L` hyperplasie congénitale des surrénales
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L` hyperplasie congénitale des surrénales
L’ hyperplasie congénitale des surrénales Pratte Laurence MACCS pédiatrie, 2007 définition L’ hyperplasie congénitales des surrénales = groupe de syndromes avec déficit en enzymes des ≠ étapes de la biosynthèse du cortisol → déficit production cortisol → augm ACTH → stimulation et hyperplasie glande surrénale. La stéroïdogenèse surrénalienne Explications schéma CORTEX : Zone glomérulaire(ext) (synth aldostérone), fasciculée(myn) (synth androg et cortisol) et réticulaire(int) (synth androg) diminution cortisol>aldostérone – augm ACTH et stim surrén – augm 170H prog – augm synthèse androg surrén – mascul des fœtus féminins in utero – augm de rénine Deoxycorticostérone : action minéralocortocoïde : augmente TA Perte sel < déficit aldo + effet anti-mineralocortic de 17 OH progesterone Excès ∆4-androstènedione -> testostérone dans tissus périph puis -> dihydrotestostérone dans tubercule génital. Bon lien entre génotype et phénotype : phénotype ~ degré de déficit enz ~ (lésion génétique) génotype - autosomique récessif - Porteurs hétérozygotes : 1/60 à 1/80 (1/10 étude Européenne) différents types de déficits enzymatiques / différentes cliniques perte sel + hyperkaliémie : HTA et hypokaliémie : déficit 17-alpha-hydroxylase Déficit en 11-Beta-Hydroxylase Virilisation foetus féminin (pseudohermaphroditisme féminin) ou hirsutisme/virilisation tardive: déficit en 21-Hydroxylase déficit 3-Beta-HOstéroïde deshydrogénase hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales déficit en 21 Hydroxylase Déficit en 11-Beta-Hydroxylase Hypogonadisme et pseudohermaphroditisme masculin(♂) ou aménorrhée/absence caract sex IIaires (♀): déficit en 17-alpha-Hydroxylase déficit 3-Beta-HOstéroïde deshydrogénase hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales Différentes maladies … Déficit en 21-Hydroxylase : 95% - cfr après Déficit en 11-Beta-Hydroxylase : <5% - hypocortisol, hypermineralocortic (Deoxycorticostérone) , hyperandrogénie : HTA et virilisation Déficit 17-alpha-hydroxylase + 17,20-lyase : rare – peu de sympt d’hypocortisolémie pq bcp corticostérone (effet glucocorticoïde), hypermineralocortic (Deoxycorticostérone) : HTA et pseudohermaphroditisme masculin(♂) ou aménorrhée, absence caract sex Iiaires (♀) Différentes maladies … Déficit 3-Beta-HOstéroïde deshydrogénase : hypocortisol, hypominéralo (perte sel + hyperkaliémie ), hypoandrogénie ♂ / légère virilisation ♀ Hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales : forme la plus rare de HCS : défects de protéine StAR (Steroïdogenic acute regulatory protein) = cholestérol desmolase : incapacité transformer cholestérol en Prégnénolone – surrénales remplies de vacuoles de granules lipidiques – hypocortisol et hypoaldostérone – OGE : pseudohermaphroditisme masculin et filles : OGE nx Différentes maladies … Déficit en 21-Hydroxylase et déficit 17-alphahydroxylase : malformations osseuses chez filles et garçons – filles : virilisation in utéro mais en post-naissance : taux androgènes sériques bas et pas de progression de la virilisation. Lien génotype-phénotype déficit en 21 Hydroxylase Pas d’activité enz (mutation = large délétion) = perte de sel (+hypocortisol + virilisation) activité enz 1-2% ( mutation ponctuelle) = forme virilisante pure activité enz 20-60% (1 mutation classique + 1 allèle variant ou hétérozygote avec 2 allèles variants) = forme non classique (cortisol et aldostérone OK) Clinique du déficit en 21 Hydroxylase : Formes classiques = congénitales/détectées à la naissance (1/10.000 naissances et 1/50 hétérozygotes) * avec perte de sel (75%) (1/10.000) * sans perte de sel = virilisante pure (25%) (1/100.000) Formes non classiques (1/1.000 à 1/100 ) * avec impregnation androgénique * asymptomatique Formes classiques (= congénitales/détectées à la naissance) → avec perte de sel (75%) garçon et fille (à 2ème semaine de vie) : inappétence, vomissements, diarrhée pâleur, sueur, hypothermie deshydratation, choc cardio-vasculaire stagnation staturo-pondérale ( DD sténose du pylore) ( pfs perte de sel uniqt lors infection, fièvre,… = stress) Formes classiques (= congénitales/détectées à la naissance) → sans perte de sel = virilisante pure (25%) à naissance : fille : à nssce : pseudohermaphroditisme féminin (46 XX, utérus, vagin, ovaires nx et OGE masculins (scrotum=fusion labiale, verge=clitoris hypertrophique, sinus urogénital) – pas de testicules palpés R/ correction chirurgicale. garçon : pas de symptômes (sf pfs pénis taille ++ à nssce) mais après : dvlpt OGE masc plus tôt (pilosité pubienne et axillaire précoce – élargissement pénien avec testicules infantiles) 5 stades de virilisation de Prader Formes classiques (= congénitales/détectées à la naissance) pdt enfance : fille : pilosité pubienne et axillaire, seborrhée, hypertrophie clitoridienne, augmentation VC et AO garçon : dvlpt verge, pilosité pubienne, axillaire, acné, séborrhée, augmentation VC et AO : plus tôt qu’autres garçons. + svt stérilité Formes non classiques (= non congénitales/non détectées à la naissance) ( ! une des maladies récessives les plus fréqtes stt Caucasiens Méditt, Hispaniques, Yougoslaves, Juifs Europe Est) avec impregnation androgénique avant puberté, pubarche prématurée : puberté précoce périphérique : isosexuelle pour garçons, hétérosexuelle pour filles // adrénarche prématurée après puberté, hirsutisme + irrégularité menstruelle + infertilité +- HTA asymptomatique Diagnostic devant tt NN ambiguïté sexuelle/suspicion HCS/test anl screening 17OHProgestérone : anamnèse complète, ex clinique – pédiatre endocrinologue echo org génit int et surrénales caryotype ou FISH pr chromosome sexuel dosage rapide et précis 17OHprog (att ! taux chez prémas nx peuvent être élevés : peut être FP) tableau 2 : profil biologique des stéroïdes Biologie... perte de sels : acidose hypo Na, hyper K, hypoglycémie ... (DD sténose pylore) , augmentation 17OHprogestérone, diminution aldostérone, augmentation rénine, diminution cortisol, Na urinaire augmenté. augmentation 17OH-progestérone, augmentation DHEAS, augmentation androstènedione, diminution aldostérone, augmentation rénine. Biologie... Quelques remarques 17-OHprogestérone : paramètre le plus fiable – rythme nycthéméral (att ! ds surveillance du R/ - méthode de dosage spécifique chez NN – taux peut être élevé chez prémas/NN malades (réf >3.500 ng/dL forme classique - > 200 ng/dL forme tardive) ∆4-androstènedione : fiable, corrélée à 17-OHprogestérone testostérone plasmatique : augm chez fille – augm chez garçons après 6 mois (avant, augm testostérone=physio) ACTH augmentée test de stimulation à l’ACTH : augmentation éxagérée 170HP : pas tjs nécessaire, peut être dangereux si forme avec perte de sels – méthode standard pr diagnostic HCSNC cortisol peut pfs encore être nl activité rénine plasmatique : augmentée ds plupart des cas de déficit 21-OHase Screening néonatal systématique : en France : dosage systématique 17 OH progesterone = dans Guthrie, en Belgique : pas obligatoire. Recommendé par « Consensus Statement on 21-HOase deficiency par LWPES et ESPE » ce test : spécifique et sensible pr presque tous HCS classiques (et pfs ceux avec HCS non class - taux de 17OHP légèrement élevés en NN) valeurs de réference : en fct âge gestationnel et PN (170HP diminue avec augm Age Gest). Labos fiables. Si test + : recontrôler 2èmeX 17OHP avec labo fiable – profil stéroïdes urinaires – analyse gène CYP21. Faux négatif si R/ corticoïdes in utéro (induction maturation pulmonaire prématurés) - redoser 17OHP 2 sem après Diagnostic anténatal : Si 1er enft ou enft 1er degré atteint ou parents hétérozygotes dosage 17OHProgestérone liq amniotique, typage HLA cellules foetales, analyse directe gènes foetaux CYP 21 ds amniocytes ou biopsie villosités choriales