Exploration et prise en charge des hyperprolactinémies

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Exploration et prise en charge des
hyperprolactinémies
P. TOURAINE
(Paris)
Résumé
L’hyperprolactinémie est une pathologie fréquente à l’origine d’un retentissement sur
l’axe gonadotrope. L’aménorrhée, les troubles du cycle et la galactorrhée prédominent chez
la femme, tandis que chez l’homme, du fait de la fréquence des macro-adénomes, les
troubles de la libido ou en rapport avec le volume tumoral sont souvent au premier plan.
L’existence d’un dosage radio-immunologique performant rend aisé le diagnostic des
hyperprolactinémies. Néanmoins, il est nécessaire d’éliminer les causes secondaires, et en
particulier médicamenteuses, d’hyperprolactinémie avant de poursuivre les explorations à
la recherche d’une tumeur hypophysaire par IRM. En fonction de l’étiologie, la question
du choix du traitement se pose fréquemment. Le traitement de première intention des
adénomes à prolactine repose sur l’utilisation d’agonistes dopaminergiques, en particulier
de la cabergoline, du fait de leur très bonne efficacité et des risques de récidive après
chirurgie. La prise en charge des adénomes chez une patiente présentant un désir de
grossesse est maintenant bien codifiée, avec poursuite de l’agoniste dopaminergique
Hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière Charles Foix - Service d’endocrinologie et
médecine de la reproduction - 47-83 boulevard de l’Hôpital - 75651 Paris cedex 13
Correspondance : [email protected]
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pendant la grossesse en cas de macro-adénomes et arrêt de celui-ci en cas de microadénomes. Le traitement des hyperprolactinémies induites par les traitements antipsychotiques reste encore peu consensuel et nécessiterait une évaluation plus poussée.
Mots clés : prolactine, hyperprolactinémie, adénome hypophysaire, agonistes
dopaminergiques, chirurgie trans-sphénoïdale
Déclaration publique d’intérêt
L’auteur déclare n’avoir aucun intérêt direct ou indirect (financier
ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial, en
relation avec le sujet présenté.
INTRODUCTION
L’hyperprolactinémie est une situation fréquemment observée
chez la femme en activité génitale et, qu’elle soit d’origine
médicamenteuse ou tumorale hypophysaire, s’accompagne le plus
souvent de troubles du cycle menstruel et d’une anovulation. Les
traitements de l’hyperprolactinémie sont bien codifiés dans leur
ensemble et sont surtout très efficaces, l’utilisation des agonistes
dopaminergiques étant la classe médicamenteuse de référence. Sous
traitement médical, tout comme lors de la cure chirurgicale d’un
adénome, la normalisation des taux de prolactine (PRL) s’accompagne
d’une restauration de la cyclicité menstruelle et donc du caractère
ovulatoire des cycles. En cas d’absence de désir de grossesse,
l’instauration d’une contraception est donc à préconiser chez ces
femmes jeunes. Pour autant, malgré la grande faiblesse de la littérature,
il a été très longtemps considéré que l’utilisation de contraceptions
œstroprogestatives, quelles qu’elles soient, n’était pas indiquée dans ces
situations, de peur de l’effet stimulateur bien connu des œstrogènes sur
la synthèse et la sécrétion de prolactine.
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I. RAPPELS PHYSIOLOGIQUES ET ÉTIOLOGIES
La synthèse et la sécrétion de prolactine, hormone peptidique, par
les cellules lactotropes de l’hypophyse est sous le contrôle inhibiteur
dominant dopaminergique qui agit en se fixant sur des récepteurs D2
situés au niveau hypophysaire. Cette synthèse de prolactine est en
outre aussi sous l’influence de facteurs centraux ou périphériques,
stimulateurs ou inhibiteurs, les plus importants étant la TRH et les
œstrogènes comme facteurs stimulateurs. Les relations entre œstrogènes et prolactine sont connues depuis longtemps en physiologie et le
rôle stimulant de l’œstradiol sur la sécrétion des cellules à prolactine
par les cellules lactotropes ainsi que sur leur croissance est établi par
un ensemble d’arguments expérimentaux et cliniques. Il existe ainsi des
différences dans les taux plasmatiques de prolactine entre les hommes
et les femmes et chez les femmes, ce taux est fonction de leur activité
ovarienne. En effet, le taux de prolactine circulant est supérieur chez la
femme après la puberté au taux retrouvé chez l’homme. Au cours du
cycle menstruel, la prolactinémie augmente en restant dans les limites
de la normale pour atteindre un maximum de 20 ng/ml autour de
l’ovulation, c’est-à-dire quand le taux d’œstradiol est maximum.
