Association entre tuberculose et progression de la maladie VIH

Int J Tuberc Lung Dis 2001 ; 5(3) : 225-232
© 2001 IUATLD
Association entre tuberculose et progression de la maladie VIH
dans une région à haute prévalence de tuberculose
M. Badri,* R. Ehrlich,* R. Wood,† T. Pulerwitz,‡ G. Maartens †
†
‡
Departments of * Public Health and Medicine, University of Cape Town, South Africa ; Harvard Medical
School, Boston, Massachusetts, USA
________________________________________
____________________
____RESUME
CADRE : Dispensaires pour adultes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) affiliés à
l'Université du Cap, Afrique du Sud.
OBJECTIF : Evaluer l'impact de la tuberculose sur la progression de la maladie due au VIH-1 dans une zone à
prévalence élevée de tuberculose et à utilisation minimale du traitement antirétroviral.
SCHEMA : Etude prospective d'une cohorte de patients.
METHODES : L'âge, la race, la situation de risque, les décomptes de lymphocytes-T CD4, les antécédents de
SIDA, la prophylaxie au cotrimoxazole et le traitement antirétroviral ont été soumis à contrôle dans un modèle
de Cox de régression des risques proportionnels liés au temps.
RESULTATS : Une tuberculose répondant à la définition des cas s'est développée chez 158 de 609 patients au
cours de la période d'observation de 5 ans. La tuberculose était associée à un accroissement de risque de SIDA
(ratio de risque ajusté [RR] = 1,60 ; intervalle de confiance 95% [IC] 1,08-2,41 ; P = 0,02) et de décès (RR ajusté
= 2,16 ; IC95% 1,29-3,59 ; P = 0,003). Lors de l'analyse stratifiée, l'augmentation de mortalité associée à la
tuberculose n'a été observée que chez les patients dont les décomptes de lymphocytes-T CD4 étaient supérieurs à
200 cellules/µL et chez ceux n'ayant pas de SIDA au point de départ.
CONCLUSION : Le développement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH est associé à un risque
accru de SIDA et de décès. Bien qu'un lien de causalité ne puisse être établi dans une étude d'observation, nos
données soutiennent l'idée qu'une activation immunitaire prolongée induite par la tuberculose entraîne une
réplication accrue et prolongée du VIH et par voie de conséquence une progression consécutive accélérée de la
maladie.
MOTS CLE : infections VIH ; prognostic ; survie ; tuberculose ; SIDA ; lymphocytes-T CDA+
AU NIVEAU MONDIAL, la tuberculose est la
maladie la plus fréquemment diagnostiquée chez
les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les études in vitro ont
démontré que la tuberculose augmente la capacité
de réplication du VIH, en activant les lymphocytes-T CD4+ et les macrophages qui hébergent le
VIH latent. Le développement de la tuberculose
chez les patients infectés par le VIH provoque une
libération importante de cytokines pro-inflammatoires qui activent les lymphocytes et les
macrophages. Ceci entraîne un accroissement de la
charge virale de VIH.1 Les augmentations transitoires de la charge virale surviennent en cas
d'infections opportunistes,2 mais deux grandes
études africaines de patients atteints de tuberculose
et sans accès à une thérapie antitrétrovirale ont
démontré que la charge virale ne diminue pas
malgré un traitement antituberculeux efficace,3,4 et
que les marqueurs d'activation de l'immunité
cellulaire persistent. 3
Les résultats des études épidémiologiques
évaluant l'effet de la tuberculose sur la progression
du VIH sont contradictoires. Il ressort de certaines
études qu'il n'y a pas de diminution décelable de la
survie ou de preuves d'une accélération importante
de la maladie VIH attribuable à la tuberculose chez
les patients atteints d'infection par le VIH.5,6
D'autres études ont mis en évidence soit une réduction significative de la survie, 7,8 soit une fréquence
accrue de maladies intervenant dans la définition
du SIDA, après le diagnostic de la tuberculose
Auteur pour correspondance : Professor Gary Maartens, Department of Medicine, Faculty of Health Sciences,
University of Cape Town, Observatory 7925, Cape Town, South Africa. Fax: (+27) 21-448 6815. e-mail:
[email protected]
[Traduction de l'article "Association between tuberculosis and HIV disease progression in a high tuberculosis
prevalence area" Int J Tuberc Lung Dis 2001 ; 5(3) : 225-232 ]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
