DR KERVEGANT Effets secondaires de la chimiothérapie

Toxicités des thérapies ciblées
en cancérologie digestive
Dr Anne-Gaëlle KERVEGANT
CHBA
03/02/12
Le principe des thérapies
ciblées en quelques mots
Cible des thérapies ciblées :
la prolifération tumorale
Prolifération tumorale
Les 2 types de thérapies ciblées
Bevacizumab
Les 2 grandes voies de prolifération à
bloquer
• La voie de l’EGF = les antianti-EGFR
– Les Ac : Cetuximab (Erbitux®), Panitumumab
(Vectibix®)
– Les inhibiteurs de tyrosine kinase : Erlotinib
• La voie du VEGF = les antianti-VEGF
– Les Ac : Bevacizumab (Avastin®)
– Les inhibiteurs de tyrosine kinase : Sunitinib
(Sutent®), Sorafenib (Nexavar®)
Les antianti-EGFR
Cetuximab
(Erbitux®)
Panitumumab
(Vectibix®)
Ras et raf sont des cibles en aval de
l’EGFR
Cetuximab et Panitumumab
=> seulement si Kras sauvage
Toxicités particulières des
antianti
-EGFR
• Risque allergique
• Toxicité cutanée
Risque allergique des anti-EGFR
Risque allergique des anticorps
monoclonaux : lié à la fraction murine
Cetuximab
Bevacizumab
Panitumumab
Risque allergique
• Cétuximab :
– 30% murin
– Pré-médication systématique Polaramine
– 1ère perfusion sur 90 minutes, puis si bonne
tolérance 60 puis 30 minutes pour les
suivantes
• Panitumumab :
– Théorie : pas de risque allergique
Toxicité cutanée des anti-EGFR
Toxicité cutanée des anti-EGFR
• Extrêmement fréquente
• Gravité variable
– Tableau de gradation en 5 stades (NCI 2006)
– Peut conditionner stratégie thérapeutique
• Dose
Dose--dépendante
• Témoin de l’efficacité du traitement antitumoral
En pratique : 3 types
• Éruption « acnéiforme » inflammatoire
= éruption papulo-pustuleuse
– Précoce et très fréquente
• Xérose cutanée et fissures des doigts
– Retardée et fréquente
• Paronychies et anomalies pilaires
– Très retardée et rare
Éruption maculo-papuleuse
gradding NCI
• Grade I
– Érythème ou macule ou papules non symptomatiques
• Grade II
– Érythème ou macule ou papules associées à un prurit ou
avec symptomes atteignant moins de 50% de la surface
corporelle
• Grade III
– Macules, papules, vésicules généralisées et
symptomatiques ou desquamation atteignant plus de
50% de la surface corporelle
• Grade IV
– Dermatite exfoliative ou ulcération
Eruption papulo-pustuleuse
modérée
Eruption papulo-pustuleuse
intermédiaire
Eruption papulo-pustuleuse
sévère
Xérose cutanée
• 1/3 des patients
• Cutanée : intensité variable
– Peau sèche desquamative
– Eczéma « craquelé »
– Atteinte palmo-plantaire
– prurit
• Muqueuse :
– Oculaire
– Génitale
Fissures des doigts
Paronychies
• 10% des cas
• Facilitées par l’incarnation des ongles ou
les microtraumatismes
• Bourgeon charnu inflammatoire
• Douloureux +++
• Surtout pouces et 1ers orteils
Paronychies
Paronychies doigts
Clinical and Experimental Dermatology, 33, 776-794
Paronychies
Paronychies orteils
Anomalie de régulation des poils
• blocage des récepteurs
des EGFR-R
– Perturbation de la différenciation
des kératinocytes folliculaires
=> inflammation folliculaire
– Perturbation du cycle pilaire et
phanèrien
– Amincissement de la peau
Anomalie de régulation des poils
• Raréfaction des cheveux
– Plus fins
– Parfois ondulés
• Folliculites du cuir
chevelu
– Diffuses
– En touffes
• Trichomégalie
– Hypertrichose des cils,
responsable de gêne
oculaire
Traitement préventif
• Expliquer +++
• Hydrater et graisser la peau
– Dexeryl
Dexeryl® 2 fois par jour sur tout le corps
– Ne pas utiliser de savon agressif (Septivon
Septivon)
• Photo protection
• Examen des pieds et si besoin pédicure
• Si besoin : maquillage
• Réévaluer et adapter le traitement :
– En pratique : même dose jusqu’à grade II en majorant soins
locaux
– A partir grade III : arrêt anti-EGFR jusqu’à cicatrisation
Traitement curatif
éruption acnéiformes grade I
