Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités

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ANNFAR-4601; No. of Pages 6
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation xxx (2011) xxx–xxx
Article spécial
Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un
anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct
Propositions du Groupe d’intérêt en hémostase périopératoire (GIHP) et du
Groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose (GEHT)§,§§
Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with oral direct thrombin or
factor Xa inhibitors
P. Sié a, C.-M. Samama b, A. Godier b, N. Rosencher c, A. Steib d, J.-V. Llau e, P. van der Linden f,
G. Pernod g, T. Lecompte h, I. Gouin-Thibault i, P. Albaladejo j
a
Laboratoire d’hématologie, hôpital Rangueil, CHU de Toulouse, 1, avenue du Pr-Jean-Poulhès, TSA 50032, 31059 Toulouse cedex, France
Service d’anesthésie-réanimation, Hôtel-Dieu, AP–HP, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04, France
c
Département d’anesthésie-réanimation, hôpital Cochin, AP–HP, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France
d
Département d’anesthésiologie, hôpital civil, 1, place de l’Hôpital, BP 426, 37091 Strasbourg cedex, France
e
Service d’anesthésie-réanimation, Valence, Espagne
f
Service d’anesthésiologie, CHU Brugmann, HUDERF, 4, place Van Gehuchten, 1020 Bruxelles, Belgique
g
Médecine vasculaire, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France
h
Laboratoire d’hématologie biologique, hôpital central, 29, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France
i
IGT, Hémostase Charles-Foix, AP–HP, 7, avenue de la République, 94200 Ivry-sur-Seine, France
j
Pôle anesthésie-réanimation, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France
b
I N F O A R T I C L E
R É S U M É
Historique de l’article :
Reçu le 6 mai 2011
Accepté le 30 juin 2011
Disponible sur Internet le xxx
Les anticoagulants oraux directs (AOD), anti-IIa ou anti-Xa, sont destinés à remplacer les antagonistes de
la vitamine K pour une majorité de leurs indications. Les patients traités par ces médicaments pourront
bénéficier d’une chirurgie ou d’un acte invasif programmé ou urgent. L’absence d’expérience de cette
situation ne permet pas d’émettre des recommandations, mais seulement des propositions pour la
meilleure gestion possible vis-à-vis du double risque hémorragique et thrombotique. Les AOD sont à
risque hémorragique en cas d’acte invasif, n’ont aucun agent de réversion validé, ne sont pas facilement
mesurés par les tests de laboratoire, et leur variabilité individuelle est importante. Bien qu’il existe des
différences entre les AOD, elles n’imposent pas une prise en charge périopératoire particulière à chacun.
Pour les actes programmés à risque hémorragique faible, il est proposé de réaliser une fenêtre
thérapeutique de 48 heures encadrant l’acte. Pour ceux à risque hémorragique modéré ou élevé, il est
proposé d’interrompre le traitement à j-5 pour assurer l’élimination complète du médicament chez tous
les patients et de ne le reprendre que lorsque le risque hémorragique est contrôlé. Un relais par une
Mots clés :
Chirurgie
Saignements
Thrombose
Anticoagulants oraux
Anti-IIa
Anti-Xa
§
Membres du Groupe d’intérêt en hémostase périopératoire (GIHP) : P. Albaladejo (Anesthésie-réanimation, Grenoble), S. Belisle (Anesthésie, Montréal, Québec),
F. Bonhome (Anesthésie-réanimation, Genève), A. Borel-Derlon (Hématologie-hémostase, Caen), J.-Y. Borg (Hémostase, Rouen), J.-L. Bosson (Médecine vasculaire, Grenoble),
N. Blais (Hématologie-hémostase, Montréal, Québec), A. Cohen (Cardiologie, Paris), J.-P. Collet (Cardiologie, Paris), P. Fontana ((Hémostase, Genève, Suisse), A. Godier
(Anesthésie réanimation, Paris), Y. Gruel (Hématologie, Tours), J. Guay (Anesthésie, Montréal, Québec), J.F. Hardy (Anesthésie, Montréal, Québec), Y. Huet (Cardiologie, Paris),
G. Janvier (Anesthésie-réanimation, Bordeaux), B. Ickx (Anesthésie réanimation, Bruxelles, Belgique), B. Jude (Hématologie, Lille), W. Korte (Hémostase, Munich, Allemagne),
