1 RECHERCHE BIOMEDICALE SUR LA MALADIE D`ALZHEIMER

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RECHERCHE BIOMEDICALE SUR LA MALADIE D’ALZHEIMER :
QUESTIONS ETHIQUES
David RODRIGUEZ-ARIAS VAILHEN
Universidad de Salamanca/Université Paris-5
Résumé
Le vieillissement de la population dans les pays technologiquement développés
est une réalité sociale qui n’existait pas il y a 40 ans. La longévité de la
population entraîne nécessairement une augmentation de l’incidence des
maladies propres au grand âge. Le paradigme est illustré par les démences
séniles, et notamment par la maladie d’Alzheimer. Toute solution pour ces
patients doit venir de la main de la recherche biomédicale, ce qui implique de
réaliser des essais cliniques sur les malades. Or, l’inclusion de ces patients
dans des protocoles de recherche est très problématique: même s’il s’agit de
sujets irremplaçables pour tester des thérapeutiques expérimentales, il sont, de
par leur état de santé, par la relation de dépendance qu’il existe entre eux et les
médecins, et par leurs capacités psychiques altérées, des personnes
vulnérables. La recherche clinique sur la maladie d’Alzheimer est à la fois
risquée d’un point de vue moral et nécessaire d’un point de vue scientifique et
social. Dans cet article, les enjeux éthiques posés par la recherche biomédicale
sur les personnes qui ont la maladie d’Alzheimer sont analysés. Il est
argumenté que le respect et la protection de ces sujets participant à la
recherche ne découle pas fondamentalement du respect des principes de
bienfaisance (bénéfice potentiel de la recherche) et d’autonomie (consentement
éclairé), mais du principe de non-malfaisance. En effet, ce qui peut justifier la
recherche sur les malades d’Alzheimer n’est pas le bénéfice potentiel qu’ils
peuvent en tirer -quand ce bénéfice est difficilement mesurable-, ni leur
consentement –lorsqu’il est donné par des patients qui ont perdu leur pleine
compétence- mais la preuve qu’ils ne peuvent subir des préjudices significatifs.
L’absence de risques constitue une condition nécessaire, mais insuffisante. Tel
qu’établi dans la loi française du 9 août 2004, ces recherches se justifient au
regard du bénéfice escompté pour d'autres personnes placées dans la même
situation.
David Rodriguez-Arias Janvier Janvier 2008 ©
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2
Introduction
La maladie d’Alzheimer est une affection dégénérative du cerveau qui atteint
des capacités psychiques, telles que la mémoire, la parole ou le jugement, mais
aussi d’autres capacités motrices limitant de façon progressive l’autonomie du
patient. Son nom est dû à Alois Alzheimer, disciple du professeur Emil
Kraepelin, qui en 1907 décrivit pour la première fois la maladie :
« Les malades régressent mentalement, leur mémoire et leur pensée dépérissent, ils
sont égarés, désorientés, ne sachant plus où ils se trouvent ne reconnaissant plus les
gens. Par la suite ils développent une certaine agitation, transpirent beaucoup,
marmonnent et rient sans raison, courent, se recroquevillent, se mettent à gratter, à
déchiqueter les tissus et deviennent incontinents. Plusieurs désordres asymboliques
apparaissent, les malades ne comprennent plus les demandes ni les signes, ne
reconnaissent plus les objets ni les images. Les troubles du langage sont
particulièrement profonds, jusqu'au mutisme. Ils sont incapables de manger et de
s’occuper d’eux-mêmes, mettent à la bouche ce qu’on place dans leur main et sucent
les objets présentés. Les malades mettent plusieurs années à atteindre le stade final
et la mort est généralement provoquée par une cause extérieure. »1
Il est difficile d’estimer la prévalence de cette maladie, notamment parce qu’elle
est difficile à dépister. Selon quelques estimations, en France, environ 500 000
personnes sont atteintes par la maladie d’Alzheimer2, ce qui représente 60 a 75
% de l'ensemble des démences. L’Alzheimer touche 4,4 % de la population de
plus de 65 ans ainsi que 15 % de celle de plus de 85 ans. Selon certains,
jusqu'à 47% de la population âgée de plus de 85 ans serait atteinte de la
maladie (Evans et al. 1989). Le vieillissement général de la population rend tout
pronostic sur la prévalence de la maladie très préoccupant. En France, le
nombre de personnes en institution à cause de cette maladie pourrait
augmenter de 440 000 personnes en 1999 à 550 000 cas en 2010. Face à cette
réalité, la médecine a le devoir de combattre la maladie sur deux fronts : le soin
et la recherche biomédicale.
L’objectif de cet article sera d’analyser les enjeux éthiques posés par la
recherche biomédicale sur les personnes qui ont la maladie d’Alzheimer.3 On
1
Cité par Lebert, F. Révolution du soin, évolution des mentalités, La Recherche. Hors série.
Alzheimer Cerveau sans mémoire, nº 10, 2003, p. 11
2
Berr, C. Combien de démences dans 20 ans ? La Rechche. Hors série. Alzheimer Cerveau
sans mémoire, nº 10, 2003, 16-17
3
Cette recherche s’est basée sur deux ouvrages consacrés aux problèmes éthiques et légaux
que pose la recherche biomédicale sur l’Alzheimer : Melnick, V. and N. Dubler, Eds. (1981).
