How to decrease breast cancer incidence Résumé Summary

Version 6/02/08
UNE SERIE DE MESURES POUR DIMINUER L’INCIDENCE
DES CANCERS DU SEIN
Henri ROCHEFORT et Jacques ROUESSE
au nom d’un groupe de travail de la commission III (Cancérologie)1,2
MOTS-CLES : CANCER DU SEIN, HORMONES, FACTEURS
MENOPAUSE, ANTIESTROGENES, FACTEURS DE RISQUE
GENETIQUES,
TRAITEMENT
How to decrease breast cancer incidence
KEY-WORDS: BREAST CANCER, HORMONES, GENES SUSCEPTIBILITY, RISK FACTORS,
ANTIESTROGENS
Résumé
Dans tous les pays à revenus élevés, l’augmentation de l’incidence du cancer du sein depuis ces
trente dernières années atteignant, en France, plus de 41 000 cas annuels fait que ce cancer, le
premier cancer féminin en terme de fréquence et de mortalité est devenu un problème de Santé
Publique. Même si la mortalité commence à baisser depuis 2000 du fait des progrès des
traitements et du dépistage, le cancer du sein avec environ 11 000 décès par an reste la 1ère
cause de mortalité par cancer chez la femme La prévention pose de nombreux problèmes
l’étiologie de ce cancer étant multifactorielle, elle repose sur la définition des indicateurs
individuels de risque. Mises à part les rares cas (6 à 10% des cas) liés à des prédispositions
génétiques et celles qui concernent les lésions « pré invasives » biopsiées, l’appréciation du
risque est insuffisante. Cependant on peut dès maintenant proposer quelques attitudes de
prévention qui associées devraient faire baisser cette incidence. Les données épidémiologiques
montrent que des règles de bonne hygiène de vie (en évitant le sédentarisme, l’obésité, l’abus
d’alcool, le tabagisme et la prise non contrôlée d’hormones) devraient avoir une action
bénéfique. Une modification de la vie génitale privilégiant une première grossesse précoce, un
allaitement au sein et des prescriptions plus modérées des traitements hormonaux des
symptômes de la ménopause pourraient aussi diminuer l’incidence. Celle ci a baissé en France
à partir de 2005 depuis la baisse de 60% des prescriptions hormonales après la ménopause et
malgré la mise en place du dépistage organisé en 2004.
En ce qui concerne les formes majoritaires qui expriment les récepteurs des estrogènes, les
données de prévention médicamenteuses à base d’anti-estrogènes (ou SERM) apportées par des
essais randomisées doivent amener à réviser l’attribution de certaines AMM pour les femmes à
très haut risque de cancer du sein et à encourager de nouvelles études randomisées innovantes
et efficaces. Enfin un effort supplémentaire de recherche orienté vers une meilleure
connaissance de la cancérogenèse mammaire humaine devrait améliorer une prévention ciblée
des cancers du sein.
Summary
Breast cancer incidence increases in all industrialized countries. In France, with 41,000 new cases
and 11,000 deaths per year for breast cancer is still the fist cause of mortality by cancer in women.
Genetic familial breast cancers are rare (only~2% due to mutated BRCA1/2 genes). The majority
of the increase concerns sporadic cancers due to hormonal, reproductive and nutritional factors,
some of them can be avoided. Prevention should include 1).For all women, to avoid risk factors
such as alcohol, obesity, smoking, sedentarity, and when possible late first pregnancy and absence
of breast feeding. 2) To reduce the use of hormone replacement therapy, in order to decrease the
tumor promoter action of ovarian hormones as strongly suggested by the large decreased incidence
in France from 2005 following the 60% drop of HRT by post menopausal women.3) For the very
high risk women those with BRCA1/2 gene alteration, or in situ carcinoma and proliferative
atypia, chemo prevention with SERM should be authorized based on the randomized trials with
Tamoxifen and Raloxifene. New trials including others agents should be encouraged .4) Risk index
and individual risk factors should be improved and made available to physicians as it is worked out
by the US NCI .5) More basic research on early steps of human mammary carcinogenesis should
be encouraged to improve individual targeted prevention..