• Mesures de prévention
• Traitement local
– Cutacnyl® 10 1 par jour
– Eryfluid® 1 application/jour
– Si non supporté : Rosex® émulsion 1/jour
Sur les fissures : DUOGEL® et DUODERM® microfilm
Traitement curatif
éruption acnéiformes grade II ou III
• Mesures de prévention
• Traitement per os
– Cyclines per os (Mynocine® 100mg/jour) jusqu’à
guérison
• Traitement local
– Betnéval ® crème 1/Jour le soir jusqu’à disparition
des symptomes fonctionnels
– Fucidine ® pommade 2/Jour
• Puis discuter l’arrêt du traitement
Les antianti-angiogéniques
Rôle de l’angiogénèse aux différents
stades de la croissance tumorale
Activation de l’angiogénèse
Inhibiteurs de la voie du VEGF
Avastin®
Sunitinib et Sorafenib
Sutent® et Nexavar®
Toxicités particulières des
antianti
-angiogéniques
• Cardio-vasculaires
• Rénales
• Cutanées
• Autres
• 1er signe clinique lié au traitement par
Bevacizumab :
– Épistaxis grade I
– En particulier matinal
– Habituellement sans gravité, méchage
exceptionnel
Effets secondaires principaux
des anti-VEGF
Toxicités cardiocardio-vasculaires des
antianti
-angiogéniques
• HTA
• Toxicité cardiaque
Hypertension artérielle
– Fréquente et précoce (J15)
– Tous grades
– Souvent modérée
(1% de crise hypertensive grave,
risque leucoencéphalopathie postérieure avec HTA,
céphalées, confusion, nausées voire troubles visuels, crises
convulsives et coma, réversible)
– Corrélé à l’efficacité pour le Sunitinib
HTA
• Effet de classe
– Bevacizumab : 22 à 32% (11 à 16% grade III-IV)
– Sorafenib : 17 à 43% (4 à 31% grade III-IV)
– Sunitinib : 5 à 24% (5 à 8% grade III-IV)
• Effet de dose
– Bevacizumab 10mg/Kg => 28% HTA
– Bevacizumab 5 mg/Kg => 11% HTA
• Facteurs associés :
– HTA préalable
– Protéinurie
=> risque HTA grade III-IV
Gradation des toxicités de l’HTA
Surveillance de l’HTA
• Avant l’instauration du traitement
• Pendant le traitement
– Auto-mesure ambulatoire
– Règle des 3 :
• 3 mesures par jour
• 3 jours par semaine
• Au repos, à 5 minutes d’intervalle
– Pendant 2 mois puis espacer si RAS
• Après le traitement
– Penser à diminuer le traitement
• Pendant phase off pour Sunitinib
• À l’arrêt des anti-angiogéniques
Traitement de l’HTA sous antiangiogéniques
• Pas de recommandation propre
• A traiter comme toute HTA, selon co-morbidités
• Traiter d’emblée (recommandations NCI)
– Si PA systolique > 150 mmHg
– Si PA diastolique > 130 mmHg
– Si élévation > 20 mmHg de la PA
• Si HTA non contrôlée par bithérapie
– Consultation cardio
échographie cardiaque à recontrôler
Prise en charge de l’hypertension sous
anti-angiogéniques
• Examens complémentaires : (recherche micro-angiopathie thrombotique
=> HTA + insuffisance rénale + protéinurie + anémie hémolytique) )
–
–
–
–
NFS plaquettes, schizocytes
LDH, bilirubine libre, haptoglobine
BU : hématurie, protéinurie
Écho-doppler des artères rénales
• Traitement anti-hypertenseur :
Déconseillés :
–
–
–
–
Verapamil (Isoptine®)
Nifedipine (Adalate®)
Nicardipine (Loxen®)
Diltiazem (Tildiem®)
Potentialisation Sunitinib
et Sorafenib
Conseillés :
•IEC
•Antiangiotensine II
•Centraux
•Alphabloquants
•Diurétiques
•Béta-bloquants
•Autres Ica (Félodipine Flodine®)
En pratique
• 1ère intention
– IEC (Triatec 2.5 à 5mg/j)
– Ou Antagoniste angiotensine II (Kenzen 8 à 16mg/j,
Aprovel 150 à 300mg/j)
• Si échec : ajout inhibiteur calcique : Amlor
Amlor 5 à 10 mg/j
• Si échec : cs cardio, ETT, ajout anti-hypertenseur
central : Hyperium 1 mg 1 à 2/j
• Si échec :
– Ajout diurétique ou βbloquant après avis cardio
– Arrêt anti-angiogénique
Toxicité cardiaque des antiangiogéniques
• Bilan initial
–
–
–
–
Recueil des antécédents personnels
ECG
Échocardiographie (FEVG)
+/- avis cardio
• Surveillance sous traitement
– FEVG, ECG selon co-morbidités, +/- avis cardio
• Quels risques ?
