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Séminaires & Conférences Chimie École Doctorale 459
Jeudi 10 Décembre 2015, 13h45
Salle de Cours SC-16.01 – UM Faculté des Sciences (campus Triolet)
Perspectives diagnostiques et thérapeutiques
pour des inhibiteurs sélectifs de la MMP12
Dr. Laurent DEVEL, Chercheur CEA
Laboratoire Chimie pour le Vivant, IBiTec-S, CEA-Saclay, Gif-sur-Yvette
Co-Auteurs : Laurent DEVEL,[a] Thomas BORDENAVE,[a] Marion HELLE,[a] Boris GARNIER,[b] Mylène BERNES,[a] Robert
THAI,[a] Fabrice BEAU,[a] Sadeghi MEHRAN,[c] Elias FATTAL,[b] Sylviane LESIEUR,[b] Vincent DIVE[a]
[a]
iBiTec-S, Commissariat à l’Énergie Atomique, CE Saclay, 91191 Gif-sur-Yvette cedex, France
Institut Galien Paris-Sud, UMR 8612 CNRS, Université Paris-Sud 11, 5 rue J.B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry, France
[c]
Cardiovascular Molecular Imaging Laboratory, VA Connecticut Healthcare, 950 Campbell Avenue, Ste Building 2, West
Haven, CT 06516, USA
[b]
Notre équipe s’intéresse aux Métallo Protéases de la Matrice extracellulaire (MMP), protéases
notamment surexprimées dans plusieurs pathologies à composante inflammatoire.[1] A travers le
développement de librairies de pseudo peptides phosphiniques et leur criblage sur un jeu de
plusieurs métallo protéases, nous avons identifié le premier inhibiteur hautement sélectif de la
MMP-12 ou macrophage élastase ; le RXP470.1.[2] La valeur de cet inhibiteur et sa capacité à cibler
sélectivement cette protéase in vivo ont préalablement été démontrées dans un modèle murin
d’athérosclérose.[3] Dans ce cas, un traitement par le RXP470.1 de souris ayant développé des
plaques d’athéromes, a non seulement permis de bloquer le développement de ces plaques mais
également d’en limiter leur rupture validant ainsi la MMP12 comme cible thérapeutique potentielle
dans cette pathologie. Plus récemment, le RXP470.1 a également été validé dans un modèle murin
d’arthrite rhumatoïde[4] et dans un modèle d’infection virale.[5] Ces résultats ont constitué le point
départ de nouvelles approches mises en place au laboratoire. Nous avons ainsi identifié une
nouvelle génération d’inhibiteurs de MMP-12 de structures simplifiées et originales en vue
d’applications thérapeutiques.[6,7] En vue d’applications plus diagnostiques, des analogues de ces
inhibiteurs sélectifs possédant des groupements rapporteurs fluorescents ont également été
développés. Enfin, des nanoparticules décorées par le RXP470.1 et dédiées au ciblage actif de la
plaque d’athérome instable sont en cours d’optimisation. L’ensemble de ces approches sera
présenté. Plus généralement, cette présentation sera également l’occasion de discuter les
problématiques associées aux développements d’outil diagnostiques et thérapeutiques.
Références
1. Vandenbroucke R.E., Libert C. (2014) Is there new hope for therapeutic matrix metalloproteinase inhibition ? Nature Reviews.
Drug discovery, 13: 904-927.
2. Devel L., Rogakos V., David A., Makaritis A., Beau F., Cuniasse P., Yiotakis A., Dive V. (2006) Development of selective
inhibitors and substrate of matrix metalloproteinase-12. J. Biol. Chem., 281: 11152-11160.
3. Johnson J.L., Devel L., Czarny B., George S.J., Jackson C.L., Rogakos V., Beau F., Yiotakis A., Newby A.C., Dive V. (2011) A
selective matrix metalloproteinase-12 inhibitor retards atherosclerotic plaque development in apolipoprotein E-knockout mice.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 31: 528-535.
4. Lim N.H., Meinjohanns E., Bou-Gharios G., Gompels L.L., Nuti E., Rossello A., Devel L., Dive V., Meldal M., Nagase H.
(2014) In vivo imaging of matrix metalloproteinase 12 and matrix metalloproteinase 13 activities in the mouse model of
collagen-induced arthritis. Arthritis Rheumatol., 66: 589-598.
5. Marchant D.J., Bellac C.L., Moraes T.J., Wadsworth S.J., Dufour A., Butler G.S., Bilawchuk L.M., Hendry R.G., Robertson
A.G., Cheung C.T., Ng J., Ang L., Luo Z., Heilbron K., Norris M.J., Duan W., Bucyk T., Karpov A., Devel L., Georgiadis D.,
Hegele R.G., Luo H., Granville D.J., Dive V., McManus B.M., Overall C.M. (2014) A new transcriptional role for matrix
metalloproteinase-12 in antiviral immunity. Nature Med., 20: 493-502
6. Devel L., Beau F., Czarny B., Dive V. (2011) Pseudodipeptides as MMP inhibitors. WO2011/023864.
7. Devel L., Beau F., Amoura M., Vera L., Cassar-Lajeunesse E., Garcia S., Czarny B., Stura E.A., Dive V. (2012) Simple pseudo
dipeptides with a P2’ glutamate : a novel inhibitor family of MMPs and other metzincins. J. Biol. Chem.