1
Ont également participé à ce groupe de travail : Mesdames R.M. Ancelle-Park , C. Hill,
H. Sancho-Garnier, B Séradour, D Stoppa Lyonnet et A. Tardivon . Messieurs H Allemand, D
Birnbaum, Ph. Bouchard, J Estève, .Ph Jeanteur, Y. Le Bouc, H Léridon, T Maudelonde, G.
Schaison, et M Tubiana qui est à l’origine de ce groupe de travail.
2 Le rapport complet avec l’ensemble des références est accessible sur le site de l’Académie
Nationale de Médecine : /www.academie-medecine.fr/
I INTRODUCTION.
1) Le but de ce groupe de travail était d’étudier les causes de l’augmentation régulière
de l’incidence des cancers du sein invasifs, dans les pays industrialisés y compris la
France et d’essayer de proposer des actions de prévention pour inverser cette tendance.
Par rapport à d’autres cancers l’étiologie des cancers du sein n’est pas totalement élucidée.
C’est un cancer multigénique, multifactoriel, hétérogène à l’arrivée et probablement au
départ. Il n’y a que 6 à 10% de cancers héréditaires, les autres causes sont donc
principalement exogènes et probablement multiples, mais de faible pénétrance. Cependant le
rôle des hormones ovariennes comme agents promoteurs de tumeur du à leur activité
mitogène est bien établi et de nombreux facteurs de risque les concernent. Cela ouvre des
possibilités de prévention visant à inhiber ou à ne pas amplifier leur effet promoteur.
II L’INCIDENCE DES CANCERS DU SEIN EN FRANCE ET DANS LES
PAYS A REVENU ELEVE
Le cancer du sein est dans la plupart des pays industrialisés, le cancer le plus fréquent chez la
femme. Chaque année dans le monde plus d’un million de nouveaux cas apparaissent, soit 30
% de nouveaux cas de cancers féminins dans les pays industrialisés et 14 % dans les pays en
2
voie de développement. C’est aussi la première cause de mortalité par cancer avec 410 000
décès annuels en 2002 (1).
Les taux d’incidence les plus élevés sont observés aux Etats-Unis et au Canada (110/100000) :
mais au Japon ils atteignent à peine 16/100
000
, taux bas dus à un déficit en cancers post-
ménopausiques .Les migrantes Japonaises aux USA voient leur taux d’incidence augmenter. Il
croit aussi récemment dans les pays asiatiques qui adoptent une mode de vie occidentale.
France: Evolution incidence mortalité
(entre 1975 et 2000)
Taux standardisé pop.
européenne
120
/ 100.000 Femmes
100
80
Incidence
60
40
Mortalité
20
19
75
19
76
19
77
19
78
19
79
19
80
19
81
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19
83
19
84
19
85
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19
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88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
20
00
0
Année
Sources : INSERM CépiDc & InVS Francim
3
Figure 1: Tendance temporelle de l’incidence et de la mortalité par cancer du sein en France.
En France, l’accroissement de l’incidence est de 2,4 % par an jusqu’en 2004 et porte sur
toutes les classes d’âge mais surtout à partir de 50 ans. Le nombre de nouveaux cas en l’an
2000 est de l’ordre de 41 000 soit un taux standardisé ‘’monde’’ de 88,9 pour 100 000 et
représente 35,7 % des cancers féminins. La mortalité, restée relativement stable, était en 2000
de 11 000 soit un taux de 19,7/100 000 et 19 % de la mortalité par cancer (2) L’incidence du
cancer du sein augmente depuis l’âge de 30 ans jusqu’à environ 50 ans. A la ménopause
l’augmentation d’incidence se ralentit . Cette rupture de pente n’est observée que pour les
cancers hormono dépendants exprimant les récepteurs d’estrogènes (RE + ou -) et/ou de la
progestérone (RP + ou -).
III) DEPISTAGE, PREVENTION SECONDAIRE
III-1) La mammographie de dépistage réduit de 10 à 35% la mortalité par cancer du sein
selon les études. Son rôle dans l'augmentation de l'incidence du cancer du sein est discuté. En
France, l'introduction dans certains départements d'un dépistage organisé n'a entraîné aucune
inflexion significative d'incidence ceci étant dû vraisemblablement au fait qu'il existait déjà un
dépistage opportuniste important. (3) Au Danemark (4) le sur diagnostic serait quasi nul. Pour
Zackrisson (5) 25 ans après le début de l'essai randomisé concernant le dépistage mis en place
en Suède la surincidence serait de 10%.. D'autres auteurs trouvent des chiffres plus élevés (6).
