cancers gynecologiques - OMéDIT de Haute

Transcription

RÉFÉRENTIELS DE BON USAGE HORS GHS
PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES HORS GHS
CANCERS GYNECOLOGIQUES
MISE A JOUR ANNUELLE 2010
RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | CANCERS GYNECOLOGIQUES
1
SOMMAIRE
PRÉAMBULE __________________________________________________________________________ 3 MODIFICATIONS APPORTEES AUX PTT DEPUIS LA VERSION DE MARS 2009 _ Erreur ! Signet non défini. SYNTHESE DE L’EVALUATION DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX DE LA LISTE « hors-GHS » DANS LES
CANCERS GYNECOLOGIQUES ____________________________________________________________ 6 CAELYX® - Chlorhydrate de doxorubicine liposomale pégylée ________________________________ 7 CAMPTO® et génériques - irinotecan _____________________________________________________ 9 ERBITUX® - cétuximab ________________________________________________________________ 12 GEMZAR® et génériques - gemcitabine __________________________________________________ 14 HYCAMTIN® injectable- topotecan ______________________________________________________ 16 ANNEXE ____________________________________________________________________________ 17 SITUATIONS HORS-AMM POUR LESQUELLES L’INSUFFISANCE DES DONNEES NE PERMET PAS
L’EVALUATION DU RAPPORT BENEFICES/RISQUES __________________________________________ 17 ÉTAT DES DONNÉES DISPONIBLES AU 08/03/2010 __________________________________________ 17 ALIMTA® - pemetrexed _______________________________________________________________ 18 AVASTIN® - bevacizumab ______________________________________________________________ 20 CAELYX® - chlorhydrate de doxorubicine liposomale pégylee ________________________________ 26 CAMPTO® et génériques - irinotecan ____________________________________________________ 29 GEMZAR® et génériques - gemcitabine __________________________________________________ 30 TAXOTERE® - docetaxel _______________________________________________________________ 43 Experts et groupes de travail ayant participé à ces travaux _________________________________ 54 RÉFÉRENTIEL DE BON USAGE | CANCERS GYNECOLOGIQUES
2
PRÉAMBULE
Le présent référentiel constitue une recommandation nationale de l’Institut National du Cancer
(INCa), émise en accord avec l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(AFSSAPS) et la Haute autorité de santé (HAS).
Ce référentiel s’inscrit dans le cadre du bon usage des médicaments de la liste des produits
financés en sus des groupements homogènes de séjour à l’hôpital (liste hors GHS), tel que défini par
le décret n°2005-1023 du 24 août 2005 modifié par le décret n° 2008-1121 du 31 octobre 2008,
relatif au « contrat de bon usage des médicaments et des produits et prestations, mentionné à
l’article L.162-22-7 du code de la sécurité sociale ».
Pour chaque type de pathologie cancéreuse, un référentiel examine les conditions de prescription
des différentes molécules pouvant être utilisées dans la pathologie.
Pour chaque médicament, trois catégories de situations sont identifiées :

Autorisation de mise sur le marché (AMM)
Situation temporairement acceptable : protocole thérapeutique temporaire (PTT)
Situation non acceptable : rapport bénéfice/risque défavorable
La classification en situations temporairement acceptables et non acceptables est basée sur
l’analyse des données cliniques disponibles à la date du 8 mars 2010. Cette classification est sujette
à réévaluation en fonction de l'évolution des connaissances scientifiques. En tout état de cause, les
protocoles thérapeutiques temporaires sont établis pour une durée maximale de 4 ans, et feront
l’objet de réévaluations à intervalles réguliers.
S’agissant des prescriptions en situation temporairement acceptable, le patient devra être informé
du cadre hors-AMM, sous la responsabilité du médecin prescripteur qui appuie sa décision
thérapeutique sur un protocole reposant sur un consensus national provisoire, compte tenu de l'état
des connaissances scientifiques.
Forme de présentation :
Pour chaque association, les situations relevant des trois catégories sont présentées de façon
synthétique dans une première page.
Une partie intitulée « argumentaire » présente ensuite les éléments scientifiques ayant été pris en
compte lors de l’évaluation, ainsi que les références bibliographiques associées.
Une partie intitulée « situations hors-AMM pour lesquelles l'insuffisance de données ne permet pas
l’évaluation du rapport bénéfice/risque » présente l’état des données disponibles, au moment de
l’évaluation, sur les situations cliniques concernées. Ce document ne fait pas partie du référentiel,
mais est présenté à titre informatif en annexe.
Le décret « bon usage » définit les conditions dans lesquelles le médecin peut prescrire, par
exception, dans une situation clinique non couverte par le référentiel, tout en bénéficiant d’une
prise en charge du médicament : « à défaut et par exception, lorsque le prescripteur ne se
conforme pas aux dispositions précédentes, il porte au dossier médical l’argumentation qui l’a
conduit à prescrire, en faisant référence aux travaux des sociétés savantes ou aux publications des
revues internationales à comité de lecture ».
De façon pratique, il est donc nécessaire :
-
que l’opportunité de la prescription ait été évaluée, au cas par cas, dans le cadre de
pratiques pluridisciplinaires (réunion de concertation pluridisciplinaire RCP en
cancérologie) ;
3
-
et que le prescripteur argumente, dans le dossier du patient, sa prescription en faisant
référence aux travaux des sociétés savantes et à la littérature internationale.
Nota :
L’attitude thérapeutique consistant à administrer un traitement médicamenteux avant le geste
chirurgical couramment appelée « traitement néo-adjuvant » ne constitue pas une situation clinique
susceptible d’être classée dans le référentiel. Elle est considérée comme pouvant être une option
thérapeutique dans le cadre d’un traitement en situation adjuvante.
La décision éventuelle de proposer une chimiothérapie néo-adjuvante doit être prise en RCP.
D’une manière générale, les schémas posologiques ou séquentiels différents de ceux préconisés
dans les AMM ne sont pas évalués par le référentiel, à l’exception de ceux dont le rapport
bénéfice/risque est défavorable ou si le choix d’un autre schéma représente une perte de chance
pour le patient.
Les spécialités anticancéreuses de la liste «hors GHS» pour lesquelles aucun usage n’est identifié
dans les cancers gynécologiques, ne sont pas mentionnées dans le référentiel de bon usage «cancers
gynécologiques».
Généralités sur les cancers gynécologiques :
Les situations cliniques identifiées ont été les suivantes :
Cancer de l’ovaire

cancer de l’ovaire en 1ère ligne
cancer de l’ovaire en rechute (rechute globale, rechute résistante, rechute sensible)
Généralités sur le cancer de l’ovaire :
Les cancers de l’ovaire sont le plus souvent au diagnostic à un stade avancé (75 % des cas de stade
FIGO IIB à IV) qu’à un stade localisé (25 % des cas de stade FIGO I à IIA). Le traitement initial du
cancer de l’ovaire comporte une association de chirurgie à visée d’exérèse maximale et une
chimiothérapie (6 cycles à base de platine). Les rechutes surviennent chez 75 % des patientes en
stade avancé avec une médiane de 15 à 20 mois.
Lorsque l’intervalle libre (intervalle de temps entre le dernier cycle de chimiothérapie et la
rechute) est inférieur à 6 mois, les patientes sont dites « résistantes ou réfractaires » et les
médicaments de chimiothérapie donnent un taux de réponse qui ne dépasse pas 15 % avec une
survie sans progression de 3 à 4 mois. Par contre, si l’intervalle libre est supérieur à 6 mois, le
traitement standard comprend du platine en association qui procure globalement un taux de
réponse de 50 % à 60 % avec une survie sans progression de 8 à 12 mois.
Les patientes avec un cancer de l’ovaire localisé sont traitées après chirurgie avec la même
chimiothérapie de 1ère ligne que les stades avancés, si elles présentent les critères de pronostic
justifiant une chimiothérapie complémentaire.
Nota :
Les cancers de la trompe ou primitifs du péritoine sont traités comme des cancers de l’ovaire.
Cancer du col de l’utérus
cancer du col de l’utérus localement avancé (radiothérapie et chimiothérapie concomitante),
cancer du col de l’utérus avancé ou métastatique en 1ère ligne,
cancer de l’utérus avancé ou métastatique en rechute.
Cancer de l’endomètre
cancer de l’endomètre avancé ou métastatique en 1ère ligne,
cancer de l’endomètre avancé ou métastatique en rechute.
4
MODIFICATIONS APPORTEES AUX PTT DEPUIS LA VERSION DE MARS 2009

Pas de nouveau PTT rédigé.

Les molécules radiées de la liste en sus sortant du champ de travail des
référentiels de bon usage des molécules « hors-GHS », le paclitaxel radié le 1er
mars 2010 (arrêté ministériel du 15 février 2010) n’est plus mentionné dans ce
référentiel.
5
SYNTHESE DE L’EVALUATION
DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX DE LA LISTE « hors-GHS »
DANS LES CANCERS GYNECOLOGIQUES
(AMM : Autorisation de mise sur le marché ; PTT : Situations temporairement acceptables ; SNA : Situations non acceptables)
CANCERS GYNECOLOGIQUES
` CAELYX® – chlorhydrate de doxorubicine liposomale pégylée

Traitement d’un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l’échec
d’une chimiothérapie de 1ère intention à base de platine.

Cancers gynécologiques, en association aux taxanes.
` CAMPTO® - irinotecan

Cancer de l’ovaire non à cellules claires, en 1ère ligne de chimiothérapie.

Cancer de l’ovaire, non à cellules claires, en rechute, en association
avec etoposide.

Cancer de l’ovaire, non à cellules claires, en rechute, en association avec
mitomycine C.

docetaxel.

doxorubicine.
` ERBITUX® - cetuximab

Cancer du col de l’utérus avancé ou en rechute, en association au cisplatine et au
topotecan.
` GEMZAR® et génériques - gemcitabine

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de
l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine,
chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d’au moins 6 mois
après un traitement en 1ère ligne à base de sels de platine.

Cancer de l’ovaire, en 1ère ligne de traitement, en association avec
carboplatine-paclitaxel ou cisplatine-paclitaxel.
` HYCAMTIN® INJECTABLE- topotecan

Topotecan, en monothérapie, est indiqué dans le traitement du carcinome
métastatique de l'ovaire après échec d'une 1ère ou plusieurs lignes de
chimiothérapie.

Topotecan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes
présentant un carcinome du col de l’utérus en rechute après radiothérapie ou
chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes
ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un
intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par
l’association.
AMM
PTT
SNA
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
6
` CAELYX® - CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE LIPOSOMALE
PEGYLEE
Nom commercial
CAELYX®
Dénomination commune
internationale
CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE LIPOSOMALE PEGYLEE
Laboratoire exploitant
ou titulaire de l’AMM
SCHERING-PLOUGH
Présentation
2 mg/ml, fl 10 ml et 25 ml
Révision
Mise à jour annuelle 2010
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ (AMM)

Traitement d’un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l’échec d’une
chimiothérapie de 1ère intention à base de platine*.
SITUATIONS TEMPORAIREMENT ACCEPTABLES (PTT)

Sans objet.
SITUATIONS NON ACCEPTABLES

Cancers gynécologiques, en association aux taxanes.
ARGUMENTAIRE
*En monothérapie, le Caelyx® est recommandé dans les cancers de l’ovaire dans le traitement des
patientes en rechute, résistantes, voir partiellement sensibles (rechute entre 6 et 12 mois). Chez
ces patientes, la dose de 40 mg/m² toutes les 4 semaines, apparaît comme moins toxique que la
dose de 50 mg/m² de l’AMM, sans preuve de diminution nette de l’efficacité [1-5].
Cancers gynécologiques, en association avec les taxanes
L’association de la doxorubicine liposomale pégylée avec les taxanes en traitement de cancers
gynécologiques ne peut actuellement être envisagée par extrapolation des toxicités observées, en
particulier cutanéo-muqueuses, dans les essais réalisés dans d’autres localisations [6-9].
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
7
1.
Rose PG. Pegylated liposomal doxorubicin: optimizing the dosing schedule in ovarian cancer. Oncologist.
2005 Mar;10(3):205-14.
2.
Rose PG, Maxson JH, Fusco N et al. Liposomal doxorubicin in ovarian, peritoneal, and tubal carcinoma: a
retrospective comparative study of single-agent dosages. Gynecol Oncol 2001;82:323–328.
3.
Campos SM, Penson RT, Mays AR et al. The clinical utility of liposomal doxorubicin in recurrent ovarian
cancer. Gynecol Oncol 2001;81:206–212.
4.
Markman M, Kennedy A, Webster K et al. Phase 2 trial of liposomal doxorubicin (40 mg/m2) in
platinum/paclitaxelrefractory ovarian and fallopian tube cancers and primary carcinoma of the
peritoneum. Gynecol Oncol 2000;78:369–372.
5. Kim RJ, Peterson G, Kulp B et al. Skin toxicity associated with pegylated liposomal doxorubicin
(40 mg/m2) in the treatment of gynecologic cancers. Gynecol Oncol. 2005 May;97(2):374-8
6.
7.
Bourgeois H, Ferru A, Lortholary A et al. Phase I-II study of pegylated liposomal doxorubicin combined with
weekly paclitaxel as first-line treatment in patients with metastatic breast cancer. Am J Clin Oncol. 2006
Jun;29(3):267-75
Morabito A, Gattuso D, Stani SC et al. Safety and activity of the combination of pegylated liposomal
doxorubicin and weekly docetaxel in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2004
Aug;86(3):249-57
8.
Alexopoulos A, Karamouzis MV, Stavrinides H et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin
(Caelyx) and docetaxel as first-line treatment in metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2004 Jun;15(6):8915
9.
Vorobiof DA, Rapoport BL, Chasen MR. et al. First line therapy with paclitaxel (Taxol) and pegylated
liposomal doxorubicin (Caelyx) in patients with metastatic breast cancer: a multicentre phase II study. ,
Breast. 2004 Jun;13 (3):219-26
8
` CAMPTO® ET GENERIQUES - IRINOTECAN
Nom commercial
CAMPTO®
internationale
IRINOTECAN
LABORATOIRES EXPLOITANTS OU TITULAIRES DE L’AMM
CAMPTO® : PFIZER FRANCE
GENERIQUES : FRESENIUS KABI FRANCE, MYLAN SAS
Présentation
100 mg/5 ml sol inj
40 mg/2 ml sol inj
Révision

Aucune indication réglementaire dans les cancers gynécologiques.

Sans objet.

Cancer de l’ovaire épithélial, non à cellules claires, en 1ère ligne de chimiothérapie.

Cancer de l’ovaire, en rechute, en association avec etoposide.

Cancer de l’ovaire, en rechute, en association avec mitomycine C.