3
verra que ces enjeux ont beaucoup à voir avec le fait que ces malades
présentent des difficultés pour donner un consentement libre et informé étant
donné le déclin cognitif progressif que la maladie comporte. Une tension morale
apparaît lorsque le besoin scientifique d’inclure ces patients dans des
recherches pour obtenir les connaissances nécessaires à l’amélioration des
procédures cliniques actuelles compromet les exigences de protection et de
respect à l’égard de ce type de patients, dont le consentement éclairé serait en
partie garant. Mise à part la difficulté à obtenir le consentement éclairé à la
recherche de la part de ces malades, deux spécificités méritent d’être
soulignées:
1. La difficulté technique et scientifique à trouver des modèles animaux
ou à étudier la maladie chez des sujets sains ou aptes à consentir.
Ceci est dû fondamentalement à l’intérêt de connaître l’impact de la
maladie sur la conscience et sur les capacités cognitives et affectives
humaines.
2. La difficulté à attribuer à la procédure expérimentale un bénéfice
individuel direct pour des patients en phase avancée de la maladie,
ainsi que la difficulté qui en découle à prouver une balance positive
bénéfice-risque.
Nous verrons que l’acceptabilité d’inclure ce type de patients dans des essais
cliniques, en particulier lorsqu’ils ne peuvent pas consentir, s’évalue
fondamentalement par l’existence ou non de risques pour le sujet. Notre thèse
sur les circonstances dans lesquelles ce type de patients devraient être inclus
dans des protocoles de recherche se veut une proposition, dont l’objectif est
plus d’aider à formuler des questions qu’à donner des réponses.
L’Alzheimer, un problème de santé publique
L’Alzheimer atteint les capacités psychiques qui sont souvent considérées
essentielles à la condition humaine et à la personnalité. C’est ce qui la rend
dévastatrice, non seulement pour le patient mais aussi pour son entourage
familial. Au fur et à mesure que la maladie s’installe, les soins qu’exige un
Alzheimer's Dementia: Dilemmas in Clinical Research. Clifton, The Humana Press, Berg, J., H.
Karlinsky and F. Lowy (1991). Alzheimer's Disease Research. Ethical and Legal Issues.
Vancouver, Carswell.
4
patient atteint sont de plus en plus importants. Dans les phases les plus
évoluées, le patient finit par perdre aussi des capacités de locomotion, de
contrôle des mouvements et reste au lit dans un état semi végétatif, avec
éventuellement des périodes de répit.
L’augmentation de la durée de la vie est un acquis bivalent de la médecine. Les
personnes veulent à la fois vivre le plus longtemps possible tout en conservant
leur qualité de vie. Le défi de la médecine actuelle consiste justement à tenir en
compte ces deux facteurs. Tant que la médecine ne trouvera pas une solution,
l’Alzheimer poursuivra sa progression, jusqu'à devenir la maladie grave la plus
répandue des pays technologiquement développés.
La maladie d’Alzheimer constitue donc un problème grave de santé publique :
des institutions adaptées à ce genre de patients manquent. Malgré le fait que
ces patients souffrent souvent de douleurs aiguës, ils ne sont pas prioritaires
dans les critères d’hospitalisation des unités de soins palliatifs : leur pronostic
très incertain –il s’agit de patients irréversibles mais pas nécessairement en
phase terminale- est une raison probable à la difficulté pour ces patients
d’accéder aux soins palliatifs. Fréquemment, les personnes démentes sont
institutionnalisées dans des résidences spécialisées.
Les thérapeutiques actuelles pour la maladie ont une portée curative limitée,
car elles servent plus à réduire les symptômes qu’à arrêter le déclin des
capacités cognitives des patients. Beaucoup d’efforts ont été mis dans le
dépistage. Si la maladie est dépistée précocement, elle peut être prévenue
temporairement chez les personnes à risque et peut être également soulagée.
La restitution des fonctions n’est pour l’instant pas à la portée de la médecine,
mais des espoirs sont fondés sur la thérapie génique cellulaire régénérative
issue de la recherche sur les cellules souches. Beaucoup d’espoirs pour trouver
des solutions pour ces patients sont ainsi placés sur la recherche biomédicale,
ce qui implique de réaliser des essais cliniques sur les malades.
5
Cadre légal en France pour la recherche sur des personnes sans capacité
à consentir
Jusqu’en 2004, la recherche biomédicale en France était encadrée par la Loi
n° 88-1138 du 20 décembre 1988 (J.O. du 22 décembre 1988) relative à la
protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales — dite
«loi Huriet-Sérusclat ». Compte tenu de la transposition obligatoire de la
directive européenne relative aux essais cliniques des médicaments, des
modifications de cette loi ont été faites afin de mieux garantir la protection des
personnes et d’organiser une recherche de qualité en cohérence avec les
directives européennes. La loi du 9 août 2004, en vigueur, dans son art. l.
1121-8, concernant les majeurs incapables, établit ce qui suit :
« Les personnes majeures faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou hors
d'état d'exprimer leur consentement ne peuvent être sollicitées pour des recherches
biomédicales que si des recherches d'une efficacité comparable ne peuvent être
effectuées sur une autre catégorie de la population et dans les conditions suivantes :
- soit l'importance du bénéfice escompté pour ces personnes est de nature à
justifier le risque prévisible encouru ;
- soit ces recherches se justifient au regard du bénéfice escompté pour
d'autres personnes placées dans la même situation. Dans ce cas, les risques
prévisibles et les contraintes que comporte la recherche doivent présenter un
caractère minimal.»
