Physiopathologie des troubles anxieux 2016

Physiopathologie
de l’anxiété
Dr S. Bartolami
Faculté des Sciences de l’Université Montpellier, INSERM
1198
2016
Introduction
Les maladies psychiatriques
19 à 33% population USA
25% population UE
Prévalence ♀= ♂
Dépression ♀>♂
Toxicomanie ♂>♀
1
- Parmi les troubles psychiatriques, les plus fréquents sont les
troubles anxieux.
- Manifestations pathologiques liée à la persistance d’un état
d’excitation neurologique ne correspondant pas à un besoin réel
- L’absence de soin chronicité, incurabilité
- Apparition sans raison identifiée ou suite à des maladies, des
toxicomanies ou une mauvaise hygiène de vie
I) Les différentes anxiétés
•Le syndrome de stress post traumatique (SPT)
•Le trouble panique (TP)
•Le Trouble obsessionnel compulsif (TOC)
•Les phobies
•L’anxiété généralisée (AG)
Ces 5 troubles peuvent avoir des symptômes
communs, ce qui rend leurs diagnostiques délicats
2
Les troubles anxieux sont aussi abordés en psychopathologie
analytique.
Syndrome de stress post-traumatique :
Névrose de guerre
Le trouble panique : Etat d’angoisse
Le Trouble obsessionnel compulsif : Névrose
obsessionnelle
Les phobies: Phobies hystériques ou
hystéries d’angoisse.
L’anxiété généralisée : Névrose d’angoisse
ou angoisse d’attente
Neurotransmetteurs impliqués dans les processus
anxiogènes ou anxiolytiques:
• sérotonine (5HT)
• Noradrénaline (NA)
• Cholescystokinine (CCK)
• CRH
•GABA
•Neuropeptide Y (NPY)
le
Amygda
Structures impliquées : le
cortex préfrontal, le
système limbique
(hippocampe et
amygdale), la formation
réticulée, le locus
coeruléus, le raphé et
l’hypothalamus
3
4
L’amygdale est le centre créateur
des émotions
•Reçoit des informations sensorielles et
sensitives (cortex somesthésique et sensoriels)
•Attribue à ces infos une dimension
émotionnelle (amygdale basolatérale ABL)
•Déclenche les comportements
émotionnels (amygdale centrale AC)
•Sous le contrôle du cortex préfrontal
qui détermine la pertinence
émotionnelle des stimuli
AC
Cortex
préfrontal
Cortex sensoriels,
somesthésique
Comportements
émotionnels
ABL
Dérégulation de l’amygdale
anxiété
Contrôle
Informations
environnementales
et mémorielles
Hippocampe
5
Contrôle
Informations
environnementales
et mémorielles
Hippocampe
Neurone
excitateur
Amygdale
basolatérale
Cortex préfontal
(contrôle)
centrale
Neurone
Glu
Neurone
inhibiteur
Glu inhibiteur
Glu
Glu
Neurone
excitateur
Glu
Neurone
excitateur
Glu
CRH
Shekhar et al., Stress, 2005, 8, 209-19
Mahan& Ressler 2012, TINS, 35, 24-35
ss
Stre
Cortex sensoriels,
somesthésique,
associatifs,
hippocampe
(informations
environnementales et
mémorielles)
GABA
Neurone
excitateur
E
ET
XI
AN
Neuropeptide Y
Comportements
émotionnels
SNA
Hypothal.