chez les patients infectés par le VIH.9 De plus,
alors qu'une méta-analyse10 a relevé une réduction
de la mortalité chez les patients tuberculinopositifs
infectés par le VIH à la suite de la prévention d'une
tuberculose active, une réduction significative n'a
pas été observée dans une autre.11
Les études évaluant l'impact de la tuberculose
associée au VIH sur la progression de la maladie
ont généralement été menées dans des pays
industrialisés où il existe une association étroite
ente la tuberculose et l'emploi de drogues par voie
intraveineuse.12,13 Les résultats observés chez les
drogués par voie intraveineuse atteints d'infection
VIH peuvent être influencés par des facteurs tels
que les surdoses de drogues, la violence ou une
piètre adhésion au traitement.14 La tuberculose
toutefois survient plus fréquemment dans les pays
en développement que dans les pays industrialisés
et elle est responsable de plus d'un tiers de la
mortalité chez les patients infectés par le VIH en
Afrique sous-saharienne.15,16 L'influence de la
tuberculose sur l'histoire naturelle de l'infection
VIH peut être appréciée de façon plus précise dans
un cadre comme l'Afrique, où l'accès à la thérapie
antirétrovirale est limité vu le manque de
ressources.17
A Cape Town, la prévalence de la tuberculose
est très élevée ;18 elle constitue aussi la condition la
plus fréquente intervenant dans la définition du
SIDA.19 Les institutions locales de soins de santé
sont généralement meilleures qu'ailleurs sur le
Continent,20 ce qui permet de diagnostiquer et de
traiter la plupart des infections opportunistes.
Toutefois, dans le secteur public, la thérapie antirétrovirale n'est pas disponible pour le traitement
des patients et peu d'entre eux sont à même de se
fournir ces médicaments dans le secteur privé.
L'objectif de cette étude est d'évaluer l'impact de la
tuberculose sur la progression de la maladie VIH-1
dans une cohorte de patients adultes.
MATERIEL ET METHODES
Il s'agit d'une étude de cohorte prospective de
patients adultes ( 18 ans ), infectés par le VIH et
fréquentant les deux dispensaires affiliés à
l'Université de Cape Town (New Somerset et
Groote Schuurs Hospitals ). Au moment où les
patients sont admis dans la cohorte, il n'existait
dans notre région virtuellement aucune autre
institution disponible pour les soins au VIH dans le
secteur public. Il était donc improbable que des
biais de référence interviennent chez les patients
recourant aux institutions du secteur public.
L'étude a été approuvée par le Comité d'Ethique de
la Recherche de la Faculté des Sciences de Santé à
l'Université de Cape Town.
Le suivi a été répété à des intervalles de 3-6
mois ou plus fréquemment si c'était cliniquement
indiqué. On a mesuré approximativement tous les 6
mois par cytométrie de flux les décomptes de
lymphocytes-T CD4+. L'infection VIH a été confirmée par ELISA et/ou Western blot sur deux
échantillons séparés de sang (HIV2 est très rare à
Cape Town et les Western blot ont dès lors été
interrompus21). Les données démographiques,
cliniques et de laboratoire ont été introduites de
manière prospective dans une base de données
établie en 1992. La cohorte étudiée se limite aux
patients dont la visite initiale à la policlinique se
situe entre 1992 et 1996.
Les dossiers de tous les patients diagnostiqués
comme atteints de tuberculose au cours de la
période d'étude ont été revus. Les patients
diagnostiqués comme tuberculeux ont été traités
par un régime de courte durée de 6 mois, basé sur
la rifampicine. La définition du cas de tuberculose
dans cette étude a été : 1) soit une tuberculose
confirmée: culture de Mycobacterium tuberculosis
ou diagnostic d'autopsie, ou 2) tuberculose
probable: une bacilloscopie positive d'un frottis ou
un diagnostic histologique associé avec un tableau
clinique compatible. Dans la ligne de la politique
nationale, les frottis d'expectoration positifs n'ont
pas été confirmés par culture. Les patients ont été
exclus de l'étude si le diagnostic de la tuberculose
ne répondait pas à la définition du cas. La
tuberculose pulmonaire a été définie comme une
maladie avec expectoration positive à la bacilloscopie ou à la culture, ou avec un infiltrat pulmonaire ou un épanchement pleural au cliché
thoracique. La tuberculose extrapulmonaire a été
définie comme une affection située en dehors de
ces sites.
