Solutions pratiques dans le traitement de l`hépatite chronique virale C

INFECTIONS VIRALES
Solutions pratiques
dans le traitement
de l’hépatite chronique
virale C
DENIS OUZAN
Solutions pratiques
dans le traitement
de l’hépatite chronique
virale C
DENIS OUZAN
Médecin hépatologue
Institut Arnaud Tzanck
Saint-Laurent-du-Var, France
Sommaire
Introduction
............................................................................
Comment traiter
un malade atteint d’hépatite chronique C ?
1. Les malades de génotype 2, 3
7
.........................
9
............................................
9
2. Les malades de génotype 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3. Les malades coinfectés (VHC + VIH)
................................
11
4. Quels malades vont guérir ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Comment optimiser le traitement ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1. La motivation du patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2. L’effet de l’observance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
.................
16
.......................
17
3. Les difficultés de la communication médicale
4. La prise en charge des effets secondaires
5. L’élimination du matériel usagé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Bibliographie
........................................................................
30
Introduction
Le traitement de l’hépatite chronique virale C repose aujourd’hui
sur l’association interféron pégylé et ribavirine. Ce traitement
permet de guérir plus de la moitié des patients. Néanmoins,
il apparaît comme relativement long (6 à 12 mois) et parfois
pénible. Son efficacité dépend de la possibilité de pouvoir
apporter la bonne dose de chacune des deux molécules pendant
la bonne durée. Un malade sur cinq abandonne son traitement
avant son terme. Informer un patient ne suffit pas, il faut
déterminer ses besoins spécifiques, établir une relation
de confiance et le soutenir tout au long de son traitement.
L’efficacité du traitement dépend en partie de la qualité
de ce soutien. Le but de cet ouvrage est de tenter d’apporter
des solutions pratiques aux problèmes posés par le traitement
des malades atteints d’hépatite chronique virale C.
7
Chapitre
1
Comment traiter un malade
atteint d’hépatite chronique C ?
Le traitement de référence de l’hépatite chronique virale C est aujourd’hui une
association d’interféron alpha pégylé et de ribavirine (1,2,3,4). Les deux produits
sont disponibles à la fois en pharmacie de ville et d’hôpital. L’interféron pégylé est
administré par voie sous cutanée une seule fois par semaine, la ribavirine sous
forme orale matin et soir au milieu des repas. Ce traitement est théoriquement
1
indiqué chez tous les malades ayant un ARN du VHC détectable et des lésions
de fibrose modérées ou sévères sur la biopsie hépatique (3,4). Il ne peut être
envisagé sans une détermination préalable du génotype. En France, le génotype 1
est responsable de 60 à 65 % des infections, tandis qu’environ 30 % des malades
sont infectés par les génotypes 2, 3 et 5 et 10 % par les génotypes 4, 5 et 6 (5).
1. Les malades de génotype 2, 3
Il est possible
de guérir
Les chances de guérison des malades de génotype 2
76 à 84 %
ou 3 sont très élevées (1,2,6). L’indication thérapeutique
des malades de
sera très large chez ces patients et ce quels que soient
génotype 2, 3.
l’activité sérique des transaminases et l’aspect de la
Durée optimale :
biopsie hépatique (qui n’est plus apparue comme
par un traitement
indispensable en dehors de comorbidités) (3,4). Il est en
de 24 semaines à une
dose de 800 mg de
effet possible de guérir 76 à 84% des malades de génotype
ribavirine.
2, 3 (1,2,6). La durée du traitement considérée aujourd’hui
comme optimale est de 24 semaines, avec une dose de
ribavirine de 800 mg par jour (6). L’efficacité d’un traitement encore plus court est
évaluée dans un essai international comparant 16 à 24 semaines de l’association
interféron pégylé alpha-2a et ribavirine.
9
Comment traiter un malade atteint d’hépatite chronique C ?
2. Les malades de génotype 1
Le score de guérison des malades de génotype 1 est de 42
à 52 % pour un traitement plus long (48 semaines), avec
une dose de ribavirine plus élevée (1000 à 1200 mg) que
celle qui est utilisée chez les malades de génotype 2, 3
(1,2,6). La ribavirine doit être administrée pendant toute
la durée du traitement par interféron pégylé (7). Ce score
de guérison est obtenu quelle que soit l’activité sérique
des transaminases (8).
Le score de guérison
des malades de
génotype 1 est de
42 à 52 %
pour un traitement
de 48 semaines,
avec une dose
de ribavirine
de 1000 à 1200 mg.
Ainsi, chez les malades de génotype 1, l’indication du traitement repose sur
l’évaluation de la gravité de la maladie (3,4). L’évaluation du pronostic de l’infection
virale C repose sur la biopsie hépatique et/ou sur l’étude des marqueurs biologiques de fibrose (9). La décision de traiter dépend de la gravité des lésions
histologiques, des risques encourus et du souhait du patient de s’engager.
La même attitude est recommandée pour les génotypes 4 et 5 (3,4).
3. Les malades co-infectés (VHC + VIH)
Une réponse
virologique
prolongée a été
observée chez
L’hépatite C progresse plus rapidement chez les malades
infectés par le VIH et devient aujourd’hui la cause
principale du décès de ces patients. Les indications sont
40 % des patients
très larges lorsque le traitement antirétroviral n’est pas
co-infectés qui ont
reçu l’interféron
indiqué ou peut être différé (3). Lorsque le traitement
pégylé alpha-2a en
antirétroviral est déjà prescrit, l’indication repose, comme
association avec
chez les malades de génotype 1, sur l’évaluation de la
la ribavirine.
gravité de la maladie (biopsie hépatique et/ou marqueurs
de fibrose) (3). Deux études randomisées récentes ont
montré la supériorité de la bithérapie pégylée administrée pendant 48 semaines
(10,11).