SGPA…
L’activité de l’amygdale repose
sur l’équilibre entre les
stimulations glutamatergiques
afférentes et les inhibitions
gabaergiques internes
6
L’amygdale « point névralgique » des pathologies anxieuses
Cortex préfrontal, sensoriels
associatifs, limbique
Hypothalamus
Axe cortico-surrénalien
SNA
Sub grise périaqueducale
Noyau du nerf X
Amygdale
CRH
DA
5HT
NA
Noyau parabrachial
Panique
cardiovasculaire
Ventilation
Aire tegmentale
ventrale
Raphé
Locus
coeruleus
Coplan & Lydiard, Biol Psychiatry, 1998; 44; 1264-1276
1) Le syndrome de stress posttraumatique (SPT)
•
•
•
•
•
•
Cause: un stress extrême
Peut apparait après une période de latence
Plus ancien trouble anxieux décrit (1871, guerre de
sécession)
Plicaturie (14-18) Torpillage/Faradisation Clovis
Vincent
Mortalité SPT post guerre des Malouines/ Falklands
(1982) > Mortalité de cette guerre dans UK army
Reconnu en France qu’à la suite de la 1ere guerre du
Golfe/Koweit (1990-91)
Tolin et al., 2006, Psychol; Bull., 132, 959-92
Andreasen, Brave new brain, 2001
7
Survient chez 5-30% des traumatisés
♀>♂
Susceptibilité :
(i) gravité du stress (100% occurrences chez les
victimes de tortures répétées et les brûlés)
(ii) Sujet est exposé à un risque vital ou est témoin de
la mort d’autrui
(ii) fragilité psychologique, qualité de l’entourage,
antécédents infantiles.
•
Symptômes: reviviscence du drame souvenirs récurrents,
cauchemars répétitifs, hallucinations sensorielles, décharges
émotionnelles, céphalées, sudation, asthénie, tremblements
hypervigilance permanente sursauts,
insomnie, troubles de la concentration et de la mémoire,
hypersensibilité (bruit), irritabilité
comportement d’évitement des situations
associées au trauma introversion, activités
socioprofessionnelles, paranoïa, régression de la personnalité
(infantilisation, crainte de l’environnement, dépendance et
recherche de protection)
comportement dissociatif (30%) indifférence ou
absence de perception des objets liés au trauma, absence du
souvenir du trauma surcompensation cortex préfrontal
médian (cf plus loin)
Andreasen, Brave new brain, 2001
8
Sujet SPT
Régulation de la peur déficiente
Sujet sain
Régulation de la peur efficace
Résistance au stress
+
Contrôle de la peur
+
Discrimination des menaces
environnementales
Oubli de la peur
Sujet SPT
Régulation de la peur déficiente
Hypersensibilité au stress
HYPERVIGILANCE
1
+
Conditionnement de peur
(encodage et rappel)
+
3
2
Généralisation des menaces
environnementales
EVITEMENT
Persistance et réactivation du
souvenir du trauma
REVIVISCENCE
Sujet sain
Régulation de la peur efficace
Résistance au stress
+
Contrôle de la peur
+
Discrimination des menaces
environnementales
Oubli de la peur
9
Aspects cognitifs: Anomalie du traitement et du contrôle mnésique
des émotions + établissement d’un conditionnement de peur
•Amygdale : détermination de l’importance d’une
menace/danger et déclenchement de la peur
Encodage
des
•Cortex préfrontal (CPF) : extinction de la peur et de
souvenirs
son souvenir
émotionnels
•Hippocampe : mémorisation des épisodes
autobiographiques et encodage du conditionnement de
peur
LC
Arrêt de la peur Centre de la peur
SNA
Amygdale
CPF
Rét
SNE
e
ntio
n/ou
bli d
e la
peu
r
Hippocampe
Comportements
défensifs, réponse
au stress
Mémorisation
et rappel de la peur
Apprentissage inconscient palvovien
Peur conditionnée
10
Imagerie cérébrale
CPF
Amyg
Hypoactif
CPF
Arrêt de la peur
Volume et fonctionnement du CPF
Fonctionnement de l’amygdale
Volume de l’hippocampe
Neurotoxicité touchant les neurones
surexposés aux glcc.