D. Lasne (Hématologie, Paris), J. Llau (Anesthésie, Valence, Espagne), T. Lecompte (Hématologie, Nancy), D. Longrois (Anesthésie réanimation, Paris), E. de Maistre
(Hématologie, Dijon), E. Marret (Anesthésie réanimation, Paris), P. Mismetti (Pharmacologie clinique, Saint-Étienne), P. de Moerloose (Hémostase, Genève, Suisse), S. Motte
(Pathologie vasculaire, Bruxelles, Belgique), N. Nathan (Anesthésie-réanimation, Limoges), Y. Ozier (Anesthésie-réanimation, Paris), G. Pernod (Médecine vasculaire,
Grenoble), N. Rosencher (Anesthésie réanimation, Paris), C.M. Samama (Anesthésie-réanimation, Paris), S. Schlumberger (Anesthésie-réanimation, Suresnes), P. Sié
(Hématologie, Toulouse), J.F. Schved (Hématologie, Montpellier), A. Steib (Anesthésie-réanimation, Strasbourg), S. Susen (Hématologie Transfusion, Lille), E. van Belle
(Cardiologie, Lille), P. van Der Linden (Anesthésie-réanimation, Bruxelles, Belgique), A. Vincentelli (Chirurgie cardiaque, Lille) et P. Zufferey (Anesthésie-réanimation, SaintÉtienne).
§§
Commission pharmacologie et thérapeutique du Groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose (GEHT) : N. Ajzenberg (Hémostase, Paris), D. Borgel (Hémostase, Paris),
C. Flaujac (Hémostase, Paris), P. Gaussem (Hémostase, Paris), I. Gouin-Thibault (Hémostase, Paris), S. Laporte (Pharmacologie, Saint-Étienne), T. Lecompte (Hématologie,
Nancy), P. Morange (Hématologie, Marseille), P. Nguyen (Hématologie, Reims).
Adresse e-mail : [email protected].
0750-7658/$ – see front matter ß 2011 Publié par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/j.annfar.2011.06.018
Pour citer cet article : Sié P, et al. Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou
anti-Xa direct. Ann Fr Anesth Reanim (2011), doi:10.1016/j.annfar.2011.06.018
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héparine est justifié si le risque thrombotique lié à l’indication initiale du traitement par l’AOD est élevé
(patients en fibrillation atriale (FA) ayant un antécédent cardio-embolique). Dans les situations non
programmées, l’acte invasif doit être retardé au maximum (une à deux demi-vies d’élimination du
médicament si possible) et les agents hémostatiques non spécifiques (facteur VIIa recombinant,
concentrés de complexe prothrombinique [CCP]) ne doivent pas être utilisés à titre prophylactique.
ß 2011 Publié par Elsevier Masson SAS.
A B S T R A C T
Keywords:
Surgery
Bleeding
Thrombosis
Oral anticoagulants
Thrombin
Factor Xa
inhibitors.
Direct oral anticoagulants (DOAs), inhibitors of factor IIa or Xa, are expected to replace vitamin K
antagonists in most of their indications. It is likely that patients on long-term treatment with DOAs will
be exposed to elective or emergency surgery or invasive procedures. Due to the present lack of
experience in such conditions, we cannot make recommendations, but only propose perioperative
management for optimal safety as regards the risk of bleeding and thrombosis. DOAs may increase
surgical bleeding, they have no validated antagonists, they cannot be monitored by simple, standardised
laboratory assays, and their pharmacokinetics vary significantly from patient to patient. Although DOAs
differ in many respects, the proposals in the perioperative setting need not be specific to each. For
procedures with low risk of haemorrhage, a therapeutic window of 48 h (last administration 24 h before
surgery, restart 24 h after) is proposed. For procedures with medium or high haemorrhagic risk, we
suggest stopping DOAs 5 days before surgery to ensure complete elimination of the drug in all patients.
The treatment should be resumed only when the risk of bleeding has been controlled. In patients with a
high risk of thrombosis (e.g. those in atrial fibrillation with an antecedent of stroke), bridging with
heparin (low molecular weight, or unfractionated if the former is contraindicated) is proposed. In
emergency, the procedure should be postponed for as long as possible (minimum 1–2 half-lives) and
non-specific anti-haemorrhagic agents, such as recombinant human activated factor VIIa, or
prothrombin concentrates, should not be given for prophylactic reversal, due to their uncertain
benefit-risk.