En association à la ribavirine, une réponse virologique prolongée a été observée
chez 40 % des patients qui ont reçu l’interféron pégylé alpha-2a (10) et chez 27 % de
ceux qui ont reçu l’interféron pégylé alpha-2b (11).
10
4. Quels malades vont guérir ?
Le facteur prédictif le plus puissant de l’efficacité du
traitement est le génotype viral (1,2,6). Le taux de guérison
est significativement plus faible pour les génotypes 1 et 4
que pour les génotypes 2 et 3. Les génotypes 1 et 4
apparaissent comme plus résistants à l’action de
l’interféron. Ils confèrent une demi-vie plus longue aux
cellules qu’ils infectent. Le taux de guérison est
également plus faible chez les malades dont le taux initial
de l’ARN viral par test quantitatif est considéré comme
élevé (> 2.106 copies/ml) (1,2). Les malades infectés par le
génotype 1 avec un taux d’ARN viral élevé sont donc les
plus difficiles à guérir. La réponse virologique sous
traitement est un facteur prédictif important de
l’efficacité du traitement (1,2).
1
En cas de génotype 1,
il faut que l’ARN
puisse devenir
indétectable sous
traitement le plus
vite possible et
rester indétectable
pendant une durée
suffisante pour
permettre
l’élimination de
toutes les cellules
infectées (12).
Chez les malades
de génotype 2 et 3, la
disparition de l’ARN
viral est précoce et
pratiquement
constante.
La réponse virologique prolongée est évaluée par la
recherche qualitative de l’ARN du VHC à l’aide d’un test
sensible (détectant 50 UI/ml d’ARN viral, ou moins). L’absence d’ARN viral six mois
après la fin du traitement est synonyme de guérison.
La réponse virologique précoce est évaluée par un test quantitatif moins sensible (dont
le seuil est de 615 UI/ml) pendant les 3 premiers mois de traitement. La diminution de
la charge virale d’au moins 2 log (divisée par un facteur 100), ou l’obtention d’un
ARN indétectable, est observée à la 12e semaine chez 86 % des patients traités par
l’association interféron pégylé alpha-2a + ribavirine (1). Ce bon résultat virologique
précoce permet d’espérer une guérison dans 65 % des cas.
En l’absence de réponse virologique précoce, les chances de guérison d’un malade
sont quasi nulles (1). L’étude des cinétiques de la réplication virale chez 491 patients
de génotype 1 traités par interféron pégylé alpha-2a et ribavirine pendant
48 semaines, montre que le pourcentage de guérison est fonction de la rapidité de
disparition de l’ARN viral (12). Ainsi, lorsque l’ARN devient indétectable au premier
mois de traitement, le pourcentage de réponse durable est de 90 %, il est de 70 %
lorsque cette disparition est observée entre 1 et 3 mois et de seulement 45 %
lorsqu’elle intervient entre 3 et 6 mois (12).
11
Ainsi, tout se passe comme si pour guérir d’une infection par le génotype 1, il faut
que l’ARN puisse devenir indétectable sous traitement le plus vite possible et rester
indétectable pendant une durée suffisante pour permettre l’élimination de toutes
les cellules infectées (12). Chez les malades de génotype 2 et 3, la disparition de
l’ARN viral est précoce et pratiquement constante.
L’étude de la réponse virologique précoce va être simplifiée par la commercialisation récente de tests qui permettent, en une seule technique, de détecter et
de quantifier l’ARN du VHC. Les premiers résultats d’une étude randomisée récente
qui, chez les malades de génotype 1, fait intervenir la réponse virologique précoce,
permettent de penser qu’il sera possible de moduler la durée du traitement en
fonction de cette réponse, afin de pouvoir offrir à chaque patient les meilleures
chances d’obtenir une éradication virale (13).
12
13
Chapitre
2
Comment optimiser le traitement?
1. La motivation du patient
2
Pour s’engager,
le patient et
son entourage se
doivent de connaître
le bénéfice potentiel
du traitement, sa
durée approximative
et ses risques.
Il existe trois étapes dans la vie d’un patient atteint
d’hépatite C : avant, pendant et après le traitement. Tous
les patients ne sont pas traités. La discussion sur le
traitement intervient habituellement après le constat des
lésions, qui permet de répondre à la question sur la
gravité. Un projet thérapeutique doit déclencher une
demande “d’affection longue durée”. Pour aider la personne
malade à prendre le traitement proposé de façon optimale et à supporter les
effets indésirables de ce traitement, la motivation représente un élément essentiel.
La motivation du malade repose sur une bonne connaissance de sa maladie et de
ses conséquences éventuelles. La personne malade a souvent entendu parler du
traitement de façon péjorative. L’une de ses premières préoccupations est de savoir
si elle doit recevoir un traitement. Si les indications du traitement sont relativement
simples chez les patients qui présentent une fibrose modérée ou sévère, elles sont
un peu plus complexes chez ceux qui présentent une hépatite minime, car elles
dépendent en partie de la demande du patient (3). Dans tous les cas, il est bien
évidemment illusoire de traiter un patient qui n’a pas le souhait de s’engager. Pour
s’engager, le patient et son entourage se doivent de connaître le bénéfice potentiel
du traitement, sa durée approximative et ses risques. Il est utile de préciser avant
traitement qu’il sera possible d’évaluer précocement les résultats de ce traitement.