Cancer de l’ovaire, en rechute, en association avec docetaxel.

Cancer de l’ovaire, en rechute, en association avec doxorubicine.
ARGUMENTAIRE
Cancer de l’ovaire épithélial, non à cellules claires, en 1ère ligne de chimiothérapie
Deux études ont été publiées sur l’utilisation de l’irinotecan dans le cancer épithélial de l’ovaire
non à cellules claires, en 1ère ligne de chimiothérapie, montrant des taux de réponse élevés [1-2].
Cependant la toxicité est supérieure à celle attendue avec l’association carboplatine-paclitaxel.
9
Par conséquent, l’utilisation de l’irinotecan dans cette situation clinique est non acceptable.
Auteur
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Critères
d’évaluation
Toxicité
SUGIYAMA
2002
[1]
Phase II
n = 26
1ère ligne
Cancer avancé
de l’ovaire.
Irinotecan 60
mg/m² à J1, J8 et
J15
Cisplatine
60 mg/m² à J1
Reprise à J28.
Taux global de
réponse = 76 % dont
8 % de réponse
complète et 68 % de
réponse partielle
Durée médiane de
survie = 30,9 mois.
83,3 % de neutropénie
grade 3-4
20 % de diarrhées grade
3-4.
ESCOBAR
2004
[2]
Phase II
n = 30 dont
23 naïfs de
chimiothérapie
1ère/2ème ligne
sensible.
Cancer avancé
de l’ovaire.
Carboplatine
AUC=5
Irinotecan
100 mg/m²
Paclitaxel
150 mg/m²
Reprise à J21 puis
à J28 car toxicité.
Taux de réponse =
83 %.
57 % de neutropénie
grade 4 et 20 % de
thrombopénie grade 3-4.
Diarrhée grade 3 : 10 %.
27 % des patientes ont
arrêté pour toxicité.
La modification du
schéma d’administration
de 3 semaines à
4 semaines a permis
l’obtention d’un schéma
efficace et moins
toxique.
Cancer de l’ovaire en rechute :
- en association avec etoposide,
- ou en association avec mitomycine C,
- ou en association avec docetaxel,
- ou en association avec doxorubicine
Chez les patientes ayant un cancer de l’ovaire en rechute, quatre études d’irinotecan en association
ont été publiées [3-4-5-6]. Les taux de réponse ont varié de 21 % à 44 %, mais les toxicités
hématologiques et les cas de diarrhées sévères étaient fréquents, sans augmentation du temps
jusqu’à progression attendue (de 4 à 6 mois).
Compte tenu du rapport bénéfices-risques défavorable, il s’agit donc de situations non acceptables.
Auteur
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Critères d’évaluation
Toxicité
NISHIO
2007
[3]
Phase II
n = 27
Cancer de
l’ovaire
résistant aux
sels de platine
et aux taxanes.
Irinotecan
70 mg/m² à J1,
J15 (cycles de
28j)
+ etoposide
50 mg/j de J1 à
J21.
Taux de réponse de 44,4 %
dont 4 % de complète.
Durée médiane de réponse
de 11 mois.
22,2 % de
neutropénie grade 3
37, 1 % de
neutropénie
grade 4. Pas de
diarrhée sévère. Un
cas de leucémie
secondaire.
AOKI
2004
[4]
Phase II
n = 13
Cancer
del’ovaire
résistant aux
sels de platine.
Irinotecan
140 mg/m² +
mitomycine C
7 mg/m² à J1, J15
et J29 et ce,
jusqu’à
progression ou
toxicité.
Taux de réponse = 31 %
dont 8 % de réponse
réponse partielle.
Temps médian jusqu’à
progression = 24 semaines.
Durée médiane de survie =
36 semaines.
Durée médiane de réponse=
30 semaines.
grade 4
grade 3.
10
POLYZOS
2005
[5]
Phase II
n = 31
Cancer de
l’ovaire
résistant aux
sels de platine
et au
paclitaxel.
Irinotecan
200 mg/m² +
docetaxel
60 mg/m² à J1 et
J29.
complète.
28 % de stabilisation.
progression = 5 mois
11 mois.
grade 3-4
6 % de
thrombopénie grade
3-4.
2 % de diarrhée
grade 3.
NISHIMURA
2007
[6]
Phase II
n = 19
Cancer de
l’ovaire
réfractaire/
résistant aux
sels de platine
(n= 13) ou
sensible (n= 6).
Irinotecan
50 mg/m² à J1,
J8, J15 (cycles de
28j) +
doxorubicine
40 mg/m² au J3.
Taux de réponse = 30,8 %
chez les 13 patientes
réfractaires et 16,7 % chez
les 6 patientes sensibles.
grade 3-4.
Neutropénie fébrile
(10 %). Diarrhée > 2
(26 %).
1.
Sugiyama T, Yakushiji M, Kamura T, Ikeda M, Umesaki N, Hasegawa K et al. Irinotecan (CPT-11) and
cisplatin as first-line chemotherapy for advanced ovarian cancer. Oncology 2002 ; 63 (1) : 16-22.
2.
Escobar PF, Markman M, Rose P, Zanotti K, Webster K, Belinson J. Phase 2 trial of carboplatin, paclitaxel,
and irinotecan in ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancers. Gynecol Oncol 2004 ; 92 (1) :
192-6.
3.
Nishio S, Sugiyama T, Shouji T, Yoshizaki A, Kitagawa R, Ushijima K, Kamura T. Pilot study evaluating the
efficacy and toxicity of irinotecan plus oral etoposide for platinum- and taxane-resistant epithelial ovarian
cancer. Gynecol Oncol. 2007 Aug;106(2):342-7
4.
Aoki Y, Kurata H, Watanabe M, Fujita K, Tanaka K. Combination chemotherapy with irinotecan
hydrochloride (CPT-11) and mitomycin C in platinum-refractory ovarian cancer. Am J Clin Oncol 2004 ; 27
(5) : 461-4.
5.
Polyzos A, Kosmas C, Toufexi H, Malamos N, Lagadas A, Kosmidis C, Ginopoulos P, Ziras N, Kandilis K,
Georgoulias V. Docetaxel in combination with irinotecan (CPT-11) in platinum-resistant paclitaxelpretreated ovarian cancer. Anticancer Res. 2005 Sep-Oct;25(5):3559-64.
6.
Nishimura S, Tsuda H, Hashiguchi Y, Kokawa K, Nishimura R, Ishiko O, Kamiura S, Hasegawa K, Umesaki N.
Phase II study of irinotecan plus doxorubicin for early recurrent or platinum-refractory ovarian cancer:
interim analysis. Int J Gynecol Cancer. 2007 Jan-Feb;17(1):159-63.
11
` ERBITUX® - CETUXIMAB
Nom commercial
ERBITUX®
internationale
CETUXIMAB
MERCK LIPHA SANTE
Présentation
fl 5 mg/ml
Révision

Aucune indication réglementaire dans les cancers gynécologiques.

Sans objet.

Cancer du col de l’utérus avancé ou en rechute, en association au cisplatine et au topotecan.
ARGUMENTAIRE
Cancer du col de l’utérus avancé ou en rechute, en association au cisplatine et au topotecan
Une étude de phase II, portant sur 19 patientes et étudiant l’association cetuximab-cisplatinetopotecan a été retrouvée [1].
Les résultats ont montré une toxicité majeure dès le premier cycle de cette triple association qui a
conduit à l’arrêt précoce de l’essai, avec surtout des évènements hématologiques (neutropénie et
thrombocytopénie de grade 3/4 : 72 % et 61 % ; neutropénie fébrile chez 28 % des patients ; anémie
grade 3 : 44,5 %, mais des toxicités non hématologiques notables avec des infections chez 39 % des
patients, une embolie pulmoniare chez 11 % des patients, 5 décès durant le traitement dont 3 liés à
la toxicité du traitement.
12
Au vu de ces résultats, l’utilisation du cetuximab en traitement des cancers du col de l’utérus
avancés ou en rechute, en association au cisplatine et au topotecan est une situation non
acceptable.
Auteur
KURTZ
2009
[1]
Schéma
thérapeutique
Type d’étude
Phase II
n= 19
(sur 44 patientes
prévues
initialement).
Cancer du col de
l’utérus avancé.
Cisplatine : 50 mg/m²
à J1 toutes les
3 semaines
+ topotecan :
0,756 mg/m² de J1 à
J3, toutes les 3
semaines
+ cetuximab :
400 mg/m² en dose
initiale à J1 puis
250 mg/m²,
hebdomadaire.
Critères
d’évaluation
6 ptes
évaluables
(32 %) ayant
montré une
réponse
partielle.
Médiane de
survie sans
progression :
172 jours.
Médiane de
survie globale :
220 jours.
Toxicité
Arrêt précoce de l’essai
en raison de toxicités
majeures.
Toxicité la plus
fréquente :
myélosuppression :
- Neutropénie grade
3/4 : 72 %.
- Thrombocytopénie
grade 3/4 : 61 %.
- Anémie grade
3 :44,5 %.
Toxicités on
hématologiques les plus
fréquentes :
- infection : 39 %
- neutropénie fébrile :
28 %
- réactions cutanées :
11 %
- embolie pulmoniare :
11 %
Décès de 5 pts durant le
traitement dont 3 décès
liés à la toxicité du
traitement.
1.
Kurtz JE, Hardy-Bessard AC, Deslandres M, Lavau-Denes S, Largillier R, Roemer-Becuwe C et al.
Cetuximab, topotecan and cisplatin for the treatment of advanced cervical cancer: A phase II GINECO
trial. Gynecol Oncol 2009 April;113(1):16-20.
13
` GEMZAR® ET GENERIQUES - GEMCITABINE
Nom commercial
GEMZAR® ET GENERIQUES
internationale
GEMCITABINE
LILLY France
GENERIQUES : ACTAVIS GROUP, EBEWE PHARMA FRANCE, EG LABO,
FRESENIUS KABI FRANCE, HOSPIRA-MAYNE PHARMA FAULDING, INTAS
PHARMACEUTICALS LTD, MYLAN SAS, RATIOPHARM, SANDOZ FRANCE, SUN
PHARMACEUTICALS FRANCE, TEVA CLASSICS
38 mg/ml ; 1 g/ml, 200 mg et 1 000 mg
poudre ou lyophilisat
Présentation
Révision
Nota : Les indications d’AMM mentionnées dans cette fiche correspondent à celles de la spécialité
princeps, les spécialités similaires ou génériques pouvant avoir des indications différentes.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement
avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute
suite à un intervalle sans récidive d’au moins 6 mois après un traitement en 1ère ligne à base de
sels de platine.

Sans objet.

Cancer de l’ovaire, en 1ère ligne de traitement, en association avec carboplatine-paclitaxel, ou
cisplatine-paclitaxel.
ARGUMENTAIRE
Cancer de l’ovaire en 1ère ligne de traitement, en association avec carboplatine-paclitaxel, ou
cisplatine-paclitaxel, ou en association à un sel de platine
14
Selon les résultats de l’étude de phase III GOG0182-ICON5, il n’ y a pas de bénéfice retrouvé en
terme d’efficacité pour l’association de gemcitabine avec le protocole standard paclitaxelcarboplatine en traitement des cancers de l’ovaire [1].
De plus, la toxicité hématologique est plus importante pour le triplet gemcitabine-paclitaxelcarboplatine que pour le traitement standard paclitaxel-carboplatine seul. Il s’agit donc d’une
situation non acceptable.
Auteur
BOOKMAN
2009
[1]
Type d’étude
Phase III
n = 4312
Cancer de
l’ovaire avancé ;
patientes n’ayant
pas reçu de
chimiothérapie
antérieure.
Schéma
thérapeutique
Association
paclitaxelcarboplatine (P-C6)
+ autre cytotoxique
(5 bras dont 2 avec
patientes traitées
par gemcitabine :
- sous-groupe II :
gemcitabine 800
mg/mg²
- sous-groupe V :
gemcitabine 1000
mg/m²
Bras de référence :
sous-groupe I :
paclitaxelcarboplatine (P-C6)
Administration tous
les 21 jours.
Critères
d’évaluation
Pas de différence
significative entre
les bras de
traitement pour la
survie sans
progression et la
survie globale.
Médiane de survie
sans progression
variant, selon les
bras de traitement
de 15 ,4 à 16 ,4
mois.
Médiane de survie
globale variant,
selon les bras de
traitement, de 39,6
à 44,2 mois
Toxicité
Toxicité hématologique :
ANC grade 4 :
- I (standard P-C6) : 59 %
- II (P-C6 + G 800) : 74 %
- V (P-C6 + G 1000) : 56 %
PLTs grade 3-4
- II (P-C6 + G 800) : 61 %
- V (P-C6 + G 1000) : 58 %
Toxicité hépatique :
- II (P-C6 + G 800) : 4 %
- V (P-C6 + G 1000) : 3 %
Toxicité pulmonaire :
- II (P-C6 + G 800) : 5 %
- V (P-C6 + G 1000) : 4 %.
Bras de référence
(paclitaxelcarboplatine) :
- Médiane de survie
sans progression :
16 mois
- Médiane de survie
globale : 44,1 mois.
1.
Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, Harper PG, Alberts DS, Friedlander M et al. Evaluation of new
platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III Trial of the Gynecologic
Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009 March 20;27(9):1419-25.
15
` HYCAMTIN® INJECTABLE- TOPOTECAN
Nom commercial
HYCAMTIN® INJECTABLE
internationale
TOPOTECAN
GLAXOSMITHKLINE
Présentation
1 mg pdr inj
4 mg pdr inj
Révision

Topotecan en monothérapie est indiqué dans le traitement du carcinome métastatique de
l'ovaire après échec d'une 1ère ou plusieurs lignes de chimiothérapie.

Topotecan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un
carcinome du col de l’utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un
stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il
est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un
traitement par l’association.

Sans objet.