ß 2011 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Introduction
Les anticoagulants oraux directs (AOD), anti-IIa ou anti-Xa (et
potentiellement, dans le futur, anti-IXa), sont destinés à remplacer
les antivitamines K (AVK) dans une majorité de leurs indications
actuelles : traitement et prévention au long cours de la maladie
thromboembolique veineuse (MTEV), prévention des accidents
thromboemboliques chez les patients porteurs d’une fibrillation
atriale (FA). La population-cible dans ces différentes indications,
lorsqu’elles seront enregistrées, pourrait représenter 1 % de la
population. Ces patients seront traités à une dose désignée dans la
suite du texte comme « curative », rappelée dans le Tableau 1. Cette
dose correspond, pour le traitement par AVK qui a servi de
comparateur dans les essais cliniques, à une intensité de
traitement définie par un INR dans l’intervalle 2–3.
Une proportion non négligeable de patients traités par ces
médicaments sera inévitablement exposée à différentes situations
critiques : surdosage accidentel ou volontaire, hémorragie
spontanée, traumatismes, nécessité d’une chirurgie ou d’un acte
invasif programmé ou urgent.
Dans le cadre d’une démarche de « gestion de risque » et en
anticipation des AMM qui pourront être accordées dans les mois ou
années à venir à différents AOD dans les indications citées cidessus, une réflexion a été conduite au sein du GIHP et du GEHT sur
la gestion périopératoire des patients bénéficiant de ces nouveaux
traitements. Ces propositions ne concernent pas les patients qui
reçoivent un AOD pour la prévention de la MTEV en chirurgie
orthopédique majeure, ou en recevront dans les autres indications
préventives de la MTEV actuellement couvertes par les HBPM, ces
dernières pouvant représenter une alternative simple et bien
maı̂trisée dans les situations à risque. Le groupe n’a pas souhaité
émettre de propositions pour la prise en charge des autres
situations critiques (accidents hémorragiques en particulier), dans
l’attente des résultats d’études précliniques et cliniques en cours.
La méthodologie pour élaborer ces propositions a été la suivante.
Un premier texte reprenant les recommandations de la Haute
Autorité de santé (HAS) pour la gestion périopératoire des patients
traités par les AVK (www.has-sante.fr) a été adapté aux AOD à partir
des données publiées de pharmacologie, essentiellement au cours
des essais de phase I et II de ces médicaments, données qui sont
reprises dans l’argumentaire ci-après. Ce texte a ensuite été soumis à
l’analyse critique des membres du GIHP et du groupe pharmacologie
du GEHT, jusqu’à l’obtention d’un consensus.
2. Argumentaire
2.1. Le traitement par les anticoagulants oraux directs (AOD) à dose
curative est associé à un risque hémorragique.
Les AOD ont été développés sans contrôle biologique et sans
ajustement de dose, ce qui leur confère un avantage de commodité
important sur les AVK. Pour autant, l’incidence des hémorragies
Tableau 1
Principaux paramètres pharmacocinétiques des AOD en essais cliniques (en cours, terminés ou publiés) de Phase III chez les patients en fibrillation atriale.
Cible
Dose (mg)
Tmax (h)
Voie d’élimination et de métabolisme
T 1/2 élimination (h)a
dialysable
Dabigatran (Pradaxa )
Anti-IIa
110/150 bid
2
14–17
Oui
1
Rivaroxaban (Xarelto )
Anti-Xa
20 od
2–4
7–13
Non
Apixaban (Eliquis1)
Anti-Xa
5/2,5 bid
3–4
8–15
Non
Edoxaban
Anti-Xa
30/60 od
1–2
Fécal 20 %
Rénal 80 %
Fécal 65 %
Rénal 33 %
Fécal 75 %
Rénal 25 %
Principalement rénal
8–10
?
1
a
Les intervalles indiqués ne s’appliquent pas à l’ensemble de la population de patients (cf. § 3 de l’argumentaire).