Le SIDA a été défini en utilisant la définition
des cas de 1987 provenant du Centers for Disease
Control.22 La tuberculose n'a pas été considérée
comme une affection intervenant dans la définition
du SIDA pour cette analyse, puisque nous examinions l'effet de la tuberculose sur la progression de
la maladie. Le taux de densité d'incidence des
maladie nouvellement diagnostiquées et définissant
le SIDA (défini comme un épisode nouveau ou
récidivant) au cours de la période de suivi pour les
cas de tuberculose et dans le groupe de comparaison a été défini comme le nombre d'événements
intervenant dans la définition du SIDA survenant
chez des patients qui n'avaient pas de maladies
définissant le SIDA au départ, par 100 mois/patient
de suivi.23 Le ratio de densité d'incidence (RDI) a
été obtenu en divisant le taux de densité d'incidence du groupe de tuberculose par celui observé
dans le groupe de comparaison.23 Le RDI a été
ensuite ajusté par stratification selon l'utilisation de
traitement antirétroviral, l'âge et les décomptes de
Tuberculose et progression de la maladie VIH
3
Tableau 1 Caractéristiques démographiques et cliniques initiales d'une cohorte de patients tuberculeux infectés
par le VIH et d'un groupe de comparaison non atteint de tuberculose, 1992-1996
Groupe TB
(n = 158)
Caractéristique
Sexe masculin
Age moyen (Déviation standard)
Race †
Asiatique
Noir
De couleur
Blanc
Préférence sexuelle et comportement à risque
Homosexuel
Hétérosexuel
Utilisateur de drogues par voie
intraveineuse
Transfusion de sang
Inconnu
Utilisation de thérapie antirétrovirale
Utilisation de prophylaxie au cotrimoxazole
Lymphocyte-T CD4+ au début‡
200 cellules/µl
201-400 cellules/µl
> 400 cellules/µl
Maladie intervenant dans la definition du SIDA au début
n (%)
Groupe de
comparison
(n = 451)
n (%)
79 (50)
32 (9.1)
251 (58)
32 (8.8)
11 (7)
107
(67.6)
30 (19)
10 (6.3)
19 ( 4.4)
221 (48.8)
10 (6.3)
125 (79)
1 (0.6)
2 (1.3)
20 (12.7)
89 (19.6)
306 (67.6)
7 (1.6)
51 (0.11)
3 (1.93)
71 (44.9)
44 (9.7)
116 (25.6)
71 (45)
45 (29)
42 (26)
17 (10.8)
149 (33)
155 (34)
147 (33)
24 (5.3)
Valeur
de P*
0.09
—
< 0.001
117 (25.5)
96 (21)
< 0.01
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
* test 2
†
Classification politique en quatre catégories utilisée pendant l'apartheid et en corrélation étroite
avec le statut socio-économique
‡
Décompte des lymphocytes-T CD4+ dans les 3 mois après le diagnostic de tuberculose
pour les cas incidents
lymphocyte-T CD4+. Les RDI ajustés ont été
calculés selon la méthode de Mantel-Haenszel.23
La survie a été définie comme la durée séparant
l'inclusion (ou la date du diagnostic de tuberculose
pour les cas incidents de tuberculose) et la date de
la dernière visite de suivi ou de décès. Les proportions de survie globale pour les cas de tuberculose et les groupes de comparaison ont été estimées selon la méthode de Kaplan-Meier. Le test
généralisé log rank a été utilisé pour comparer les
courbes de survie. Pour comparer la survie dans les
deux groupes à différents niveaux d'immunosuppression, l'analyse de Kaplan-Meier a été stratifiée
davantage en tenant compte du décompte de lymphocyte-T CD4 : > 400, 201-400 et <200 cellules/µL, ainsi qu'en fonction des antécédents de maladie antérieure intervenant dans le définition du
SIDA.