Afin de commenter et d’étudier la signification de la loi dans le cas des malades
d’Alzheimer, on analysera trois aspects : le consentement éclairé, le rapport
entre le bénéfice et le risque de la recherche et le processus de sélection des
sujets de recherche.
Consentement éclairé et compétence
La capacité est une question de degré
La maladie d’Alzheimer n’implique pas nécessairement une incompétence à
décider. Comme il a été signalé, la maladie elle-même comporte une
dégradation progressive et inexorable des capacités cognitives. Le caractère
progressif de la maladie, ainsi que la possibilité de la diagnostiquer de manière
prématurée, oblige à évaluer au cas par cas si le patient est ou non capable de
consentir. Une étude de Kim et al.5 montrait en 2002 que les patients atteints
d’Alzheimer étaient capables de distinguer, pour des situations hypothétiques,
6
des recherches avec des niveaux de risque différents. Elle montrait aussi que
les patients plus atteints de la maladie sont moins susceptibles de vouloir
participer à de telles recherches. La capacité à participer à une étude ne doit
pas se déduire d’une évolution générale sur les aptitudes mentales d’un patient:
quelqu’un peut ne pas être en condition de prendre des décisions sur des sujets
financiers et cependant pouvoir donner un consentement authentiquement
valide pour participer à une recherche. Il ne faut donc pas assumer trop
facilement l’incapacité du patient. Pour éviter ce préjugé, il est recommandé de
présumer de la capacité et de démontrer l’incapacité.
Le bioéthicien James Drane articule une idée similaire en partant du concept d’
« escale mobile »4. Ce concept permet de penser la compétence selon une
perspective non dualiste, mais gradualiste : les niveaux d’exigence de
compétence que l’on impose à un sujet de recherche pour que son
consentement soit valide doivent varier, selon lui, non seulement en fonction
des aptitudes mentales du patient mais aussi en fonction de la gravité des
conséquences des décisions en jeu. Plus les conséquences de la décision sont
graves, dangereuses et irréversibles pour la santé du patient, plus les critères
de compétence requis doivent être exigeants. Dans le cadre des pratiques de
soins, cela voudrait dire que, si le patient refuse une mesure dont sa vie
dépend, les médecins doivent trouver des preuves convaincantes attestant que
ce patient possède, à ce moment, la capacité suffisante pour comprendre la
portée de sa décision et de refuser l’intervention. Ils devront également
s’assurer que son choix n’est dû à aucune pression. A l’inverse, si un patient
demande une intervention qui lui est recommandée et dont les risques peuvent
être assumés
selon les professionnels et selon l’entourage du patient, le
questionnement sur la pleine compétence de celui-ci n’aura plus la même
importance. Là où il fallait un consentement formulé et bien argumenté, un
simple assentiment suffira. Dans le cadre des recherches biomédicales, des
niveaux différents d’exigence devraient être requis, en fonction qu’il s’agisse de
recherches sans risque (ou comportant un risque minimal), ou avec des risques
significatifs. Ainsi, la simple absence d’opposition pourrait être suffisante pour
accepter la participation d’un sujet à une recherche sans risques pour lui,
4
DRANE, J. F. (1985). "The many faces of competency." Hastings Cent Rep 15(2): 17-21.
7
nonobstant les doutes sur sa capacité. En revanche, un niveau plus important
de capacité de compréhension devrait être exigé lors qu’il s’agit de recherches
avec des risques élevés pour le sujet.
Consentement substitué
Dans le cadre de la recherche biomédicale sur des personnes inaptes à
consentir, la loi du 4 mars 2002 considère que, à défaut de l’avis des membres
de la famille, c’est « l’avis de la personne de confiance prévue à l’article 11116 » qui sera sollicitée. Mais cela signifie-t-il que l’avis favorable de la personne
de confiance peut vraiment remplacer le consentement du sujet de recherche ?
Quelle valeur peut-on accorder à l’avis de la personne de confiance lorsqu’elle
se prononce au nom des intérêts du patient ?
Quelques études ont été faites sur la capacité de représentation concernant
l’inclusion des personnes dans des protocoles de recherche. L’objectif d’une
étude de J.W. Warren et al.5, réalisée aux USA en 1986, était justement
d'étudier les bases sur lesquelles les proches fondaient leurs décisions. Il en
ressortait que, parmi les proches qui donnaient leur consentement à l’inclusion
d’une personne âgée à la recherche, 31% savait que celle-ci ne serait pas
d’accord.
Dans une étude similaire réalisée en France6, on constate que les personnes de
confiance commettent deux types d'erreurs dans leur consentement substitutif :
- Elles se trompent, croyant que le patient aurait voulu participer à une
recherche médicale,
- Elles se trompent, croyant que le patient n’aurait pas voulu participer à une
recherche médicale.
L’objectif d’une enquête publiée en 20058 était d’évaluer les opinions des
personnes présentant un haut risque de subir la maladie d’Alzheimer sur
l’acceptabilité du consentement substitué, pour des recherches biomédicales
hypothétiques avec des niveaux différents de risques et de bénéfices potentiels.