Pour citer cet article : Sié P, et al. Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou
anti-Xa direct. Ann Fr Anesth Reanim (2011), doi:10.1016/j.annfar.2011.06.018
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spontanées qualifiées de « majeures » au cours des essais n’a pas été
réduite comparée aux AVK [1–4] et elle reste, même à faible dose,
supérieure à celle d’un placebo [5]. Même si la marge thérapeutique est plus large et la stabilité de l’effet anticoagulant meilleure
que celle des AVK, le risque hémorragique aux doses recommandées doit être considéré comme significatif et pris en compte en cas
de chirurgie ou d’acte invasif.
2.2. Les anticoagulants oraux directs (AOD) n’ont pas d’antidote
efficace
Contrairement aux AVK qui peuvent être antagonisés par les
concentrés de complexe prothrombinique (CCP, apportant les
facteurs II, VII, IX et X dépendants de la vitamine K) et la vitamine K,
les nouveaux AOD n’ont pas d’antidote spécifique. Un agent de
réversion se comportant comme un leurre vis-à-vis du facteur Xa
(facteur Xa non carboxylé recombinant, sans activité coagulante)
[6] est en cours d’essai ex vivo [7]. Cette stratégie n’est pas
applicable aux anti-IIa, puisque la thrombine n’est pas g
carboxylée, mais d’autres leurres peuvent être imaginés et un
anticorps monoclonal humanisé spécifique du dabigatran a été
récemment proposé comme agent de réversion spécifique [8]. Pour
autant qu’ils démontrent une efficacité clinique, ces agents ne
seront pas commercialisés avant plusieurs années.
Sont donc actuellement disponibles et proposés comme agents
de réversion non spécifiques : les CCP, non activés (Kanokad1,
Octaplex1) ou activés (FEIBA1) et un facteur VIIa humain
recombinant (rh-fVIIa, NovoSeven1), sur la base d’une extrapolation
de données expérimentales [9–13] et cliniques [14] concernant le
fondaparinux ou l’idraparinux (anti-Xa parentéral dépendant de
l’antithrombine) pour les anti-Xa, ou le mélagatran (premier anti-IIa
oral direct, retiré du commerce). Ces données sont parcellaires.
L’efficacité de ces médicaments est controversée et leur sécurité en
matière de risque thrombotique dans la population cible n’est pas
établie. Le risque artériel du rh-fVIIa [15] et potentiellement des
autres agents de réversion qui n’ont pas été étudiés de façon aussi
attentive, est une préoccupation chez des patients vasculaires et
souvent âgés. Le risque veineux n’a pas été démontré dans les essais
cliniques, mais ceux-ci excluaient les patients avec antécédents de
MTEV, pour lesquels les AOD pourront être prescrits. Enfin, les
modalités de ces traitements dans cette indication (dose, rythme
d’administration. . .) ne sont pas connues.
En pratique, la sécurité de l’acte chirurgical ou invasif
programmé repose essentiellement sur la clairance naturelle de
l’anticoagulant après suspension préopératoire du traitement. CCP,
rh-fVIIa et éventuellement, en cas d’échec de ceux-ci, les
techniques d’épuration plasmatique (dialyse ou hémofiltration
pour les AOD faiblement liés aux protéines plasmatiques telles le
dabigatran, plasmaphérèse pour les autres AOD) peuvent représenter à titre exceptionnel un traitement de recours devant une
hémorragie réfractaire grave.
2.3. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle des
anticoagulants oraux directs (AOD) est importante
Les quatre médicaments les plus avancés dans leurs développement clinique et démarches réglementaires (dabigatran,
rivaroxaban, apixaban et edoxaban) sont différents par le taux et la
vitesse d’adsorption digestive et par les mécanismes et vitesses
d’élimination, à prédominance rénale ou hépatobiliaire suivant les
cas. Les valeurs rapportées chez les patients sont proches de celles
rapportées chez le volontaire sain (Tableau 1) [16]. La concentration du médicament dans le sang décroissant de manière
exponentielle au-delà du Tmax, il est attendu que, à l’arrêt du
traitement, environ 10 % de la valeur de la Cmax (théoriquement
12,5 %) soit atteint après trois demi-vies. Il est intéressant de
3
rappeler que, dans un contexte chirurgical, le risque hémorragique
semble davantage lié à la valeur de Cmin qu’à celle de Cmax [17].