Le fait que le nombre de petits cancers invasifs détectés à l’autopsie de femmes décédées pour
d’autres causes est en très large excès par rapport à l’incidence de cancers révélés
cliniquement, suggère que certains de ceux-ci ne se seraient jamais développé.(7)
III-2) Certaines méthodes modernes d’imagerie, basées sur la morphologie et les propriétés
mécaniques ou fonctionnelles des tissus sont en cours d’évaluation, pour permettre
d’améliorer la détection et la caractérisation de lésions infra- cliniques.(8).
III-3) Les lésions mammaires proliférantes biopsiées constituent des étapes possibles de la
cancérogenèse et un facteur de risque. Les risques relatifs de cancers du sein variant de 1 à 2
4
pour les lésions proliférantes simples à 5-6 pour celles avec atypies. Le fibroadénome isolé
n’est pas un facteur de risque. .Pour les cancers in situ, le risque relatif d’évolution invasive
varie entre 5 à 10 selon leur grade.(9). La prise en charge de ces lésions pose des problèmes
parfois difficiles tant à un niveau local que général.
IV) APPORT DE LA GENETIQUE
Les mécanismes des étapes initiales de la cancérogenèse mammaire sont très mal connus bien
que le rôle promoteur des hormones soit bien établi.
1V-1) Les formes familiales représentent 6 à 10% des cancers du sein. Parmi ceux-ci, les
mutations BRCA1 & BRCA2 ne sont retrouvées que dans environ 20% des cas, les mutations
de TP 53, PTEN, STK 11 étant beaucoup plus rares. Au total chez seulement 2% des femmes
atteintes d'un cancer du sein une mutation délétère de BRCA1/2 est mise en évidence. Le
risque au cours d'une vie pour une femme porteuse de mutation de BRCA1 de développer un
cancer du sein est de l'ordre de 60% et un cancer de l'ovaire d’environ 40% et de BRCA2
respectivement de 40% et de 10% (10, 11)
La surveillance des femmes porteuses de la mutation repose sur des protocoles précis basés
sur l'examen clinique la mammographie. et l’IRM associées à l’échographie.. La prévention
est surtout chirurgicale avec la mammectomie prophylactique qui réduit le risque de cancer du
sein d’au moins 90 %, L’annexectomie bilatérale nécessitée par le risque de cancer de l'ovaire
diminue de 50% le risque de cancer du sein. Une chimio prévention hormonale pourrait
s’avérer ici bénéfique. En effet ces cancers pourraient être hormonodépendants dans leur stade
initial, du fait de l’effet protecteur de l’ovariectomie (12).
IV-2) Hétérogénéité et complexité des mécanismes moléculaires et cellulaires de la
cancérogenèse mammaire.
Pour 90% des cancers (les cancers non héréditaires) les mécanismes sont complexes et
probablement multigéniques.
Sur la base des nouvelles techniques d’analyse des gènes et de leur expression en ARN
messagers une nouvelle classification moléculaire des cancers du sein est proposée. Plusieurs
études (13-14) permettent de proposer au moins 4 sous-classes moléculaires de cancers du
sein invasif pouvant correspondre à des pronostics et des traitements différents, mais il n’y a
5
pas de parallélisme absolu entre les classements définis par les pathologistes et ces
classements moléculaires issus.
V) FACTEURS DE RISQUE DES CANCERS DU SEIN SPORADIQUES:
Les facteurs de risque, mis en évidence essentiellement par l’épidémiologie, correspondent
souvent à des facteurs étiologiques définis par les recherches de laboratoire.
V-1)-Les facteurs liés à l’exposition aux hormones stéroïdiennes ovariennes : par leur
effet mitogène les estrogènes sont des agents promoteurs des tumeurs hormono-sensibles.
Elles augmentent l’incidence des mastopathies proliférantes ainsi que la croissance des
cellules cancéreuses mammaires en culture et des tumeurs mammaires in vivo chez les
rongeurs (15).