Sur 259 patients, une grande majorité trouvait que ce type de consentement
5
Warren, J. W., J. Sobal, J. H. Tenney, et al. (1986). "Informed consent by proxy. An issue in
research with elderly patients." N Engl J Med 315(18): 1124-8.
6
CANARELLI, T. (2003). "Le consentement des proches en recherche biomédicale." from
www.ethique.inserm.fr.
8
était acceptable pour des recherches avec un risque minimal ainsi que pour des
essais cliniques randomisés dans lesquels on testait des médicaments
nouveaux. Une majorité plus faible estimait que ce type de consentement était
acceptable lorsqu’il s’agissait d’interventions plus invasives. L’évaluation des
risques de chaque intervention ainsi que l’attitude générale des participants vis
à vis de la recherche biomédicale étaient deux facteurs associés à l’acceptation
du consentement substitué.
Du point de vue de la protection de la personne soumise à une recherche
biomédicale, le fait que le sujet lui-même donne le consentement – et non pas
une autre personne, fut-elle de confiance–, n’est pas sans importance. Il suffirait
de rappeler l’exemple historique des expériences menées sur les enfants
handicapés mentaux à Willowbrook, pour lesquelles tous les parents avaient
signé des formulaires de consentement :
Au cours des années 1950, à l'Institution publique Willowbrook pour
enfants handicapés mentaux, située dans l'Etat de New York, on a
délibérément inoculé le virus de l’hépatite à plusieurs centaines d’enfants
qui n'avaient pas contracté la maladie7. La concentration des résidents
dans un espace restreint et le manque d'hygiène, conditions dans
lesquelles se trouvaient les enfants, étaient déjà identifiés comme des
facteurs favorisant le développement et la propagation de l'hépatite.
Beaucoup d'entre eux vivaient nus et entourés de leurs propres
excréments. L'étude – dont la validité scientifique n'a pas autant été mise
en doute que son acceptabilité morale, puisqu'elle a permis d’identifier
deux expressions de la maladie (hépatite A et B) – avait comme objectif
d'évaluer l'efficacité d'un vaccin, que l'on injectait en même temps que le
virus. Lorsque le docteur S. Krugman, directeur du centre, fut accusé
d’avoir exploité la situation des enfants handicapés mentaux et de leurs
parents, il plaida son innocence, argumentant que les enfants allaient, de
toute manière, contracter la maladie ; que tous les parents avaient consenti
par écrit à l'implication de leurs enfants dans l’étude et que celle-ci, loin
d’être nuisible, était bénéfique car l’injection du virus aidait à développer
les défenses immunitaires contre l’hépatite. Il est intéressant de signaler
que les circonstances dans lesquelles ces parents ont donné leur
consentement ont été, elles aussi, très discutées car elles impliquaient
7
KRUGMAN, S. (1971). "Experiments at the Willowbrook State School." Lancet 1(7706): 966-7.
9
l'admission automatique des enfants à Willowbrook tandis que le nonconsentement les reportait sur une longue liste d'attente.8
Lorsqu’on autorise une intervention sans compter sur le consentement -explicite
ou implicite- du patient ou du sujet de recherche, on crée en même temps un
déficit de protection qui doit automatiquement déclencher toute une série de
questionnements éthiques.
La validité du consentement substitué dépend du fait que le patient ait désigné
ou non le substitut comme personne de confiance. Pour les patients incapables
de prendre des décisions, ce type de consentement devient une condition
nécessaire à l’inclusion du patient dans un protocole de recherche. Cette
condition n’est néanmoins pas suffisante pour justifier l’inclusion.
Consentement préalable
De la même façon que les directives anticipées servent à établir les traitements
que l’on voudrait recevoir ou non en cas d’inconscience ou d’incapacité, il est
possible de prendre des décisions à l’avance sur les volontés de participation à
la recherche. Dans certains pays, comme le Canada ou les USA, les personnes
peuvent signer des directives anticipées concernant leur participation à la
recherche biomédicale. C’est ce qu’on appelle les directives pour la recherche,
ou research directives9. Ce type de consentement se révèle particulièrement
adapté pour toutes les maladies qui, comme l’Alzheimer, évoluent avec un
pronostic dégénératif engendrant un déclin des capacités cognitives.
Or, les souhaits exprimés à un moment donné sont-ils fiables dans la durée ?
En effet, on peut douter de la validité des choix de vie qu’une personne a
effectués avant de devenir incompétente, en particulier lorsque la maladie
implique des changements significatifs sur le comportement ou sur ce que,
conventionnellement, on appelle la « personnalité ». Cependant, plusieurs
études témoignent d’une stabilité considérable des décisions, du moins dans le
contexte des soins : 82 % à 30 mois pour l’étude de Patrick et al.12, sachant que
8
Rodríguez-Arias, D., G. Moutel, et al. (2006). Recherche biomédicale et populations
vulnérables. Paris, L'Harmattan. : 34-35
9
Ce n’est pas le cas de la France ou l’Espagne, où les directives anticipées concernent
fondamentalement la clinique, la désignation d’une personne de confiance, ou la volonté sur le
don d’organes et de tissus. Moorhouse, A. and D. N. Weisstub (1996). "Advance directives for
research: ethical problems and responses." Int J Law Psychiatry 19(2): 107-41.