Hyperactif
Centre de la peur
Défaillance
Rét
enti
on/o
ubli
de l
a pe
ur
LC
SNA
SNE
Amygdale
Hippocampe Glcc
Comportements
défensifs, réponse
au stress
Mémorisation
et rappel de la peur
Dysfonctionnel
Mécanismes de la reviviscence et de l’hypervigilance
Des stimuli environnementaux en relation avec le trauma initial
Amygdale hyperréactive (BL)
Renforcement du
conditionnement
de peur
Reviviscence
Altérations
Hippocampe
hippocampe et CPF
souvenirs
Rappels
Amydale (AC) envahissants et
mnésique
hyperactivité de
du trauma
l’amygdale
LC et
Stress, Peur…
SNA
hypervigilance et
NA, glcc
effets somatiques
Activations cardiovasculaires, respiratoires…
11
• Aspects neurologiques: hyperactivité noradrénergique
impliquant le locus coeruléus, le SL et le cortex sensoriel
Désensibilisation des autorécepteurs α2 des
neurones du locus coeruléus
la neurotransmission 5HT (rétrocontrôle réactionnel sur
amygdale ?)
la neurotransmission opioïdes (enképhaline, endorphine,
dynorphine)
activité OS (médullosurrénales)
sur les organes
libération de A et NA
12
2) Le trouble panique
•
Symptômes: crises anxieuses soudaines et violentes
imprévisibles sans déclencheur identifié.
Parfois un stress important ou l’usage de psychotropes (cannabis,
cocaïne) précédent l’apparition du TP
crises associées à des manifestations
somatiques: palpitations, bouffées de chaleur, douleurs de
poitrine, dyspnée ou hyperventilation, sudation,
tremblements, vertiges, nausées, hypertonie musculaire…
mauvaise interprétation des signes somatiques
mort imminente, folie …
• Approche analytique du TP : Etat d’angoisse
« L’angoisse se produit sans rapport avec les conditions
quelconques…comme un accès spontané et libre sans qu’il
puisse être question d’un danger ou d’un prétexte »
S Freud
13
• Données épidémiologiques
Prévalence 4,7% (prédominance ♀)
Apparition moyenne 24 ans
Comorbidité: autres troubles anxieux, dépression
et
cardiovasculaire ↑
Occurrence sans signe avant-coureur, après une période de
vie stressante ou de toxicomanie
• Données génétiques
Etudes familiales et gémélaires
facteurs génétiques
seraient impliqués à 30-40%
Sur 35 gènes candidats
aucun résultat concluant
Maron et al., 2010, Mol Psychiatry, 15, 681-701
• Neurobiologie du TP: origine cérébrale malgré les
manifestations somatiques (agents panicogènes induisent des crises sans troubles
somatiques)
• Anomalies multiples liée à l’interaction de plusieurs
innervations
Hyperactivité
• CRH
• CCK
hypersensibilité des récepteurs
• NA
désensibilisation des autorécepteurs α2
• GABA
• 5HT
Hypoactivité
altération moléculaire
du nombre des récepteurs inhibiteurs 5HT1a
14
Désensibilisation des autorécepteurs α2 des neurones du LC
Anomalies sont interconnectées et leurs effets se combinent
Anxiété
Activations anormales du SL, cortex,
Substance grise périaqueducale
Crise de panique
Hypothalamus
Noyau du tractus solitaire
Activation orthosympathique
Troubles somatiques
15
Concept psycho-cognitif de la physiopathologique du TP
TP = Activation inappropriée du circuit de la peur
(réagit en présence d’un danger proche immédiat)
Activation par crises aigues: décharges des noyaux du
attaque de panique
tronc cérébral
Activation déclenchée par des stimulations
environnementales dont la perception reste inconsciente
Complications anxieuses secondaires
anxiété d’anticipation
agoraphobie
16
Le circuit de la peur
Vision Audition
Stimulations environnementales anxiogènes