V-1-a) Le temps d’exposition aux hormones ovariennes augmente le risque. Pour chaque
deux ans de retard à la puberté, le risque de cancer du sein diminuerait de 10 %. Il semble
augmenter de 3 % par année de retard à la ménopause (naturelle ou artificielle) (16)
.A la ménopause l’augmentation d’incidence des cancers du sein s’infléchit contrairement à
celle d’autres cancers.(2) Le risque lié à une obésité post ménopausique (RR≈2)
s’expliquerait par l’augmentation des concentrations d’estrogènes par aromatisation des
androgènes dans le tissu adipeux. Une consommation élevée d’alcool (supérieure à 20g/jour
ou 2 verres de vin) augmente le risque (RR≈1,5-2) (7) en particulier en abaissant
l’inactivation métabolique des oestrogènes par le foie.
V-1-b) Les nombreuses études sur les THS de la ménopause vont dans le même sens. Elles
ont été obtenues par le suivi de grandes cohortes et les essais contrôlés (17, 18). L’importance
du risque relatif avec l’association estro-progestatif varie selon les études entre 1.3 et 2. Le
risque disparaît à l’arrêt du traitement. Le nombre annuel de cancers du sein attribuables au
THS en France varie selon les études entre 1.200 et 5300 (7).
Quatre types d’évolution sont à noter depuis les rapports de 2003.
V-1-b-1) Selon l’étude française E3N de la cohorte des femmes MGEN, la progestérone
micronisée comporterait moins de risque que les progestatifs de synthèse (19). Cela doit être
confirmé par des études indépendantes randomisées.
6
V-1-b-2). Chez les femmes traitées tôt au début de leur ménopause et avant 60 ans, les
estrogènes n’augmenteraient pas le risque d’infarctus du myocarde à condition qu’elles
n’aient pas développé de plaques d’athérome (20). Cela pourrait changer le rapport
risques/bénéfices (21)
V-1-b-3) Pour la 1ère fois, l’incidence des cancers du sein a baissé aux USA à partir de 2002
soit rapidement après l’arrêt des THS chez environ 50% des femmes, pour atteindre en 2003
une baisse de 12% et se stabiliser à un niveau inférieur en 2004. Le fait que celle-ci en 2002
ne concerne que les cancers RE + plaide en faveur d’une liaison avec celle-ci. (22). En France
l’incidence des cancers du sein a diminué chez les femmes ménopausées à partir de 2005. Le
fait que, le dépistage ait augmenté à partir de 2004 alors que la prise de THS ait diminué de
60% suggère fortement que cette baisse est responsable de la diminution d’incidence des
cancers du sein.(23)
V-1-c) Le cas des contraceptifs oraux est controversé mais plus rassurant. Le risque n’est
retrouvé que chez les jeunes femmes nullipares ;avec des prises prolongées avant une 1ère
grossesse (RR~1.3). Ces contraceptifs protègent nettement contre les cancers de l’ovaire et de
l’endomètre et les bénéfices l’emportent largement. Cette contraception n’est à discuter que
chez les femmes à haut risque (24).
V-1-d) Progestatifs oraux seuls avant la ménopause .La cohorte E3N des femmes traitées
entre 40 et 50 ans par progestatifs montre un risque plus élevé de cancers du sein (RR ~1.44)
pour un traitement >4 ans ½. (19).
V-2) Le risque associé aux autres hormones est plus discuté et pourrait concerner des
femmes plus jeunes voire des étapes pré pubertaire ou intra utérine. Il est admis que la
concentration plasmatique élevée d’IGF-I est un facteur de risque de cancer du sein. De même
pour l’IGF-II dont la concentration locale peut être augmentée dans certains cancers .L’IGF
interviendrait dans l’augmentation de la taille moyenne des enfants à la naissance qui est
associée au risque de cancer du sein (25). (Une taille >53 cm provoquerait un risque de l’ordre
de 1,8 par rapport à une taille < 50 cm)
V-3)- Les facteurs liés à la reproduction
V 2 a) L’âge croissant de la 1ère grossesse est un facteur de risque reconnu (RR1.5-2) qui
peut en partie expliquer l’augmentation d’incidence des cancers du sein de ces 30 dernières
années Comparées aux nullipares, les femmes qui ont eu au moins une grossesse à terme, ont
en moyenne une réduction de risque de cancer du sein de 25 %. La protection augmenterait
7
avec le nombre de grossesses à terme et surtout plus l’âge de la 1ère grossesse est précoce plus
la protection est grande (RR de 0.75 à 0.25). Par contre un premier enfant après 30 ans
entraîne un risque supérieur à celui des nullipares et le double, après 35 ans (26). En France,
l'âge moyen à la première grossesse est passé de 24 en 1970 à 29,7 en 2005 (27). Cette
tendance à l‘augmentation depuis 1970 est régulière et se retrouve dans toute l'Europe, et aux
USA.