10
les personnes interrogées ne sont pas confrontées à la maladie lors des 2
temps de l’enquête ; plus de 70 % à deux ans pour Carmel et al.13
Le philosophe R. Dworkin10 avance un argument qui pourrait servir de
fondement sur la validité des directives anticipées, à partir de la notion
d’intérêts critiques. Il considère que, lorsqu’on évalue les intérêts d’une
personne incompétente mais consciente – tel est le cas des personnes qui
souffrent d’Alzheimer en phase non terminale – il faut prendre en compte deux
sortes d’intérêts du patient. D’une part, l’intérêt que les personnes prennent à
certaines activités dans leur vie parce que le simple fait de les réaliser les
satisfait (par exemple, fumer une cigarette, jouer au scrabble ou lire une bande
dessinée). La valeur de ces expériences tient simplement au fait qu’on les
considère précieuses en tant qu’expériences. L’intérêt que l’on a à les achever
est donc un intérêt d’expérience, ponctuel, qui tend à être oublié dès que
l’expérience est terminée. D’autre part, les personnes possèdent un type
d’intérêts, dont la valeur fondamentale est indépendante de toute expérience
ponctuelle. Le sentiment d’avoir donné le meilleur de soi, d’avoir vécu
intensément et honnêtement ou bien d’avoir été loyal envers soi-même et
envers les êtres aimés, est une expérience qui donne aux individus la sensation
de ne pas avoir gaspillé leur vie. Ce type d’intérêt est généralement prioritaire
pour les personnes qui sont capables de sacrifier des plaisirs personnels
immédiats pour préserver certaines valeurs, telles que l’amitié ou l’honnêteté.
Autrement dit, les personnes prennent aussi un intérêt à une vie
d’accomplissement. Voilà ce que R. Dworkin appelle les intérêts critiques. La
valeur qu’on accorde à ces intérêts, à la différence de celle des intérêts
d’expérience, est indépendante d’une satisfaction immédiate. On découvre ces
intérêts lorsqu’on prend du recul par rapport à sa vie, considérée dans son
intégralité (par exemple, choisir son métier, décider le type de vie qu’on veut
mener, avoir ou non des enfants, etc.). Quand les individus prennent des
décisions qui concernent leurs intérêts critiques, ils ne mesurent pas d’un côté
les expériences agréables, et de l’autre les expériences douloureuses. Quand
on défend les intérêts critiques, chacun valorise un projet qui constitue pour lui
une fin en elle-même, et non pas en tant que source d’expériences agréables.
10
Dworkin, R. (1998). El dominio de la vida. Barcelona, Ariel.
11
En considérant ses intérêts critiques, la personne décide qui elle est et qui elle
veut être à long terme.
Ne pas souffrir lors d’une intervention médicale fait partie des intérêts que
Dworkin classifierait comme intérêts d’expérience. Par contre, la décision de
contribuer à la connaissance afin que dans le futur on puisse traiter des
personnes qui subissent sa propre maladie peut faire partie des intérêts
critiques. En cas de conflit entre les deux sortes d’intérêts, R. Dworkin privilégie
les intérêts critiques, éventuellement représentés dans les directives pour la
recherche du patient. Il justifie cette option dans une deuxième phase de son
argumentation qui porte sur l’objectif du respect de l’autonomie. Ce n’est pas
pour les empêcher de se nuire que l’on respecte l’autonomie des personnes
car, dans ce cas, on interdirait aux gens de fumer ou de pratiquer des sports à
risque. On respecte l’autonomie des personnes pour leur permettre, justement,
de continuer à être autonomes11.
Une circonstance particulièrement problématique apparaît lorsqu’un patient en
état de décider exige que sa volonté de participer soit respectée dans une
situation future, lorsqu’il aura perdu partiellement ou totalement ses capacités,
même si à ce moment il refuse l’intervention à laquelle il avait préalablement
consenti. Imaginons ainsi qu’un patient atteint d’Alzheimer, mais encore capable
de décider, autorise son inclusion à un protocole de recherche à risques et
exige que son choix actuel soit respecté même si le cas échéant –et après avoir
perdu sa capacité à consentir- il exprime son opposition. Il s’agit d’une sorte de
«contrat d’Ulysse»12. Dans la mythologie, Ulysse, ayant peur de succomber au
Chant des Sirènes s’était fait attacher et avait fait promettre à ses hommes de
ne pas lui obéir lorsqu’il demanderait à être détaché.
11
Pour un commentaire critique sur la thèse de Dworkin, Dresser, R. (1995). "Dworkin on
dementia. Elegant theory, questionable policy." Hastings Cent Rep 25(6): 32-8.
12
Les questions éthiques et légales concernant les volontés anticipées dans la recherche sur
les patients atteints de démence, ont été traitées par Dresser, R. (2001). "Advance directives in
dementia research: promoting autonomy and protecting subjects." Irb 23(1): 1-6. Sur les contrats
d’Ulysse, Quante, M. (1999). "Precedent autonomy and personal identity." Kennedy Inst Ethics J
9(4): 365-81. Cf. aussi le volume édité par Thomasma, D.C, Weisstub D.N. and Hervé, C. (eds.)
Personhood and Health Care, (2001) Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, pp. 253-263;
Silbereld, M. (2001). Les conditions de l'état de personne chez les sujets inaptes. Réflexions
philosophiques & historiques. D. N. Weisstub, C. Mormont and C. Herve. Paris, L'Harmattan:
163-178.