Les modèles de régression proportionnelle de
risque ont été adaptés pour déterminer le risque
non ajusté de décès associé avec la tuberculose et
pour l'ajuster aux variables confondantes potentielles. Les distribution de survie observées ont été
conformes aux suppositions de proportionnalité du
modèle des risques.24 Les modèles de Cox ont
inclus les variables à priori connues ou supposées
associées avec les résultats intéressants. L'âge, la
race, le statut de risque, le décompte des lymphocyte-T CD4+, les antécédents de maladies intervenant dans la définition du SIDA au début et l'utilisation d'une thérapie antirétrovirale ou d'une
prophylaxie au cotrimoxazole ont été inclus
comme variables confondantes potentielles. La tuberculose a été modélisée comme une variable dépendante du temps et les décomptes de lymphocytes-T CD4+ chez les patients tuberculeux ont été
appréciés au moment du diagnostic de la
tuberculose (ou dans les 3 mois du diagnostic). Les
intervalles de confiance à 95% (IC 95%) autour du
ratio de risque ont été calculés en utilisant la
méthode d'approximation de Rothman.23
Pour apprécier dans quelle mesure la tuberculose pouvait avoir induit une lymphopénie-T
CD4+ au moment du diagnostic de tuberculose, les
45 cas diagnostiqués pendant le suivi (cas
incidents) ont été analysés ultérieurement. Les décomptes de lymphocyte-T CD4+ 3-6 mois avant et
après la date du diagnostic ont été comparés avec
le décompte au moment du diagnostic en utilisant
l'analyse de variance non-paramétrique de Friedman (ANOVA, analyse multivariée) et les tests de
degré non-paramètriques de Wilcoxon (analyse
bivariée).25 Le choix de ces tests a été basé sur
l'observation que les décomptes de lymphocytes T
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Median CD4 T-lymphocyte (Cells/ul)
560
p = 0.35
480
400
p = 0.03
p< 0.01
320
240
160
80
Min-Max
25%-75%
0
CD4 BEFORE
CD4 AT
Median value
CD4 AFTER
TB diagnosis date
Figure 1 Médiane du décompte des lymphocytes-T CD4+ avant, au moment et après le
diagnostic de la tuberculose dans les cas incidents de tuberculose, Cape Town, Afrique du Sud,
1992-1996
CD4+,25 lorsqu'on les testait pour leur normalité en
utilisant le test de Shapiro-Wilks, avaient une distribution significativement non-normale. Un autre
modèle de régression de risque proportionnel de
Cox incluant les décomptes de CD4+ 3-6 mois
avant ou après, plutôt qu'au moment de la date du
diagnostic de tuberculose, a été ajusté. Par
l'utilisation de cette méthode, il a dès lors été
possible de déterminer des estimations de l'effet de
la tuberculose et des décomptes de lymphocytes-T
CD4+ (et d'autres variables inclues dans le modèle)
qui « supprimaient » la réduction transitoire des
lymphocytes-T CD4+ qui peut avoir été causé par
la tuberculose.
Tableau 2 Incidence des maladies intervenant dans la définition du SIDA dans une cohorte de patients
tuberculeux infectés par le VIH (n = 158) et dans un groupe de comparaison non atteint de tuberculose (n
= 451) stratifiée par âge, utilisation d'une rétrothérapie rétrovirale et décompte des lymphocytes-T CD4+
Variable
Ensemble
Age
32 ans
Age >32 ans
Utilisation
d’antirétroviraux
Pas d’utilisation
d’antirétroviraux
Décompte CD4+
( 200 cellules/µl )
Décompte CD4+ >200
Densité
d’incidence †
10,4
6,8
RDI
(95%CI)
1,5 (1,02-2,32)
Groupe
Groupe TB
Groupe de
Comparaison
Groupe TB
Groupe de
comparaison
Groupe TB
Groupe de
comparaison
Groupe TB
(n)*
47
43
Moispersonne
451,7
635
21
11
260,8
210
8,1
5,2
1.6 (0,74-3,19)
26
32
190,9
425
13,6
7,5
1,8 (1,08-3,03)
2
47,7
4,2
0,4 (0,1-1,9)
Groupe de
comparaison
Groupe TB
Groupe de
comparaison
Groupe TB
Groupe de
comparaison
Groupe TB
Groupe de
comparaison
14
144
9,7
45
29
404
491
11,0
5,9
1,9 (1,18-3,0)
31
31
249,8
421,5
12,4
7,4
1,7 (1,03-2,78)
16
12
201,9
213,5
7,9
5,6
1,4 (0,67-2,98)
RDI
ajusté‡
(95%CI)
1,71 (1,12-2,0)
1,58 (1,03-2,0)
1,59 (1,06-2,0)
* n = nombre de maladies intervenant dans la définition du SIDA nouvellement diagnostiquées
†
densité d'incidence = n/100 mois-personne
‡
IDR ajusté = statistique selon Mantel-Haenszel
‡
IDR = ratio de densité d'incidence ; IC = intervalle de confiance.