Caryotype, gène CYP21 (sur villosités choriales = biopsie placentaire) Traitement anténatal de HCS par déficit en 21-HOase OK si forme classique résultats semblent bons mais on n’a pas encore bcp de recul pr voir effets à lg terme (adultes) but : Éviter virilisation par R/ freinateur : 1 à 1,5 mg/m²/j ou 20 µg/kg maternel/j de dexamethasone (corticoïde qui traverse placenta) à la mère en 3x (but : ceci va contrôler l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien du foetus : évite surproduction d’androgènes) !!! R/ à débuter moins de 9 sem après dernières règles sinon ne pas le faire Effets II maternels : oedème, prise poids + imptte, vergétures – ms pas HTA, diabète grossesse – surveillance mère : TA, P, glycosurie, HbA1C, cortisol plasmatique, DeHydroEpiAndrosterone, androstènedione, oestradiol urinaire Traitement anténatal de HCS par déficit en 21-HOase Effets II pr enfant : FTT, retard dvlpt psychomot, timidité,... indications : 1)1er enft ou enft 1er degré atteint, HCS mutations connues 2) même père 3) analyse génétique rapide et sûre disponible 4) R/ débuté moins de 9 sem après dernières règles 5) pas d’intention avortement 6) compliance OK décision multidisciplinaire ! si DAN + : continuer ce R/ jq accouchement si foetus fille Att !! ce R/ ne R/ pas le déficit en cortisol à R/ à nssce si DAN nég ou garçon : stop R/ Protocole diagnostic et R/ anténatal... Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : Devant NN ♀ avec ambiguïté sexuelle/HCS : prise en charge multidisciplinaire + endocrino ped rapide rem : patient porteur d’une carte spécifiant qu’il doit recevoir des corticoïdes et doubler dose si stress Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : → perte de sels : aigu : réhydrater IV, hydrocortisone IV chronique : hydrocortisone PO 10 mg/m²/j en 3x(dose d’attaque 50// pdt 15j puis 25// pdt 30j puis 10-15// en continu) (NB : corticoïdes longue durée d’action : prednisolone, dexaméthasone : qd croissance staturale finissante) + 9alphafluoro(ou fludro)cortisone 50-100µg/j PO en 2x + NaCl PO (1-2g/j) + correction chirurgicale si ambiguité sexuelle Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : → pas de perte de sels : hydrocortisone PO 10 mg/m²/j (dose d’attaque 50//) proposition certains auteurs : + fludrocortisone (diminue besoins en hydrocortisone) mais pas de sens pq ceci = dû à un effet corticoïde Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : buts : 17-OH progestérone < 10 ng/ml en début de matinée avant R/ et <= 3 ng/ml l’après-midi/soir. Taux ACTH, testostérone, et ARP doivent être nx. Croissance staturo-pond doit être nle (+ âge osseux). Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : att !! si stress/infection : dose hydrocortisone PO x 2 si >38.5°C/stress modéré ; dose x 3 si temp >39°C si intolérance PO/diarrhées, fièvre mal tolérée : hydrocortisone IM (Solu-Cortef) 45 mg/m²/j 3x/j – parents doivent en avoir 1 dose à domicile – Hospit si pas d’amélioration. si vomissements dans l’heure suivant prise PO : reprendre dose si accident/anesthésie/stress important : Hospitalisation avec Solu-Cortef IV (25 mg/m² en bolus puis 100 mg/m² et par 24h) pas si stress émotionnel/psychologique (exams...) donner une feuille avec conduite à tenir si stress : pr éviter décompensation surrénalienne. Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : R/ HCSNC ?? Si symptômes (âge osseux avancé + taille finale prévue/calculée : petite – comparaison % famille ; hirsutisme ; acné +++ ; irrég menstruelles ; masses testic palpées; infertilité) – R/ peut être stoppé qd les signes ne sont plus pertinents – exple : garçon avec pub précoce devient adulte Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : R/ bien adapté si : absence de signes d’hypercorticisme ou hypocorticisme bonne TA normalisation de la biologie contrôle : 2 à 3x/an : Poids, Taille, TA, biologie, âge osseux annuel. (ions, 17OHP, androstènedione, testostérone, ARP/rénine : ts 3m pdt enfance puis ts 4-1m) Traitement du déficit en 21 Hydroxylase : complications du R/ - hypercorticisme : Cushing : ralentissement vitesse de croissance et maturation osseuse. Faciès arrondi, poids excessif. - hyperaldostéronisme : HTA, prise de poids excessive - sous-dosage gluco- et mineralocorticoïdes : freination insuffisante surrénale : accélération croissance, virilisme, accidents de décompensation chez NR si stress. 