12
Bénéfice-risque
L’une des nouveautés de la loi du 9 août 2004 sur la recherche biomédicale est
l’abolition de la distinction entre recherches avec un bénéfice individuel direct
(BID) et les recherches sans bénéfice individuel direct (SBID). Une telle
distinction apparaissait dans la loi Huriet-Sérusclat –ainsi que dans la plupart
des régulations internationales en matière de recherche médicale jusque dans
les années 1990. Elle attribuait un statut légal différent à deux types de
recherche : les recherches dites non-thérapeutiques ne pourraient jamais être
réalisées sans le consentement du sujet ; les recherches thérapeutiques
pourraient être pratiquées sur les personnes incapables de consentir, justifiées au nom du même raisonnement que, dans le contexte des soins,
certaines interventions sous contrainte sur des sujets incapables sont
autorisées.
Vraisemblablement, la distinction entre recherche thérapeutique et recherche
non-thérapeutique suggérait que la protection et le respect dus aux sujets de
recherche se mesuraient, ou bien en garantissant leur consentement, ou bien
assurant qu’ils pourraient trouver un bénéfice individuel dans ces recherches.13
Autrement dit, le consentement éclairé et l’existence de BID étaient des
conditions suffisantes pour qu’une recherche puisse être acceptée.
Dans des Guidelines pour la recherche biomédicale sur des patients atteints
d’Alzheimer sponsorisés dans les années 80 par le National Institute of Aging,
on pouvait lire :
« Pour une analyse éthique et légale, les classes de recherche impliquant des patientssujets atteints d’Alzheimer sans capacité à donner un consentement éclairé peuvent
être regroupées en trois catégories. […] Ces catégories ne s’appliquent pas lorsque le
patient fait objection à participer. Les catégories sont :
a. Le recueil de données et l’observation, non intrusive et non invasive, qui ne pose
pas plus de « risque minimal14 » aux sujets. Cette recherche peut être approuvée
si : 1. le protocole de recherche est acceptable pour le comité de protection des
13
On retrouve dans une telle régulation la matrice kantienne de la dignité de la personne, qui
exige des chercheurs la non instrumentalisation de l’individu, c'est-à-dire, l’obligation de ne
jamais traiter les personnes comme de simples moyens, mais toujours, en même temps comme
des fins. Cette régulation sur les recherches dites thérapeutiques semblerait prétendre restituer
la dignité des sujets de recherche incapables, leur assurant la possibilité d’un bénéfice
individuel.
14
Le risque minimal était défini comme la probabilité et la dimension d’un dommage physique
ou psychologique auxquelles on fait généralement face dans le quotidien, ou dans les examens
médicaux de routine.
13
personnes (CPR) ; 2, la recherche est significative (relevant) pour la condition du
patient et 3. le représentant légal du patient donne le consentement à la place du
sujet de recherche […]
b. Les interventions de recherche invasives entraînant un risque plus que minimal
qui offrent une possibilité réaliste de bénéfice thérapeutique direct au sujet. Une
telle recherche peut être approuvée si : 1. le protocole de recherche est
acceptable pour le comité de protection des personnes (CPR) ; 2, la recherche
est significative (relevant) pour la condition du patient et il existe une prospection
de bénéfice direct pour les sujets individuels de la recherche ; 3. le risque est
justifié par le bénéfice prévu pour le sujet et 4. le représentant légal du patient
donne le consentement à la place du sujet de recherche […]
c.
Des interventions de recherche invasives entraînant un risque plus que minimal et
qui ne sont pas associées a une possibilité réaliste de bénéfice thérapeutique
direct pour le sujet. […] Lorsqu’elles sont menées sur des personnes qui
manquent de capacité à donner un consentement légal (ou qui n’ont pas désigné
un représentant ni écrit de directives anticipées à ce propos) ces recherches
posent, dans sa forme la plus dramatique, le conflit entre, d’une part, l’intérêt
social dans la poursuite d’une recherche importante et prometteuse et, d’autre
part, les intérêts du sujet potentiel ; ces intérêts sont protégés par la doctrine du
consentement éclairé […] »15
La distinction entre recherche thérapeutique (BID) et recherche nonthérapeutique (SBID) s’est avérée problématique. En effet, les recherches dites
« thérapeutiques » ne le sont que potentiellement. Il semble donc quelque part
erroné de prétendre justifier l’inclusion d’un sujet atteint d’Alzheimer dans un
protocole de recherche au seul nom de son bénéfice potentiel. Le bénéfice de
ces recherches ne peut pas être, en tant que tel, un argument suffisant pour
déterminer l’acceptabilité morale des recherches biomédicales sur des individus
incasables, car, à lui seul, le bénéfice individuel potentiel ne suffit pas pour
garantir,
ni le respect, ni la protection du sujet de recherche. Un sujet de
recherche peut être exposé à des risques inacceptables, même si le protocole
comporte des bénéfices potentiels.
La justification est en réalité d’ordre utilitaire : d’autres sujets qui se trouvent
dans
la
même
situation
bénéficieront
des
résultats.