Cortex Sensoriels
primaires
Cortex frontal es
iv
Thalamus
Amygdale
nit
og
c
s
ion
lat es
u
m èn
Sti xiog
an
Axe cortico
-surrénalien
Hypothalamus (CRH)
Sub grise périaqueducale
Panique
via noyaux tronc cérébral
cardiovasculaire
Noyau du nerf X
Noyau parabrachial
Ventilation
Comportements de défense
face au danger immédiat
Cortex
associatifs
Coplan & Lydiard, Biol Psychiatry, 1998; 44; 1264-1276
Rôle central de l’amygdale dans la médiation de la peur
Raphé
Hypothalamus
Axe cortico-surrénalien
Sub grise périaqueducale
Panique
5HT
Amygdale
Noyau du nerf X
cardiovasculaire
CRH
Noyau parabrachial
Locus
coeruleus
Ventilation
Noyau du tractus solitaire
SN autonome
Nerf X
Organes
Coplan & Lydiard, Biol Psychiatry, 1998; 44; 1264-1276
17
Amplifiée par l’impact de la CCK et anomalies 5HT
Implication de l’innervation noradrénergique dans le TP
CCK
Raphé
Cortex préfrontal
Cognition
R-5HT1a
Thalamus
5HT
Glu
CRH
SP
CCK
Amygdale
Activations corticales
Hypothalamus
Locus
coeruleus
Axe cortico-surrénalien
Sub grise périaqueducale
Glu
CCK
Émotion, peur
Noyau du tractus solitaire
PANIQUE
Panique
SN autonome
CCK
EFFETS SYNERGIQUES de la CCK et de la NA
18
Au niveau cellulaire.
CCK récepteurs métabotropiques CCK-B
perméabilité chlore des récepteurs ionotropiques
GABA-A blocage de l’inhibition gabaergique
Effet de la CCK selon le type de neurone
19
3) Le trouble obsessionnel compulsif
•
Symptômes: manifestations comportementales et
cognitives: idées fixes obsédantes ressenties comme
insensées et inopportunes.
compulsions : comportements répétitifs traduisant les
obsessions ou la lutte du sujet contre ses obsessions
• Souffrance compréhension que le comportement et les
pensées sont irrationnels, sans pouvoir les empêcher
• Le malade cache sa maladie le plus possible, ne consulte que
lorsque les manies et rituels sont invalidants
Maladie chronique, récurrente (50% de rechute)
• Approche analytique du TOC : Névrose obsessionnelle
« Si l’on empêche les malades de réaliser leurs actes obsédants
ou qu’ils croient eux-mêmes devoir y renoncer alors apparait une
angoisse terrible qui les oblige à céder à l’obsession. L’angoisse
n’est que dissimulée derrière l’acte obsédant qui n’est que le
moyen de se soustraire à l’angoisse»
Freud
20
Symptômes fréquents du TOC
Obsessions
•
Doute excessif à propos de la
réalisation d’une tâche
•
Peur de la contamination ou
de la saleté
Compulsions
•
Vérification
•
Lavage et nettoyage
•
Comptage
Besoin de symétrie ou
d’exactitude
•
Ordonnancement et rangement
•
Peur de causer du mal à autrui
•
Répétition
•
Préoccupation excessive du
bien et du mal
•
Accumulation
•
Prier
•
Pensées sexuelles intrusives et
inappropriées
•
Interprétation cognitivistes: Dysfonctionnements
comportementaux liés inhibition de comportements ancestraux,
normalement inhibés par les perceptions sensoriels
Comportement ancestral
message sensoriel
inhibition comportementale
Le malade se lave de manière répétitive tout en ayant conscience
d’être propre et de la folie de son comportement.
Anomalies des mécanismes régulateurs de la motricité
21
• Neurobiologie du TOC: principalement hyperactivité
sérotoninergique et/ou hypersensibilité des récepteurs 5HT
• Dysfonction des circuits cortico-striataux de régulation de la
motricité
4) Les phobies
•
Symptômes: anxiétés liées à une situation ou à la vue d’objets
très mal à l’aise, rythme cardiaque, vigilance, crises de
panique possibles.