Sans objet.
16
ANNEXE
SITUATIONS HORS-AMM POUR LESQUELLES L’INSUFFISANCE DES DONNEES NE PERMET PAS
L’EVALUATION DU RAPPORT BENEFICES/RISQUES
ÉTAT DES DONNÉES DISPONIBLES AU 08/03/2010
17
` ALIMTA® - PEMETREXED
Cancer de l’ovaire, en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie à base de platine, en
monothérapie
Un seul essai, ayant fait l’objet d’un abstract, a été retrouvé [1]. Cet essai a inclus 51 patientes et
a évalué l’utilisation du pemetrexed en monothérapie dans les cancers de l’ovaire en rechute ou
réfractaire, après un traitement à base de platine. Les taux de réponses étaient de 19 % pour la
réponse partielle et de 2 % pour la réponse complète. La toxicité était en particulier hématologique
avec 42 % de neutropénie grade 3-4, 25 % de leucopénie grade 3-4 et 15 % d’anémie grade 3-4.
Des données complémentaires sont nécessaires afin de mieux évaluer le rapport bénéfices-risques
de l’utilisation du pemetrexed dans cette situation.
Auteur
MILLER
2008
[1]
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Pemetrexed :
Phase II,
900 mg/m², tous les
multicentrique
21 jours.
n = 51
(49 évaluables)
Cancer de
l’ovaire en
rechute ou
réfractaire après
traitement à base
de platine.
Toxicité
Réponse complète chez
1 patiente : 2 %.
Toxicités grade
3-4 :
Réponse partielle chez
9 patientes : 19 %.
neutropénie : 42 %
Durée médiane de réponse :
6,8 mois.
Stabilisation de la maladie :
35 %
Médiane de survie sans
progression : 3,0 mois.
leucopénie : 25 %
anémie : 15 %.
Pas de décès lié au
traitement.
Médiane de survie globale :
11,4 mois.
Cancer du col de l’utérus, en monothérapie
Trois études de phase II, comportant 29, 35 et 18 patientes, ont été publiées et concernent
l’utilisation du pemetrexed en monothérapie, en 1ère ligne de chimiothérapie ou en traitement des
cancers du col de l’utérus en rechute après une 1ère ligne de chimiothérapie [2-3-4].
Les résultats de ces essais montrent une activité faible de cette molécule, mais également une
toxicité variable surtout hématologique. Des données supplémentaires sont nécessaires pour une
meilleure évaluation du rapport bénéfices-risques dans cette situation.
Auteur
MILLER
2008
[2]
Type d’étude
Phase II
n = 29
(27 suivies)
Cancer du col
utérin en rechute
ou réfractaire.
Schéma
thérapeutique
Pemetrexed
900 mg/m² q3w
monothérapie, 2ème
ligne
Réponse partielle : 15 %
Durée médiane de
réponse : 4,4 mois.
Toxicité
Anémie : 41 %
Leucopénie : 30 %
Neutropénie : 26 %
Infection : 26 %.
18
GOEDHALS
2006
Phase II
n = 35
(34 évaluables)
Cancer du col
utérin, en 1ère
ligne.
Pemetrexed
- 500 mg/m² q3w
monothérapie, 1ère
ligne, + acide
folique 5 mg/j (n =
11)
- ou 600 mg/m²
q3w, monothérapie,
1ère ligne (n = 24).
Durée médiane de
réponse : 3,8 mois
Médiane de survie globale
de 15,2 mois.
Toxicité
hématologique de
grade 4 :
Neutropénie : 37 %
Leucopénie : 9 %
Anémie : 6 %
1 décès par choc
hémorragique.
LORUSSO
2009
Phase II,
multicentrique
n = 43
Evaluation du
pemetrexed en
2nde ligne de
chimiothérapie,
chez les
patientes
atteintes de
cancer du col de
l’utérus avancé
et/ou en
rechute,
prétraité par
chimiothérapie à
base de platine
et/ou
radiothérapie.
Pemetrexed
500 mg/m², à J1,
tous les 21 jours.
Réponse partielle chez 6
patientes soit 13,9 %
Toxicités grade 3/4
les plus fréquentes :
- leucopénie : 27,9 %
- neutropénie : 30,2 %
[3]
[4]
Durée médiane de
réponse : 7 semaines
(écart : 3 à 27 semaines)
Maladie stable chez 23
patientes soit 53,4 %.
Progression de la maladie
chez 14 patientes soit
32,5 %.
progression : 10 semaines.
35 semaines.
traitement observé.
Thrombocytopénie
grade 4 : 1,4 %
Neutropénie grade 4 :
5,5%
11,1 %
Anémie grade 3 : 16,7
%
Rash cutané :
22,2 %.
1.
Miller DS, Blessing JA, Krasner CN, Mannel RJ. A phase II evaluation of pemetrexed (LY231514, IND #40061)
in the treatment of recurrent or persistent platinum-resistant ovarian or primary peritoneal carcinoma: A
study of the gynecologic oncology group. ASCO 2008, abstract n° 5524
2.
Miller DS, Blessing JA, Bodurka DC, Bonebrake AJ, Schorge JO; Gynecologic Oncology Group. Evaluation of
pemetrexed (Alimta, LY231514) as second line chemotherapy in persistent or recurrent carcinoma of the
cervix: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2008 Jul;110(1):65-70.
3.
Goedhals L, van Wiyk AL, Smith BL, Fourie SJ. Pemetrexed (Alimta, LY231514) demonstrates clinical
activity in chemonaive patients with cervical cancer in a phase II single-agent trial. Int J Gynecol Cancer.
2006 May-Jun;16(3):1172-8.
4.
Lorusso D, Ferrandina G, Pignata S, Ludovisi M, Vigano R, Scalone S et al. Evaluation of pemetrexed
(Alimta, LY231514) as second-line chemotherapy in persistent or recurrent carcinoma of the cervix: the
CERVIX 1 study of the MITO (Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies)
Group. Ann Oncol 2010 January;21(1):61-6.
19
` AVASTIN® - BEVACIZUMAB
Cancer de l’ovaire avancé, à partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, en monothérapie.
Les études publiées retrouvées sur le bevacizumab en monothérapie dans les cancers de l’ovaire
correspondent à des essais de phase II, incluant 25 à 62 patientes, et à une étude rétrospective sur
62 patientes [1 à 5].
Il s’agit d’études réalisées chez des patientes le plus souvent en rechute, résistantes ou multitraitées. Ces études ont mis en évidence des taux de réponse variables allant de 15,9 % à 36 % avec
également des évènements indésirables à type de toxicité hématologique, d’HTA, de protéinurie et
dans plusieurs essais une toxicité digestive avec des cas de perforations intestinales.
Les études avec le bevacizumab dans les cancers de l’ovaire relèvent de situations d’essais
thérapeutiques, le rapport bénéfices-risques n’étant pas encore établi en l’état actuel des données
disponibles.
AUTEUR
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
CANNISTRA
2007
[1]
Phase II
n = 44
résistant aux
platines, avec
progression de la
maladie durant
une
chimiothérapie par
topotecan ou
doxorubicine
liposomale (ou
traitement récent
de moins de
3 mois).
Bevacizumab :
15 mg/kg q3w
Réponse partielle :
15,9 %.
Médiane de survie ans
Durée médiane de
survie : 10,7 mois.
Stabilisation de la
maladie : 61,4 %.
Survie sans
progression à 6 mois :
27,8 %.
BURGER
2007
[2]
Phase II
n = 62
en rechute, après
2 lignes de
chimiothérapie,
dont 41,9 %
résistants aux
platines.
Bevacizumab :
15 mg/kg q3w
jusqu’à
progression ou
toxicité.
Réponse clinique
globale : 21 %, dont
3,2 % de réponse
complète et 17,7 % de
réponse partielle.
Stabilisation de la
maladie : 51,6 %
Survie sans
40,3 %
Médiane de survie
sans progression :
4,7 mois.
Médiane de survie
globale : 17 mois.
Toxicité
Toxicité grade 3-4 :
HTA : 9,1 %.
Protéinurie : 15,9 %.
Hémorragie : 2,3 %.
Perforation digestive :
11,4 % (23,8 % chez les
patientes ayant déjà
reçu trois lignes de
chimiothérapies).
Toxicité grade 3 :
- 1 cas de toxicité
hématologique grade 3
(1,6 %)
- Complications gastrointestinales : 3 cas
(4,83 %)
- HTA : 6 cas (9,67 %)
- accident
thromboembolique :
1 cas (1,6 %)
- réaction allergique :
2 cas (3,2 %).
20
SIMPKINS
2007
[3]
Phase II
n = 25
Cancer de
l’ovaire, avancé,
en rechute,
résistant aux
platines.
Bevacizumab
15mg/kg q3w,
en
monothérapie
(n=10) ou en
association
(n = 15).
Réponse globale : 28 %
- en monothérapie :
20 %
- en association : 33 %
Stabilisation de la
maladie chez 40 % des
patientes.
Médiane de survie
globale : 9,6 mois.
Aucun cas de
perforation digestive.
Aucun cas de toxicité
grade 3-4.
Toxicités grade 1-2 :
- protéinurie : 36 %
- HTA : 12 %
WRIGHT
2008
[4]
Etude
rétrospective.
n = 62
en rechute, traité
par bevacizumab.
Bevacizumab en
monothérapie
(n =15 ; 19 %)
ou en
association
(n = 50 ; 81 %).
- dont réponse
complète : 6,45 %,
- et réponse partielle :
27,4 %
Stabilisation de la
patientes.
Taux de réponse
objective de 43 % dans
le groupe traité par
bevacizumab associé à
un autre
anticancéreux, contre
10 % dans le groupe
bevacizumab en
monothérapie.
Toxicité grade 3-5 :
24 %
- HTA grade 3-4 : 7 %
- perforation
digestive : 7 %
Ascite chyleuse : 5 %.
MONK
2006
[5]
Phase II
n = 32
avancé en
rechute, résistant.
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
- en
monothérapie
(n = 23)
- en association
concomitante
(n = 2)
- en
monothérapie
puis suivi d’un
autre
anticancéreux
(n = 8).
Suivi médian :
4,8 mois
Taux de réponse :
16 %
Stabilisation de la
maladie chez 62,5 %
des patientes.
Médiane de survie
globale : 6,9 mois.
Médiane de survie
sans progression :
5,5 mois.
Toxicité grade 3 : n = 3
avec HTA, protéinurie,
et fistule entérocutanée (1 cas).
Toxicité grade 4 :
n = 0.
Cancer de l’ovaire avancé, à partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, en association avec
cyclophosphamide à dose « métronomique »*
* Administration en continu et à faibles doses.
Les études publiées menées sur l’utilisation du bevacizumab en association au cyclophosphamide
« métronomique » correspondent à des essais de phase II, incluant de 15 à 70 patientes. Les
résultats obtenus montrent des taux de réponse allant de 24 % à 40 % pour la réponse partielle.
21
Plusieurs évènements indésirables sont également rapportés, notamment des cas de perforations
digestives. Les résultats de ces essais ne permettent pas d’établir de façon pertinente le rapport
bénéfices-risques dans cette situation.
Auteur
GARCIA
2008
[6]
Type d’étude
Phase II
n = 70
Cancer de
l’ovaire en
rechute, après
chimiothérapie
par sels de
platine, prétraités par au
maximum
2 lignes
antérieures de
chimiothérapie.
Schéma
thérapeutique
Bevacizumab :
10 mg/kg q2w +
cyclophosphamide
50 mg/j per os.
Toxicité
Taux de survie sans
56 %.
Effets secondaires
principaux : HTA,
asthénie, douleurs
Taux de réponse
partielle : 24 %
4 cas de perforations
gastriques ou
intestinales ou de
fistules digestives
(5,71 %)
progression : 7,2 mois
Médiane de survie :
16,9 mois.
2 cas d’accidents
vasculaires cérébraux
ischémiques (2,85 %)
2 cas d’HTAP (2,85 %)
1 cas d’hémorragie
digestive (1,42 %).
CHURA
2007
[7]
Phase II
n = 15
Patientes avec
un cancer de
l’ovaire en
rechute, ayant
déjà été
prétraitées.
Bevacizumab :
10 mg/kg q2w
+ cyclophosphamide
50 mg/j per os ;
jusqu’à progression
ou toxicité.
Taux de réponse
complète : 13,3 %
Aucun cas de
perforation intestinale
Taux de réponse
partiel : 40,0 %
1 cas de pancréatite
grade 3 (6,6 %)
Durée médiane de
réponse : 3,9 mois
1 patiente présentant
une HTA et une
protéinurie (6,6 %).
Stabilisation de la
maladie : 20 %.
WRIGHT
2006
[8]
Phase II
n = 23
Cancer de
l’ovaire
résistant aux
platines.
Bevacizumab
+ cyclophosphamide
(n = 15)
Ou + 5-FU (n = 6)
Ou + docetaxel
(n = 1)
Ou + gemcitabine/
doxorubicine
liposomale (n = 1).
Taux de réponse
globale : 35 % (réponse
partielle uniquement).
Maladie stable chez 44 %
des patientes.
Progression de la
patientes (n = 5).
2 cas d’ascite chyleuse
4 cas CTC grade 4-5 :
17 %
Perforation digestive :
2 cas (9 %).
progression : 5,6 mois
chez les patientes avec
une réponse partielle ;
2,3 mois chez les
patientes ayant une
maladie stable.
Temps jusqu’à
progression supérieur à
6 mois chez 13 % des
patientes.
22
Cancer de l’ovaire, en rechute ou réfractaire, à partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, en
association avec une chimiothérapie à base de taxanes
Deux essais publiés ont été retrouvés concernant l’utilisation du bevacizumab en association aux
taxanes. Ces essais de phase II ont inclus respectivement 23 et 10 patientes. Pour l’un des essais
évaluant l’utilisation du bevacizumab en association, une seule patiente recevait un taxane
(docetaxel) sur les 23 patientes incluses [8]. Dans un autre essai, les patientes recevaient du
bevacizumab en association au docetaxel ou au paclitaxel administré de façon hebdomadaire [9].
Ces données sont actuellement insuffisantes pour établir le rapport bénéfices-risques de l’utilisation
du bevacizumab en association aux taxanes dans les cancers de l’ovaire, en 2ème intention.
Auteur
WRIGHT
2006
[8]
Type d’étude
Phase II
n = 23
Cancer de
l’ovaire
résistant aux
platines.
Schéma