Au cours de la grossesse, situation d’hyperœstrogénie physiologique, le taux de prolactine est multiplié en moyenne par un facteur
10 et la taille de l’hypophyse augmente (taille normale jusqu’à 12 mm)
par hyperplasie des cellules lactotropes [1]. La grossesse et la lactation
sont donc les deux grandes situations physiologiques au cours
desquelles les taux de prolactine sont augmentés, la première étant le
modèle par excellence de définition du rôle de la prolactine, la seconde
le témoin de l’action stimulatrice des œstrogènes.
En dehors de cette action physiologique sur le sein au moment de
la lactation, les hyperprolactinémies peuvent être dues à des adénomes
lactotropes ou prolactinomes, qui représentent 40 % des adénomes
hypophysaires [2]. Lorsqu’elle est d’origine tumorale, elle est en rapport
le plus souvent avec un microprolactinome (< 10 mm, 90 % des cas),
plus rarement avec un macroprolactinome. L’utilisation de médicaments
antidopaminergiques (à visée digestive ou les neuroleptiques) s’accompagne également quasi constamment d’une élévation des taux de
prolactine. La prévalence des hyperprolactinémies peut être estimée de
différentes façons ; dans des séries d’autopsies, il a été identifié jusqu’à
12 % d’adénomes hypophysaires [3]. Sinon la plupart des études
identifient l’hyperprolactinémie dans 30 à 90 cas/100 000 femmes, avec
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un pic autour de la trentaine. L’incidence annuelle est de 23,9 nouveaux
cas pour 100 000 personnes-années [4].
II. MANIFESTATIONS CLINIQUES
Elles sont généralement en rapport avec son influence sur l’axe
gonadotrope, plus rarement avec les risques liés au volume tumoral de
l’adénome.
Chez la femme en période d’activité génitale, les circonstances de
découverte de l’hyperprolactinémie sont généralement en rapport avec
son influence sur l’axe gonadotrope, à l’origine d’une aménorrhée
secondaire le plus souvent ou d’une infertilité [5]. Une galactorrhée est
présente dans 80 % des cas. Ce qui signifie que l’absence de galactor rhée ne doit pas empêcher de faire un tel diagnostic. Certaines femmes
ayant une hyperprolactinémie se présentent avec une spanioménorrhée, voire des cycles réguliers. Il convient alors d’affirmer la qualité
ovulatoire en dosant la progestérone vers le 20e jour du cycle. Dans la
majorité des cas, l’hyperprolactinémie est en rapport avec un microadénome, sans retentissement sur le champ visuel.
Chez l’homme, l’hyperprolactinémie est responsable d’une
impuissance, d’une infertilité ou d’une diminution de la libido, mais ces
symptômes sont rarement à l’origine de la découverte de l’hyperprolactinémie [6]. En effet, celle-ci est souvent en rapport avec un
macro-adénome, qui peut être à l’origine d’un syndrome tumoral, de
perturbations du champ visuel ou d’un pan-hypopituitarisme.
L’existence d’une galactorrhée ou la gynécomastie est exceptionnelle.
Dans les deux sexes, lorsque l’hyperprolactinémie est ancienne,
une déminéralisation osseuse peut être aussi observée. Son mécanisme
au cours de l’hyperprolactinémie semble corrélé non pas tant à l’élé vation des taux de prolactine qu’au degré d’hypogonadisme observé.