Cependant, l’absorption, la distribution, le métabolisme et
l’élimination de ces médicaments sont gouvernés par de nombreuses variables : fonction hépatique et/ou rénale, sexe, poids,
âge, polymorphisme génétique des systèmes enzymatiques,
interférences médicamenteuses. . . Il s’ensuit que, pour un patient
donné, la concentration résiduelle après un délai d’arrêt connu du
traitement ne peut être fidèlement calculée à partir des valeurs
moyennes de la pharmacocinétique dans la population-cible.
Ainsi, à l’état d’équilibre, c’est-à-dire trois à cinq jours en
moyenne après le début du traitement, les Cmax et Cmin de
dabigatran à la dose de 150 mg bid présentent des coefficients de
variation de l’ordre de 70–80 % dans l’étude BISTRO I [18] et une
dispersion considérable des Cmin dans l’étude PETRO [19]. De
même, Cmax et Cmin après une prise par jour de 20 mg de
rivaroxaban dans les études de phase II pour prothèse de hanche
[20] ou de 30/60 mg d’edoxaban chez les patients porteurs de FA
[17], sont sujets à une importante variabilité. Enfin, dans la
pratique courante, aux doses approuvées en chirurgie orthopédique, les Cmax mesurées à l’équilibre au-delà du cinquième jour
sont affectées d’un coefficient de variation de l’ordre de 81 % et de
67 % pour dabigatran et rivaroxaban, respectivement [21].
2.4. Les anticoagulants oraux directs (AOD) ne peuvent pas être
surveillés par un test biologique simple, standardisé et accessible à
tous les laboratoires non spécialisés
Aux doses pharmacologiques, ces médicaments ont des effets
sur les tests de coagulation de routine (temps de Quick, temps de
céphaline avec activateur). La sensibilité de ces tests varie avec les
réactifs utilisés [9,22]. C’est en particulier le cas pour le temps de
Quick, que ses résultats soient exprimés en taux de prothrombine
(TP) ou en rapport normalisé (INR). L’INR réalisé en pratique
courante est standardisé pour mesurer l’effet des AVK, mais il ne
l’est pas pour celui des AOD [23]. De plus, pour une concentration
circulante donnée, la réponse du temps de Quick et du temps de
céphaline avec activateur varient selon les individus en fonction de
facteurs de sensibilité qui n’ont pas encore été identifiés (G
Freyburger, communication personnelle).
Il est important de rappeler que les intervalles thérapeutiques et
les seuils de sécurité d’INR validés pour les AVK ne s’appliquent pas
aux nouveaux anticoagulants. Par exemple, un INR à 1,5 correspond
à un risque hémorragique chirurgical faible pour un patient qui a
interrompu le traitement par AVK. La même valeur d’INR correspond
à un plasma surchargé in vitro par 0,2 mg/mL de rivaroxaban [22,23],
concentration de l’ordre de la Cmax observée après la prise orale de
20 mg. L’expression en INR, même standardisé, ne doit donc pas être
utilisée, pour éviter toute confusion.
L’interférence des AOD sur les tests de coagulation de routine
doit être connue pour interpréter les résultats d’un bilan de
coagulation qui serait prescrit pour surveiller l’hémostase du
patient, par exemple en cas de saignement postopératoire. Elle a
été rapportée au cours du traitement préventif par dabigatran ou
rivaroxaban en chirurgie orthopédique majeure [21], mais n’est
pas publiée chez les patients traités avec une posologie curative.
Sur la base des essais de phase II, un TP entre 30 à 60 %, ce qui
correspond à des valeurs d’INR variant largement autour de 1,5
(expression en INR impropre comme indiqué plus haut), et des
ratios de TCA patient/témoin entre 1,5 et 2 sont attendus au Cmax à
l’équilibre. Cette interférence devrait disparaı̂tre après deux demivies, mais comme indiqué plus loin, la variabilité pharmacocinétique est importante et l’interférence peut donc persister au-delà
de 24 heures. In vitro, l’allongement du TCA se caractérise par un
effet-plateau très marqué aux fortes concentrations, qui rend ce
test impropre à la détection des surdosages.