thérapeutique
Bevacizumab
+
cyclophosphamide
(n = 15)
Ou + 5-FU (n = 6)
Ou + docetaxel
(n = 1)
Ou + gemcitabine/
doxorubicine
liposomale
(n = 1).
Taux de réponse globale :
35 % (réponse partielle
uniquement).
Maladie stable chez 44 %
des patientes.
chez 22 % des patientes
(n = 5).
Toxicité
2 cas d’ascite
chyleuse
4 cas CTC grade
4-5 : 17 %
Perforation
digestive : 2 cas
(9 %).
progression : 5,6 mois chez
les patientes avec une
réponse partielle ; 2,3 mois
chez les patientes ayant
une maladie stable.
Temps jusqu’à progression
supérieur à 6 mois chez
13 % des patientes.
COHN
2006
[9]
Phase II
n = 10
(9 évaluables)
Cancer de
l’ovaire
avancé,
résistant.
Bevacizumab :
10 mg/kg q2w +
taxane (paclitaxel
ou docetaxel)
toutes les
semaines (J1-J8J15-J22 tous les
28j).
Taux de marqueur Ca-125 :
- diminution chez
9 patientes (100 %)
- Augmentation chez
5 patientes après une
médiane de 3 cycles (55 %)
Douleurs, nausées,
ascites
Pas de cas de
toxicité grade 3-4
rapportés.
- normalisation chez
3 patientes (33 %).
Cancer de l’ovaire, en rechute, à partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, en association à la
gemcitabine et à un sel de platine
Une étude de phase II incluant 35 patientes a été publiée et a évalué l’efficacité de l’association
bevacizumab avec la gemcitabine et un sel de platine (cisplatine ou carboplatine), chez des
patientes ayant un cancer épithélial de l’ovaire, en rechute [10].
Le taux de réponse globale a été de 78 % avec 48 % de réponse complète. Les toxicités ont été
surtout hématologiques avec 29 % de neutropénie grade 3-4 et 14 % de thrombopénie grade 3-4. La
survenue de perforations intestinales a été observée chez deux patientes.
23
Les données actuelles concernant cette triple association dans les cancers de l’ovaire en rechute,
sont insuffisantes pour l’évaluation du rapport bénéfices-risques.
Auteur
RICHARDSON
2008
[10]
Type d’étude
Phase II
n= 35
Cancer
épithélial de
l’ovaire, en
rechute.
Schéma
thérapeutique
Bevacizumab
10 mg/kg
+ gemcitabine
1 000 mg/m²
+ cisplatine
30 mg/m², ou
carboplatine AUC3
à J1 et J15, tous les
28 jours.
Toxicité
Taux de réponse globale
de 78 % avec 48 % de
réponse complète et 30 %
de réponse partielle.
Perforation
intestinale : 6 %
(n=2)
Neutropénie grade
3-4: 29 %
Thrombopénie
grade 3-4 : 14 %.
Stabilisation de la maladie
chez 15 % des patientes.
Progression chez 6 % des
patientes.
progression de 12 mois.
Cancer du col de l’utérus métastatique, en rechute, en association au 5-FU ou à la capecitabine
Une publication a été retrouvée et concerne une étude rétrospective sur 6 patientes ayant un
cancer du col de l’utérus métastatique et en rechute, ayant été traité par bevacizumab en
association au 5-FU (n=5) ou à la capecitabine (n=1) [11]. Les résultats montraient 17 % de réponse
partielle et 17 % de réponse complète avec un bénéfice clinique de 67 %.
Les données de la littérature sont actuellement insuffisantes pour évaluer le rapport bénéficesrisques de l’utilisation du bevacizumab dans les cancers du col de l’utérus.
Auteur
WRIGHT
2006
[11]
Type d’étude
Etude
rétrospective
n=6
Cancer du col
utérin, en
rechute,
métastatique.
Schéma
thérapeutique
Bevacizumab en
association à
d’autres
anticancéreux :
- 5-FU IV
(n = 5 ; 83 %)
- capecitabine
(n = 1 ; 17 %).
Bénéfice clinique chez 67 %
des patientes (n = 4) avec
réponse complète : 17 %,
réponse partielle : 17 %
chez 33 % des patientes.
progression chez les
patientes ayant un bénéfice
clinique : 4,3 mois
5,1 mois.
Toxicité
Toxicité
grade 4 :
1 cas de sepsis
neutropénique.
1.
Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, Hambleton J, Dupont J, Mackey H, Douglas J, Burger RA, Armstrong
D, Wenham R, McGuire W. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian
cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol. 2007 Nov 20;25(33):5180-6.
2.
Burger RA, Sill MW, Monk BJ, Greer BE, Sorosky JI. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent
epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol.
2007 Nov 20;25(33):5165-71.
24
3.
Simpkins F, Belinson JL, Rose PG. Avoiding bevacizumab related gastrointestinal toxicity for recurrent
ovarian cancer by careful patient screening. Gynecol Oncol. 2007 Oct;107(1):118-23.
4.
Wright JD, Secord AA, Numnum TM, Rocconi RP, Powell MA, Berchuck A, Alvarez RD, Gibb RK, Trinkaus K,
Rader JS, Mutch DG. A multi-institutional evaluation of factors predictive of toxicity and efficacy of
bevacizumab for recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2008 May-Jun; 18(3):400-6.
5.
Monk BJ, Han E, Josephs-Cowan CA, Pugmire G, Burger RA. Salvage bevacizumab (rhuMAB VEGF)-based
therapy after multiple prior cytotoxic regimens in advanced refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol
Oncol. 2006 Aug; 102(2):140-4.
6.
Garcia AA, Hirte H, Fleming G, Yang D, Tsao-Wei DD, Roman L, Groshen S, Swenson S, Markland F, Gandara
D, Scudder S, Morgan R, Chen H, Lenz HJ, Oza AM. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose
metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and
Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):76-82.
7.
Chura JC, Van Iseghem K, Downs LS Jr, Carson LF, Judson PL. Bevacizumab plus cyclophosphamide in
heavily pretreated patients with recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2007 Nov;107(2):326-30.
8.
Wright JD, Hagemann A, Rader JS, Viviano D, Gibb RK, Norris L, Mutch DG, Powell MA. Bevacizumab
combination therapy in recurrent, platinum-refractory, epithelial ovarian carcinoma: A retrospective
analysis. Cancer 2006 Jul 1;107(1):83-9.
9.
Cohn DE, Valmadre S, Resnick KE, Eaton LA, Copeland LJ, Fowler JM. Bevacizumab and weekly taxane
chemotherapy demonstrates activity in refractory ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2006 Aug; 102(2):134-9.
10. Richardson DL, Backes FJ, Seamon LG, Zanagnolo V, O'Malley DM, Cohn DE, Fowler JM, Copeland LJ.
Combination gemcitabine, platinum, and bevacizumab for the treatment of recurrent ovarian cancer.
Gynecol Oncol. 2008 Dec;111(3):461-6.
11. Wright JD, Viviano D, Powell MA, Gibb RK, Mutch DG, Grigsby PW, Rader JS. Bevacizumab combination
therapy in heavily pretreated, recurrent cervical cancer. Gynecol Oncol. 2006 Nov; 103(2):489-93.
25
` CAELYX® - CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE LIPOSOMALE PEGYLEE
Cancer du col de l’utérus en monothérapie
Une seule publication a été retrouvée concernant un essai incluant 27 patientes et évaluant
l’utilisation de la doxorubicine sous forme liposomale pégylée dans les cancers avancés du col de
l’utérus, en 2ème ligne de chimiothérapie. Le taux de réponse est de 11,1 %, sans toxicité sévère
observée. Cependant les données actuelles sont insuffisantes pour établir le rapport bénéficesrisques dans cette situation [1].
Auteur
ROSE
2006
[1]
Type d’étude
Phase II
n = 27 (dont 26
évaluables pour la
réponse au
traitement)
Cancer avancé du
col de l’utérus, en
rechute, en 2ème
ligne de
chimiothérapie
Schéma
thérapeutique
Critères
d’évaluation
Doxorubicine
liposomale pégylée :
40 mg/m² IV, toutes
les 4 semaines.
3 patientes
présentant une
réponse partielle :
11,1 %.
Toxicité
Pas de toxicité
grade 4 observée.
Cancer du col de l’utérus en rechute, en association au carboplatine
Une seule étude a été retrouvée sur l’association de doxorubicine sous forme liposomale pégylée
avec le carboplatine, en traitement du cancer du col de l’utérus, en rechute [2]. Il s’agit d’un essai
de phase II, incluant 37 patientes, dont 29 étaient évaluables pour la réponse au traitement et 35
évaluables pour la toxicité. Les patientes recevaient 40 mg/m² de doxorubicine liposomale pégylée
associé à carboplatine AUC5, tous les 28 jours.
Les résultats ont montré un taux de réponse globale de 38 %. Le temps médian jusqu’à réponse était
de 10 semaines, la durée médiane de réponse de 26 semaines et la médiane de survie de 37
semaines.
La toxicité a été surtout hématologique avec une neutropénie grade 3-4 survenant chez 16 patientes
(45,7 %), une anémie chez 12 patientes (34,3 %) et une thrombopénie chez 11 patientes (31,4 %). La
survenue d’une neutropénie fébrile a été observée chez 3 patientes (8,6 %).
Des données supplémentaires sont nécessaires afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfices-risques
de façon pertinente dans cette situation.
Auteur
VERSCHRAEGEN
2001
[2]
Type d’étude
Phase II
n = 37, dont
29 évaluables
pour la
réponse au
traitement et
35 pour la
toxicité.
Cancer du col
de l’utérus,
en rechute.
Schéma
thérapeutique
doxorubicine
liposomale
pégylée
40 mg/m²
+ carboplatine
AUC5 ;
traitement tous
les 28 jours.
38 %
Durée médiane de réponse
de 26 semaines.
Médiane de survie de
37 semaines.
Toxicité
Neutropénie
grade 3-4 :
45,7 %
Neutropénie
fébrile : 8,6 %
Anémie : 34,3 %
Thrombopénie :
31,4 %.
26
Cancer de l’endomètre
Les essais publiés relatifs à l’utilisation de la doxorubicine sous forme liposomale pégylée, en
monothérapie ou en association au carboplatine, en traitement des cancers de l’endomètre,
montrent des taux de réponse globale variant de 21 % à 59,5 % avec un profil de toxicité
essentiellement hématologique.
Les données actuelles ne permettent pas une évaluation suffisante du rapport bénéfices-risques.
Auteur
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Critères
d’évaluation
Toxicité
PIGNATA
2007
[3]
Phase II
n = 42
Cancer de
l’endomètre,
avancé ou en
rechute, en 1ère
ligne.
Carboplatine AUC
5 + doxorubicine
liposomale
pégylée.
Réponse
complète : 7 %
Réponse
partielle : 22 %
Réponse
globale : 59,5 %.
1 décès pouvant être dû au
traitement.
Neutropénie grade 3 et 4 :
33 % et 14 %
Neutropénie fébrile : 5 %
Thrombopénie grade 3-4 :
17 % et 5 %
Anémie grade 3-4 : 31 % et
2%
Toxicité cutanée grade 1 :
14 % ; grade 2 : 10 % ;
grade 3 : 5 %.
ESCOBAR
2003
[4]
Phase II
n = 19
Cancer avancé
de l’endomètre.
Doxorubicine
liposomale
pégylée :
40 mg/m² tous les
28 jours.
Réponse
objective : 21 %
(95 % CI : 339 %) ; n = 4
Syndrome main-pied de
grade 1 chez 2 patientes
(11 %).
Aucun cas d’insuffisance
cardiaque avec réduction de
la fraction d’éjection de
base > à 10 %.
3 patientes hospitalisées
pour nausées, vomissements,
anémie et déshydratation.
Diminution de la posologie
nécessaire chez 2 patientes
(11 %).
Doxorubicine
liposomale
pégylée
40 mg/m² +
carboplatine
AUC6, tous les
28 jours ;
traitement de
6 cycles.
27 patientes
évaluables sur les
31 ayant un
cancer de
l’endomètre,
pour la réponse
au traitement.
Réponse
globale : 44 %
Réponse
complète : 11 %
(n = 3).
Réponse
partielle : 33 %.
DU BOIS
2007
[5]
Phase II
Cancers
gynécologiques :
140 patientes
incluses dont
31 patientes
atteintes de
cancer de
l’endomètre
avancé ou en
rechute.
Durée de la
réponse : 2 mois,
3 mois, 4 mois et
> 6 mois.
Sur les 140 patientes incluses
dans l’étude :
Hématotoxicité grade 3-4 :
- Anémie : 8 %
- Thrombopénie : 14 %
- Neutropénie : 24 %
- Neutropénie fébrile : 2 %
(pour 140 patientes)
Toxicités non
hématologiques :
- asthénie : 14 %
- douleurs : 10 %
- dyspnée : 9 %
- nausées et vomissements :
7%
- Erythrodysesthésie palmoplantaire : 7 %.
27
1.
Rose PG, Blessing JA, Lele S, Abulafia O. Evaluation of pegylated liposomal doxorubicin (Doxil) as secondline chemotherapy of squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of the Gynecologic Oncology
Group. Gynecol Oncol. 2006 Aug; 102(2):210-3.
2.
Verschraegen CF, Kavanagh JJ, Loyer E, Bodurka-Bevers D, Kudelka AP, Hu W, Vincent M, Nelson T,
Levenback C; Community Clinical Oncology Program. Phase II study of carboplatin and liposomal
doxorubicin in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the cervix. Cancer. 2001 Nov
1;92(9):2327-33.
3.
Pignata S, Scambia G, Pisano C, Breda E, Di Maio M, Greggi S, Ferrandina G, Lorusso D, Zagonel V,
Febbraro A, Riva N, De Rosa V, Gallo C, Perrone F; Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and
Gynecologic Malignancies Group. A multicentre phase II study of carboplatin plus pegylated liposomal
doxorubicin as first-line chemotherapy for patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: the