III. DIAGNOSTIC
Avec un dosage de prolactine fiable, le diagnostic est le plus
souvent aisé. Il n’y a plus, dans ce contexte, de place pour réaliser des
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tests de stimulation comme le test à la TRH ou au Primperan®. Il
repose uniquement sur le dosage de prolactine basale qui doit être
demandé devant chacun des signes cliniques évoqués. Si
l’hyperprolactinémie est modérée (< 50 ng/ml), il faut répéter les
dosages de prolactine, voire rechercher la présence d’une big-big
prolactine en l’absence de tableau clinique évocateur (fruit probable
d’une liaison entre la prolactine glycosylée et des immunoglobulines, à
l’origine de « fausses » hyperprolactinémies) [7]. Il n’y a pas de
nécessité absolue à ce que cet examen soit réalisé stricto sensu à jeun, et
après une période de repos prolongée. De même, il faut s’assurer de
l’existence d’une grossesse ou non, d’une hypothyroïdie ou d’une
insuffisance rénale. Cela est fondamental afin d’éviter des bilans et des
mises en route de traitements intempestifs chez des femmes. L’élévation
des taux de prolactine est habituellement en rapport avec la taille du
prolactinome. En cas de macroprolactinome, les taux plasmatiques de
prolactine sont en général supérieurs à 200 µg/l [8].
L’imagerie de référence est l’IRM, centrée sur l’hypophyse avant
et après injection de gadolinium. Elle permet le diagnostic des
prolactinomes de plus de 2 mm. Cet examen, qui doit être pratiqué
devant toute hyperprolactinémie confirmée, peut aussi révéler une
volumineuse tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire à
l’origine d’une hyperprolacti némie de déconnexion, en général
modérée, inférieure à 50 ng/ml.
Lorsqu’aucune cause d’hyperprolactinémie n’est identifiée, on
parle alors d’hyperprolactinémie idiopathique ou non tumorale. Celleci pourrait être en rapport avec un microprolactinome, trop petit pour
être détecté à l’IRM. Sa prise en charge est identique à celle du microadénome.
IV. TRAITEMENT
Le traitement médical de l’hyperprolactinémie fait appel aux
agonistes dopaminergiques : bromocriptine (Parlodel ®), lisuride
(Dopergine®), quinagolide (Norprolac®), cabergoline (Dostinex®).
Dans plus de 80 % des cas, une prolactinémie normale et des
cycles ovulatoires sont obtenus [6, 8, 9]. Une fois la prolactinémie
normalisée (surtout si celle-ci est très basse), on tend actuellement à
diminuer la posologie (ou la fréquence d’administration si l’on utilise la
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cabergoline) de façon à obtenir la moindre dose permettant de
maintenir une prolactinémie normale [10].
Dans 5 à 10 % des cas, une résistance à la bromocriptine oblige à
avoir recours à un autre agoniste dopaminergique (dont le succès à
normaliser la prolactinémie est variable). Beaucoup des patients
résistants à la bromocriptine sont sensibles au quinagolide et surtout à
la cabergoline [10-13]. Il faut parfois attendre plusieurs mois ou années
avant de voir se normaliser la PRL sous cabergoline dans les cas
d’adénomes « résistants » et l’on peut observer, chez certains patients
porteurs d’un macroprolactinome, une dissociation de l’effet thérapeutique avec réduction significative du volume tumoral malgré une
efficacité biologique médiocre. En pareil cas, l’objectif est au moins
d’obtenir un retour de cycles normaux (et une stabilisation du volume
tumoral), et ne doit pas tenir compte de la PRL. Lorsqu’aucun agoniste
dopaminergique n’est efficace, on a toujours la possibilité de se tourner
vers la chirurgie qui, même si elle ne normalise pas la prolactinémie
(c’est particulièrement vrai en cas de macro-adénomes et/ou d’adénomes invasifs), peut permettre de réduire la masse tumorale et le taux
de prolactine. On peut alors envisager de refaire l’essai d’un agoniste
dopaminergique qui permettra peut-être, partant d’une prolactinémie
inférieure, d’atteindre un meilleur objectif thérapeutique.
La tolérance aux agonistes dopaminergiques est parfois médiocre
(malaises, nausées, hypotension orthostatique...) en particulier avec la
bromocriptine qui semble moins bien tolérée que le quinagolide qui
lui-même est moins bien toléré que la cabergoline [6, 10]. En cas
d’intolérance digestive à un agoniste dopaminergique, il faut en essayer
un autre, en commençant à faible dose et en proposant une ascension
posologique progressive jusqu’à obtenir une prolactinémie normale. Si
les doses normalisant la PRL sont mal tolérées, on pourra diminuer la
posologie permettant au moins d’obtenir un retour de cycles normaux,
sans tenir compte alors de la PRL.