Pour citer cet article : Sié P, et al. Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou
anti-Xa direct. Ann Fr Anesth Reanim (2011), doi:10.1016/j.annfar.2011.06.018
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Des tests standardisés adaptés, dérivés du temps de thrombine
ou d’écarine et tests chromogéniques anti-Xa, utilisant une
calibration homologue, seront prochainement disponibles pour
mesurer la concentration plasmatique des AOD. Il n’est pas certain
toutefois qu’ils soient diffusés rapidement aux laboratoires non
spécialisés, ce qui serait nécessaire pour leur utilisation dans un
contexte de relative urgence.
2.5. L’objectif de sécurité à atteindre pour les anticoagulants oraux
directs (AOD) en situation de chirurgie ou d’acte invasif n’est pas
connu.
L’interprétation et l’utilisation des résultats d’un test biologique, quel qu’il soit, impliquent d’avoir pu définir un seuil de
sécurité. Aucune donnée préclinique ni clinique ne permet de
définir la concentration plasmatique minimale en deçà de laquelle
le risque hémorragique chirurgical n’est pas différent de celui d’un
sujet non traité.
3. Propositions
Les indications futures du traitement par les anticoagulants
anti-IIa et anti-Xa directs étant les mêmes que celles des AVK, en
l’absence d’expérience de la gestion périopératoire avec ces
nouveaux médicaments, il est proposé une adaptation des
recommandations publiées par la HAS pour les AVK ([24],
www.has-sante.fr). Pour ne pas introduire de complexité supplémentaire, les auteurs ont considéré que ce qui rapproche les
médicaments AOD est plus important que ce qui les distingue, à
l’instar des HBPM qui, bien que différentes, sont en pratique
considérées comme une classe homogène. En conséquence, sauf
indication contraire, il ne sera pas fait de distinction dans les
propositions en fonction du médicament utilisé. Dans l’avenir,
l’introduction de nouveaux AOD, dont les pharmacocinétiques
seraient significativement différentes de celles présentées au
Tableau 1, pourrait conduire à une modulation des attitudes
suivant les médicaments.
Les propositions distinguent les situations programmées et
celles de l’urgence. Pour les situations programmées, elles classent
les chirurgies ou actes invasifs suivant leur potentiel hémorragique
et le risque thrombotique auquel les exposerait l’interruption du
traitement anticoagulant dans la période périopératoire.
3.1. Chirurgies ou actes invasifs programmés à faible risque
hémorragique
Il s’agit des actes pour lesquels une hémorragie, si elle survient,
sera de faible abondance, non-critique par sa localisation et/ou
facilement contrôlable par des mesures simples d’hémostase
mécanique. Ces éléments doivent être appréciés en fonction de la
nature de l’acte, du type d’anesthésie, des possibilités de surveillance
postopératoire et des conditions propres au patient, en particulier la
prise d’autres médicaments pouvant interférer avec l’hémostase
[25]. Des exemples concernant les actes les plus courants sont
disponibles sur le site de la HAS indiqué plus haut. Des
recommandations sont également disponibles sur les sites des
sociétés correspondantes pour les gestes d’endoscopie digestive
(www.sfed.org), de rhumatologie (www.rhumatologie.asso.fr) ou de
chirurgie buccale (www.societechirbuc.com). Il convient de rappeler
que les estimations de risque sur lesquelles sont fondées ces
recommandations ne sont documentées que pour les traitements par
les AVK, avec un faible niveau de preuve (avis d’experts), et qu’elles
restent controversées pour certains actes. En l’absence d’agent de
réversion validé, l’élément majeur d’appréciation du risque reste la
possibilité d’un contrôle mécanique du saignement éventuel.
Fig. 1. Exemple de protocole d’arrêt et de reprise d’un AOD pour une chirurgie ou
acte invasif à faible risque hémorragique (A) ou à risque hémorragique modéré ou
élevé (B). En cas de relais par une héparine (situation B), aucun chevauchement
entre les deux anticoagulants n’est autorisé, ni en pré- ni en postopératoire.
Chez ces patients, sous réserve d’une évaluation biologique de
l’absence de surdosage par la mesure de l’INR, les AVK n’auraient
pas été interrompus. Du fait de l’absence d’agent de réversion
validé, il est proposé de réaliser une courte fenêtre thérapeutique
selon les modalités suivantes : arrêt de la prise du médicament
24 heures avant le geste et reprise 24 heures après celui-ci
(Fig. 1A). Une monothérapie par aspirine associée ne modifie
pas cette proposition très conservatoire.