Comportement d’évitement : le patient fuit les situations
craintes
anxiété car l’évitement est anxiogène.
Dépendance vis à vis de l’entourage (protection, séparation avec les
objets phobiques). Avec le temps l’évitement et la dépendance
s’aggravent.
Phobies + évitement + dépendance
Très mauvaise qualité de vie
+ souffrance
22
• 3 types de phobies :
- La phobie simple (11%) animaux, vue du sang, dentiste,
étrangers
- La phobie sociale (8%) interactions avec autrui, caractérisée
par des palpitations, tremblement de la voix, rougeur du visage et
pensées négatives (≠≠ l'anxiété de performance)
- L'agoraphobie (3%) peur de site précis non associés au TP, ou
il semble difficile au patient d'obtenir de l'aide ou de fuir
manifestations somatiques : céphalées, nausées,
vomissement, perte de contrôle de la vessie et des intestins.
• Neurobiologie : dysfonctionnement DA et 5HT ? structures
cérébrales ??
• Approche analytique des phobies : Hystérie d’angoisse ou phobies
hystériques
« La libido inemployée subit des transformations en angoisse pseudo-réelle
qui fait que le moindre danger est une substitution pour les exigences de la
libido…
Dans les phobies, on distingue nettement deux phases du processus
névrotique. La première est celle du refoulement de la libido et de sa
transformation en angoisse, laquelle est rattachée à un danger extérieur.
Pendant la deuxième phase, sont établies toutes les précautions et assurances
destinées à empêcher le contact avec ce danger qui est traité comme un fait
extérieur» Freud
Classification analytique: phobies compréhensibles à intensité exagérée
(serpents), phobies difficilement compréhensibles (dangers négligeable :voyage auto),
phobies incompréhensibles (pas de relation danger/objet phobique: agoraphobie)
23
Explication cognitive:
Les phobies sont des peurs irrationnelles conditionnées
Mais pas de souvenir conscient de ce conditionnement
L’amygdale mature avant l’hippocampe responsable des
souvenirs conscients.
Un souvenir émotionnel s’établit sans qu’un souvenir explicite
y soit rattaché le souvenir de l’origine de la phobie est
inaccessible à la conscience
La cause de la phobie remonte à la prime enfance
5) L’anxiété généralisée
•
Symptômes: hyperactivité émotionnelle caractérisé
par un soucis excessif concernant la vie quotidienne et
par une surestimation d'éventuels problèmes futurs.
.
Pathologie chronique dont la gravité varie avec le
niveau de stress du patient.
Cognitifs: sentiments de mal-être, de tension,
d’oppression. hypervigilance, irritabilité, troubles du
sommeil, difficulté de concentration.
Somatiques: problèmes digestifs (colite), parfois
cardiaques, hypertonie musculaire, fatigue.
24
• Approche analytique de l’AG : Névrose d’angoisse.
« l’angoisse nait de déficits libidineux, d’une libido non satisfaite
par manque de sexualité ou de substitution de celle-ci par des
dérivations satisfaisante…Un état d’angoisse général, une
angoisse pour ainsi dire flottante, prête à s’attacher au contenu de
la première représentation susceptible de lui fournir un
prétexte…Les personnes tourmentées par cette angoisse
prévoient toujours les plus terribles éventualités, penchent
toujours pour le pire lorsqu’il s’agit d’un évènement ou d’un fait
incertain»
Freud
• Neurobiologie: cortex, S. limbique, raphé et locus coeruleus
Mécanisme mal connu
Paradoxe car AG est l’anxiété la + fréquente
pour laquelle existe un traitement efficace
Dysfonctionnement affectant la neurotransmission
gabaergique (vu le mode d’action des médicaments
anxiolytiques)
Hypothèse principale (basée sur données expérimentales)
Anomalies de la neurotransmission
glutamatergique dans l’amygdale causé
par une surexposition au stress
LTP pathologique
25
Shekhar et al., Stress, 2005, 8, 209-19
Amygdale
Cortex préfontal
centrale
?