IV.1. Quel suivi neuro-radiologique sous traitement médical ?
Le suivi neuro-radiologique doit tenir compte, bien évidemment,
des situations particulières. L’expérience prouve néanmoins que les
modifications de volume sont généralement très progressives (à
l’échelon des mois, mais rarement au-delà de deux ans), que les microadénomes restent dans l’immense majorité des cas des micro-adénomes
(a fortiori s’ils sont traités par des agonistes dopaminergiques !) et qu’une
fois obtenues, les réductions de volume sont stables, en particulier si les
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traitements agonistes dopaminergiques sont poursuivis ! Le suivi neuroradiologique doit donc tenir compte de tous ces éléments [6].
Ainsi, en cas de macroprolactinome : la première IRM pourra être
faite après 3 mois de traitement, puis après un an de traitement, puis
tous les ans pendant 5 ans et une fois tous les 5 ans lorsque le volume
obtenu est stable (à condition d’un contrôle annuel de la PRL).
En cas de microprolactinome, la plupart des experts considèrent
qu’un contrôle est peu utile sous traitement ; toutefois on peut préconiser une première IRM à 1 an puis tous les 3 ans suivant la taille
initiale du micro-adénome.
IV.2. Si le traitement par cabergoline est mieux toléré et plus
efficace que les autres agonistes dopaminergiques, pourquoi
ne pas le prescrire en première intention ?
Tout semble effectivement porter à prescrire d’emblée de la
cabergoline en cas d’hyperprolactinémie… mais deux arguments
peuvent faire discuter cette prescription de première intention : le prix
et le désir de grossesse à brève échéance, qui devraient logiquement
inciter à remettre à la bromocriptine par sécurité, même si les données
épidémiologiques existent sur l’absence d’effets tératogènes de la
cabergoline. Dans la pratique la cabergoline est effectivement, en
toutes circonstances, le traitement prescrit de première intention.
IV.3. Peut-on interrompre le traitement par agoniste
dopaminergique ou faut-il le poursuivre à vie ?
Il n’y a pas d’argument pour penser qu’un traitement agoniste
dopaminergique très prolongé ait des inconvénients (la bromocriptine
étant disponible depuis les années 70-80, certaines femmes ont ce
traitement depuis plus de 20 ans !).
Néanmoins, la tendance actuelle est d’essayer d’interrompre le
traitement chez les patients dont la prolactinémie a été normalisée au
long cours (quelques années), surtout depuis qu’on a l’expérience du
traitement par cabergoline. En effet, après traitement prolongé par la
bromocriptine, son interruption n’entraîne une ré-ascension de la PRL
et un retour des symptômes de l’hyperprolactinémie que dans 20 à
30 % des cas environ [8]… mais après traitement prolongé par cabergo line, cela se produit également [14]. La persistance, sous traitement,
d’un résidu adénomateux constituerait un facteur de risque de récidive
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après interruption. Il est donc licite d’interrompre de temps en temps
(une fois tous les 2 ans ?) le traitement agoniste dopaminergique afin
de vérifier que le patient en a encore besoin. Mais attention, en
particulier quand c’est un traitement par cabergoline qui a été prescrit
pendant longtemps, du fait de sa demi-vie très longue, il faut parfois
plusieurs mois voire années pour que la prolactinémie remonte : un
suivi avec des dosages de PRL très à distance (plusieurs années) est
donc indispensable avant d’affirmer la guérison d’un prolactinome par
le traitement médical.
Une autre solution afin de savoir si l’on pourra essayer d’interrompre le traitement consiste, lorsque la prolactinémie est normalisée
(et éventuellement que la diminution de volume d’un macro-adénome
est stable), à diminuer de façon progressive, par paliers (tous les
6 mois ? tous les ans ?) la posologie de l’agoniste de façon à obtenir la
moindre dose efficace permettant la normalisation de la PRL et le
maintien d’un volume stable de l’adénome [6].
IV.4. Que faire en cas de symptômes d’hyperprolactinémie
lorsque celle-ci est d’origine médicamenteuse ?