V 2 b) L’allaitement au sein protège non seulement l’enfant mais également la mère du risque
de cancer du sein. Cet effet protecteur augmente avec la durée de l’allaitement (environ 5%
par mois d’allaitement). Il serait en grande partie responsable de la faible incidence des
cancers du sein dans les pays en voie de développement il n’est cependant pas négligeable
dans les pays industrialisés et doit être fortement encouragé. Cette protection s’explique à la
fois par la diminution du nombre de cycles ovariens et par l’élimination de cellules souches
mutées durant et à la fin de la période de lactation.(28) La durée moyenne de l’allaitement au
sein n’a cependant pas diminué ces 20 dernières années en France (7).
V-3) L’alimentation et la sédentarité.
La quantité totale de calories consommées, et l’obésité après 30 ans, sont des facteurs de
risque établis (RR≈2) pour les cancers post ménopausiques. On l’a vu la consommation
d’alcool augmente le risque de cancer du sein même à dose modérée. La consommation
importante de fruits et légumes pourrait diminuer le risque (RR ≈ 0,6) possiblement par un
effet anti oxydant ? (28)
Un exercice physique modéré régulier (1/2 heure de marche par jour environ) diminuerait
également le risque (RR~0.70).
V-5) Certains facteurs de risque concerneraient les étapes d’initiation, ils sont observés
tôt avant la ménopause.
V-5 a) L’irradiation du thorax accidentelle ou médicale à dose cumulée supérieure à
quelques centaines de milligray peut avoir un effet mutagène. Ce facteur de risque avéré est
lié à la dose reçue et à l’âge de l’irradiation. La médiane de survenue de cancer à partir de la
fin de l’irradiation est autour de 18 ans, et un dépistage par imagerie est en général mis en
route 8 à 10 ans après l’irradiation.
8
V-5-b) Le poids et la taille des filles à la naissance : augmentent leur risque de cancer du sein
avant la ménopause. Un risque de 1,5 est retrouvé pour les poids supérieurs à 3 840 g par
rapport à des poids inférieurs à 3 040 g (25).
V-5 - c) Le tabagisme passif
Pour l’IARC, en 2004 il n’y avait pas de liens entre le tabagisme et le cancer du sein, la
dioxine contenue dans la fumée ayant un effet antiestrogène. Cependant une méta-analyse sur
19 études en 2005 montre un risque associé essentiellement au tabagisme passif de 1,27 [1,11
– 1,45], et de 1,68 [1,33 – 2,12] pour les cancers du sein survenant avant la ménopause (29).
V-5 d) Le rôle des xéno-estrogènes, pesticides
et autres mutagènes contenus dans
l’environnement ou l’alimentation, est beaucoup plus discuté pour les cancers du sein ce qui
n’exclue pas une surveillance accentuée de la concentration de ces produits dans
l’environnement et l’alimentation.
Conclusion : La plupart de ces facteurs de risques sont liés au mode de vie occidental,
L’ensemble de ces facteurs de risque, intégrés aux facteurs familiaux (gènes de susceptibilité),
aux marqueurs tissulaires (mastopathies à risque) et à la densité mammaire devrait permettre
d’améliorer les indices permettant la quantification du risque individuel de cancer du
sein (cf. VII pour ces indices).
VI) LES MOYENS D’ACTION POUR UNE PREVENTION DES CANCERS DU SEIN.
D’après les exemples cités plus haut, il est clair que les causes d’augmentation d’incidence
sont principalement à rechercher dans le mode de vie « occidental » des pays à revenu élevé,
(alimentation , hormones) et les modalités de reproduction. Les femmes devraient ainsi
éviter assez facilement les risques tels que abus d’alcool, obésité post ménopausique,
sédentarité, et hormones exogènes non contrôlées en suivant des conseils d’hygiène de
vie qui protègent également des risques cardiovasculaires et du diabète. Plus difficile est
la mise en place d’une chimioprévention qui devrait cependant pouvoir être proposée aux
femmes à très haut risque de cancer invasif.
