Compte-rendu - Cancéropôle Nord

 Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest REUNION DE L’AXE 3 DU CANCEROPOLE NORD‐OUEST Imagerie moléculaire et adaptation thérapeutique : les défis du futur Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Table des matières
1.
Introduction : Vincent Grégoire, Eric Lartigau, Pierre Vera .................................... 3
2.
Stratégie du Cancéropôle Nord-Ouest et modalités de soutien à ses
programmes scientifiques,
Pierre Formstecher, Cancéropôle Nord-Ouest, Lille ................................................................ 4
3.
Impact de l’amélioration des traitements loco-régionaux par radiothérapie
dans la survie des patients avec tumeurs cancéreuses
Eric Lartigau, Centre Oscar Lambret, Lille ............................................................................ 5
4.
Modèle tumoraux du grand animal
Dominique Tierny, Oncovet, Lille ........................................................................................ 7
5.
Enjeux de l’oncogériatrie à l’horizon 2020
François Puisieux, CHRU Lille ............................................................................................. 8
6.
Gradient-based delineation on PET images: from the lab to the clinics, plus a
few improvements
John Lee , MIRO, Brussels ............................................................................................... 11
7.
Segmentation d’organes à risque du pelvis masculin à l’aide de superpixels .....
Maxime Guinin, Laboratoire QuantIF (EA4108-Litis), Rouen .................................................. 13
8.
Dosimetric comparison between Tomotherapy and RapidArc for FDG-PET
based adapted dose-painting and dose escalation in locally-advanced oropharyngeal
head and neck squamous cell carcinoma
Sarah Differding, MIRO, Brussels ...................................................................................... 14
9.
High FDG uptake areas on pre-radiotherapy PET/CT identifi es preferential
sites of local recurrence in non small cell lung cancer (NSCLC) patients
Jérémie Calais, Médecine Nucléaire, Rouen ........................................................................ 16
10.
Identification of the mechanisms of radiosensitization by human
papillomavirus (HPV) in head and neck cancer cells
Vanesa Bol, MIRO, Brussels ............................................................................................. 17
11.
Correction des mouvements respiratoires en TEP : comment déterminer les
vecteurs de déplacement ? Audrey Pépin, PhD Student, Service de Médecine Nucléaire
et Traitement de l’Image
CHU Amiens Sud ............................................................................................................ 18
12.
In vivo range verifi cation in proton therapy using prompt gamma imaging:
simulations of clinical cases Edmond Sterpin, MIRO, Brussels .......................................... 18
13.
Synthesis of Technidazole : a new tripeptide based 99mTc ligand as potential
radiomaker for imaging tumor hypoxia
Pierre Bohn, Centre Henri Becquerel, Rouen....................................................................... 20
14.
Localisation par TEP/TDM au FDG des sites de récidive des cancers de
l’œsophage après radio-chimiothérapie et analyse des facteurs de risque
Lamyaa Nkhali, Centre Henri Becquerel, Rouen .................................................................. 21
Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest 1. Introduction : Vincent Grégoire, EricLartigau, Pierre Vera
Cette réunion de l’axe 3 du Canceropôle du Nord‐Ouest a pour objectif de dresser le bilan de différents travaux et de présenter les nouveaux acteurs pouvant apporter leurs compétences au projet. Les premiers travaux scientifiques ont commencé en 2005 suite à l’appel à projet de l’INCA finançant des équipes françaises et belges. Ce financement a permis de soutenir plusieurs thèses et a grandement participé à l’élaboration de publications scientifiques. Les derniers travaux réalisés vont être présentés aujourd’hui afin d’exposer les avancées prometteuses de la recherche. Mais cette journée est également l’occasion de présenter de nouveaux projets pouvant apporter une plus‐value au groupe et ainsi enrichir l’axe 3 de nouvelles expertises. Des vétérinaires Lillois, spécialisés dans la radiothérapie chez le grand animal, seront présents. Il est en effet intéressant de réfléchir à l’apport du grand animal (tel que le chien ou le chat) comme modèle d’études en radiothérapie. L’un des enjeux aujourd’hui de la société est bien entendu le vieillissement de la population. L’oncogériatrie, incontournable actuellement, sera pour cela développée en détails. L’axe3 est également focalisé sur le traitement loco‐régional et l’ultimate end‐point sera présenté dans le cadre de l’imagerie radiothérapeutique. Un des points importants de cette journée est de décider de l’avenir de l’axe 3 et de son engagement concernant les demandes d’appels à projets. Cet axe peut bénéficier des services de l’INSERM transfert qui aide les équipes scientifiques dans la mise en place de projets européens transnationaux, en collaboration avec diverses équipes. Dans les programmes horizon 2020, le work package 13 concerne les « maladies chroniques non communicables », avec pour objectif de créer des stratégies thérapeutiques pour patients. Ce call se réalise en deux phases. Dans un premier temps, 6 pages doivent être rédigées avec une date limite au 11 mars 2014 à Bruxelles. L’INSERM transfert affirme, en aidant ce genre de projet, pouvoir doubler les chances de passer cette première étape. La réponse sera donnée dans les 3 semaines suivantes, et 1/3 des propositions environ passeront ce premier écrémage. La deuxième phase consiste à fournir un document de 100‐150 pages pour le 19 août 2014. Après cela, ¼ des projets resteront en lice. Une réflexion est donc nécessaire pour déterminer les participants éventuels à l’élaboration de ce premier document de 6 pages et ce, début janvier. Début février, ce rapport doit déjà être bien pensé, et quasiment finalisé début mars. Mais c’est ce 21 décembre que sera prise la décision de concourir ou non à ce work package. Seront ensuite validés les partenaires, le type d’imagerie, les coordinateurs et les infrastructures et, bien évidemment, le budget demandé (6 millions d’euros maximum). Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest 2. Stratégie du Cancéropôle Nord-Ouest et modalités de