La présence d’une hyperprolactinémie sous neuroleptiques n’est
pas synonyme de signes cliniques : la majorité des femmes sous
neuroleptiques et qui présentent une hyperprolactinémie n’en ont pas
de conséquences [15, 16] : c’est donc bien en cas de symptômes
secondaires à l’hyperolactinémie (oligoménorrhée ou aménorrhée,
sécheresse vaginale, troubles sexuels voire ostéoporose) que doit se
poser la question d’une intervention thérapeutique.
En cas de symptômes, il est logique, plutôt que de prescrire un
agoniste dopaminergique (qui sera d’ailleurs souvent inefficace),
d’interrompre le médicament hyperprolactinémiant. C’est parfois
difficile, voire dangereux, en particulier chez les psychotiques traitées
par neuroleptiques (heureusement les neuroleptiques de nouvelle
génération dits « atypiques » semblent moins souvent responsables
d’hyperprolactinémie que les neuroleptiques classiques [17, 18]).
Dans ces cas, on peut essayer un traitement agoniste dopami nergique, mais il est malheureusement souvent inefficace [19]. On
préférera alors, de façon systématique, vérifier par un scanner ou une
IRM qu’il n’existe pas d’adénome hypophysaire associé, dont
l’hypersécrétion de PRL aurait été amplifiée par le traitement antidopaminergique et qui serait potentiellement curable par un geste
chirurgical simple (la valeur de la prolactinémie n’est pas indicative
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puisque des prolactinémies allant jusqu’à 400 ng/ml ont été observées
sous neuroleptiques [17]. Si l’on met en route un traitement par agoniste
dopaminergique, l’objectif chez ces patientes ne sera pas la normalisation à tout prix de la PRL mais le retour de cycles spontanés (ou
provoqués par un traitement progestatif prescrit durant 10 jours chaque
mois), témoin d’une imprégnation œstrogénique satisfaisante.
Si l’on n’y parvient pas (ce d’autant qu’il peut être indispensable
d’assurer une contraception), il est souvent nécessaire, en particulier
chez la femme en aménorrhée par carence œstrogénique, à risque de
développement précoce d’une ostéoporose, d’avoir recours à un
traitement œstroprogestatif substitutif ou contraceptif (qui ne résoudra
pas, cependant, le problème de la galactorrhée, si elle existe).
Si l’intérêt du traitement médical de première intention peut être
discuté dans les microprolactinomes en raison des bons résultats de la
chirurgie (85 % de guérison), il ne fait aucun doute, en cas de macroprolactinome, lorsque la nature prolactinique de la lésion tumorale est
prouvée (en général parce que la prolactinémie est très supérieure à
150-200 ng/ml).
En effet, dans ces macroprolactinomes, les résultats du traitement
chirurgical sont souvent décevants (persistance, en postopératoire,
d’une hyperprolactinémie dans plus de 60 % des cas, car l’exérèse de
la tumeur est rarement complète) [6, 20]. Surtout, le traitement par les
agonistes dopaminergiques permet non seulement la normalisation des
concentrations de prolactine mais, dans 70 % des cas environ, une
régression souvent spectaculaire du volume tumoral (permettant de
régler rapidement, s’ils existent, les problèmes visuels liés à la compression du chiasma par la tumeur) [6, 20]. Lorsque le prolactinome est
découvert chez un enfant ou un adolescent au stade prépubertaire, le
traitement médical de première intention permet, dans la majorité des
cas grâce à la normalisation de la prolactinémie, la restauration de la
fonction gonadotrope et un développement pubertaire satisfaisant [21,
22].
IV.5. En cas de macroprolactinome traité médicalement par les
agonistes dopaminergiques, faut-il utiliser d’emblée de fortes
doses, ou de faibles doses ont-elles le même effet ?
On ne dispose pas de données permettant actuellement de
recommander telle ou telle attitude. L’introduction du traitement à
doses progressives est susceptible, par ailleurs en limitant les effets
secondaires initiaux, d’améliorer l’adhésion au traitement.
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IV.6. Le traitement préalable par les agonistes
dopaminergiques pose-t-il des problèmes pour la qualité d’un
geste chirurgical éventuel ultérieur ?