Tuberculose et progression de la maladie VIH
B. CD4+T-lymphocyte count 201-400 cells/ul
Survival Proportion
A. CD4+T-lymphocyte count > 400 cells/ul
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
p < 0.0001
0.0
0
12
24
36
Group 1
48
p = 0.005
0.0
C. CD4+T-lymphocyte count<200 cells/ul
Survival Proportion
5
0
6
12
18
24
30
36
42
48
D. AIDS-defining illness at baseline
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
p = 0.39
0.0
0.0
0
6
12
18
24
Time ( Months )
30
0
6
12
18
24
30
Time ( Months )
Figure 2 Probabilités de survie selon le décompte des lymphocytes-T CD4+ (A, B, C) et les antécédents de maladie
intervenant dans la définition du SIDA (D) dans une cohorte de patients tuberculeux ( ) et un groupe de comparaison
non atteint de tuberculose (…..), Policliniques VIH pour adultes, Cape Town, Afrique du Sud, 1992-1996. Les
décomptes de lymphocytes –T CD4+ des cas incidents de tuberculose ont été faits dans les 3 mois après le diagnostic.
RESULTATS
Entre 1992 et 1996, au total 647 patients ont
fréquenté les policliniques pour leur première
visite. Le diagnostic de tuberculose a été porté
chez 196 patients. parmi ceux-ci, 38 ont été exclus
parce qu'ils ne répondaient pas à la définition de
cas pour le diagnostic de tuberculose. La cohorte
étudiée comporte donc 609 patients dont 158
(25,6%) cas de tuberculose. Les données de début
figurent au Tableau 1.
La tuberculose a été diagnostiquée dans 113 cas
comme prévalente (diagnostiquées lors de la visite
initiale) et dans 45 comme incidente
(diagnostiquées après l'inclusion). Il s'agissait de
tuberculose pulmonaire dans 90 cas (57%), de
pulmonaire et extrapulmonaire dans 37 cas
(23,4%) et d'extrapulmonaire isolée dans 31 cas
(19,6%). Le diagnostic de tuberculose était
confirmé dans 69 cas (43,7%) et probable pour le
reste parmi lesquels 80 (50,6%) avaient une
bacilloscopie positive et 9 (5,6%) un diagnostic
histologique. La tuberculose a provoqué une
lymphopénie-T transitoire significative (Figure 1)
dans les 35 cas incidents chez lesquels ceci a pu
être investigué.
Le suivi est comparable dans les deux groupes
(moyenne 11,5 et 14,6 mois respectivement ; P =
0,7). La proportion de patients perdus pour le suivi
dans les deux groupes (définis comme ne s'étant
pas présenté aux policliniques pendant plus de 12
mois avant la fin prévue de l'étude) n'est pas
significativement différente (33 [20,9%] dans les
cas tuberculeux vs 104 [23,1%] dans le groupe de
comparaison, P = 0,57).
La durée médiane de progression vers le SIDA,
chez les patients sans SIDA au début, est de 6 mois
pour les cas de tuberculose vs 14,5 mois pour le
groupe de comparaison (P = 0,05). La progression
plus rapide vers le SIDA dans les cas de
tuberculose reste significative après que l'on ait
pris en compte les variables confondantes
potentielles (ratio de risque [RR] = 1,60 ; IC 95%
1,08-2,41 ; P= 0,02). Comme autres facteurs
associés à la progression vers le SIDA, notons les
décomptes de lymphocytes-T CD4+ 200 cellules
/µL (RR = 2,36 ; IC 95% 1,59-3,50 ; P<0,001)
ainsi que la prophylaxie au cotrimoxazole qui
s'avère protéger contre le début du SIDA (RR =
0,21 ; IC 95% 0,14-0,33 ; P<0,01). En outre, 47
maladies intervenant dans la définition du SIDA
sont survenues chez 33 patients tuberculeux au
cours de 1.803,4 mois-patient (densité d'incidence
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 3 Facteurs prédictifs de mortalité dans une cohorte de patients infectés par le VIH avant et après prise en compte de la
lymphopénie-T CD4+ induite par la tuberculose au moment du diagnostic : modèles multivariés et univariés
Variable
CD4 200 cellules/µl
Thérapie antirétrovirale
Prophylaxie cotrimoxazole
Tuberculose*
Age > 32 ans
Maladie définissant
le sida, au début
Groupe de
race blanche