L’indication d’un traitement est très rarement une urgence. Il est toujours possible
de débuter le traitement à la période considérée comme la meilleure par le patient.
15
Comment optimiser le traitement ?
2. L’effet de l’observance
La réponse
virologique précoce
à la 12e semaine
renforce la
motivation des
patients à suivre
leur traitement
avec une bonne
observance, ce qui
majore les chances
de guérison.
Comme cela était prévisible, plus la dose et la durée du
traitement sont optimales par rapport au schéma thérapeutique initial, plus les résultats sont favorables en terme
de pourcentage de guérison. La qualité de l’observance a
été schématisée par la règle des 80 %. Plus précisément,
l’association interféron pégylé alpha-2b et ribavirine
n’exprime tout son potentiel que si les patients reçoivent
la dose optimale de chaque produit (au moins 80 % des
doses prescrites) pendant une durée optimale (au moins
80 % du temps) (14). Grâce à un concept défini par l’étude
sur la combinaison interféron pégylé alpha-2a et ribavirine, il est maintenant
possible de renforcer la motivation des patients par la détection de l’ARN viral
réalisé à la 12e semaine. Quatre-vingt-six pour cent des patients traités par
l’association interféron pégylé alpha-2a et ribavirine ont présenté une réponse
virologique précoce, définie par une diminution de l’ARN viral de plus de 2 log ou un
ARN indétectable. La règle des 80 % s’applique alors. Parmi ces patients, ceux qui
ont pu recevoir plus de 80 % de la dose ont guéri dans 75 % des cas, ceux qui ont
reçu moins de 80 % de la dose dans 48 % et ceux qui ont dû arrêter avant la fin du
traitement dans seulement 12 % des cas (15).
L’analyse de la réponse virologique précoce pourrait être d’une aide importante
non seulement chez les malades de génotype 1, mais aussi chez les malades de
génotype 2 ou 3. En effet, le bon résultat attendu (pratiquement constant pour les
malades de génotype 2, 3) permet souvent de motiver un patient dont la tolérance
est moyenne à poursuivre son traitement.
3. L’importance
de la communication médicale
Motivation et observance dépendent en grande partie du
climat de confiance qui doit s’établir entre un patient et
son médecin. La confiance découle d’une information
correcte. L’information reçue par les malades atteints
16
Un climat de
confiance entre un
patient et son
médecin ne peut
s’établir qu’après une
information correcte.
2
d’hépatite C a fait l’objet de deux enquêtes récentes. Dans la première “vivre avec
une hépatite virale C”, seulement 54 % des malades estiment être suffisamment
informés sur leur maladie et leur traitement. Principalement ressenti au moment
du diagnostic (71 %) et du traitement (68 %), ce besoin pourrait être comblé par le
médecin, considéré comme la meilleure source d’information. Parmi les médecins,
c’est le spécialiste qui apporte l’information la plus complète (16). Dans la seconde
enquête, réalisée dans un centre universitaire de Pittsburgh, 41 % des 322 patients
atteints d’hépatite C non compliquée ont déclaré avoir eu des difficultés de
communication avec leur médecin (deux fois plus souvent avec les spécialistes
qu’avec les généralistes), 28 % d’entre eux avaient des doutes sur les compétences
diagnostiques et thérapeutiques de leur médecin, 16 % le sentiment d’être
rejetésou abandonnés et 9 % celui d’être jugés (17). Comment peut-on espérer
obtenir une adhésion au traitement, s’il existe des problèmes de communication
entre un patient et ses médecins ?
4. La prise en charge
des effets secondaires
En association à la
ribavirine, la qualité
de vie des malades
qui ont reçu
l’interféron pégylé
alpha-2a était moins
perturbée sur les
critères de fatigue,
douleurs corporelles
et limitations de la
vie sociale, que celle
des malades qui ont
reçu l’interféron
standard alpha-2b.
Dans les deux études montrant l’amélioration des
résultats thérapeutiques par les interférons pégylés
alpha-2a et 2b, les arrêts thérapeutiques ont été observés
dans 9,5 et 13 % des cas et les diminutions de posologie
dans 32 et 42 % des cas (1,2). Les arrêts thérapeutiques
étaient dus plus souvent aux effets indésirables cliniques
qu’aux anomalies biologiques, en particulier hématologiques. En association à la ribavirine, la qualité de vie
des malades qui ont reçu l’interféron pégylé alpha-2a
était moins perturbée sur les critères de fatigue, douleurs
corporelles et limitations de la vie sociale, que celle des
malades qui ont reçu l’interféron standard alpha-2b (18). S’il est impossible de
prédire pour un malade donné la tolérance exacte du traitement, il faut le prévenir
que ce traitement est susceptible de perturber sa qualité de vie et que pour guérir,
il risque d’être plus malade qu’avant traitement. Il faut insister sur les risques
tératogènes liés à l’utilisation de la ribavirine. Ces risques font que toute
17
Comment optimiser le traitement ?
procréation est interdite. Chez les personnes en âge de procréer, une contraception
efficace doit être instaurée toute la durée du traitement et pendant les 6 mois qui
suivent l’arrêt du traitement. La même attitude est recommandée pour les sujets
traités par interféron seul. Le patient sera rassuré de savoir que le vécu de son
traitement sera analysé en consultation mois après mois et qu’il sera susceptible
de recevoir en dehors des consultations la réponse à une question urgente dans les
meilleurs délais. Il est donc important de bien connaître et de prendre en charge
le plus tôt possible les effets secondaires induits par le traitement. Traiter
rapidement un effet secondaire permet souvent d’éviter de réduire ou d’interrompre
le traitement antiviral. Tous les effets secondaires sont en général réversibles et
disparaissent lorsque le traitement est terminé.