Après un premier article retentissant faisant état de difficultés
opératoires après traitement préalable par les agonistes dopaminergiques [23] diminuant le taux de succès de la chirurgie et des publications notant, à l’examen anatomopathologique, des remaniements
fibreux des adénomes [24], s’est répandue l’idée que le traitement
préalable par les agonistes dopaminergiques ne devait pas être utilisé si
un geste chirurgical était envisagé. En fait plusieurs études prospectives,
contrôlées, dans lesquelles le chirurgien ne savait pas si le patient avait
ou non été préalablement traité par les agonistes dopaminergiques, ont
montré que ni le caractère « fibreux » des adénomes, ni le taux de
succès de la chirurgie n’étaient influencés par un traitement médical
préalable en cas de microprolactinome [6, 25-29]. Tout au plus peut-on
admettre qu’il est plus difficile au chirurgien, au moment de
l’intervention, de reconnaître un adénome lorsque son image a
« disparu » sur l’IRM, après un traitement préalable par les agonistes
dopaminergiques. En cas de macro-adénome, le traitement par
bromocriptine, s’il est prolongé au-delà de 6 à 12 semaines, peut
favoriser le développement d’une fibrose chez quelques patients qui
peut limiter la qualité de l’exérèse... mais il est rare qu’on soit amené
à proposer un traitement chirurgical en cas de macroprolactinome de
nos jours !
IV.7. Faut-il traiter un microprolactinome après la ménopause ?
On peut interrompre le traitement agoniste dopaminergique après
la ménopause en cas de microprolactinome pour 2 raisons :
1) on ne dispose d’aucun argument pour un effet délétère sur la
santé d’une hyperprolactinémie en dehors de l’effet sur la fonction
gonadotrope (et donc sur la fonction ovarienne avec les problèmes
d’infertilité et de carence œstrogénique… qui ne se posent donc que
pendant la période d’activité génitale), en particulier, il n’y a pas
d’arguments épidémiologiques convaincants d’une association entre
hyperprolactinémie et cancer du sein. La plupart des études ne
trouvent pas d’association ou trouvent une association positive non
significative entre l’incidence du cancer du sein après la ménopause et
la prolactinémie ; cependant une mise au point récente souligne le
potentiel rôle de la prolactine sur la tumorogenèse mammaire [30].
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L’hyperprolactinémie après la ménopause ne semble donc pas exposer
à un risque de cancer du sein ;
2) la seconde raison est la normalisation spontanée progressive très
fréquente de la PRL après la ménopause (44 % des cas dans une étude
[31]). Le traitement hormonal substitutif de la ménopause n’est pas
contre-indiqué. Le traitement pourra être repris en cas de galactorrhée
gênante.
IV.8. Y a-t-il des indications de traitement médical en cas de
macroprolactinémie ?
A priori, la macroprolactinémie ne relève pas d’un traitement par
agoniste dopaminergique si elle est asymptomatique (autrement dit si elle
a été découverte par hasard et que la patiente n’a ni trouble des règles, ni
galactorrhée) ou si les troubles des règles relèvent d’une autre cause [32,
33] (par exemple dystrophie ovarienne polykystique, dont on connaît la
prévalence dans la population générale [34, 35]) car alors, le traitement
médical sera inefficace… voire même pourra retarder la recherche d’une
autre cause aux troubles gonadiques ou sexuels ou à l’infertilité [36].
Néanmoins d’authentiques micro- (ou macro) prolactinomes
s’accompagnent d’une authentique hyperprolactinémie, majorée par
une macroprolactinémie [37]
Dans ces cas il ne faut bien sûr pas s’arrêter à la découverte de la
macroprolactinémie et traiter médicalement comme toute hyper prolactinémie : le retour de cycles normaux et/ou d’une fertilité normale
constitueront, de manière pragmatique, la preuve de la responsabilité
d’une authentique hyperprolactinémie dans les troubles présentés par la
patiente.
CONCLUSION
Les possibilités de traitement des adénomes à prolactine sont donc
variées, visant à la fois à guérir les signes cliniques, à rétablir un
équilibre hormonal et contrôler l’éventuelle masse tumorale que
présente le patient. Grâce au respect de ces principes, les hyper prolactinémies, qui sont un motif fréquent de consultation, peuvent être
adéquatement contrôlées dans la très grande majorité des cas par un
traitement médicamenteux maintenant bien toléré.
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