END-1 study of the MITO (Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies) group.
Br J Cancer. 2007 Jun 4; 96(11):1639-43.
4.
Escobar PF, Markman M, Zanotti K, Webster K, Belinson J. Phase 2 trial of pegylated liposomal doxorubicin
in advanced endometrial cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2003 Nov; 129(11):651-4.
5.
Du Bois A, Pfisterer J, Burchardi N, Loibl S, Huober J, Wimberger P, Burges A, Stähle A, Jackisch C, Kölbl
H; Arbeitsgemeinschaft Gynäekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom; Kommission Uterus.
Combination therapy with pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin in gynecologic malignancies: a
prospective phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Gynäekologische Onkologie Studiengruppe
Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and Kommission Uterus (AGO-K-Ut).Gynecol Oncol. 2007 Dec;107(3):518-25.
28
` CAMPTO® ET GENERIQUES - IRINOTECAN
Cancer avancé ou métastatique du col de l’utérus, en association au cisplatine
Trois essais de phase II incluant respectivement 34, 30 et 29 patientes ont été retrouvées dans la
littérature sur l’utilisation de l’irinotecan (60 ou 65 mg/m² J1, J8 et J15) associé au cisplatine
(25 mg/m² J1, J8 et J15 [1] ou 60 mg/m² à J1 [2-3]), toutes les 4 semaines dans le traitement du
cancer du col utérin avancé ou métastatique.
Les taux de réponse observés sont variables, respectivement de 18,5 % [1], 59 % [3] et 66,7 % [2]
avec une durée médiane de survie entre 16,9 et 27,7 mois. La toxicité peut atteindre 73 % de
neutropénie grade 3-4 [3], 60 % de diarrhée [2].
Ces résultats, observés dans des études au protocole variable, ne permettent pas d’établir un
rapport bénéfices-risques pertinent.
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
MUGGIA
2004
[1]
Phase II
n = 34
1ère ligne
métastatique
ou récidive
cancer avancé
col utérin.
Irinotecan
65 mg/m² à J1, J8
et J15
Cisplatine
25 mg/m² à J1, J8
et J15
Reprise à J28.
dont 6,5 % de réponse
réponse partielle.
CHITAPANARUX
2003
[2]
Phase II
n = 30
1ère ligne
métastatique
ou récidive
cancer avancé
col utérin.
Irinotecan
60 mg/m² à J1, J8
et J15
Cisplatine
60 mg/m² à J1
Reprise à J28.
dont 6,7 % de réponse
réponse partielle
progression = 13,4 mois
16,9 mois.
grade 3
60 % de diarrhées
de grade 1-2
13,3 % de toxicité
rénale de grade 3.
SUGIYAMA
2000
[3]
Phase II
n = 29
Récidive du
cancer du col
utérin.
Irinotecan
60 mg/m² à J1, J8
et J15
Cisplatine
60 mg/m² à J1
Reprise à J28.
Taux global de réponse =
59 % dont 7 % de réponse
réponse partielle
27,7 mois.
grade 3-4 dont 45 %
de neutropénie
grade 4 et
grade 3
14 % de diarrhées
grade 3-4.
Auteur
Toxicité
1.
Muggia FM, Blessing JA, McGehee R, Monk BJ. Cisplatin and irinotecan in squamous cell carcinoma of the
cervix : a phase II study of the gynaecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2004 ; 94 (2) : 483-7.
2.
Chitapanarux I, Tonusin A, Sukthomya V, Charuchinda C, Pukanhapan N, Lorvidhaya V. Phase II clinical
study of irinotecan and cisplatin as first-line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer.
Gynecol Oncol 2003 ; 89 (3) : 402-7.
3.
Sugiyama T, Yakushiji M, Noda K, Ikeda M, Kudoh R, Yajima A et al. Phase II study of irinotecan and
cisplatin as first-line chemotherapy in advanced or recurrent cervical cancer. Oncology 2000 ; 58 (1) : 317.
29
` GEMZAR® ET GENERIQUES - GEMCITABINE
Cancer de l’ovaire en rechute, en monothérapie
Dans les formes résistantes au platine, plusieurs études de phase II [1-4-5-6] mais aussi deux études
récentes de phase III, incluant respectivement 153 et 195 patientes ont comparé l’administration de
la gemcitabine à la doxorubicine liposomale pégylée (bras PLD) qui a obtenu une autorisation d’AMM
dans cette indication [2-3].
Dans l’une de ces études de phase III, le taux de réponse globale a été de 29 % dans le bras
« gemcitabine » versus 16 % dans le bras PLD [4]. Il n’y a pas eu de différence significative en
termes de temps jusqu’à progression et la survie globale a été légèrement meilleure pour le bras
PLD.
Dans l’autre étude de phase III [5], le critère principal de jugement était l’amélioration de la survie
sans progression. La survie sans progression observée dans les 2 bras de traitement n’a pas montré
de différence significative (3,6 mois versus 3,1 mois – p = 0,87) ; il en est de même pour la durée de
réponse.
Le profil de toxicité était différent et spécifique de chaque molécule : neutropénie, nausée,
constipation et fatigue pour la gemcitabine ; mucite, syndrome main-pied pour la doxorubicine
pégylée.
Les données disponibles actuellement ne permettent pas d’établir une évaluation pertinente du
rapport bénéfices-risques dans cette situation.
AUTEUR
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Toxicité
WATANABE
2008
[1]
Phase II
n = 28
Cancer de
l’ovaire en
rechute, chez
des patientes
japonaises
déjà
prétraitées par
au moins deux
lignes de
chimiothérapie
Gemcitabine :
1 000 mg/m² à J1,
J8, J15 tous les 28
jours.
6,7 cycles en
moyenne.
Réponse globale :
17,9 % (réponse
partielle
uniquement ; n = 5).
Temps médian
jusqu’à progression :
8,8 mois.
Médiane de survie :
11,2 mois.
Toxicité hématologique
grade 3-4 :
- leucopénie : 35,7 %
- granulocytopénie :
39,3 %
- anémie : 46,4 %
- thrombocytopénie :
10,7 %
Aucun cas de toxicité non
hématologique grade 3-4.
FERRANDINA
2008
[2]
Essai de phase
III, randomisé,
multicentrique
comparatif.
n = 153
Cancer de
l’ovaire en
rechute après
une 1ère
chimiothérapie
à base de
platine et
paclitaxel ;
rechute ou
Bras traité par
gemcitabine (GEM) :
n = 77 ; 1 000 mg/m²
à J1, J8, J15 tous les
28 jours.
Réponse globale :
- PLD : 16 %
- GEM : 29 %
(p = 0,56)
Neutropénie grade 3-4
plus fréquente dans le
bras traitée par
gemcitabine par rapport
au bras PLD (p = 0,07).
Bras traité par
doxorubicine
liposomale pégylée
(PLD) : n = 76 ;
40 mg/m² tous les
28 jours.
Pas de différence
significative entre les
2 bras pour le temps
(p = 0,411)
Erythrodysesthésie palmoplantaire grade 3-4 :
- PLD : 6 %
- GEM : 0 %
Survie globale
légèrement meilleure
dans le bras PLD que
30
dans le bras GEM,
bien que la valeur du
p soit à la limite de la
significativité
(p = 0.48)
progression de
moins de
12 mois après
la 1ère ligne
de
chimiothérapie
Scores de qualité de
vie significativement
meilleurs dans le bras
PLD que dans le bras
GEM.
MUTCH
2007
[3]
Essai de phase
III, randomisé,
comparatif
n = 95
Cancer de
l’ovaire,
résistant aux
platines,
prétraités
également par
taxanes, avec
progression de
la maladie
dans les 6 mois
suivant la
chimiothérapie
Bras traité par
gemcitabine (GEM) :
1 000 mg/m² à J1,
J8, tous les 21 jours.
Médiane de survie
sans progression :
- GEM : 3,6 mois
- PLD : 3,1 mois
Syndrome mains-pieds et
mucites plus fréquents
dans le groupe PLD que
dans le groupe GEM.
Bras traité par
doxorubicine
(PLD) : 50 mg/m2, à
Médiane de survie
globale :
- GEM : 12,7 mois
- PLD : 13,5 mois.
Dans le groupe GEM, les
nausées, vomissements,
constipation, asthénie et
neutropénies ont été plus
fréquents que dans le
groupe PLD.
Traitement jusqu’à
progression de la
maladie ou survenue
d’une toxicité.
Taux de réponse
globale :
- GEM : 6,1 %
- PLD : 8,3 %
Aucun cas de neutropénie
fébrile.
Taux de réponse
globale dans le sousgroupe avec mesure
possible de la
tumeur :
- GEM : 9,2 %
- PLD : 11,7 %
Pas de différence
significative
retrouvée dans aucun
des critères
d’efficacité.
D’AGOSTINO
2003
[4]
Phase II
n = 41 (eval.)
Récidive cancer
ovaire prétraité
par sel de
platine et
paclitaxel.
Gemcitabine
1 000 mg/m² J1, J8,
J15 tous les 28 jours.
Taux global de
réponse : 53,7 %.
Neutropénie grade 3-4 :
40 %
Thrombopénie grade 3 : 8 %
72 % des patients ont eu
une diminution des dose.s
FRIEDLANDER
1998
[5]
Phase II
n = 36 (eval.)
Récidive cancer
ovaire prétraité
par cisplatine.
Gemcitabine
1 200 mg/m² J1, J8,
J15 tous les 28 j.
Perfusion de 30
minutes.
Taux global de réponse
= 13,9 %
Durée médiane de
survie = 6,7 mois.
23,7 %
Leucopénie grade 3-4:
10,5 %.
LUND
1994
[6]
Phase II
n = 42 (eval.)
Récidive cancer
ovaire prétraité
par cisplatine.
Gemcitabine
Taux global de réponse
800 mg/m² J1, J8, J15 = 19 %
tous les 28 jours.
Durée médiane de
survie = 6,2 mois.
27 %
Thrombopénie grade 3-4 :
14 %.
31
Cancer de l’ovaire, en association à d’autres cytotoxiques, en dehors du carboplatine pour les
cancers en rechute
Plusieurs essais évaluant l’utilisation de la gemcitabine en association avec diverses molécules
anticancéreuses, ont été publiés et ont mis en évidence des résultats variables en termes
d’efficacité et de toxicité [7 à 28].
Les données disponibles concernant ces utilisations ne permettent pas d’établir une évaluation
satisfaisante du rapport bénéfices-risques dans ces situations.
Type
d’étude
Schéma
thérapeutique
GOFF
2008
[7]
Phase II
n = 33
Cancer de
l’ovaire en
rechute ou
réfractaire,
résistant
aux
platines.
Gemcitabine :
800 mg/m²
+ topotecan 3,0 ou
2,5 mg/m²
A J1, J8, tous les
21 jours.
17 % (n = 4)
Stabilisation de la
patientes (n = 8).
Temps médian
3,0 mois.
Médiane de survie
Pas de changement
en termes de qualité
de vie après
traitement.
4 patientes sorties
de l’étude pour
toxicité.
SEHOULI
2008
[8]
Phase III
n = 502
Cancer de
l’ovaire en
rechute,
traité par
chirurgie et
chimiothérapie à base
de platines.
Topotecan en
monothérapie ou
en association avec
etoposide oral ou
gemcitabine.
1 bras traité par
topotecan
0,5 mg/m² +
gemcitabine
800 mg/m² à J1 et
600 mg/m² à J8,
toutes les
3 semaines.
Médiane de survie
globale pour le bras
topotecan/gemcitabi
ne : 15,2 mois contre
17,2 pour le bras
topotecan en
monothérapie et
17,8 mois pour le bras
topotecan/etoposide.
Thrombocytopénie
plus fréquente pour
les patientes traitées
par topotecan en
association à
l’etoposide ou à la
gemcitabine.
Auteur
Toxicité
Médiane de survie
sans progression :
- topotecan en
monothérapie :
7,0 mois.
- topotecan/
etoposide: 7,8 mois.
- topotecan/
gemcitabine :
6,3 mois
Réponse objective :
- topotecan en
Monothérapie : 27,8 %
- topotecan/
etoposide: 36,1%
-topotecan/
gemcitabine : 31,6 %.
JOLY
2009
[9]
Phase II
n = 66
(eval)
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
Gemcitabine
1 000 mg/m² J1, J8
et J15
Topotecan 2,5
mg/m² J1, J8 et
J15
Cycle de 28 jours.
Taux global de
réponse = 14 % et
53 % de maladie stable
Durée médiane de
survie = 12,3 mois.
Neutropénie grade 3
17 %, et grade 4 : 6 %
34 % de cycles
incomplets
Recours au GCSF :
14 % et
à l’ EPO : 34 %.
32
par sel de
platine et
paclitaxel
Résistant au
platine.
SEHOULI
2002
[10]
n = 21
TAS
2008
[11]
n = 18
PECTASIDES
2008
[12]
n = 48
PETRU
2006
[13]
Phase II
Récidive du
cancer de
l’ovaire
prétraité
par sel de
platine et
paclitaxel.
Phase II
Cancer de
l’ovaire en
rechute
moins de 6
mois après
chimiothérapie par
carboplatinepaclitaxel.
Phase II
Cancer de
l’ovaire,
résistant
aux
platines.
Phase II
n = 31
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine.
Gemcitabine
800 mg/m² à J1 et
600 mg/m² à J8
Topotecan dose
augmentée de 0,5 à
1 mg/m² /j de J1 à
J5
Cycle de 28 jours.
Durée médiane de
survie = 21,1 mois.
Thrombopénie grade
4 : 19 %
Leucopénie grade 4:
4,8 %.
Gemcitabine :
2 000 mg/m² (GEM)
+ doxorubicine
liposomale
pégylée :
20 mg/m² (PLD)
à J1, J15, tous les
28j.
Réponse complète :
11 %
17 %
Médiane de survie
globale chez les
patientes présentant
une réponse clinique :
17 mois, contre 2 mois
chez les patientes
ayant une progression
de la maladie sous
traitement.
Hématotoxicité
modérée : pas de
suvenue de
leucopénie,
neutropénie ou
thrombopénie de
grade 3 ou 4.
Anémie sévère : 17 %
(n = 3)
Toxicité non
hématologique :
aucun cas sévère.
Gemcitabine (GEM)
800 mg/m² à J1 et
J8
+ doxorubicine
(PLD) 30 mg/m² à
J1 ;
Alterné avec
cisplatine (CDDP)
60 mg/m²
+
cyclophosphamide
(CTX) 600 mg/m².
Cycles toutes les
3 semaines.
Réponse objective :
37,5 %
8,3 %
22,9 %
Bonne tolérance.
Gemcitabine
650 mg/m² à J1 et
J8
+Doxorubicine
pegylée :
30 mg/m² à J1
Cycle de 28 jours.
Taux global de
réponse = 33 %
Durée médiane de