Fréquence des effets secondaires imputables à l'association interféron pégylé alpha-2a
+ Ribavirine par rapport à celle qui utilise l'interféron standard alpha-2b
(d'après Fried et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C
virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82. (1))
18
2
L’asthénie
L’asthénie survient en
général le lendemain
L’asthénie est probablement l’effet secondaire le plus
de l’injection et dure
fréquent de l’association interféron pégylé et ribavirine (1,2).
un à deux jours.
Il s’agit d’un signe subjectif dont l’intensité est difficile à
quantifier. Il est retrouvé dans 50 à 60 % des cas. Il survient
en général le lendemain de l’injection et dure un à deux jours. Lorsqu’il existe, il se
répète après chaque injection. Les malades sont souvent rassurés d’apprendre
qu’il s’agit d’un effet fréquent du traitement. Ils décrivent une fatigue générale et
Fréquence des effets secondaires imputables à l'association interféron pégylé alpha-2b +
Ribavirine par rapport à celle qui utilise l'interféron standard alpha-2b
(d'après Manns et al (2))
Interféron pégylé alpha-2b
+ Ribavirine
%
Interféron alpha-2b
+ Ribavirine
%
Asthénie
64
60
Céphalées
Fièvre
Myalgies
Arthralgies
62
46
56
34
58
33
50
28
Anorexie
Amaigrissement
Diarrhées
Nausées
32
29
22
43
27
20
17
33
Vertiges
48
41
Interféron pégylé alpha-2a
+ Ribavirine
%
Interféron alpha-2b
+ Ribavirine
%
Asthénie
54
55
Céphalées
Fièvre
Myalgies
Arthralgies
47
43
42
27
52
56
50
25
Anorexie
Nausées
21
29
22
33
Toux
Dyspnée
17
25
13
24
Vertiges
24
35
Alopécie
28
34
Alopécie
Prurit
Rash cutané
Sécheresse peau
36
29
24
24
32
28
23
23
Dermatose
21
18
Insomnie
Irritabilité
Dépression
37
24
22
39
28
30
Difficultés de concentration
Insomnie
Irritabilité
Dépression
17
40
35
31
21
41
34
24
19
Comment optimiser le traitement ?
une fatigabilité au moindre effort qui rendent parfois impossible le travail. De ce fait,
certains d’entre eux très actifs préfèrent réaliser leur injection le jeudi ou le
vendredi, afin d’être sur pied le lundi matin. Parfois, une période d’interruption ou
de réorganisation du temps de travail est nécessaire. Si un malade ne peut
poursuivre son activité, il faut l’informer de l’opportunité d’un mi-temps
thérapeutique dont la durée maximale est de 12 mois. Il importe de rechercher
devant toute asthénie, une anémie, un trouble de l’humeur ou une insomnie
susceptible de l’expliquer ou de la majorer. Une vitaminothérapie est souvent utile.
Elle n’est poursuivie que si elle se révèle efficace.
L’asthénie disparaît en général dès la fin du traitement. Si le malade guérit, il se
sentira progressivement moins fatigué qu’avant le traitement.
Le syndrome pseudogrippal
Ce syndrome associe à des degrés divers fièvre, myalgies,
arthralgies et céphalées. Il est retrouvé dans environ un
cas sur deux (1,2). Ces symptômes d’intensité variable
apparaissent en général le soir, ou dans les jours qui
suivent la première injection. Ils sont significativement
moins fréquents avec l’interféron pégylé alpha-2a qu’avec
l’interféron standard alpha-2b (1). Ils déclenchent souvent
une grande inquiétude, surtout chez les patients qui avant
traitement ne présentaient aucun symptôme. Il est donc
utile de prévenir cet effet par la prescription systématique,
dès la première ordonnance, de paracétamol à raison de
2 à 3 g par jour. Le paracétamol doit être pris au moment
de l’injection, puis repris si besoin, sans dépasser la dose de
3 g par jour. Il faudra convaincre le patient que la dose de
paracétamol utilisée ne peut léser le foie, malgré une
notice alarmante. Les AINS peuvent être également utilisés.
Il est utile
de prévenir
le syndrome
pseudogrippal
par la prescription
systématique,
dès la première
ordonnance,
de paracétamol
à raison de 2 à 3 g
par jour. Il faudra
convaincre le
patient que la dose
de paracétamol
utilisée ne peut
léser le foie,
malgré une notice
alarmante. Les
AINS peuvent être
également utilisés.
Pour certains usagers de drogues, le syndrome
pseudogrippal évoque un syndrome de “manque” qui ne
doit pas conduire à augmenter les doses du traitement de substitution. Ce syndrome
s’estompe en général avec le temps. Parfois, les céphalées persistent sans
fièvre ni myalgie. Il peut s’agir de l’aggravation d’un état migraineux antérieur.
20
La prévention de cet état migraineux par les dérivés de l’ergot de seigle est en
général efficace. Dans le cas de céphalées très intenses, les médicaments de type
Triptan sont habituellement très efficaces.