Groupe homosexuel†
Décompte CD4+
au moment du diagnostic de TB
Modèle univarié
Modèle multivarié
RR (IC 95% )
P
RR (IC 95%)
P
Décomptes CD4+
3 à 6 mois avant ou après le diagnostic de TB
Modèle univarié
Modèle multivarié
RR (IC 95% )
P
RR (IC 95%) P
2,59 (1,61-4,15)
0,79 (0,48-1,31)
0,70 (0,51-0,95)
2,05 (1,38-3,07)
1,04 (0,70-1,54)
2,10 (1,22-3,66)
0,79 (0,48-1,31)
0,70 (0,51-0,95)
2,05 (1,38-3,07)
1,04 (0,70-1,54)
0,01
0,36
0,05
0,01
0,85
2,48 (1,11-5,53)
1,55 (0,18-2,96)
0,49 (0,02-.0,78)
2,16 (1,29-3,59)
1,30 (0,85-1,97)
0,02
0,18
0,002
0,03
0,22
0,01
0,36
0,05
0,01
0,85
1,84 (1,06-3,19) 0,03
1,01 (0,49-2,05) 0,9
0,49 (0,30-0,8) 0,004
1,90 (1,16-3,1) 0,01
1,23 (0,81-1,87) 0,32
1,75 (1,10-2,78) 0,01
2,28 (1,36-3,78) 0,01
1,75 (1,10-2,78) 0,01
2,29 (1,38-3,78) 0,01
0,64 (0,42-0,99) 0,04
0,64 (0,43-0,96) 0,03
0,86 (0,61-1,2) 0,35
0,86 (0,69-1,08) 0,87
0,64 (0,42-0,99) 0,04
0,64 (0,43-0,96) 0,03
0,80 (0,42-1,57) 0,53
0,95 (0,52-1,77) 0,65
Analyses de régression proportionnelle des risques de COX
* une variable dépendant de la durée
†
par comparaison aux autres groupes comme référence (voir Tableau 1)
RR = ratio de risque ; IC = intervalle de confiance
= 2,6/100 mois-patient), par comparaison avec 43
maladies intervenant dans la définition du SIDA
sur 6.618,7 mois-patient chez 34 patients du
groupe de comparaison ([densité d'incidence =
0,7/100 mois-patient], [ratio brut d'incidence = 3,7
; IC 95% 2,85-6,28]). Le Tableau 2 montre les
IDRs ajustés des maladies intervenant dans la
définition du SIDA dans les différentes strates
d'âge, d'utilisation de la thérapie antirétrovirale et
de décomptes de début des lymphocytes-T CD4+.
Parmi les 609 patients, 103 (17%) sont décédés
au cours de la période de 5 ans: 50 (31,7%) parmi
les cas de tuberculose et 53 (11,7%) dans le groupe
de comparaison. Le taux de mortalité est
significativement plus élevé dans les cas de
tuberculose par comparaison au groupe de
comparaison respectivement (2,8/100 vs 0,8/100
mois-patient ; RR = 2,29 ; IC 95% 1,61-3,25 ;
P<0,001). Parmi les 50 décès survenus dans le
groupe de tuberculose, deux patients sont morts au
cours du premier mois après le début du traitement
antituberculeux et pourraient être décédés de
tuberculose ;3 24 décès de plus sont survenus dans
les 5 mois suivants. Chez 29 des 50 patients
décédés, on a diagnostiqué d'autres maladies
entrant dans la définition du SIDA après le
développement de la tuberculose.
Une analyse séparée a été menée pour
déterminer la survie des 38 cas qui ont été exclus
parce qu'ils ne répondaient pas à la définition des
cas. Dans ce groupe, sept cas ont fréquenté les
policliniques une seule fois et ont été perdus de
vue par la suite. Parmi les 31 cas restants, sept
(22,6%) sont décédés au cours d'une période
médiane de suivi de 12,7 mois. Leur durée
médiane de survie était de 37,2 mois (écarts
interquartile 21,6-44,7). La mortalité dans ce
groupe n'a pas été significativement différente de
celle signalée parmi les cas de tuberculose retenus
dans la cohorte étudiée (RR = 0,58 ; IC 95% 0,241,45) ; P = 0,24).
La survie médiane des cas de tuberculose est
significativement plus brève que celle du groupe
de comparaison (23,9 et 47,7 mois respectivement ; P<0,001). la probabilité de survie selon
Kaplan-Meier chez les cas de tuberculose est
notoirement inférieure à celle du groupe de
comparaison (à 1 an, 69% vs 92%, P<0,0001 ; à 2
ans, 49% vs 82%, P<0,0001 ; et à 3 ans, 28% vs
64%, P<0,0001). A l'analyse stratifiée, la différence de survie entre les cas de tuberculose et les
groupes de comparaison n'a pas été retrouvée chez
les patients se présentant avec un stade avancé de
la maladie (décompte de lymphocytes-T CD4+
200 cellules/µL ou antécédents de maladie intervenant dans la définition du SIDA dès le début
(Figure 2).