3.2. Chirurgies ou actes invasifs programmés à risque hémorragique
élevé ou modéré.
Il s’agit de tous les actes pour lesquels la probabilité d’un
saignement cliniquement significatif ne peut pas être exclue ou, a
fortiori, toute chirurgie habituellement hémorragique ou pour
laquelle le risque hémorragique serait inacceptable.
Chez ces patients, les AVK seraient interrompus suffisamment
tôt pour pouvoir réaliser le geste en situation de sécurité
hémostatique sur la base d’un contrôle préopératoire de l’INR.
Ils seraient repris en postopératoire après contrôle du risque
hémorragique. Le risque thrombotique pendant la fenêtre des AVK
serait prévenu si nécessaire par une héparine (HBPM ou HNF). Chez
les patients recevant un AOD, la prise en charge du risque
thrombotique ne diffère pas de celle des patients qui seraient sous
AVK pour la même indication. Il convient donc de fixer la durée
d’une fenêtre thérapeutique, puis de discuter la façon dont le risque
thrombotique pour lequel le traitement anticoagulant au long
cours par l’AOD est indiqué doit être prévenu pendant cette
interruption. Un exemple du protocole proposé est illustré Fig. 1B.
3.2.1. Durée de la fenêtre thérapeutique.
Un arrêt du traitement à j-5 (dernière prise à 20 h), pour une
intervention prévue à J0, est proposé de façon empirique. En effet,
si sur la base de données moyennes de pharmacocinétique il est
possible de fixer à trois demi-vies ( 48 heures) la durée de
suspension préopératoire de traitement convenant à une majorité
de patients, cela n’assure pas chez tous l’obtention d’un seuil de
Pour citer cet article : Sié P, et al. Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou
anti-Xa direct. Ann Fr Anesth Reanim (2011), doi:10.1016/j.annfar.2011.06.018
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sécurité hémostatique. Ainsi, chez certains patients, différentes
covariables sont susceptibles d’allonger significativement la demivie d’élimination du médicament. En l’absence d’agent de
réversion validé, la concentration résiduelle de sécurité doit,
jusqu’à preuve du contraire, être voisine de 0 pour les actes à fort
risque hémorragique. Le temps de thrombine et les tests
chromogéniques anti-Xa configurés et calibrés pour la mesure
des héparines étant très sensibles respectivement à l’effet des antiIIa et des anti-Xa oraux directs [9,22], un temps de thrombine
identique au témoin ou une activité anti-Xa < 0,1 U/mL permettent, si nécessaire, d’affirmer que cet objectif a été atteint.
La reprise postopératoire du traitement AOD à dose curative
est conditionnée par la disponibilité de la voie orale et surtout
par le risque hémorragique postopératoire, chirurgical ou lié à la
technique anesthésique. Pour cette dernière, les recommandations de la Société européenne d’anesthésiologie, applicables au
traitement préventif de la MTEV postopératoire, ont été
récemment actualisées [26]. L’absence d’agent de réversion
impose de retarder la reprise à dose curative jusqu’à ce que ce
risque soit contrôlé de façon certaine. L’effet anticoagulant
d’un AOD est obtenu en quelques heures, contrairement aux
AVK (Tableau 1). Le délai de reprise est donc très variable
(quelques heures à plusieurs jours) suivant la nature de
l’intervention.
3.2.2. Gestion du risque thrombotique pendant la fenêtre
thérapeutique
Pendant la fenêtre thérapeutique, un relais par une héparine
sera ou non réalisé suivant l’importance du risque thrombotique
individuel.
3.2.2.1. Patients à risque thrombotique élevé. Il s’agit de patients
ayant un antécédent récent (< 3 mois) de thrombose veineuse
proximale avec ou sans embolie pulmonaire, ou une MTEV
récidivante idiopathique, ou de patients porteurs d’une FA à haut
risque du fait d’un antécédent cardioembolique. Chez ces patients,
une fenêtre thérapeutique de plusieurs jours est risquée. Un relais
est impératif, par les HBPM ou l’héparine non fractionnée en cas de
contre-indication à celles-ci, à dose curative, administrées en deux
injections sous-cutanées par jour, suivant les modalités recommandées pour les relais des AVK.