Les troubles digestifs
Il ne faut pas hésiter
à prescrire des
compléments
alimentaires chez les
sujets qui n’ont pas
réussi à prendre leurs
trois repas par jour.
Les effets gastro-intestinaux sont retrouvés dans 20 à
30 % des cas (1,2). Ils sont faits de diarrhées, de nausées
ou d’une inappétence liée à la prise de comprimés. Ils
sont traités avec succès par les traitements
symptomatiques (antiémétiques ou désinfectants
intestinaux ou antidiarrhéiques). Lorsqu’il existe une
symptomatologie de reflux ou de douleurs épigastriques,
les traitements par inhibiteur de la pompe à protons sont en général efficaces.
La sécheresse des muqueuses est susceptible d’entraîner des lésions buccales qui
nécessitent un traitement local (bains de bouche au sucralfate). La ribavirine
entraîne parfois une perte du goût ou une sensation désagréable de goût métallique.
L’inappétence conduit dans un cas sur trois à une perte de poids parfois importante,
qui préoccupe beaucoup les sujets maigres. Il ne faut pas hésiter à prescrire des
compléments alimentaires chez les sujets qui n’ont pas réussi à prendre leur
trois repas par jour.
Les signes pulmonaires
Les quintes de toux
peuvent être
Les signes pulmonaires sont retrouvés dans 20 à 30 %
atténuées par la
des cas (1,2). Ils sont faits d’une toux sèche évoluant par
prescripion de sirop
quintes et liée plus particulièrement à la ribavirine. La toux
antitussif et
est atténuée par la prescription de sirop antitussif. Une
imposent parfois
dyspnée est souvent rapportée, même en l’absence
de réduire les doses
de ribavirine.
d’anémie. Il s’agit en général d’une dyspnée intermittente,
d’intensité légère. L’intensité de la toux impose parfois
de réduire les doses de ribavirine. La majoration de la
dyspnée doit conduire à faire pratiquer une radiographie pulmonaire et des
épreuves fonctionnelles respiratoires.
Des cas très exceptionnels de bronchiolite oblitérante ou de fibrose pulmonaire
ont été rapportés (19). Ils sont en général réversibles à l’arrêt du traitement.
21
Comment optimiser le traitement ?
Des cas tout aussi exceptionnels de sarcoïdose ont été rapportés. L’interféron doit
être utilisé avec une grande prudence chez les malades ayant des antécédents de
sarcoïdose (20).
complète et n’atteint pas la gravité des chimiothérapies anticancéreuses.
L’administration de Cystine B permet souvent de limiter la chute de cheveux, que
l’on conseille de couper courts.
Les signes cutanés
Les signes neuropsychiatriques
Les dermocorticoïdes
sont en général
efficaces sur
les lésions
eczématiformes
La sécheresse de la peau, qui s’associe à une
sécheresse oculaire et des muqueuses, est retrouvée
dans 30 % des cas. Elle est en général bien compensée
par l’utilisation de pommades hydratantes ou d‘huile
d’amande douce. Un prurit est susceptible d’apparaître
dans un tiers des cas. Il est plus particulièrement lié à la ribavirine et parfois à
l’interféron. Il est souvent gênant. Il peut s’accompagner d’un rash cutané, de
lésions eczématiformes voire d’un véritable eczéma. Il est en général bien soulagé
par la prescription d’antihistaminiques, dont il faut parfois utiliser de fortes doses.
Les dermocorticoïdes sont en général très efficaces sur les lésions cutanées
d’allure eczématiforme. L’intensité d’un prurit et/ou d’un eczéma peut conduire,
s’ils ne sont pas contrôlés, à réduire voire arrêter la ribavirine.
Les réactions au point d’injection sont fréquentes, à type de rougeur ou plus
rarement d’inflammation (1,2). Le patient doit être prévenu de cet effet qui survient
dans un cas sur deux. Il est utile de s’assurer de la bonne pratique des injections,
dont il convient de faire varier les points d’injection. Une nécrose cutanée peut
survenir de façon exceptionnelle (21).
Le traitement par interféron aggrave très fréquemment un psoriasis (22) ou un
lichen plan préexistant (23). La plus grande prudence s’impose chez les patients qui
ont un psoriasis étendu. Le psoriasis doit être contrôlé avant traitement. Son extension
doit conduire à arrêter le traitement antiviral. Le traitement par interféron est
susceptible de révéler une porphyrie cutanée tardive (24).
L’alopécie
L’alopécie apparaît dans environ 30 % des cas, de façon
souvent retardée à partir du 3e mois de traitement (1,2).
C’est un signe redouté, surtout par les femmes plus
vulnérables. L’alopécie est en général légère et disparaît
complètement à l’arrêt du traitement. Elle n’est jamais
22
L’administration
de Cystine B permet
souvent de limiter
la chute de cheveux,
que l’on conseille
de couper courts.
Les signes psychiatriques induits par l’interféron sont
surtout des troubles de l’humeur : irritabilité ou
dépression (1,2,25,26,27). L’irritabilité est majorée par la
ribavirine. Les troubles de l’humeur apparaissent de
façon insidieuse au cours du premier trimestre de
traitement dans environ 20 à 30 % des cas (1,2).
La prise en charge
la plus précoce
possible des
troubles de l’humeur
permet, dans
la majorité des cas,
la poursuite du
traitement.
Des troubles de la mémoire et des difficultés de
concentration sont notés dans 20 % des cas (et sont probablement sous-estimés).