La régression des risques proportionnels
multivariée de Cox a révélé que même après avoir
pris en compte les différences des caractéristiques
de début et les prédicteurs connus de mortalité au
cours de l'infection VIH, la tuberculose comporte
un risque indépendant accru de décès chez les
patients infectés par le VIH (RR = 2,16 ; IC 95%
1,29-3,59 ; P = 0,003) (Table 3). L'association de
tuberculose avec une augmentation de la mortalité
persiste après avoir "écarté" la réduction transitoire
des décomptes de lymphocyte-T CD4+ qui pourrait
avoir été induite par la tuberculose (RR = 1,90 ; IC
95% 1,16-3,1 ; P = 0,01) (Table 3).
DISCUSSION
Cette étude prospective de cohorte a été entreprise
pour déterminer l'effet de la tuberculose sur
Tuberculose et progression de la maladie VIH
l'histoire naturelle de l'infection VIH chez les
patients dans un contexte à haute prévalence de
tuberculose. Les observations principales sont une
réduction significative de la survie et une
fréquence accrue des maladies intervenant dans la
définition du SIDA chez les patients infectés par le
VIH et atteints de tuberculose. A notre connaissance, il s'agit de la première étude qui montre à la
fois une réduction significative de la survie et un
taux plus élevé de maladies intervenant dans la
définition du SIDA chez les patients infectés par le
VIH et atteints de tuberculose, par comparaison
avec ceux sans tuberculose et la première étude
aussi à quantifier et à tenir compte de la
lymphopénie transitoire des CD4+ induite par la
tuberculose au moment du diagnostic. Les effets
confondants d'une thérapie antirétrovirale et de
l'injection intraveineuse de drogues 13,14 sur
l'histoire naturelle de la maladie VIH étaient
largement absents dans cette cohorte.
La survie médiane à 24 mois des patients
infectés par le VIH et atteints de tuberculose
observée dans cette étude est comparable à celle
signalée aux Etats-Unis 6,26 et en Europe.8 Il est à
noter qu'une survie similaire a été obtenue chez ces
patients malgré l'utilisation très réduite d'une
thérapie antirétrovirale. La survie de patients
atteints de tuberculose associée au VIH est
beaucoup plus courte à d'autres endroits d'Afrique
sub-saharienne.27,28 Les facteurs contribuant à
l'amélioration de la survie des patients de cette
étude par comparaison avec celle d'autres séries
africaines incluent l'utilisation de la rifampicine,28
l'utilisation étendue d'une prophylaxie au cotrimoxazole29,30 et l'existence d'institutions permettant le diagnostic et le traitement d'autres infections opportunistes.
Le ratio de risque de décès chez les patients
infectés par le VIH et atteints de tuberculose mis
en évidence dans cette étude (2,16 et 1,90 avant et
après ajustement pour la lymphopénie transitoire
de CD4+ au moment du diagnostic de la tuberculose) est similaire aux observations d'études
rétrospectives provenant des Etats-Unis,6 de
France7 et de l'ex-Zaïre. 31 Toutefois, chez les
patients chez qui le diagnostic de SIDA avait été
porté antérieurement, on n'a observé aucune
accélération de la maladie VIH attribuable à la
tuberculose.32 Ces résultats apparemment contradictoires sont cohérents avec l'observation faite
dans la présente étude que l'effet de la tuberculose
sur la progression de la maladie VIH n'est pas
observé chez les patients où cette dernière a atteint
un stade avancé. Ceci suggère que l'effet de la
tuberculose comme cofacteur d'accélération du
décours clinique de l'infection VIH n'est plus
discernable chez les patients dont la maladie VIH
7
est avancée.
Le lymphocyte-T CD4+ du sang périphérique
est un des facteurs déterminants les plus importants
pour la survenue de différentes infections
opportunistes et est un indicateur de pronostic
fiable pour la progression de l'infection VIH vers le
SIDA. 33 Les lymphocytes jouent un rôle central
dans les défenses humaines contre les mycobactéries,34 et les lymphocytes-T CD4+ sont les
cellules-clé de l'immunité protectrice en
tuberculose.35 Toutefois, il n'est pas certain qu'un
faible nombre de lymphocytes-T CD4+ au moment
du diagnostic de tuberculose implique que ce
décompte bas soit un facteur prédisposant pour ou
une conséquence de la maladie. En comparant les
décomptes de lymphocytes-T CD4+ avant, pendant
et immédiatement après le début de la tuberculose
chez les patients où celle-ci était incidente, nous
avons observé une lymphopénie transitoire de
CD4+ chez nos patients atteints de tuberculose
incidente et un décompte de lymphocyte-T CD4+
normalisé à la suite du traitement de la tuberculose.