Les
Guidelines
reconnaissent que l’importance de la recherche -pour les futurs patients- peut
15
MELNICK, V. and N. DUBLER, Eds. (1981). Alzheimer's Dementia: Dilemmas in Clinical
Research. Clifton, The Humana Press : « Guidelines »
14
justifier à titre exceptionnel la réalisation d’essais cliniques sans bénéfice
individuel et comportant des risques, sur des personnes inaptes à consentir
(catégorie c) :
Il se peut qu’au moins dans certains cas, l’importance de la recherche pourrait
justifier éthiquement des interventions qui entraînent un risque plus que minimal
sur un sujet qui accepte mais qui manque de capacité pour assurer un
consentement éclairé légalement effectif, même dans l’absence de tout
probabilité réaliste de bénéfice thérapeutique direct pour le sujet.
Les abus historiques subis par les secteurs les plus vulnérables de la population
au nom du progrès scientifique montrent qu’une logique strictement utilitariste
peut aboutir à une légitimation des abus les plus odieux. C’est pour cette raison
que deux conditions d’acceptabilité supplémentaires sont désormais légalement
exigées: 1. que le risque pour le sujet soit minimal et 2. que les résultats
attendus ne puissent pas être obtenus à partir de sujets aptes à consentir16.
Sélection des sujets
L’une des questions classiques en éthique de la recherche médicale concerne
les critères d’élection des sujets. Le philosophe Hans Jonas a traité cette
question. Il considère que le processus de sélection des sujets de recherche
doit remplir trois règles : consentement, spontanéité et identification. Nous
avons déjà parlé du consentement. La condition de spontanéité fait appel à la
volonté du participant et non pas à une volonté étrangère, influencée ou
soumise par une coercition quelconque. Ce critère implique, selon Jonas, des
restrictions d’admission lorsqu’il s’agit de catégories de populations hautement
manipulables. Enfin, la dernière condition est celle que Jonas appelle le principe
d’identification qui pourrait être formulé de la façon suivante : le recrutement
d’une personne pour la recherche sera d’autant plus éthique que ses intérêts
personnels s’identifieront avec les objectifs de cette recherche.
16
Nous avons abordé cette question dans l’ouvrage Rodríguez-Arias, D., G. Moutel and C.
Hervé (2006). Recherche biomédicale et populations vulnérables. Paris, L'Harmattan., p. 72 et
ss.
15
Les personnes qui remplissent le mieux ces trois conditions sont, selon lui, les
investigateurs eux-mêmes17. Ils sont les mieux placés pour comprendre les
risques et les bénéfices des études et sont censés avoir les compétences
mentales suffisantes pour consentir librement ; leur volonté n’est pas, a priori,
influencée par des questions économiques et, par-dessus tout, il existe chez
eux une parfaite identification entre le succès de la recherche et leurs intérêts
personnels. Aussi Hans Jonas se montre-t-il très enthousiaste à l’égard de
l’auto-expérimentation, circonstance qui, pour lui, rend la recherche acceptable,
même si elle comporte des risques et non pas des bénéfices sanitaires. Les
investigateurs sont pour lui les premiers à être recrutés.
Les problèmes majeurs surgissent lorsque les patients ont perdu définitivement
leur capacité à consentir. Leur situation de dépendance les rend plus
vulnérables à la coercition, ce qui met en danger le respect de la règle de la
spontanéité. Concernant la règle d’identification, on doit distinguer l’intérêt direct
de l’intérêt indirect. L’intérêt direct pour le sujet de recherche est difficile à
déterminer, car le bénéfice n’est que potentiel. De plus, les malades d’Alzheimer
qui ont déjà perdu leur capacité à consentir ont une courte espérance de vie :
cela rend encore plus incertaine la possibilité d’un bénéfice direct. L’intérêt
indirect de la recherche biomédicale est celui qu’une personne peut avoir dans
le fait que d’autres individus soient soignés par les résultats d’une recherche sur
elle-même. Les progrès de la recherche sur une maladie intéressent surtout les
patients qui en souffrent. Certaines personnes accordent de l’importance aux
actes de solidarité (devenir sujet de recherche pour aider ceux qui auront la
même maladie qu’eux dans le futur). Priver une personne de la possibilité de
participer à ce type d’action solidaire pourrait donc aussi constituer un manque
de respect. La justification serait donc au nom des intérêts indirects.
L’analyse de H. Jonas respecte en grande partie l’impératif kantien de ne jamais
instrumentaliser les personnes. Il alerte sur les implications éthiques qui
découlent du fait que le recrutement des sujets de recherche puisse être soumis
à une demande quantitative, à une logique qui s’approcherait de celle du
marché. En effet, plus les personnes sont disponibles ou facilement
17
Lawrence Altman exprima cette question dans son livre « Who goes first » sur l’histoire de
l’auto expérimentation. Altman, L. (1986). Who goes first? The History of self-experimentation in
Medicine. Los Angeles, University of California Press.