basolatérale
CRH
Neurone
excitateur
Glu
Cortex sensoriels…
St
re
ss
Glu
Neuropeptide Y
Glu
Neurone
excitateur
Glu
LTP
Neurone
excitateur
CRH
+
ANXIETE
Neurone
excitateur
Neurone
inhibiteur
ss
Stre
6) Les facteurs de risque prédisposant aux troubles anxieux:
•Le neuroticisme ou affectivité négative :
tempérament défensif, tendance persistante à ressentir des
émotions négatives (angoisse, colère, culpabilité et déprime) en réponse au
stress, émotions négatives interprétées comme une menace.
Le poids du neuroticisme est d’autant plus grand que le trouble
anxieux est envahissant (e.g. AG >TP>phobie)
Le neuroticisme est un socle commun prédisposant à toutes les
anxiétés, sur lequel s’ajoutent d’autres facteurs à risque plus
spécifiques (e.g. des parents phobiques prédisposent à la phobie)
Ref dans Davis et al. 2010; Craske &Waters, 2005
26
•Parents souffrant de troubles anxieux (x3.5 risque vs pop. gén.)
Plus qu’une influence génétique, influence environnemental :
absence de comportement apaisant entrave le développement de
la capacité de l’enfant à réguler ses émotions
•Stress pendant la petite enfance
•Hyper-réactivité au stress c/o adulte
•Être de sexe ♀
•Un trouble anxieux pendant l’enfance ou adolescence favorise le
déclenchement d’une comorbidité anxieuse (30% des jeunes
anxieux) Même si le trouble initial a été traité
•Un trouble anxieux adolescent x2 risque de trouble anxieux c/o
adulte
•AG prédispose à d’autres troubles anxieux (et à la dépression
majeure)
•Tendance cognitive à l’hypervigilance vers la menace/danger
(l’attention se fixe sur les indices menaçants, c/o non anxieux l’attention les fuit)
Craske & Waters, 2005
7) LES COMPLICATIONS DE L'ANXIETE
Suicide
TP, Phobies, AG (18%)
Anxiétés additionnelles
SPT, TP (anxiété d'anticipation ou de
situation), TOC (TP), AG (TP)
Dépression
SPT, TP (50%),TOC, Phobies, AG
Autres troubles
Phobies, TOC (schizophrénie, boulimie, déficit
psychiatriques
de
l'attention
chez
l'enfant),
TP
(dépersonnalisation)
Alcoolisme
SPT, TP, TOC, Phobies (20%)
Autres toxicomanies
SPT (haschisch, héroïne mais jamais cocaïne),
TOC, Phobies
Insomnies
TP (40%), Phobies, AG (70%)
TP: trouble panique
AG: anxiété généralisée
STP: syndrome post traumatique
TOC: trouble obsessionnel compulsif
27
II) Pharmacologie de l’anxiété
1) Le récepteur GABA-A et les benzodiazépines (BZ)
Anxiété = hyperactivité neuronale
Piste thérapeutique : la neurotransmission gabaergique
a) Le récepteur GABA-A
Récepteur ionotropique permanent au chlore
[ ] maximale dans le cortex, le SL et le cervelet
Protéine transmembranaire complexe possédant 6 sites de
liaison sur sa face extracellulaire
- 1 site primaire pour le neurotransmetteur GABA
(ouverture du canal)
- 5 sites secondaires pour des molécules modulatrices
de l’effets du GABA = sites régulateurs de la perméabilité
au chlore (modifient la quantité de chlore entrante)
• Fonctionnement du récepteur GABA-A
Fixation du GABA sur le site Iaire ouverture du canal chlore
Entrée de chlore dans le neurone
hyperpolarisation
Inhibition du neurone