survie = 15,8 mois.
Suivi médian de
23 mois.
Médiane de survie
Effets indésirables
les plus fréquents :
- myélosuppression
- neurotoxicité
- néphrotoxicité
- nausées et
vomissements
- asthénie
- érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Recours au G-CSF
chez 65 % des
patientes.
Recours aux
antibiotiques chez
27 % des patientes,
en raison d’une
neutropénie +/fébrile.
Neutropénie grade 34: 25 %
Thrombopénie Grade
3-4 : 70 %
EPP Grade 2-3 :16 %
Mucite grade 3 : 10
%.
33
FERRANDINA
2005
[14]
n = 106
Phase II
SKARLOS
2005
[15]
n = 37
D’AGOSTINO
2003
[16]
n = 70
KALYKAKI
2008
[17]
n = 27
GERMANO
2007
[18]
n = 21
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine et
paclitaxel.
Phase II
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine et
taxanes.
Phase II
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine et
paclitaxel.
Phase II
Cancer de
l’ovaire
avancé, audelà de la
1ère ligne de
chimiothérapie.
Phase II
Cancer de
l’ovaire, en
rechute,
réfractaire
ou résistant
aux platines
utilisés en
1ère ligne de
chimiothérapie, chez
des
patientes
âgées.
Gemcitabine
1 000 mg/m² à J1
et J8
+Doxorubicine
pegylée :
30 mg/m² à J1
Cycle de 21 jours.
Taux global de
réponse = 25,5 %
Durée médiane de
survie : Sensible :
92 semaines
Résistant :
50 semaines
(p = 0,0016).
Hématotoxicité
grade IV : 18 %
EPP grade 3 :14,4 %
Mucite grade 3 : 18
%.
Gemcitabine
650 mg/m² à J1 et
J8
+Doxorubicine
pegylée :
25 mg/m² à J1
Cycle de 28 jours.
Taux global de
réponse = 22 %
Durée médiane de
survie = 8,4 mois.
Hématotoxicité :
35 %
Erythrodysesthésie
palmo-plantaire
grade 3 : 2 %
Mucite grade 3 : 5 %.
Gemcitabine :
650 mg/m² à J1 et
J8
Doxorubicine
pegylée :
30 mg/m² à J1
Cycle de 21 jours.
Taux global de
réponse = 45,2 % si
sensible (n = 31)
25 % si résistant
(n = 36).
Neutropénie grade 34 : 42,8 %
EPP : 34,2 % dont
10 % de grade 3.
Gemcitabine
1 500 mg/m² à J1
et J8
+ oxaliplatine
130 mg/m² à J8.
(GEMOX)
Cycles tous les
21 j.
(n = 10)
3.7 % (n = 1)
33 % (n =9).
Neutropénie grade 34 : 63 %
Thrombopénie : 37 %
2 décès liés à la
survenue d’une
thrombopénie et à
un sepsis non
neutropénique.
Gemcitabine
1 000 mg/m² à J1
+ oxaliplatine
100 mg/m² à J2 ;
toutes les
2 semaines, jusqu’à
6 cycles ou jusqu’à
progression ou
toxicité imposant
l’arrêt du
traitement.
Age moyen : 68,6 ans.
9 % (n = 2)
14 % (n = 3).
Toxicité observée
grade 1-2 avec :
- nausées
/vomissements :
52 %
- thrombopénie :
13 %
- neuropathie : 28 %.
34
PENG
2007
[19]
Phase II
n = 22
Cancer de
l’ovaire en
rechute.
Gemcitabine
+ carboplatine
ou oxaliplatine.
Réponse globale :
36,4 %
Réponse chez 4
patientes sur 7
sensibles aux platines.
Réponse chez 4
patientes sur 15 avec
un cancer résistant
aux platines ou
réfractaire.
Effets secondaires
observés chez 81,8 %
des patientes.
Effets les plus
fréquents :
-Anémie grade 2-3 :
54,5 %
-Neutropénie grade
3-4 : 54,5 %
Diminution de la
posologie nécessaire
chez 45,5 % des
patients en raison
d’une toxicité
sévère.
Recours au G-CSF
chez 63,6 % des
patientes.
Transfusion pour
anémie ou
thrombopénie chez
36,4 % des patientes
Aucun décès lié au
traitement observé.
HARNETT
2007
[20]
n = 75
Phase II
STEER
2006
[21]
n = 20
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine dont
54 =
sensible
21 =
résistant.
Phase II
Cancer
épithélial
de l’ovaire
avancé, en
1ère ligne de
traitement
après
chirurgie,
avant
traitement
par
carboplatine et
paclitaxel.
Gemcitabine
1 000 mg/m² J1 et
J8
Oxaliplatine :
130 mg/m² J8
Cycle de 21 jours.
Taux global de
réponse = 20 % - 24 %
si sensible et 10 % si
résistant
– 8,3 si sensible et 5 si
résistant
Durée médiane de
survie = 17,8 mois –
20 si sensible et 9,2 si
résistant.
Neutropénie grade 34 : 61 %
Leucopénie grade 34 : 24 %
Vomissement grade
3-4 : 27 %.
Oxaliplatine
130 mg/m² à J8
+
Gemcitabine
1 250 mg/m² à J1
et J8, toutes les 21
jours. Traitement
de 4 cycles.
Suivi de :
Carboplatine AUC6
+ paclitaxel
175 mg/m² à J1
tous les 21 jours
pendant 4 cycles.
Taux de réponse
globale après 4 cycles
de gemcitabineoxaliplatine : 80 %
Dont 4 réponses
complètes (20 %) et
12 réponses partielles
(60 %).
Toxicité pour
l’association
gemcitabineoxalipaltine :
- nausées grade 3-4 :
15 % (n = 3)
- vomissements :
10 % (n = 2)
- neutropénie grade
3-4 : 25 %.
- neuropathie grade
2-3 : 72 % (n = 13)
Après traitement par
carboplatinepaclitaxel :
Taux de réponse
globale : 85 %
Dont 13 réponses
complètes et
4 réponses partielles.
Temps médian
14,5 mois.
Médiane de survie
Après carboplatinepaclitaxel : survenue
de neuropathie
grade 2-3 chez 72 %
des patientes
(n = 13).
35
RASPAGLIESI
2004 [22]
Gemcitabine
1 000 mg/m² J1 et
J8
Oxaliplatine :
130 mg/m² J1
Cycle de 21 jours.
Taux global de
réponse = 26 %.
24 %, grade 4 : 18 %
Thrombopénie grade
3-4 : 70 %.
Phase II
n = 50
35 patients
évaluables
Cancer de
l’ovaire,
réfractaire,
résistant
aux
platines,
prétraité
par
paclitaxel.
Gemcitabine
1 000 mg/m²
+ cisplatine
40 mg/m² ; à J1 et
J15, toutes les 4
semaines.
Taux de réponse
objective : 31,5 % (sur
35 patientes
évaluables).
Réponse observée sur
le taux de CA-125
chez 68 % des
patientes ayant un
taux élevé de CA-125.
Médiane de survie
Un intervalle de
traitement sans
platines de moins de
3 mois était associé à
un taux de réponse
objective moindre
(15,8 % contre 50 %
pour les autres
patientes).
Bonne tolérance.
Phase II
Après chirurgie, les
patientes avec
cancer au stade IICIV FIGO, ont reçu
4 cycles de
carboplatine AUC6
à J1, tous les 21j,
puis :
Gemcitabine
1 000 mg/m² à J1
et J8
+ paclitaxel
175 mg/m² à J8 ;
tous les 21 jours ;
pendant 4 cycles.
Suivi médian de
31,2 mois, Suivi
maximal de 43,7 mois.
progression de
13,8 mois. Médiane de
survie 31,2 mois.
Taux de survie à 1 an :
95,7 %
Taux de survie à 3
ans : 44,2 %
Réponse sur le taux de
CA-125 chez 95,3 %
des patientes.
Sur les 7 patients
ayant une tumeur
mesurable : réponse
partielle de 46,4 %.
Neutropénie : 76,6 %
Thrombopénie :
12,8 %.
Cisplatine IV
30 mg/m² suivi de
gemcitabine IV
750 mg/m², à J1 et
J8, tous les 28
jours.
Diminution de la
gemcitabine à
600 mg/m² en 2nde
phase (en raison de
la toxicité
hématologique).
Réponse complète
chez 4 patientes (7 %)
5 patientes (8,7 %)
Stabilisation de la
maladie chez
31 patientes (54 %).
progression de
5,4 mois.
Survie globale :
Toxicités grade 4
surtout
hématologiques.
1 cas de réaction
cutanée.
Phase II
n = 20
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine et
paclitaxel.
BOZAS
2007
[23]
FRIEDLANDER
2007
[24]
BREWER
2006
[25]
n = 47 (43
évaluables).
Cancer de
l’ovaire
avancé, en
1ère ligne.
Phase II
n = 57
Cancer de
l’ovaire en
rechute ou
réfractaire,
résistant
aux
platines.
Pas de
traitement
antérieur
36
par
gemcitabine
14,9 mois.
Phase II
NAGOURNEY
2003
[26]
GALLIGIONI
2006
[27]
GARCIA
2004
[28]
n = 27
Cancer de
l’ovaire en
rechute,
déjà traité
par
chimiothérapie.
Phase II
n = 27
(eval)
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine.
Phase II
n = 35
(eval)
Récidive
cancer
ovaire
prétraité
par sel de
platine et
paclitaxel.
Gemcitabine :
600-750 mg/m²
+ cisplatine :
30 mg/m².
A J1 et J8, tous les
21 jours.
26 (n = 27)
44 % (n = 12)
Réponse globale :
70 %.
Neutropénie grade
3 : 51,9 %.
Gemcitabine
1 000 mg/m² à J1
et J8
Epirubicine :
60 mg/m² à J1
Cycle de 21 jours.
Taux global de
réponse = 48 %
progression = 8 mois.
Neutropénie grade 34: 58 % - 27 % de
recours au GCSF
Thrombopénie Grade
3-4: 3 %
Mucite grade 3 : 7 %.
Gemcitabine
1 000 mg/m² J1, J8
et J15
Paclitaxel
80 mg/m² à J1, J8
et J15
Cycle de 28 jours.
Taux global de
réponse = 40 % et
37 % de maladie stable
Durée médiane de
survie = 13,1 mois.
Neutropénie :Grade
3-4 : 48,5 %
Thrombopénie grade
3 : 20 %.
Cancer du col utérin, en monothérapie
Il y a peu de données disponibles concernant l’utilisation de la gemcitabine en monothérapie dans
les cancers du col utérin. Les deux essais publiés retrouvés [29-30] concernent peu de patients (22
et 27 patientes) et montrent un taux de réponse globale de 4,5 % et de 8 %.
Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour une évaluation pertinente du rapport bénéficesrisques dans cette situation.
Auteur
SCHILDER
2005
[29]
Type d’étude
Phase II
n = 22
Femmes
prétraitées.
Schéma
thérapeutique
Gemcitabine
800 mg/m², toutes
les semaines, avec
une semaine d’arrêt
toutes les
3 semaines,
traitement suivi
de la maladie ou
survenue d’un
évènement
indésirable
imposant son arrêt.
Réponse globale :
4,5 %.
Maladie stable chez
36,4 % des patientes.
Temps médian
2,1 mois.
Médiane de survie
globale : 6,5 mois.
Toxicité
1 cas d’évènement
indésirable digestif de
grade 4 (fistule
rectovaginale pouvant
être liée à la maladie
sous-jacente et non au
traitement).
Pas de toxicité
hématologique grade 4.
traitement.
37
SCHILDER
2000
[30]
Phase II
n = 27
Femmes
prétraitées.
Gemcitabine
800 mg/m², toutes
les semaines, avec
une semaine d’arrêt
toutes les
3 semaines,
traitement suivi
de la maladie ou
survenue d’un
évènement
indésirable
imposant son arrêt.
7,4 % (n = 2)
Maladie stable chez
21 % des patientes.
Temps médian
1,9 mois.
Médiane de survie
globale : 4,9 mois.
7,4 %
Anémie grade 4 : 3,7 %
1 cas de toxicité digestive
(3,7 %).
Cancer du col de l’utérus, avancé ou en rechute, en association au cisplatine :
Quatre essais de phase II étudient une association gemcitabine-cisplatine sur peu de patientes (17 à
41 patientes), chez des femmes prétraitées dans 3 études [31-32-34] et 1 étude chez des malades
non prétraitées [33].
Une étude de phase III, incluant au total 513 patientes et ayant fait l’objet d’un abstract [35], a
évalué l’efficacité du cisplatine en association à d’autres molécules, dont la gemcitabine dans un
des quatres bras de traitement dans les cancers du col de l’utérus en rechute ou persistant. Le bras
contrôle recevait l’association paclitaxel-cisplatine.
Il a été observé une réduction relative de la mortalité de 33 % pour le bras de référence. Les autres
associations n’ont pas montré de supériorité par rapport au bras de référence en termes de survie
globale.
Les résultats ne permettent pas d’établir un rapport bénéfices-risques pertinent dans cette
situation.
Auteur
MATULONIS
2006
[31]
Type d’étude
Phase I/II
n = 27
Cancer du col
utérin, en
rechute, chez des
patientes
prétraités par
radiothérapie.
Schéma
thérapeutique
Gemcitabine :
600 mg/m² puis
1 000 mg/m², à
J1, J8 et J15,
tous les 28j.
+
Cisplatine :
50 mg/m², à J1,
tous les 28j.
Réponse complète
chez 1 patiente
(3,7 %)
Réponse partielle
chez 3 patientes
(15 %)
Maladie stable chez
41 % des patientes.
Progression de la
maladie chez 44 %
des patientes.
Médiane de survie
Toxicité
Toxicité surtout
hématologique :
- Anémie grade 3 :
18 %
- Leucopénie
grade 3 : 37 %
- Leucopénie
grade 4 : 11 %
- Neutropénie
grade 3 : 41 %
- Thrombopénie
grade 3 : 26 %
- 1 cas de
neutropénie fébrile
avec gemcitabine à
1 000 mg/m².
38
BREWER
2006
[32]
DUEÑASGONZALEZ
2001
[33]
BURNETT
2000
[34]
Phase II
n = 32
Cancer du col
utérin, chez des
patientes
prétraitées par
chimiothérapie.
Gemcitabine :
800 mg/m² à J1
et J8, tous les
28 jours
+
Cisplatine :
30 mg/m² à J1,
J8 tous les 28
jours.
Temps médian entre
la 1ère ligne de
chimiothérapie et la
rechute : 21 mois.
Temps médian entre
la précédente
chimiothérapie et la
rechute : moins de
2 mois.
21,9 % (n = 7).
Durée médiane de
réponse : 2,1 mois.
Stabilisation de la
maladie chez 37,5 %
des patientes.
Progression chez
28,1 % des patientes.
Temps médian
jusqu’à progression:
3,5 mois.
Aucun décès lié au
traitement.
-Neutropénie grade
4 : 18,7 % (n = 6)
- Anémie grade 4 :
9,3 % (n = 3)
- Thrombopénie
grade 4 : 6,2 % (n =
2)
Granulocytopénie
grade 3-4 : 13,8 %
et 3,4 %.
Phase II
n = 41
Cancer du col de
l’utérus
localement
avancé, non
prétraité.
Gemcitabine
1 000 mg/m²
À J1 et J8
+ cisplatine
100 mg/m² à J1
Toutes les
3 semaines.
Suivi de
chirurgie ou
radiothérapie.
40 patientes
évaluables pour la
réponse au
traitement.
Phase II
n = 17
Cancer épithélial
du col de l’utérus
avancé, persistent
ou en rechute.
Gemcitabine
1 250 mg/m² à
J1 et J8
+ cisplatine
50 mg/m² àJ1;
tous les 21
jours.
Taux de réponse