Cette observation suggère que la lymphopénie
CD4+ était une réaction à l'infection mycobactérienne et non pas une manifestation d'accélération de la déficience immunitaire comme cela avait
été suggéré antérieurement,36 et que la tuberculose
est une cause réversible de lymphopénie CD4+.
Cette étude comporte toutefois plusieurs
limitations. En raison de son schéma, il n'est pas
possible de distinguer si la tuberculose agit comme
marqueur d'une immunodépression sévère (pour
laquelle le décompte de lymphocyte-T CD4+ n'est
qu'un indicateur incomplet) ou si par contre elle est
un facteur indépendant du décours accéléré de la
maladie VIH observée dans cette cohorte. La
charge virale qui est le meilleur prédicteur de la
progression de la maladie VIH 37 n'a pas été
mesurée dans la présente étude. Des données
précises ne sont pas disponibles sur les causes de
mort dans la cohorte atteinte de tuberculose ; il est
peu probable que la tuberculose soit une cause
majeure de décès en raison du moment où celui-ci
est survenu par rapport au début de la chimiothérapie antituberculeuse. Le surcroît de mortalité
survenant après le premier mois de traitement
antituberculeux est généralement attribuable à
d'autres causes. 6,38 Le schéma de notre étude était
tel que les cas prévalents de tuberculose avec un
VIH récemment diagnostiqué ne pouvaient être
inclus que s'ils survivaient jusqu'à la première
visite à la policlinique qui se situait typiquement
un mois après leur sortie. Deux seulement des 45
cas incidents de tuberculose sont décédés pendant
le premier mois après le début de la thérapie
antituberculeuse. La tuberculose à germes multirésistants qui est associée à une mortalité élevée
8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
chez les patients infectés par le VIH39 est rare et
n'est pas associée à l'infection VIH dans notre
région.40 L'exclusion des 38 patients traités pour
tuberculose et qui n'ont pas répondu à la définition
de cas n'est pas susceptible d'avoir introduit de
biais, puisque leur survie n'a pas été
significativement différente de celle de la cohorte
de tuberculose.
La fréquence plus élevée de maladies intervenant dans la définition du SIDA observée dans les
cas de tuberculose a été attribuée dans une étude
similaire comme peut-être attribuable à des biais
de détection, où les cas auraient été suivis plus
étroitement que le groupe de comparaison.7 Dans
cette étude, les biais de détection ne constituent pas
une explication probable des taux plus élevés de
maladies intervenant dans la définition du SIDA et
survenant chez les patients atteints de tuberculose
par rapport au groupe de comparaison, puisque
l'intensité du suivi et la proportion de patients
perdus de vue n'était pas significativement
différente dans les deux groupes. Le taux relativement élevé de perdus de vue dans cette cohorte
constitue une autre limitation, mais il est difficile
de maintenir un suivi à long terme dans notre
contexte. Nous ne disposons pas d'informa-tion au
sujet de la compliance à l'égard du traitement de la
tuberculose dans cette étude. Il n'est donc pas
possible d'exclure que la non-compliance à l'égard
du traitement soit un effet susceptible de modifier
l'impact de la tuberculose sur la survie.
L'association entre la progression de la maladie
VIH et le début de la tuberculose notée dans cette
étude est biologiquement plausible.1 Cette observation a une importance à la fois en clinique et en
matière de santé publique. Dans le large spectre
d'affections associées avec le VIH-SIDA, la
tuberculose est une des rares maladies qu'on puisse
prévenir et guérir. Une détection précoce et un
traitement efficace de la tuberculose, tout comme
la mise à disposition d'une prophylaxie contre la
tuberculose sont susceptibles d'avoir un impact
favorable sur le pronostic des patients infectés par
le VIH. Cette stratégie est d'une importance
particulière dans des zones de haute prévalence de
la tuberculose où actuellement l'accessibilité à la
thérapie antirétrovirale est limitée.
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Remerciements
Les auteurs remercient le Dr F Post de son aide dans l'octroi
de données de diagnostic sur beaucoup des patients
tuberculeux de la cohorte.
L'Organisation Mondiale de la Santé a fourni un soutien
financier partiel à cette étude.
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