L’importance de l’entrée de chlore est modulée par la liaison
supplémentaire de molécules modulatrices sur les sites IIaire régulateurs
Seule la fixation du GABA sur son site Iaire permet l’entrée du chlore
28
Un modulateur « positif »
perméabilité chlore
inhibition GABA
Effet anxiolytique
Un modulateur « négatif » perméabilité chlore
inhibition GABA
Effet anxiogène
L’origine et la nature des modulateurs sont diverses:
- endogène ou exogène
- anxiolytique ou anxiogène
Modulateur
• Benzodiazépines (BZ)
• Stéroïdes
• Convulsivants
• Alcool
• Barbituriques
anxiogène
oui
oui (glucocorticoïdes)
oui
non
non
anxiolytique
oui
oui (progestérone)
non
oui
oui
29
b) Les différentes benzodiazépines (BZ)
modulateurs les plus puissants de l’inhibition gabaergique
soit endogènes (cerveau) soit exogènes (de synthèse)
Agonistes perméabilité chlore
inhibition GABA, sont
anxiolytiques, produits de synthèse et produits par le cerveau
Agonistes inverses perméabilité chlore
inhibition GABA
sont anxiogènes, produits par le corps
Antagonistes bloquent le site IIaire, sans effet sur l’efficacité du
GABA, sont des ligands neutres (flumazénil), empêchent
l’action des agonistes et des agonistes inverses
30
En présence de GABA
GABA seul
c) Les benzodiazépines endogènes
3 familles de BZ ont été découvertes dans le cerveau:
β-carboline agoniste inverse
DBI agoniste inverse
Endozépines agonistes
Fonction physiologique possible : moduler l’effet inhibiteur
du GABA afin de lui donner une plus grande finesse
d’action dans des processus neurophysiologiques.
Anxiété : équilibre entre les agonistes et les agonistes inverses est
perturbé
prédominance des agonistes inverses
inhibition GABA hyperactivité des systèmes à
neurotransmetteurs excitateurs.
31
d) Les benzodiazépines thérapeutiques
Agonistes et antagonistes, leaders des molécules anxiolytiques
1960: le Chlordiazépoxyde (Librium™)
1963: le diazépan (Valium™)
Utilité des antagonistes : malgré l’absence d’effet sur l’inhibition
gabaergique, ils sont anxiolytiques en s’opposant à l’action
anxiogène des agonistes inverses endogènes.
Traitement du sevrage et de l’overdose aux BZ
Nom (nom commercial)
Type de Molécule
Diazépam (Valium)
Agoniste BZ
Chlorazépate (Tranxène)
Agoniste BZ
Lorazépam (Temesta)*
Agoniste BZ
Bromazépam (lexomil)
Agoniste BZ
Clonazepam (Rivotril)*
Agoniste BZ
Alprazolam (Xanax)*
Agoniste BZ
Flumazénil (Anexate)
Antagoniste BZ
2) La piste sérotoninergique
Hyperfonctionnement sérotoninergique dans le TOC
Chez l’animal neurotransmission 5HT est anxiolytique
a) Données anatomiques
Dans le raphé, axones projetant sur le cortex et le SL
- La libération de 5HT fluctue selon l’exposition à des
stress inducteurs d’anxiété
- Fibres collatérales régulent l’activité des neurones
32
b) Les récepteurs de la sérotonine
4 types de récepteurs dans le système « raphé-cortex-SL »
5HT1(a ou b) : métabotropique, ouverture de canaux K+
- autorécepteur présynaptique
libération 5HT
- postsynaptique dans cortex, SL et raphé (collatérale)
hyperpolarisant anxiolytique
hyperpol.