globale : 41 %
1 réponse complète,
d’une durée de
14 mois.
(35,3 %).
Parmi les patientes
non traitées
antérieurement par
radiothérapie : taux
de réponse globale de
57 % (4 patientes sur
7).
-Toxicité digestive :
6,2 % (n = 2)
- Anorexie grade 4 :
3,1% (n = 1).
Réponse globale
objective : 95 %.
7,5 % (n = 3)
87,5 % (n = 35).
Réponse complète
chez 6 patientes
ayant eu de la
chirurgie (26 %).
Neutropénie
grade 4 : 2,4 %
Anémie grade 4 :
1,2 %
Toxicité digestive
grade 3 chez 2
patientes : 11,8 %.
39
MONK
2009
[35]
Phase III
n= 513
Cancer du col de
l’utérus en
rechute ou
persistant.
4 bras :
-cisplatine
50 mg/m² à J1
+ vinorelbine à
J1 et J8
-cisplatine
50 mg/m² à J1
+ gemcitabine
1 000mg/m² à
J1 et J8
-cisplatine
50 mg/m² à J1
+ topotecan
0,75 mg/m² à
J1, J2 et J3.
Réduction relative de
la mortalité de 33 %
pour le bras de
référence
(paclitaxel+
cisplatine).
Pas de supériorité des
différentes
associations par
rapport au bras de
référence (paclitaxelcisplatine) en terme
de survie globale.
-cisplatine
50 mg/m² à J2
+ paclitaxel
135 mg/m²,
toutes les
3 semaines (bras
de référence).
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30. Schilder RJ, Blessing JA, Morgan M, Mangan CE, Rader JS. Evaluation of gemcitabine in patients with
squamous cell carcinoma of the cervix: a Phase II study of the gynecologic oncology group. Gynecol
Oncol. 2000 Feb;76(2):204-7.
31. Matulonis UA, Campos S, Duska L, Krasner CN, Atkinson T, Penson RT, Seiden MV, Verrill C, Fuller AF,
Goodman A; Gynecologic Cancer Program of Dana Farber-Harvard Cancer Center. Phase I/II dose finding
study of combination cisplatin and gemcitabine in patients with recurrent cervix cancer. Gynecol Oncol.
2006 Oct;103(1):160-4.
32. Brewer CA, Blessing JA, Nagourney RA, McMeekin DS, Lele S, Zweizig SL. Cisplatin plus gemcitabine in
previously treated squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of the Gynecologic Oncology
Group. Gynecol Oncol. 2006 Feb;100(2):385-8.
33. Dueñas-Gonzalez A, Hinojosa-García LM, López-Graniel C, Meléndez-Zagla J, Maldonado V, de la Guerra
J. Weekly cisplatin/low-dose gemcitabine combination for advanced and recurrent cervical carcinoma.
Am J Clin Oncol. 2001 Apr;24(2):201-3.
34. Burnett AF, Roman LD, Garcia AA, Muderspach LI, Brader KR, Morrow CP. A phase II study of gemcitabine
and cisplatin in patients with advanced, persistent, or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix.
Gynecol Oncol. 2000 Jan;76(1):63-6.
35. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, Cohn DE, Ramondetta LM, Boardman CH et al. Phase III trial of four
cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a
Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2009 October 1;27(28):4649-55.
42
` TAXOTERE® - DOCETAXEL
Cancer de l’ovaire avancé, en association à la vinorelbine
Un seul essai de phase II publié associant docetaxel et vinorelbine dans le cancer de l’ovaire a été
retrouvé et a montré un taux global de réponse de 23,9 % (taux nettement inférieur à l’association
docetaxel/sel de platine) [1].
La toxicité de cette association est par ailleurs non négligeable (55 % de neutropénie). Les données
actuelles ne permettent pas de pouvoir recommander cette utilisation mais sont insuffisantes pour
évaluer de façon pertinente le rapport bénéfices-risques.
Auteur
ARAVANTINOS
2003
[1]
Schéma
thérapeutique
Type d’étude
Phase II
n = 46
2ème ligne
Cancer avancé
ovaire résistant
aux sels de platine
et paclitaxel.
Vinorelbine 25
mg/m² à J1 et J8
Docetaxel 70
mg/m² à J8
Reprise à J21.
Taux de réponse = 23,9 % dont
6,5 % de réponse complète et
17,4 % de réponse partielle
13 mois.
Toxicité
35 % de
neutropénie
20 % de
neutropénie
fébrile.
Cancer de l’ovaire, en 1ère ligne de chimiothérapie, en association à la gemcitabine
Un seul essai publié de phase II-III, ayant inclus 132 patientes, a été retrouvé sur l’utilisation de
l’association docetaxel-gemcitabine en traitement de 1ère ligne des cancers de l’ovaire.
Les taux de réponse globale ont été inférieurs pour les bras recevant l’association docetaxelgemcitabine par rapport au bras recevant docetaxel en monothérapie. Les résultats de survie sans
progression et les résultats concernant la toxicité hématologique (neutropénie grade 3-4) ont été
variables.
Ces données sont actuellement insuffisantes pour l’évaluation du rapport bénéfices-risques dans
cette situation.
Auteur
Type d’étude
VASEY
Phase II-III
2006
n = 132
ESSAI
SCOTROC 2B 2ème ligne
Cancer épithélial
[2]
de l’ovaire
avancé. Patientes
non prétraitées
par
chimiothérapie.
Etude de
faisabilité,
chimiothérapie
séquentielle par
carboplatine suivi
de docetaxel.
Schéma thérapeutique
Toxicité
4 cycles de carboplatine AUC7
Suivi médian de 30 mois.
Puis :
- Bras A : docetaxel
100 mg/m² à J1 q3w
Taux de réponse
globale :
-bras A : 84,0 %
- bras B : 77,3 %
- bras C : 69,6 %
Neutropénie grade
3-4 :
- bras A :77,8 %
- bras B : 85,7 %
- bras C : 54,4 %
- Bras B : docetaxel
75 mg/m² à J8
+ gemcitabine
1 250 mg/m² à J1-J8
- Bras C : docetaxel 25 mg/m²
J1-J8-J15
+ gemcitabine
800 mg/m² J1-J8-J15
progression :
- bras A : 15,5 mois.
- bras B : 18,1 mois.
- bras C : 13,7 mois.
Dyspnée plus
fréquente dans les
bras traités par
gemcitabine.
Traitement toutes les
3 semaines durant 4 cycles.
43
Cancer de l’ovaire avancé ou métastatique en 1ère intention associé au carboplatine
Un essai randomisé de phase III réalisé sur 1 077 patientes atteintes d’un cancer avancé de l’ovaire
n’a pas montré d’efficacité supérieure pour l’association docetaxel (75 mg/m²)/carboplatine
(AUC = 5) toutes les 3 semaines par rapport au comparateur correspodant à l’association paclitaxel
(175 mg/m²)/ carboplatine (AUC = 5) toutes les 3 semaines en traitement de 1ère ligne [3]. Il a été
observé une hématotoxicité supérieure (94 % versus 84 % de neutropénie grade 3-4) avec
l’association docetaxel/carboplatine mais une neurotoxicité sensorielle/motrice moindre (11 %/3 %
pour groupe docetaxel/carboplatine versus 30 %/7 % pour groupe paclitaxel/carboplatine).
Cet essai n’ayant pas atteint ces objectifs, la supériorité de l’association docetaxel-carboplatine
par rapport au traitement standard n’a donc pas été mise en évidence.
Plusieurs essais de phase II associant en 1ère ligne le docetaxel au carboplatine ont également été
menés, retrouvant des taux de réponse compris entre 66 % et 89 % mais également avec une
neutropénie grade 3-4 pouvant atteindre 83 % [4].
Compte-tenu des résultats de ces différents essais, le rapport bénéfices-risques ne peut être
clairement établi.
Auteur
VASEY
2004
[3]
Type d’étude
Phase III
n = 1 077
1ère ligne
Cancer avancé
de l’ovaire.
Schéma
thérapeutique
Docetaxel 75 mg/m² et
carboplatine AUC=5 à
J1 (reprise J21) versus
paclitaxel 175 mg/m²
et carboplatine AUC =
5 à J1 (reprise J21).
MINAGAWA
2006
[4]
Phase II
n = 50
1ère ligne
Cancer avancé
ovaire
Etude de
faisabilité.
VOROBIOF
2003
[5]
Docetaxel 75 mg/m²
Phase II
+ carboplatine AUC6.
n = 37
Cancer de
l’ovaire avancé
ou métastatique,
traitement de
1ère ligne.
Toxicité
Taux de survie globale à
2 ans = 64,2 % pour
groupe
docetaxel/carboplatine
versus 68,9 % pour
groupe
paclitaxel/carboplatine
Taux de réponse =
58,7 % pour groupe
versus 59,5 % pour
groupe
pour groupe
versus 14,8 mois pour
groupe
paclitaxel/carboplatine.
94 % pour groupe
versus 84 % pour groupe
cisplatine 60 mg/m² à
J1 (reprise J21) versus
docetaxel 70 mg/m² et
carboplatine AUC = 5 à
J1 (reprise J21)
Neurotoxicité sensorielle
/motrice grade ≥ 2 :
11 %/3 % pour groupe
versus 30 %/7 % pour
groupe
Qualité de vie globale
similaire dans les 2
groupes.
83 % pour groupe
docetaxel/cisplatine
versus 96 % pour groupe
Taux de réponse clinique
globale : 89 %.
Toxicité grade 3-4 les
plus fréquentes :
leucopénie et
neutropénie.
Neutropénie fébrile :
16,2 %.
Neuropathie grade 2-3 :
8,1 %.
44
AOKI
2002
[6]
Phase II
n = 26
1ère ligne
Cancer avancé
ovaire
Patientes naïves
de
chimiothérapie.
J1
Reprise J21.
Réponse au traitement
observée chez 9 des
11 patientes évaluables
pour l’efficacité.
grade 3
grade 4.
VASEY
2001
[7]
Phase II
n = 139
1ère ligne
Cancer avancé
ovaire.
Répartition en 6
groupes selon le
schéma posologique
Docetaxel 60 à
85 mg/m² et
7 à J1
Reprise J21.
66 %
Doses recommandées pour
études ultérieures :
75 mg/m² pour le
docetaxel et AUC = 5 pour
le carboplatine.
grade 4
6 % de neurotoxicité
(sensorielle
uniquement).
MARKMAN
2001
[8]
Phase II
n = 50 dont 47
1ère ligne
Cancer avancé
de l’ovaire.
Docetaxel 60 mg/m² et Taux global de réponse =
carboplatine AUC = 6 à 81 %.
J1
Reprise J21.
grade 4
6 % de neuropathie
périphérique.
Cancer de l’ovaire, en 2ème intention, après un traitement à base de sel de platine,
monothérapie
en
Plusieurs publications sur des essais de phase II ont été retrouvées sur l’utilisation du docetaxel en
traitement de 2ème intention des cancers de l’ovaire en rechute, en monothérapie.
Ces essais, incluant de 15 à 90 patientes, ont montré des taux de réponses variables (de 15 à 40 %
pour le taux de réponse globale) avec une toxicité, en particulier à type de neutropénie pouvant
atteindre 98 %, non négligeable.
Compte tenu des données actuelles, le rapport bénéfices-risques ne peut pas être évalué de façon
pertinente.
Auteur
TINKER
2007
[9]
Type d’étude
Phase II,
multicentrique
n = 37
Cancer de
l’ovaire, en
rechute,
prétraité par
paclitaxel et au
moins une ligne
de
chimiothérapie
à base de
platine.
Schéma
thérapeutique
Docetaxel
hebdomadaire :
35 mg/m² durant
5 à 6 semaines
consécutives.
Deux cohortes suivies
parmi les 37 patientes
incluses dans l’étude :
- patientes en rechute
ou ayant progressé
dans les 4 mois suivant
le dernier traitement à
base de paclitaxel
(n = 7).
- patientes avec cancer
en rechute ou ayant
18,9 %
Survie sans progression :
3,1 mois.
Survie globale : 12,3 mois.
Toxicité
Toxicité grade 4
uniquement
cutanée : 3 %.
Toxicité grade 3 :
- asthénie : 14 %
- larmoiements : 8 %
Neutropénie
grade 3 : 5 %.
45
progressé 4 mois ou
plus après le
traitement à base de
paclitaxel.
KOMIYAMA
2005
[10]
Docetaxel : 35 mg/m²
Phase II
A J1, J8 et J15.
n = 15
Cancer de
l’ovaire, en
rechute après
un traitement à
base de platine
ou de
paclitaxel.
Sur 5 patientes ayant une
tumeur mesurable : une
réponse partielle a été
observée chez une patiente et
une stabilisation de la maladie
chez 3 patientes.
Neutropénie et
leucopénie grade 3 :
6,7 %.
Œdème grade 2 et
épanchement
pleural : 13,3 %.
Par rapport aux taux de CA125 : trois rémissions
partielles observées et
stabilisation de la maladie
chez 5 patientes.
Survie sans progression
respectivement de 7,5 mois
et de 7,6 mois.
ROSE
2003
[11]
NIWA
2003
[12]
Docetaxel 100 mg/m²,
Phase II
n = 60 (dont 58 tous les 21 jours.
évaluables pour
la réponse au
traitement)
Cancer de
l’ovaire
résistant au
paclitaxel et au
platine.
22,4 %
Réponse complète : 5,2 %
Réponse partielle : 17,2 %
Phase II
toutes les 3 semaines,
n = 24
en monothérapie.
Cancer de
l’ovaire en
rechute,
prétraité par
chimiothérapie.
20 patientes évaluables pour
la réponse au traitement.
Durée médiane de réponse :
2,5 mois.
15,0 %
Taux de réponse avec
marqueur CA-125 : 13,0 %.
Neutropénie grade
4 : 75 %
1 décès lié au
traitement.
Réductions de la
posologie nécessaire
chez 36 % des
patientes.
Asthénie grade 3 :
20,8 %.
Refus de traitement
poursuivi par
docetaxel par
5 patientes en
raison des effets
secondaires.
Rechute observée pour les
24 patientes durant le
traitement par docetaxel.
19 patientes décédées de leur
maladie.
13,7 mois.
KATSUMATA
2000
[13]
Phase II
n = 90
Cancer avancé
de l’ovaire,
prétraité par
platine.
toutes les 3 semaines.
Réponse en fonction du CA125 chez 8 patientes (24 %)
parmi les 34 évaluables pour
le critère CA-125.
Neutropénie grade
3-4 : 86 %
Réaction
d’hypersensibilité :
37 %.
46
Pour les 36 patientes
résistantes au platine : taux
de réponse de 25 %
Pour les patientes sensibles au
platine : taux de réponse de
33 %.
KAVANAGH
1996
[14]
Phase II
n = 55
Cancer
épithélial de
l’ovaire en
rechute,
prétraité par
chimiothérapie
à base de
platine.
Docetaxel : 100