Le traitement par une héparine sera initié 12 heures après la
dernière prise de l’AOD, si celui-ci est administré deux fois par jour,
ou 24 heures après si celui-ci est administré 1 fois par jour. Le
traitement par héparine sera interrompu en préopératoire
(dernière administration d’HBPM 24 heures avant la chirurgie,
dernière administration d’héparine sous-cutanée 12 heures avant
la chirurgie) et repris en postopératoire lorsque le risque
hémorragique sera considéré comme contrôlé.
Lorsque l’AOD pourra être repris sans risque, la première dose
orale sera administrée 12 heures après la dernière administration
sous-cutanée d’HBPM. Du fait de l’action très rapide des AOD
(Tableau 1), ceux-ci ne devront jamais être administrés simultanément à une héparine, quelle que soit la dose de celle-ci.
Contrairement aux AVK, il ne doit donc y avoir aucun chevauchement entre le traitement par l’héparine, quels que soient la dose, et
un AOD.
3.2.2.2. Patients à risque thrombotique modéré. Le relais préopératoire par une héparine peut être considéré comme optionnel.
En postopératoire, le risque thrombotique peut être majoré
par le syndrome inflammatoire. Si le traitement AOD ne peut
repris rapidement du fait de l’indisponibilité de la voie
orale pour plusieurs jours, le relais par une héparine à dose
curative est donc conseillé, sitôt que le risque hémorragique est
contrôlé.
5
3.2.2.3. Prévention de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
postopératoire. Si la reprise postopératoire d’un traitement anticoagulant à dose curative (héparine ou AOD) est retardée et si une
prophylaxie de la MTEV postopératoire est indiquée, cette dernière
devra être réalisée de façon conventionnelle par une héparine, ou
par des moyens mécaniques en cas de contre-indication à tout
anticoagulant. Il est rappelé qu’à ce jour aucun des AOD n’a l’AMM
dans la prophylaxie de la MTEV postopératoire, en dehors de la
chirurgie orthopédique majeure. Comme souligné plus haut, aucun
chevauchement du traitement par l’héparine et par un AOD n’est
autorisé.
3.3. Chirurgies ou actes invasifs non programmés
L’heure de la dernière prise doit être connue. Si la chirurgie est
hémorragique, elle doit être retardée au maximum : (une ou deux
demi-vies d’élimination du médicament, ou en se fondant sur un
test biologique sensible : normalisation du temps de thrombine ou
absence d’activité anti-Xa détectable pour les médicaments antiIIa et anti-Xa respectivement), pour autant que le délai d’intervention ne représente pas une perte de chance pour le patient.
Aucune autre recommandation globale ne peut être formulée. Le
bénéfice-risque des agents de réversion non spécifiques (CCP, rhFVIIa. . .) doit être évalué en fonction de la situation individuelle. Ils
ne peuvent être recommandés à titre préventif, en l’absence de
saignement, et sont plutôt proposés en sauvetage d’une hémorragie non contrôlée par les moyens usuels. Il n’existe aucun élément
publié à ce jour en faveur du rh-FVIIa plutôt que d’un CCP (activé ou
non). Une technique d’épuration plasmatique serait probablement
efficace, mais difficile à mettre en œuvre dans le contexte. L’ ALR
médullaire est strictement contre-indiquée dans tous les cas [26].
4. Conclusion
L’introduction des AOD dans la thérapeutique pour des patients
traités au long cours à un niveau d’anticoagulation équivalent à
celui des AVK pose le problème de la gestion périopératoire de ces
patients, sans que celle-ci n’ait été bien évaluée par des essais
précliniques ou au cours des essais cliniques dans une population
non sélectionnée. Les propositions faites mettent en avant la
recherche d’une sécurité vis-à-vis du risque hémorragique, sans
compromettre la protection attendue vis-à-vis du risque thrombotique. Elles sont susceptibles d’évoluer et de se préciser au fil de
l’expérience individuelle des praticiens, qui sont invités à publier
leur cas cliniques et à les déclarer à la pharmacovigilance.
Déclaration d’intérêts
Le GIHP a reçu un soutien éducationnel de Bayer, Boehringer
Ingelheim, Bristol-Meyer Skibb-Pfizer, Daiichi Sankyo, LFB Biomédicaments, Novo-Nordisk et GlaxoSmithKline.
Remerciements
P.S. remercie F. Freyburger pour la communication de résultats
personnels non publiés.
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