L’insomnie est relativement fréquente (40 % des cas). La proposition de
médicaments inducteurs du sommeil est en général bien acceptée. La diminution
ou la perte de la libido est relativement fréquente. Tous ces signes sont en général
intriqués. Ils peuvent tous témoigner d’une humeur dépressive et sont parfois
difficiles à distinguer des signes propres au traitement comme l’asthénie,
l’insomnie, l’inappétence, l’amaigrissement (25,26,27).
Le syndrome dépressif a pu aboutir dans de rares cas à des tentatives de suicides
parfois réussies, même après traitement (28,29). Il constitue l’une des premières
causes d’arrêt prématuré du traitement. Il est significativement moins fréquent
avec l’interféron pégylé alpha-2a qu’avec l’interféron standard (18). Le médecin
traitant est souvent en première ligne pour dépister et prévenir cet effet secondaire.
Les malades atteints d’hépatite C chronique pourraient avoir une prévalence plus
élevée de manifestations psychiatriques, en particulier de dépression (25,26,27). En
utilisant l’échelle d’autoévaluation SL90 de santé mentale développée par Derogatis
et al (30), nous avons montré que les sujets anti VHC positifs non traités avaient un
score de dépression plus élevé que celui des témoins appariés anti VHC négatifs.
Chez les patients traités, ce score est significativement majoré par l’interféron,
avec un retour progressif aux valeurs initiales après traitement. Les deux autres
composantes accrues par le traitement étaient les plaintes somatiques et, à un
degré moindre, l’anxiété (31). Des résultats identiques ont été retrouvés avec le
même questionnaire par Fontana et al (32) . La survenue d’un événement
23
Comment optimiser le traitement ?
psychiatrique était observée dans près d’un cas sur deux. Il était corrélé au score
initial de l’échelle de santé mentale. La qualité de vie des malades qui avaient présenté
un signe psychiatrique était significativement moins bonne que celle de ceux qui en
ont été indemnes.
Plus récemment, Castera et al (33) ont étudié de façon prospective les manifestations
psychiatriques induites par le traitement par interféron pégylé et ribavirine dans
une cohorte de 98 patients naïfs. Ces manifestations ont été évaluées par un
psychiatre, selon l’échelle des troubles mentaux de la société américaine de
Effets secondaires : solutions pratiques
24
Effets secondaires
Traitement
Syndrome pseudogrippal
Paracétamol
AINS
Céphalées
Dérivés de l'Ergot de Seigle
Triptan
Asthénie
Vitaminothérapie
Nausées
Reflux / Douleurs abdominales
Diarrhées
Amaigrissement
Anti-émétique
Anti-pompe à protons
Anti-diarrhéique / désinfectant intestinal
Compléments alimentaires
Sécheresse de peau
Prurit
Lésions cutanées eczématiformes
Crème hydratante
Huile d'amande douce
Anti-histaminique
Dermo-corticoïde
Toux
Sirop anti-tussif
Anxiété
Anxiolytique
Dépression
Inhibiteur de recaptage de la sérotonine :
Paroxétine
Insomnie
Inducteur du sommeil
psychiatrie, complétée par l’utilisation d’échelles de dépression, d’anxiété et de
fatigue (M.A.D.R.S.). Trente-huit patients (39 %) ont présenté un épisode psychiatrique survenant dans la plupart des cas (87 %) au cours des 12 premières
semaines de traitement. Les antécédents de dépression et de toxicomanie
constituaient des facteurs de risques. Malgré l’augmentation des scores de
dépression, il s’agissait pour la plupart d’épisodes d’hypomanie irritable (58 %)
ou d’épisodes mixtes (42 %), c’est-à-dire de dépression accompagnée d’une forte
composante irritable. Un traitement spécifique (antidépresseurs ou neuroleptiques)
a été nécessaire chez 25 patients (76 %). Il s’est révélé efficace et a permis de
poursuivre le traitement chez tous les malades sauf un (53). Le traitement antidépresseur fait appel le plus souvent aux inhibiteurs sélectifs de recaptage de
la sérotonine. Ce type de traitement est souvent mal accepté des patients.
Une seule étude contrôlée de traitement préventif (paroxétine versus placebo)
a été réalisée pendant les trois premiers mois d’un traitement par interféron
standard à forte dose en cancérologie. La paroxétine s’est révélée efficace pour
prévenir la survenue d’une dépression sévère et pour diminuer les symptômes liés
à la dépression et à l’anxiété (34). Une étude analogue doit débuter prochainement
en France chez des malades atteints d’hépatite chronique C et traités par bithérapie
pégylée. Plusieurs études ouvertes ont montré qu’il était tout à fait possible
de traiter de façon efficace les troubles de l’humeur induits par la combinaison
antivirale (35,36,37). Lorsqu’il existe une composante maniaque prédominante,
un traitement par neuroleptique (amilsupride) est susceptible d’être efficace (33).
Traiter un symptôme lorsque le patient en accepte le principe, c’est souvent
en améliorer plusieurs. Cependant, la définition du trouble de l’humeur n’est pas
toujours simple. Une consultation psychiatrique est parfois nécessaire (si possible
en dehors de l’urgence) à condition que le patient en accepte le principe et que
ce rendez-vous ne soit pas trop lointain. Le traitement pourrait être idéalement
prophylactique chez les malades qui sont reconnus avant traitement comme
à risque majeur de dépression. Il faut savoir que le traitement antidépresseur
met 15 jours avant d’agir, sa posologie étant ensuite adaptée à la gravité du
symptôme. Son arrêt doit toujours se faire de façon très progressive. La prise
en charge la plus précoce possible des troubles de l’humeur permet, dans
la majorité des cas, la poursuite du traitement (33).