– Syndromes coronariens aigus (3%)
– Insuffisance cardiaque congestive (Sous Sunitinib)
– Dyspnée grade 3/4 (Sorafenib : 4 à 7% ; Sunitinib : 8 à 15%)
• En cas de cardiotoxicité
– Stop anti-angiogéniques
Toxicité rénale des antiantiangiogéniques
• Protéinurie
• Syndrome néphrotique
= protéinurie > 3g/24h + OMI + hypoalbuminémie <30g/L
• Insuffisance rénale
Protéinurie sous anti-angiogéniques
Complications du syndrome néphrotique:
- Rétention hydro-sodée et syndrome oedémateux
- Infections, hyperlipidémie
- MVTE (10 à 40%, veines rénales++++)
Protéinurie sous anti-angiogéniques
• En pratique :
– À chaque cycle :
• BU : recherche protéinurie
• Mesure tensionnelle
• Biologie : urée, créatinine, NFS
– Si protéinurie +++ BU :
• Faire Bevacizumab même dose
• Mais protéinurie des 24h avant cure suivante
• Pas de recommandation d’adaptation de dose
– Si protéinurie > 3g/24h ou si insuffisance rénale :
• Albuminémie (<30g/L?), oedèmes?
• Arrêt Bevacizumab
• Consultation néphrologie (écho-doppler rénal…)
Toxicité cutanée des antiantiangiogéniques
Toxicité cutanée
(inhibiteurs de tyrosine kinase)
Initiale (J10): Rash
• Grade 2 : 66%
• Grade 3 : 2%
Toxicité cutanée
(inhibiteurs de tyrosine kinase)
Après 2 à 4 semaines : Sd mains
mains-pieds
Érythème acral douloureux
-Avec paresthésies
-Aggravé par la chaleur
Décollements muqueux et/ou
desquamation
Hyperkératose aux points de
frottement : sévérité
aléatoire, gênant la marche
Grade du syndrome mainsmains-pieds (SMP)
Traitement des toxicités cutanées
• Soins de pédicurie préventifs et hydratation
• Hyperkératose :
– Kératolytiques : Xérial® 50 ou Akerat®
– Crème émolliente : Dexéril® , Avibon®
• Érythème douloureux :
– Diprosone® pommade
Sorafenib :
- Grade 2 : traitement diminué de moitié 7 à 28 jours
- Grade 3 : traitement suspendu jusqu’à retour grade 2, reprise
ensuite pleine dose ou ½ dose
Autres toxicités cutanées
– Œdème palpébral
– Hémorragies sous-unguéales en
flammèches
• 60% patients au 1er mois traitement
• Mains > pieds, asymptomatiques
• Régression malgré poursuite du
traitement
Autres toxicités des antiangiogéniques
Toxicité digestive
• Dominée par la diarrhée
– Traitement : Lopéramide (Imodium®), Tiorfan,
Cholestyramine (Questran®) (=> diminue absorption
Sorafenib!!)
Autres
•
Effets indésirables neurologiques et ORL
–
–
–
•
Effets indésirables biologiques
–
–
–
•
Asthénie, anorexie, amaigrissement
Nécroses
–
–
•
Anémie, neutropénie, thrombopénie
Déficit en vitamine B12 et en folates
Hypothyroïdie
Signes généraux
–
•
Enrouement ou dysphonie
Neuropathies sensitives
Douleurs : articulaires, musculaires, osseuses, céphalées
=> perforations organes creux (chirurgicales)
=> fausses progressions en imagerie!
Événements thrombo-emboliques
–
–
Embolie pulmonaire
Ischémies mésentériques
Et n’oublions pas…
La fatigue!!!
Multi-factorielle
Multi=> Liée à la progression tumorale
=> Liée aux traitements anti-cancéreux
=> Liée à la douleur, au retentissement émotionnel,
dépression, troubles du sommeil, dénutrition…
Fatigue et thérapies ciblées
• Causes de fatigue liée aux thérapies ciblées
– Résorption des nécroses (mécanismes
inflammatoires)
– Hypothyroïdie (élévation TSH)
– Dysgueusies et stomatites => anorexie, dénutrition
Fatigue et thérapies ciblées
Prise en charge de cette fatigue
– TSH avant traitement puis tous les 2 à 3 mois
– NFS avant chaque cycle
• +/- EPO et transfusions
– Oncopsychologue, +/- antidépresseurs
– Conseils nutritionnels
•
•
•
•
Compléments alimentaires, cs diététicienne
Repas fractionnés
Éviter aliments trop salés ou trop épicés
Traitement local anti-fongique, IPP, anti acides
Synthèse : principales toxicités des thérapies
ciblées essentielles en cancérologie digestive
Conclusion
Effets secondaires multiples, parfois sévères
Prise en charge complexe
=> Suivi multi-disciplinaire++++