mg/m², toutes les
3 semaines.
Taux de réponse globale : 40 % Neutropénie : 98 %
13 épisodes de
Réponse complète chez
neutropénie fébrile.
3 patientes : 5,5 %
Œdème fréquent.
19 patientes : 34,5 %
Alopécie : 100 %
Stabilisation de la maladie :
Anémie : 87 %.
38 %
Dermatite : 67 %
Troubles gastro10 mois.
intestinaux : 53 %.
Stomatite : 49 %.
Réaction
d’hypersensibilité :
11 %, dont un cas
sévère avec
engagement du
pronostic vital.
association au carboplatine
en
Pour les patientes en rechute et ayant antérieurement reçues du cisplatine, un essai de phase II
[15], incluant 25 patientes, a montré un taux de réponse globale de l’association du docetaxel au
carboplatine de 72 % de réponse dont 64 % de réponse complète.
Un autre essai de phase II [15], incluant 36 patientes, a lui montré un taux de réponse globale de
67 %.
Cependant, les essais publiés retrouvés dans cette situation ont également mis en évidence une
toxicité hématologique à type de neutropénie pouvant atteindre 84,6 %, mais aussi une toxicité
neurologique ainsi que des réactions d’hypersensibilité non négligeables. Les données actuelles ne
permettent pas d’évaluer le rapport bénéfices-risques de façon pertinente.
AUTEUR
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Toxicité
STRAUSS
2007
[15]
Phase II
n = 25
2nde ligne après
cisplatine
Cancer en rechute
ovaire.
J1
Reprise J21.
complète et
8 % de réponse partielle.
grade 3-4
12 % de diarrhées
grade 3-4
KUSHNER
2007
[16]
Phase II
n = 36
Cancer de l’ovaire en
rechute, prétraité
par chimiothérapie à
base de platines.
Intervalle sans
platines requis d’au
moins trois mois.
Docetaxel 35 mg/m²
+ carboplatine AUC2, à
J1, J8 et J15, tous les
28 jours.
67 %
Réponse complète : 15 %
Stabilisation de la
maladie : 22 %.
Neutropénie grade 34 : 48 %.
11 patientes sorties
de l’essai en cours,
en raison de
réactions
d’hypersensibilité au
carboplatine.
Pas de différence observée
liée au traitement, en
termes de qualité de vie.
47
MORI
2007
[17]
Phase II
Etude comparative
n = 39 (dont
38 évaluables)
Cancer épithélial de
l’ovaire.
bras 1 :
Docetaxel 70 mg/m²
+ carboplatine AUC5
bras 2 :
paclitaxel 175 mg/m²
Survie sans progression
similaire dans les 2 bras.
Données de qualité de vie
plus favorable au bras
docetaxel-carboplatine
qu’au bras paclitaxelcarboplatine.
plus fréquente dans
le bras 1 docetaxelcarboplatine : 84,6 %
versus
43,8 % dans le bras 2
paclitaxelcarboplatine.
Neurotoxicité :
- bras 1 : 53,8 %
- bras 2 : 68,8 %.
association à l’oxaliplatine
en
Un seul essai de phase II publié, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association docetaxeloxaliplatine en traitement des cancers de l’ovaire en rechute, a été retrouvé [18].
Cet essai a porté sur 43 patientes en rechute plus de 12 mois après une chimiothérapie à base de
platine et ayant un cancer de l’ovaire sensible au platine. Le taux de réponse globale était de
67,4 %, dont 39,5 % de réponses complètes et 27,9 % de réponses partielles. Les résultats
concernant la toxicité ont retrouvé un taux de leucopénie grade 3-4 de 32,5 %.
Ces données sont actuellement insuffisantes pour évaluer le rapport bénéfices-risques dans cette
situation.
AUTEUR
FERRANDINA
2007
[18]
Type d’étude
Phase II
n = 43
Cancer de
l’ovaire,
sensibles aux
platines, en
rechute plus de
12 mois après un
traitement à
base de platines.
Schéma
thérapeutique
docetaxel : 75 mg/m²,
+ oxaliplatine
100 mg/m², à J1, tous
les 21 jours.
Toxicité
17 réponses complètes
(39,5 %).
(27,9 %).
67,4 %
Durée médiane de
réponse : 10 mois.
chez 11 patientes, avec
durée médiane de
5,5 mois.
Leucopénie grade 3-4 :
32,5 %.
Pas d’anémie sévère ni
de thrombocytopénie
observées.
Neurotoxicité
grade 3-4 : 9,3 %
Alopécie grade 2 :
34,9%.
progression : 14 mois.
28 mois.
48
Cancer de l’ovaire avancé, en association à l’irinotecan
Aucun essai de phase II n’a démontré l’intérêt de l’association docetaxel/irinotecan dans le cancer
avancé de l’ovaire. L’association docetaxel/irinotecan n’est pas supérieure à une monothérapie par
docetaxel dans le cancer avancé de l’ovaire en 1ère ligne (taux de réponse = 48 % versus 50 %) [19].
Chez des patientes prétraitées par sel de platine et paclitaxel, le taux de réponse est de 20 % [20].
Cette stratégie thérapeutique n’a donc pas de justification en dehors d’une étude clinique.
AUTEUR
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
CLAMP
Phase II
2006
n = 100
ESSAI
1ère ligne
SCOTROC 2B Cancer avancé
[19]
ovaire.
3 cycles de
carboplatine AUC=7
puis docetaxel
100 mg/m² toutes les 3
semaines (bras A) ou
docetaxel 60 mg/m² +
irinotecan 200 mg/m²
toutes les 3 semaines
(bras B).
50 % (bras A) versus 48 %
(bras B)
progression = 17,1 mois (bras
A) et 15,9 mois (bras B).
POLYZOS
2005
[20]
Docetaxel 60 mg/m² +
irinotecan 200 mg/m²
toutes les 3 semaines.
Taux de réponse = 20 % dont
6 % de réponse complète et
14 % de réponse partielle
11 mois.
Phase II
n = 31
2è ligne
Cancer avancé
ovaire résistant
aux sels de
platine et
paclitaxel.
Toxicité
23 % de
neutropénie de
grade 3-4
13 % de
neutropénie
fébrile.
Cancer du col de l’utérus en rechute, en monothérapie
Trois publications ont été retrouvées sur des essais de phase II, portant chacun sur un nombre
restreint de patientes (23,10 et 18 patientes), sur l’utilisation de docetaxel en monothérapie dans
les cancers du col de l’utérus en rechute. Pour l’un des essais [21], il n’a pas été observé de
réponse objective et pour les deux autres essais [22-23], n’ont été observées que des réponses
partielles avec respectivement 8,7 % et 13 % de réponse partielle.
de l’utilisation du docetaxel en monothérapie dans les cancers du col de l’utérus en rechute.
AUTEUR
GARCIA
2007
[21]
Type d’étude
Phase II
n = 23
Carcinomes
épidermoïdes
du col de
l’utérus,
prétraités par
chimiothérapie.
Schéma
thérapeutique
Docetaxel
21 jours.
Toxicité
Deux réponses partielles
observées : 8,7 %.
chez 34,8 %.
chez 9 patientes : 39,1 %.
7,0 mois.
les plus
fréquents :
- neutropénie,
- infection,
- troubles
digestifs.
49
PEARL
2007
[22]
KUDELKA
1996
[23]
Phase II
n = 10
Cancer avancé,
en rechute, du
col de l’utérus.
Phase II
n = 18
Carcinomes
épidermoïdes
du col de
l’utérus,
avancés ou en
rechute, non
prétraités par
chimiothérapie.
Docetaxel
hebdomadaire :
35 mg/m², durant
3 semaines, puis une
semaine d’arrêt ;
traitement
administré jusqu’à
progression de la
maladie ou effets
secondaires imposant
l’arrêt de la
chimiothérapie.
Pas de réponse objective
observée.
Docetaxel IV :
21 jours.
pour la réponse au
traitement.
au-delà de 6 cycles pour
3 patientes.
les plus
fréquents :
- Anémie.
- Asthénie.
6,9 mois.
2 patientes : 13 %.
chez 8 patientes : 50 %.
Réduction de la
posologie à
75 mg/m²
nécessaire chez
10 patientes et à
55 mg/m²
nécessaire chez
une patiente.
Hématotoxicité la
plus fréquente :
granulocytopénie
grade 3 et grade
4 : 31 % et 44 %.
Cancer du col de l’utérus en rechute, en association au carboplatine
Un seul essai publié a été retrouvé sur l’utilisation de l’association docetaxel-carboplatine dans les
cancers du col de l’utérus, en rechute [24]. Il s’agit d’un essai de phase II, mené sur une population
de 17 patientes, ayant montré un taux de réponse globale de 76 % mais également une
hématotoxicité avec un taux de neutropénie grade 3-4 de 76 %.
de l’utilisation de l’association docetaxel-carboplatine dans les cancers du col de l’utérus en
rechute.
Auteur
NAGAO
2005
[24]
Type d’étude
Phase II
n = 17
Cancer du col de
l’utérus avancé,
en rechute.
Schéma
thérapeutique
Docetaxel IVv :
60 mg/m²
76 %, dont 2 réponses
complètes et 11 réponses
partielles.
Pas de progression de la
maladie observée.
Toxicité
Neutropénie grade
3-4 : 76 %
Thrombocytopénie
grade 3-4 : 12 %
Anémie grade 3-4 :
6 %.
Pas de
neurotoxicité
grade 3-4
observée.
Cancer de l’endomètre, en rechute, en monothérapie :
Les deux publications retrouvées sur l’utilisation du docetaxel en traitement des cancers de
l’endomètre en rechute ne concernent que son utilisation en monothérapie.
50
Il s’agit de deux essais de phase II, incluant un nombre restreint de personnes avec respectivement
26 et 35 patientes [25-26]. Les taux de réponses sont respectivement de 7.7 % (réponses partielles
uniquement) et de 21 %.
Les données actuellement disponibles sont insuffisantes et ne permettent pas d’évaluer le rapport
bénéfices-risques pour l’utilisation du docetaxel en monothérapie dans les cancers de l’endomètre
en rechute.
AUTEUR
Type d’étude
Schéma
thérapeutique
Toxicité
GARCIA
2008
[25]
Phase II
n = 26
Cancer de
l’endomètre, en
rechute ou
persistant,
prétraité par une
ligne
chimiothérapie.
Docetaxel iv : 36
mg/m², à J1, J8 et
Deux réponses partielles
observées : 7,7 %.
chez 8 patientes : 30,8 %.
chez 14 patientes :
53,8 %.
Evènements
indésirables les plus
fréquents :
- leucopénie,
- neutropénie,
- troubles digestifs,
- neuropathie
périphérique et
centrale.
GÜNTHERT
2007
[26]
Phase II
n = 35
Cancer de
l’endomètre en
rechute ou
métastatique,
prétraité par
chimiothérapie.
Docetaxel : 35mg/m²
par semaine, durant
6 semaines puis arrêt
pendant deux
semaines avant
reprise. 3 cycles de
6 semaines au total.
pour la réponse au
traitement.
21 % avec 3 réponses
partielles et 4 réponses
complètes.
chez 3 patientes.
Médiane de survie
globale : 43 semaines.
Un épisode de
réaction
anaphylactique
sévère ayant
entraîné l’arrêt du
traitement.
Pas
d’hématotoxicité
grade 3-4
rapportée.
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53
EXPERTS ET GROUPES DE TRAVAIL AYANT PARTICIPE A CES TRAVAUX
Groupe Médico-Pharmaceutique
Groupe de Travail « Sein – Gynéco » :
Eric PUJADE-LAURAINE, Coordonnateur du groupe de
travail « gynéco », Oncologue médical, Paris
Fabienne DIVANON, Pharmacien, Caen
Pierre FUMOLEAU, Oncologue médical, Dijon
Dominique JAUBERT, Oncologue médical, Bordeaux
Isabelle MADELEINE-CHAMBRIN, Pharmacien, Paris
Muriel PAUL, Pharmacien, Créteil
Frédéric PINGUET, Pharmacien, Montpellier
Christian RICHE, Responsable « pharmacovigilance »,
Pharmacologue, Brest
Xavier ARMOIRY, Pharmacien, Bron
David ASSOULINE, Oncologue médical, Grenoble
Alain ASTIER, Pharmacien, Créteil
Dominique BREILH, Pharmacien, Bordeaux
David COEFFIC, Oncologue médical, Grenoble
Thierry CONROY, Oncologue médical, Nancy
Stéphane CULINE, Oncologue médical, Créteil
Jean-Yves DOUILLARD, Oncologue médical, Nantes
Jean GENEVE, Oncologue médical, Paris
Marie-Caroline HUSSON, Pharmacien, Le Kremlin
Bicêtre
Norbert IFRAH, Onco-hématologue, Angers
Claude LINASSIER, Onco-hématologue, Tours
Samuel LIMAT, Pharmacien, Besançon
Michel MARTY, Oncologue médical, Paris
Pierre MONGIAT-ARTUS, Urologue, Paris
Catherine MONTAGNIER-PETRISSANS, Pharmacien,
Paris
Aline MOUSNIER, Pharmacien, Nice
Catherine OLLIVIER, Pharmacien, Caen
Christine PIVOT, Pharmacien, Lyon
Marie-Claude SAUX, Pharmacien, Pessac
Jean-François TOURNAMILLE, Pharmacien, Tours
Marie-Christine WORONOFF, Pharmacien, Besançon
Comité de Lecture
Isabelle RAY-COQUARD, Oncologue médical, Lyon
Régine CHEVRIER, Pharmacien, Clermont-Ferrand
Gilles FREYER, Oncologue médical, Pierre Bénite
Françoise GRUDE, Pharmacien, Angers
Xavier PIVOT, Oncologue médical, Besançon
Florence JOLY, Oncologue médical, Caen
Alain LORTHOLARY, Oncologue médical,
Nantes
AFSSAPS : Le GTOH (Groupe de Travail en Onco-Hématologie) du 19 décembre 2008 présidé par Michel
Marty, le Comité de Qualification du 13 janvier 2009 présidé par Charles Caulin et la Commission d’AMM
du 12 février 2009 présidée par Daniel Vittecocq n’ont pas émis de veto.
Pilotage Afssaps : Nathalie Dumarcet, Médecin ; Muriel Uzzan, Pharmacien ; Alexandre Moreau,
Pharmacien et Ventzislava Petrov-Sanchez, Pharmacien.
HAS : La Commission de Transparence du 18 février 2009 présidée par le Pr. Gilles Bouvenot a examiné ce
document et n’a pas émis d’objection à sa publication.
Pilotage Institut National du Cancer
Responsable du Département Médicaments: Natalie Hoog-Labouret, Médecin
Chargés de Mission Médicaments : Gisèle Do Outeiro, Médecin et Benoît Mourlat, Pharmacien.
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