4,4% décès ; 7,7% hypoglycémies correction chirurgicale des OGE chez fille : - rapidement - équipe expérimentée - parents informés recommandations : entre 2 et 6 mois but : OGE qui ont une apparence compatible avec le sexe chromosomique perméabilité des voies urinaires continence, fonction sexuelle adulte et reproductive : satisfaisante qd jonction proximale basse entre vagin et urètre / si simple réduction taille clitoris : discuter indication chir soutien psychologique nécessaire !!! svt difficultés psychosexuelles A long terme : chez patients avec croissance terminée : taille définitive : -1,4 à 1,6 DS sous taille-cible génétique. Taille adulte ~ diagnostic et R/ précoce, doses faibles en corticoïdes (stt lors 2 1ères années de vie - <12 mg/m²/24h), administration de minéralocorticoïdes ds forme virilisante pure et avec perte de sels. équilibration difficile à la puberté (chgt dans pharmacocinétique du cortisol : augmentation de sa clairance + augmentation du volume de distribution sans modification de la demi-vie ??.) autres R/proposés : GH, agoniste GnRH prévalence augmentée tumeur testiculaire, diminution fertilité (stt si R/ mal adapté) génétique : mutation : gène CYP 21 – maladie autosomique récessive analyse génétique moléculaire ≠ essentiel pr diagnostic ms peut être utile (conseil génétique, établir diagnostic cas incertains) 10 mutations rendent cpte pr 90-95% des allèles touchés (mais il existe de nbreuses copies de gènes + possibilité de mutations multiples pr 1 allèle) qd diagnostic posé : faire étude en biologie moléculaire du gène de la 21-hydroxylase chez enfants et parents pr classer les formes cliniques, adapter le R/ et dét le conseil génétique. Perspectives pr avenir : surrénalectomie : indiquée si échec R/ conventionnel but : éviter hyperandrogénisme + probabilité hypercorticisme iatrogène vigilance pr administrer correctt HC et FC antagonistes CRH : prometteur ms en attente de dvlpt de nv médict avec meilleures propriétés pharmacol. R/classique + antiandrogènes et/ou inhibiteurs aromatase : but : bloquer conversion androgènes->oestrogènes. Études sur 2 ans : semblent prometteuses ms pas encore bcp de recul Déficit adrénaline ds HCS : HCS : dysplasie ou dysfonction variable de la médullosurrénale – rôle ds réponse au stress R/ substitutif DHEA : pr patients HCS avec R/ glucocorticoïdes : taux bas de DHEA ms R/ substitutif : bénéfice non connu Merci pour votre attention! Bibliographie... Lebreton M-C., Strivay M., Bourguignon J-P., Hyperplasie congénitale des surrénales, forme classique. in Percentile, vol 11, déc 2006;173-177. Merke D. P., Bornstein S. R., Congenital adrenal hyperplasia, Lancet 2005;365:2125-36 Joint LWPES/ESPE CAH Working group. Consensus statement on 21hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Pediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4048-53. Donohue P. A., Causes and clinical manifestations of primary adrenal insufficiency in children. Limal J-M., Bouhours-Nouet N., Rouleau S. et al, Insuffisance surrénale aiguë chez le nouveau-né. in Archives de Pédiatrie 13 (2006) 1358-1363. Levine L. S., White P. C., Disorders of the adrenal glands. In Nelson Nieman K. L., Kirkland J., Adrenal steroid biosynthesis and congenital adrenal hyperplasia – Overview of classic congenital adrenal hyperplasia due to CYP21A2 (21-Hydroxylase) deficiency - Treatment of congenital adrenal hyperplasia due to CYP21A2 (21-Hydroxylase) deficiency in infants and children.
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