16
manipulables (traitées comme des simples moyens, comme dirait Kant), plus le
« coût » que les chercheurs doivent payer pour elles (à les convaincre) est
faible. Les sujets de recherche risqueraient de devenir de simples objets
instrumentalisés pour des fins et par des volontés qui leur sont complètement
étrangères. Pour combattre cette dynamique de réification, Jonas propose une
quatrième règle de recrutement: « plus le savoir, la motivation et la liberté de
décision sont réduits et, malheureusement, ceci signifie une plus grande
disponibilité en termes de nombre et de manipulation possible, plus le réservoir
doit être utilisé avec modération et réticence, et, partant, la justification qui fait le
contrepoids doit être encore plus forte »18. Il nomme cette règle l’ordre
décroissant, qui est gouverné par un principe de contre-utilité : elle mène en fait
à une inversion de la conduite de marché, de sorte que les sujets « peu chers »
à convaincre sont ceux pour lesquels les exigences de recrutement doivent être
les plus rigoureuses et aller en dernier lieu. Parmi ces populations, il mentionne
les personnes dépendantes, les étudiants, les « prisonniers » au sens large, les
ignorants, ceux qui pourraient facilement être objets de suggestion, les malades
mentaux et les soldats.
La caractère extrêmement problématique des recherches sur les patients
atteints d’Alzheimer dérive du fait qu’ils réunissent deux circonstances
paradoxales : ils sont en même temps les sujets idéaux pour prouver des
thérapeutiques expérimentales et aussi les plus vulnérables à l’abus, de par leur
état de santé, par la relation de dépendance qu’il existe entre eux et les
médecins, et par leur capacité diminuée ou inexistante... H. Jonas a conscience
du fait que le progrès de la recherche biomédicale dépend directement du
nombre de sujets qui sont recrutés pour les études. L’efficacité est liée à
l’instrumentalisation, et par là même, à la transgression de la maxime kantienne
qui prétend que chaque personne doit être considérée comme une fin et jamais
seulement comme un moyen. Même si la recherche peut être abusive, le fait est
qu’elle est nécessaire.
Les régulations sur la recherche ont assumé l’esprit des exigences de Jonas
concernant l’ordre décroissant. La loi du 9 août 2004 établit que le recours aux
18
Jonas, H. (1982). Réfexions philosophiques sur l'expérimentation humaine. Médecine et
Expérimentation. M. A. M. Wachter, D. J. Roy, H. Doucet and E. Baril, Presses de l'Université de
Laval: pp. 303-340., p. 327.
17
personnes hors d’état d’exprimer leur consentement n’est acceptable qu’à titre
exceptionnel : « que si des recherches d'une efficacité comparable ne peuvent
être effectuées sur une autre catégorie de la population ». Par ailleurs, on
retrouve la règle de l’identification, ainsi que le souci de respecter les intérêts
indirects, dans le paragraphe suivant : « ces recherches se justifient au regard
du bénéfice escompté pour d'autres personnes placées dans la même
situation».19
Conclusions
La maladie d’Alzheimer pose dans toute sa radicalité le problème déjà exprimé
par Jean Bernard: la recherche biomédicale est moralement nécessaire et
nécessairement immorale. L’inclusion dans des essais cliniques de patients
incapables de donner un consentement valide, ne peut se faire ni au nom de
son autonomie, ni au nom de son propre bénéfice. Dans ces cas, l’absence de
tout risque plus que minimal pour le sujet de recherche devient une condition
pratiquement nécessaire pour que l’inclusion des patients incapables de
consentir à un essai clinique ne soit pas interdit. L’absence de risque, associé
au bénéfice des futurs patients et le caractère pratiquement insubstituable de
ces sujets de recherche, sont sans doute les vraies raisons qui justifient ce type
d’interventions. La justification ne dérive pas, comme le suggère implicitement
la distinction entre recherche thérapeutique et non thérapeutique, du bénéfice
individuel potentiel que pourrait recevoir le sujet de recherche lui-même. Et cela
pour deux raisons : d’un côté, contrairement à ce qui arrive dans le contexte
des pratiques thérapeutiques, les procédés employés dans la recherche, par
définition, n’ont pas été validés. Un bénéfice qui n’est que potentiel ne peut pas,
prima facie, justifier en soi-même l’inclusion d’un patient incapable de consentir.
Le second motif concerne surtout et qui ont déjà perdu leur capacité à décider
et qui se trouvent en situation terminale. Pour eux, le bénéfice individuel peut
difficilement être significatif. Pour cela, le bénéfice individuel du patient
incapable ne devrait pas être invoqué comme raison fondamentale de son
inclusion à un essai clinique.
19
(Cursives rajoutées)
18
Contrairement à ce qui vient d’être dit, on peut imaginer que certains essais non
validés donnent d’excellents résultats thérapeutiques en phases préliminaires.
Ces essais, s’ils présentaient des risques significatifs, pourraient être acceptés
à titre exceptionnel. Une telle permissivité exigerait dans chaque cas une
justification ad hoc de la part du chercheur, qui devrait montrer que le bénéfice
potentiel individuel dépasse le risque potentiel individuel20. Par précaution, et
pour privilégier la protection du sujet, la charge de la preuve (sur le bénéfice et
l’absence de risque) devrait retomber sur les promoteurs de l’étude et non sur
ses détracteurs (sur le manque de bénéfice ou la présence de risques).
Je voudrais remercier Nathalie Duchange pour ses corrections qui ont servi à améliorer à la fois
la forme et le contenu de ce travail.
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20
Il s’avère souvent plus facile à démontrer la présence d’un bénéfice que l’absence de
risques, car ceux-ci peuvent avoir lieu beaucoup plus tard.

1 RECHERCHE BIOMEDICALE SUR LA MALADIE D`ALZHEIMER

Transcription

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