5HT2, 3 et 4: postsynaptiques dans cortex et SL
- 5HT 2 et 4 métabotropiques, fermeture canaux K+
- 5HT3 ionotropique, ouverture canaux Na+
dépolarisant anxiogène
-: effet hyperpolarisant, inhibiteur
+: effet dépolarisant, excitateur
33
c) Les médicaments spécifiques du système sérotoninergique
- agoniste 5HT1
- antagonistes 5HT2 et 5HT3
- inhibiteur de la recapture spécifique de la sérotonine (IRSS)
agonistes 5HT1 : stimulent spécifiquement les récepteurs 5HT1
libération 5HT au niveau du cortex et du SL
activité des neurones du raphé (action des collatérales)
Peu d’effets indésirables mais efficacité thérapeutique contestée
antagonistes 5HT2 et 5HT3 : bloquent les récepteurs excitateurs
du cortex et du SL
inhibiteur de la recapture spécifique de la sérotonine (IRSS) :
empêchent le recyclage spécifique de la 5HT dans les vésicules
présynaptiques après sa libération dans la fente synaptique.
[5HT] dans la fente synaptique
stock présynaptique de 5HT dans le raphé
34
[5HT] dans la fente synaptique n’est pas anxiogène car les
IRSS sont plus efficace dans le raphé que dans le cortex/SL
en début de traitement, la [5HT] s’élève essentiellement
dans le raphé et active les récepteurs inhibiteurs 5HT1
activité électrique et de la libération de 5HT
en cours de traitement, la 5HT s’accumule dans le raphé,
le cortex et le SL
maintien de l’inhibition via 5HT1 qui masque
l’activation des autres récepteurs excitateurs lié à
l’accumulation de 5HT dans le cortex et le SL
désensibilisation des récepteurs excitateurs 5HT2,
3 et 4
Les principaux médicaments
sérotoninergiques
Nom (nom commercial)
Fluvoxamine (Floxyfral)
Type de Molécule
IRSS
Paroxétine (Déroxat,Paxil) IRSS
Fluoxétine (Prozac)
IRSS
Sertaline (Zoloft, Lustral)
IRSS
Buspirone (Buspar)
Agoniste 5HT1a
Ritansérine
Antagoniste 5HT2
Ondansetron (Zophren)
Antagoniste 5HT3
35
[5HT]
+ IRSS
désensibilisation
anxiété
+ IRSS
normal
dépression
36
d) Les effets secondaires
Existent pour tous les médicaments psychotropes (BZ, IRSS…) et
peuvent en limiter l’utilisation selon la sensibilité du patient
Effets secondaires des BZ
sédatif, asthénique, ataxique,
la concentration, amnésie des
événements suivant la prise du
médicament,
dérive toxicomaniaque
tolérance, dépendance physique
Effets secondaires des IRSS
sédation, anxiété accrue, agitation,
troubles sexuels,
troubles gastro-intestinaux,
nausées,
dérive toxicomaniaque
dépendance psychologique forte
Concernant les BZ, bénéfice thérapeutique > effets secondaires
faible % abandon du traitement
tolérance vis à vis des effets indésirables de BZ
III) Stratégies thérapeutiques
Combinaison de chimiothérapie et psychothérapie
L’une sans l’autre fréquents échecs
1) Chimiothérapie
a- Agoniste BZ, antagoniste BZ (flumazénil)
b- IRSS, agoniste 5HT1 (buspirone)
c- Autres : antidépresseurs tricycliques et IMAO
neurotransmissions NA et DA
37
2) Psychothérapie
a- Comportementale: exposition aux stimuli craints pour s’en
désensibiliser, progressive ou implosive
b- Cognitive : maîtrise de l’anxiété
c- Hypnose : SPT, prise de distance vis à vis du trauma
d- Psychanalyse
38
Chimiothérapie et
Psychothérapie
STP
TP
TOC
Phobies
AG
BZ, tricyclique,
IMAO
Empirique (50-80%
rechute):
Tricyclique ou BZ +
buspirone
IMAO
IRSS , BZ
IMAO
IRSS, BZ
BZ
Buspirone
Comportementale
Cognitive
Hypnose
Comportementale
Cognitive
(tjrs avec chimio)
Comportementale
Comportementale
(pas d’implosion)
Cognitive
Psychanalyse
Psychanalyse
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