25
Comment optimiser le traitement ?
Il faut trouver par
tâtonnement la dose
Les effets hématologiques peuvent survenir rapidement
minimale de
après le début du traitement. Ils restent relativement
ribavirine qui puisse
stables ensuite. Ils conduisent à réduire le traitement
permettre de
dans 25 % des cas et à l’arrêter dans 10 % des cas (1,2).
maintenir un taux
Il faut distinguer l’anémie liée à la ribavirine (38,39), de
d’hémoglobine
convenable (sans
la pancytopénie de mécanisme central attribuée à l’interêtre forcément
féron (40). Le traitement n’entraîne pas de trouble de
normal) et sans
coagulation. L’anémie a une double origine. Elle est
retentissement
surtout hémolytique liée à la ribavirine, dose dépendante,
clinique.
plus fréquente à la dose quotidienne de 1 000-1 200 mg
nécessaire au génotype 1 qu’à la dose de 800 mg suffisante
pour les génotypes 2 et 3. Elle est discrètement majorée par une inhibition de la
myélopoïèse liée à l’interféron (40). Elle est reconnue par les premières numérations
formules sanguines qui sont réalisées à 15 jours puis tous les mois. La baisse de
l’hémoglobine au-dessous de 10 g/dl doit conduire à la réduction des doses de
ribavirine (en général de 1 à 2 comprimés) afin d’éviter un retentissement
clinique (38). Il faut trouver par tâtonnement la dose minimale de ribavirine qui
puisse permettre de maintenir un taux d’hémoglobine convenable (sans être
forcément normal) et sans retentissement clinique. Le médecin généraliste a
souvent le réflexe de prescrire un traitement martial pour cette anémie qui
s’accompagne d’un excès de fer. L’utilisation de l’érythropoïétine a fourni, dans
une étude contrôlée récente, un résultat significatif sur le maintien d’une dose de
ribavirine de plus de 800 mg/j (41). Néanmoins, cette étude ne s’est pas intéressée
à l’impact sur l’efficacité du traitement antiviral (42).
Les troubles hématologiques
Une neutropénie et/ou une thrombopénie surviennent dans environ 30 % des cas.
Elles sont liées à une inhibition de la myélopoïèse liée à l’interféron (40). Elles
conduisent à réduire les doses d’interféron dans environ 20 % des cas. Néanmoins,
après quinze années d’utilisation de l’interféron, aucun effet clinique lié à la
neutropénie ou à la thrombopénie n’a été rapporté au cours du traitement
d’hépatite chronique. Soza et al (43) ont analysé le nombre d’infections survenues
chez 115 malades traités par l’association interféron standard et ribavirine.
Dans un tiers des cas, une neutropénie de moins de 1 000 neutrophiles/mm3 est
apparue. Dix-huit cas d’infections, toutes légères sauf une, ont été recensés.
26
Néanmoins, toutes les infections sont apparues dans le groupe de patients sans
neutropénie. Renou et al (44) ont rapporté 4 cas de neutropénie sévère, survenus au
cours du traitement de 11 patients atteints de cirrhose compensée. Malgré
l’obtention d’un taux de neutrophiles de moins de 750 chez 4 malades, le traitement
n’a pas été modifié et 2 des 4 malades ont pu obtenir une réponse virologique
prolongée. On est donc en droit de rassurer le patient sur l’absence de
retentissement clinique lié à la baisse des neutrophiles ou des plaquettes. Il faut
se faire violence avant de diminuer ou d’arrêter l’interféron, surtout lorsque le
traitement est efficace et éviter les contrôles trop nombreux, source d’angoisse
inutile. Il n’est pas démontré que la neutropénie induite par l’interféron expose à
un risque infectieux. Il n’est pas non plus démontré que la thrombopénie expose
à un risque hémorragique.
Les complications rares
Parmi les
complications rares :
Les complications thyroïdiennes sont relativement rares
• les troubles
(1 à 5 %) (45,46) . Leur mécanisme est discuté. Elles
thyroïdiens
touchent surtout la femme sous la forme d’hyper ou plus
• la révélation d’un
souvent d’hypothyroïdie. Leur expression clinique n’est
diabète
pas toujours évidente. Elles sont habituellement
insulinodépendant
reconnues par le dosage trimestriel de la TSH. Avant la
• les atteintes
mise en œuvre du traitement, la recherche d’anticorps
ophtalmiques très
antithyroïdiens chez la femme permet de suspecter une
rares mais pouvant
thyroïdite de Hashimoto, susceptible d’être activée par
être graves
l’interféron (47). L’effondrement de la TSH signe l’hyperthyroïdie, son élévation l’hypothyroïdie. L’hypothyroïdie
est en général bien contrôlée par la prescription de
Levothyrox®. L’hyperthyroïdie n’est traitée qui si elle se révèle symptomatique.
Elle est souvent suivie par une phase d’hypothyroïdie. En présence d’un
dysfonctionnement, le traitement par interféron pégylé peut être poursuivi si les
taux de TSH sont maintenus médicalement à la norme. L’atteinte thyroïdienne
n’est pas toujours réversible à l’arrêt du traitement (48).