VI-1) La chimio prévention contre le risque hormonal
9
La preuve de l’efficacité de la chimio prévention repose sur plusieurs essais randomisés qui
sont en accord avec les mécanismes sur l’effet promoteur de tumeur des estrogènes.
Cependant elle ne se conçoit au plan individuel qu’après un bilan évaluant la balance
bénéfice/risque incluant d’autres pathologies que le cancer du sein.
Une chimio prévention vise à inhiber soit l’action mitogène des estrogènes au niveau des RE
par les antiestrogènes ou SERM, soit la production des estrogènes après la ménopause par des
anti aromatases (30).
VI-1-a)- L’utilisation du tamoxifène en prévention se justifie par la diminution des cancers
dans le sein contro latéral sous tamoxifène en adjuvant du traitement des cancers du sein non
métastasés. Plusieurs essais randomisés (31,32), ont testé 20 mg/j de tamoxifène contre placebo
avec un suivi d’au moins 5 ans. Deux essais montrent une réduction d’environ 50% de
l’incidence de cancer du sein (RR=0.51); avec un intervalle de confiance 95% (IC] allant de
0,39-0,66 Cette diminution ne concerne que les tumeurs RE+. Cet effet très positif est associé à
une protection contre l’ostéoporose mais est contrebalancé par une augmentation des phlébites
et
des
embolies
pulmonaires
(RR~1,9 ;
IC :1,4-2,6),
des
accidents
vasculaires
cérébraux (RR~1,59 ;) et de cancers de l’endomètre (RR~2,4 ;IC 1,5-4,0) (31). Récemment le
suivi des 3 études européennes de prévention indique que les femmes anglaises (33). et
italiennes (34) traitées 5 ans par le tamoxifène, font moitié moins de cancers du sein après 20
ans de suivi, restent protégées de 8 à 13 ans après l’arrêt de la prévention alors que les effets
délétères du tamoxifène diminuent. Bien qu’on manque de recul pour juger du bénéfice en
terme de mortalité globale et d’études contrôlées pour préciser leur indication, les études de
simulation indiquent qu’il y aurait un net bénéfice en mortalité globale pour les femmes à très
haut risque projeté sur 5 ans (indice de Gail>3)..
VI-1-b) L’étude MORE (35) montre que le raloxifène (60 mg/j) par rapport au placebo,
réduit à la fois le risque d’ostéoporose et de cancer du sein RE+ de 84% après 4 ans
d’utilisation mais pas celui des tumeurs RE-. Il n’augmente pas le nombre de cancers ou
d’hyperplasie de l’endomètre. Cette étude poursuivie 4 ans (soit 8 ans de raloxifène) par
l’essai CORE confirme son efficacité sur la réduction de l’incidence des cancers du sein RE+
(RR :0,34, IC :0,18-0,66) particulièrement pour les cancers à risque familial.. L’étude
STAR montre que l’efficacité du raloxifène est identique à celle du tamoxifène en prévention
du cancer du sein invasif chez les femmes ménopausées (36), L’étude RUTH ne montre aucun
effet positif ou négatif du raloxifène au plan cardiovasculaire. Cependant, outre les effets
secondaires (bouffées de chaleur, thrombo embolies), les SERMS actuels ne protègent pas
des cancers RE - .Des SERMs de 3ème génération sont à l’étude.
10
VI-1-c) Les anti aromatases (stéroïdiens et non stéroïdiens) bloquent la transformation des
androgènes en oestrogènes dans les corticosurrénales, le tissu adipeux, et la glande
mammaire.. Elles ont un effet légèrement supérieur au tamoxifène en traitement adjuvant chez
la femme ménopausée (37). Plusieurs essais sont initiés en prévention. (38) Par rapport aux
SERMs qui conservent des activités estrogèniques, les anti aromatases ont des avantages. Ils
inhiberaient aussi une éventuelle action mutagène des estrogènes dans les cancers RE – et
induiraient moins d’accidents vasculaires cérébraux et thrombo emboliques. ? Mais elles
augmentent le risque d’ostéoporose. Ils sont inefficaces avant la ménopause et sont moins
bien tolérés que le tamoxifène (douleurs articulaires et musculaires)
VI-1 d) Les phytoestrogènes sont largement distribués dans les pharmacies et le soja dans les
grandes surfaces. Les populations orientales soumises à un régime riche en soja font moins de
cancers du sein post ménopausiques. Les phytoestrogènes contenus dans le soja et en
particulier la génistéine, se lient aux REα et de préférence à la forme β, ce qui atténuerait
l’activité mitogène du RE . La génistéine pourrait donc avoir une activité préventive d’autant
qu’elle inhiberait également l’activité tyrosine kinase de certains récepteurs de facteur de
croissance. Cependant la génistéine via sa faible activité estrogénique et pourrait avoir des
effets contradictoires (39). De fortes concentration plasmatiques de génistéine (mais pas de
lignanes) sont associées à une baisse de risque de cancer du sein de ~ 40% dans une cohorte de
femmes hollandaises, cette étude n’a pas été confirmée. Au total la prudence s’impose surtout
chez les enfants en attendant les résultats d’études randomisées indispensables.
