12e semaine de
régime sont présentées dans le Tableau 1. Le poids corporel final est similaire dans les groupes recevant un régime
Pour citer cet article : Oudot C, et al. Stress oxydant et effets bénéfiques rénaux de la restriction sodée dans l’insulinorésistance chez le rat. Ann
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Tableau 1
Influence du régime enrichi en fructose avec ou sans apport en sodium sur les paramètres expérimentaux.
Paramètres
NS Standard
Poids corporel (g)
Consommation solide (g.24 h−1 )
Excrétion de Sodium (mmoles.24 h−1 )
Glycémie à jeun (mg.dL−1 )
Insulinémie à jeun (ng.mL−1 )
HOMA index
PAM rat vigil (mmHg)
Créatinine plasmatique (mg.dL−1 )
453
19
1,64
126
1,19
1,58
121
0,41
±
±
±
±
±
±
±
±
NS Fructose
8
2
0,08
10
0,10
0,15
4
0,051
434
19
1,58
121
1,89
2,81
122
0,53
±
±
±
±
±
±
±
±
DS Fructose
12
1
0,02
3
0,29*
0,44*
4
0,06
379
20
0,03
104
1,44
1,82
123
0,50
±
±
±
±
±
±
±
±
14*,**
1
0,01*,**
5
0,18*
0,21**
5
0,04
NS : normosodé ; DS : désodé ; PAM : pression artérielle moyenne ; HOMA : Homeostasis Model Assessment. * p < 0,05 comparé au NS standard ; ** p < 0,05 comparé
au NS fructose.
Index de masse rénale
a.
9,00
mg/g de poids de l’animal
contenant du NaCl avec ou sans fructose. En revanche, les rats
soumis au régime sans sodium ont un poids corporel significativement inférieur aux deux autres groupes. La consommation
de nourriture est comparable dans les trois groupes expérimentaux. L’excrétion urinaire de sodium est similaire dans les deux
groupes NS et, comme attendu, elle est pratiquement nulle dans
le groupe en régime sans sodium.
Mesurée à jeun, la concentration de glucose dans le sang est
similaire entre tous les groupes. En revanche, le taux sanguin
d’insuline et l’HOMA index sont plus élevés chez les rats des
deux groupes nourris avec 60 % de fructose. Toutefois, cette
élévation est significativement atténuée dans le groupe recevant le fructose en absence de chlorure de sodium (groupe DSF,
Tableau 1).
*
*
7,00
5,00
3,00
NSS
NSF
DSF
3.2. Pression artérielle et paramètres rénaux
b.
Excrétion urinaire d’albumine
10000
*
1000
µg/24h
La pression artérielle moyenne mesurée chez le rat vigil n’est
pas affectée par les manipulations alimentaires (Tableau 1). La
concentration plasmatique de créatinine est également similaire
dans les trois groupes expérimentaux.
Comme présenté sur la Fig. 1a, la masse rénale indexée
au poids du corps est plus importante dans les deux groupes
nourris avec 60 % de fructose, indépendamment de la présence ou non de sodium dans la nourriture. Le régime fructose
s’accompagne d’une augmentation significative de l’excrétion
urinaire d’albumine quand le sodium est présent. En revanche,
cette augmentation n’est plus observée quand le sodium est retiré
du régime fructose (Fig. 1b).
100
10
1
NSS
3.3. Morphologie rénale et stress oxydant
Comme illustré sur la Fig. 2, l’analyse histologique du rein
révèle la présence d’une fibrose glomérulaire et interstitielle plus
importante dans le groupe fructose en apport standard de sodium
comparé au groupe témoin correspondant. Cette augmentation
de fibrose rénale associée au régime fructose est prévenue dans
le groupe en restriction sodée.
La pente de la production et la production cumulée d’O2◦−
par le tissu rénal sont significativement augmentées avec le
régime à base de fructose en comparaison avec le groupe témoin
(Fig. 3). Le régime désodé fructose normalise ces deux paramètres.
†
NSF
DSF
Fig. 1. Paramètres rénaux dans les groupes normosodé standard (NSS), normosodé fructose (NSF) et désodé fructose (DSF). a : index de masse rénale ;
b : excrétion urinaire d’albumine. * : p < 0,05 comparé au NS standard, † :
p < 0,05 comparé au NS fructose.