Le traitement par interféron est susceptible de révéler ou de déclencher un diabète
insulinodépendant (49,50). Il faut penser à cette complication rare devant un
symptôme à type de polyurie polydipsie. Lorsqu’un diabète insulinodépendant est
27
présent avant la mise en œuvre du traitement, l’interféron est susceptible de
modifier les besoins en insuline. Dans cette situation, le contrôle du diabète doit
être très soigneux.
Les atteintes ophtalmiques (en dehors de la sécheresse oculaire) sont très rares
mais sont susceptibles d’être très graves (51,52). Il faut donc demander un avis
ophtalmologique lorsqu’il existe des troubles de l’acuité visuelle et/ou de champ
visuel. L’existence de troubles vasculaires, de nodules “cotonneux” témoins d’une
atteinte de la rétine, doit conduire à l’arrêt du traitement antiviral (51,52).
5. L’élimination du matériel usagé
productrice de déchets. Cette personne physique pourrait être le malade, mais le
médecin ou l’infirmière ont le devoir de l’informer dès la première injection sur
l’élimination incorrecte. Ils partagent donc cette responsabilité. Deux textes sont
venus compléter le décret initial et imposent aux producteurs d’avoir une traçabilité
des opérations d’élimination des déchets. En l’absence de filière structurée, il
appartient à tout médecin prescripteur, à toute infirmière et à tout pharmacien, de
s’assurer dès la première prescription d’un stockage et d’une élimination correcte
du matériel. Il faut faire en sorte que le matériel usagé issu du traitement par
interféron ne finisse plus jamais à la poubelle (53).
le médecin ou
l’infirmière ont
le devoir, dès la
première injection
d’informer le patient
sur l’élimination
incorrecte du
matériel usagé.
Deux présentations d’interféron pégylé sont disponibles :
ampoules préremplies (alpha-2a) ou stylos (alpha-2b).
Elles autorisent un traitement à domicile par le malade
lui-même ou son entourage, après une phase
d’apprentissage qui en est général réalisée par une
infirmière. Administré par voie sous-cutanée une fois par
semaine pendant 6 à 12 mois, l’interféron génère un
matériel usagé dont le volume peut devenir conséquent. Si l’organisation et
l’élimination des déchets infectieux sont bien établies dans les établissements de
soins, aucune filière d’élimination n’a été mise en place au domicile, notamment
en ce qui concerne le matériel usagé lié au traitement ambulatoire de l’hépatite C.
Pendant les 3 derniers mois de l’année 1999, nous avons réalisé une étude
prospective sur le devenir du matériel usagé chez 108 patients consécutifs traités
par interféron standard (53). L’élimination du matériel n’est pas apparue comme
optimale puisqu’un malade sur deux se déclarait informé, qu’un malade sur trois
avait reçu un container. Il a été noté 7 cas de piqûres accidentelles. Une fois sur deux
le matériel finissait dans les ordures ménagères (53). Or, jetés aux ordures ces
déchets sont susceptibles de causer un dommage à un tiers et d’engager une
responsabilité civile. Sur le plan réglementaire, le décret n° 7-1048 du 6 Novembre
1997 stipule qu’une filière spécifique doit être mise en œuvre pour les déchets qui
présentent un risque infectieux. Dans le cas particulier de l’injection d’interféron,
cette responsabilité incombe à la personne physique qui exerce l’activité
28
29
Conclusion
Guérir un malade atteint d’hépatite C, c’est pouvoir aider
cette personne malade à prendre le traitement de façon
optimale et à supporter ses effets secondaires qui sont parfois
nombreux, mais rarement sévères. Traiter un malade atteint
d’hépatite C nécessite de s’investir et d’être disponible.
Une meilleure gestion et une prévention des principaux effets
indésirables permettent d’ailleurs d’améliorer la tolérance
et l’observance au traitement. L’adaptation de la dose
et de la durée du traitement en fonction du génotype
et de la réponse virologique précoce, pourrait permettre
d’optimiser le traitement. Rien n’est cependant possible
en dehors d’un climat de confiance et d’un soutien qui fait
intervenir tous les acteurs de santé et l’entourage du malade.
30
31
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virale C
DENIS OUZAN
En ce début de 21e siècle, les infections virales, de par leur importance épidémiologique et leur diversité, représentent un enjeu croissant de Santé publique tant
en médecine de ville qu’à l’hôpital.
Les traitements antiviraux récents et futurs, issus ou non des biotechnologies,
font entrer ces infections dans une nouvelle ère, celle de la pratique médicale
quotidienne au bénéfice d’un plus grand nombre de patients.
L’hépatite C touche en France près de 600 000 personnes dont près de la moitié
l’ignore et fait partie des infections virales préoccupantes. Depuis l’identification
du virus de l’hépatite C en 1989, les modalités et l’efficacité du traitement ont
beaucoup changé. Cet ouvrage de la collection “Infections virales” d’OPTIMED
Éditions consacré à l’hépatite C aborde plusieurs aspects pratiques du traitement
comme l’observance, la gestion des effets secondaires ou le problème crucial de
l’élimination du matériel usagé. Il s’adresse à tous ceux – de plus en plus
nombreux – qui sont impliqués en ville, à l’hôpital, dans la prise en charge de ces
patients pour qui l’espoir n’est plus un vain mot.
OPT.0218/07/04
Le Docteur Denis Ouzan est médecin hépatologue libéral, expert français reconnu
dans le domaine de l’hépatite C.
ISBN : 2-914488-10-6
Prix 10 €