VI 1 e) De nombreuses autres pistes de chimio-prévention sont à l’étude et se proposent
d’agir sur d’autres voies de régulation, tels que d’autres récepteurs nucléaires, ou de diminuer
l’inflammation qui agit sur le micro environnement par des inhibiteurs de COX ou de
diminuer l’activité de protéines kinases membranaires activant le cycle cellulaire ou de
mimer ou favoriser par un traitement hormonal le fort effet protecteur d’une 1ère
grossesse précoce (avant 25 ans).
VII Une prévention efficace repose sur une meilleure estimation du risque
individuel de cancer du sein ?
Afin d’aider dans la décision d’actions de prévention, il est nécessaire d’évaluer le risque
individuel de cancer du sein.. Les études épidémiologiques ont permis de définir des risques
relatifs projetés sur 5 ans et ont conduit l’Institut National du Cancer aux USA à la
11
construction de l’indice de Gail (40) (disponibles sur le site internet du NCI des USA
(www.cancer.gov/bcrisktool).qui s’est révélé valable au niveau d’une population. Le même
type de calcul devrait être disponible en France..
La plupart des essais contrôlés de prévention par les antiestrogènes concernent les femmes à
risque avec un indice de Gail>1,67, Cependant au niveau individuel, le degré de prédiction
est très insuffisant (seulement~60% de bon classement.. Particulièrement intéressants pour
l’avenir sont les indicateurs individuels de risque non invasifs (sans biopsie) et
quantifiables.. On dispose actuellement de dosages hormonaux, tels que les concentrations
plasmatiques d’estradiol libre, de testostérone, d’IGF1. La densité mammaire après la
ménopause traduit le degré de prolifération des cellules épithéliales, sa mesure doit être
standardisée avant d’entrer en pratique médicale dans un indice de risque.. D’autres biomarqueurs non invasifs sont à l’étude tels que la cytologie ou la biologie moléculaire des
sécrétions mammaires et le dosage de nouveaux marqueurs circulants ou urinaires issus de la
protéomique.
En résumé
Du fait de sa fréquence qui continue à augmenter en France et de sa gravité, le cancer du sein
est un problème majeur de santé publique et sa prévention devrait être une priorité. Cette
prévention repose sur la connaissance des mécanismes moléculaires responsables de son
installation qui reste encore très insuffisante du fait de l’hétérogénéité de ces cancers. La
prévention secondaire, visant à un diagnostic précoce des lésions à risque, des cancers in situ
et des micro cancers invasifs, repose sur le dépistage par mammographie chez les femmes de
50 à 74 ans. A ce jour la prévention primaire consiste à supprimer les facteurs de risque
évitables par une stratégie globale de prévention (information, éducation, promotion,
législations..) et à proposer aux femmes à haut risque des actions de prévention visant à
inhiber ou au moins ne pas amplifier l’effet promoteur de tumeur des hormones ovariennes.
Ces actions reposent sur une amélioration de la prédiction des risques, sur les études
contrôlées de chimioprévention hormonale, associées à des analyses coûts/bénéfices : elles
peuvent être évaluées sur le suivi de grandes cohortes et sur les données de l’évolution de
l’incidence des cancers du sein dans les départements français disposant de registres.
12
De ces constatations découlent les recommandations de l’Académie de Médecine que l’on
trouvera dans ce même numéro du Bulletin (41)
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Répertoire :
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21/02/2008 17:40:00
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