4. Discussion
Les résultats de la présente étude confirment l’installation
d’une résistance à l’insuline avec hyperinsulinémie sans hyperglycémie chez le rat soumis à un régime enrichi en fructose
[7,15]. Cette insulinorésistance s’accompagne d’une hypertrophie rénale, d’une protéinurie et d’une fibrose interstitielle. Nos
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Fig. 2. Marquage du collagène par la coloration au rouge Sirius exprimé en pourcentage de la surface des coupes. * : p < 0,05 comparé au NS standard, † :
p < 0,05 comparé au NS fructose.
a.
Vitesse d’activité de la NADPH oxydase
*
8
(RLU/sec)
6
†
4
2
0
NSS
b.
10000
NSF
DSF
Production d’O2°*
(RLU/mg tissu)
8000
6000
†
4000
2000
0
NSS
NSF
DSF
Fig. 3. Évaluation du stress oxydant rénal. a : vitesse d’activité de la NADPH
oxydase ; b : production d’anion superoxyde. * : p < 0,05 comparé au NS standard, † : p < 0,05 comparé au NS fructose.
résultats sont en accord avec ceux rapportés après un, deux ou
plusieurs mois de fructose [5,16,17].
L’observation principale du présent travail est la prévention
des modifications rénales quand le sodium est retiré de la nourriture. La réduction de l’albuminurie et de la fibrose rénale ne sont
pas liées à une modification de la pression artérielle, ou de la
filtration glomérulaire approchée par la créatinine plasmatique.
Elle pourrait être, au moins en partie, due à l’amélioration de la
sensibilité à l’insuline elle-même.
De manière intéressante, le régime désodé prévient
l’augmentation de la vitesse d’activité de la NADPH oxydase
et la stimulation de la production d’anion superoxyde. Cette
réduction du stress oxydant précédemment décrite au niveau
plasmatique et cardiovasculaire [7,15] est observée ici au niveau
rénal. Nous avons antérieurement décrit dans l’hypertension
artérielle que ce régime désodé s’accompagnait d’une réduction
du stress oxydant et d’une prévention de l’albuminurie [12]. De
plus, la production par la NADPH oxydase d’O2 ◦− dans les
cellules rénales [18–20] et la réduction de la protéinurie avec
des antioxydants ou des inhibiteurs de la NADPH oxydase ont
été rapportées chez le rat et la souris diabétiques [21,22]. En
accord avec ces résultats, ceux de la présente étude sont en faveur
d’une implication du stress oxydant dans les dommages rénaux
de l’insulinorésistance. Parmi leurs effets, les espèces réactives
de l’oxygène peuvent modifier la constitution de la barrière glomérulaire, par une diminution du nombre de podocytes dans un
modèle de souris diabétique db/db [21] et de syndrome métabolique [23] ou par un réarrangement moléculaire de la fente
diaphragmatique conduisant à une albuminurie [24]. L’effet
bénéfique de la restriction sodée sur la protéinurie pourrait être
en rapport avec une diminution des modifications structurelles
et fonctionnelles du podocyte induites par les espèces réactives
de l’oxygène.
Parallèlement, le régime sans sel est associé à une diminution
du marquage histologique des collagènes, suggérant une réduction de la fibrose rénale dans notre modèle. Dans le diabète de
type 2 (souris db/db), la production d’H2 O2 générée par Nox
4 dans le rein était augmentée et associée à une augmentation de
fibronectine, un effet supprimé par un inhibiteur de la NADPH
[25]. Comme pour l’albuminurie, la prévention de la fibrose
rénale par le rédime désodé pourrait être en relation avec la
réduction du stress oxydant dans l’insulinorésistance. L’absence
de modification de l’effet trophique rénal par la restriction en
sodium suggère que d’autres mécanismes sont impliqués dans
l’hypertrophie rénale.
Pour conclure, ce travail démontre une implication du stress
oxydant dans les effets bénéfiques de la restriction alimentaire en
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sodium sur les dommages rénaux associés à une insulinorésistance. Le statut oxydatif représente probablement une des cibles
majeures de cet effet bénéfique au niveau rénal, sans exclure
l’intervention de l’effet bénéfique sur la sensibilité à l’insuline
et d’autres mécanismes comme la réaction inflammatoire.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
Remerciements
Carole Oudot a bénéficié d’un soutien de la Fondation de
recherche sur l’hypertension artérielle.
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