soutien
à
ses
programmes
scientifiques,
Pierre Formstecher, Cancéropôle Nord-Ouest, Lille
Les Cancéropôles, au nombre de 7 en France, existent maintenant depuis 2007. Celui baptisé « Nord Ouest » regroupe quatre régions : la Basse Normandie, la Haute Normandie, la Picardie et le Nord‐Pas‐de‐Calais. En tout, ce sont 4 CHU, 3 CRLCC, 6 universités associées à des centres de recherche Inserm ou CNRS qui sont représentés. Les expertises reconnues sont l’oncogénétique, l’épidémiologie, l’hématologie et bien entendu la radiothérapie. Les grands axes de recherche proposés sont au nombre de 5 : les phases précoces du cancer, les nouvelles chimiothérapies des tumeurs épithéliales, la thérapie cellulaire et génique du cancer, les nouveaux marqueurs pronostics des hémopathies malignes et la radiothérapie conformationnelle et ciblage multimodalités. Depuis 10 ans, le Cancéropôle a connu 2 plans cancer et espère beaucoup du troisième dévoilé en 2014. Après une phase d’émergence, les évaluations ont permis d’obtenir des programmes PROCAN 1 permettant de développer l’identité scientifique, le PROCAN 2 aidant quant à lui au développement de 7 programmes phares de recherche. L’INCA et les apports personnels ont également permis de financer le Cancéropôle. La politique de ce centre est aussi de favoriser l’émergence, avec l’axe 3 sur les Neurosciences ou encore l’axe 5 sur le SHS. De plus, les programmes soutenus permettent de créer des liens entre cliniciens et chercheurs, comme le projet METACOLO. Le Cancéropôle soutient les jeunes chercheurs grâce à une enveloppe de 20.000 €, dans le but d’aider ces scientifiques à participer aux journées ou colloques nationaux et internationaux. Il supporte également des thématiques d’excellence : -
l’axe 1 travaille l’oncogénétique et la génétique somatique des tumeurs l’axe 2 étudie les nouveaux marqueurs en oncohématologie l’axe 4 œuvre sur les fonctions cognitives du cancer l’axe 5 s’intéresse aux inégalités territoriales de prise en charge et de survie des patients atteints de cancer. L’axe 3, quant à lui, s’attarde sur le ciblage multimodalités en cancérologie. On y compte d’ailleurs 10 études cliniques à base d’images TEP, des recherches méthodologiques (notamment pour le dose‐painting) et des études précliniques dans la recherche de nouveaux traceurs (hypoxie, apoptose, angiogénèse). Le Cancéropôle soutient également les plateformes‐clefs comme le centre de traitement des données ou encore la tumorothèque. Il participe à la Démarche d’Animation de la Recherche Clinique permettant la coordination de celle‐ci, tel que le projet ERNU. Celui‐ci a pour but d’augmenter les inclusions mais aussi de lutter contre les inégalités d’accès aux essais cliniques. Le Cancéropôle du Nord‐Ouest a comme champs prioritaire : -
de réussir l’articulation avec OncoLille de poursuivre la démarche d’animation des essais cliniques d’avoir un rôle majeur à jouer dans l’émergence d’accompagner/susciter des plates‐formes novatrices Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest -
de collaborer avec les autres Cancéropôles. Cette collaboration a pour but de permettre la mise en place de plateformes nationales, de favoriser les groupes de travail entre les Cancéropôles et l’INCA, de proposer une animation concertée, de développer des partenariats mais également de favoriser le transfert vers l’industrie. De plus, les nouveaux champs d’intervention ont pour objectif de réussir l’articulation avec les nouvelles entités telles que le GIRCI (organisation de la recherche clinique à l’échelle interrégionale), l’ARS ou encore le SATT. Ils doivent également impliquer davantage les collectivités territoriales, promouvoir la formation et surtout être réactifs aux priorités du Plan Cancer 3. Ces priorités comprennent la prévention, la recherche, la prise en charge, la formation et la vie pendant et après le cancer. Dans le but de regrouper les forces, le Cancéropôle participe également au développement de l’interdisciplinarité (chimie, physique, sciences humaines et sociales, nanotechnologies). Question : Si l’axe 3 se propose pour un projet européen et bénéficie de l’aide d’INSERM Transfert, le Cancéropôle peut‐il aider à financer ce genre de service ? (5000 à 8000 € pour la phase 1 ; 15 000€ à 20 000€ pour la phase 2, ou bien une rétribution au résultat) Réponse : Oui c’est tout à fait possible. 3. Impact
de l’amélioration des traitements locorégionaux par radiothérapie dans la survie des
patients avec tumeurs cancéreuses,
EricLartigau, Centre Oscar Lambret, Lille
Un des objectifs des différents projets est de proposer un retour sur investissement, tant au niveau industriel qu’au niveau de l’emploi. Tout dossier ne répondant pas à ces exigences sera rejeté, il est donc nécessaire de répondre à ce cahier des charges. Mais concernant le contenu de ce projet, quels sont les enjeux à mettre en évidence ? Un des mots‐clefs est la survie du patient. Outre les compétences de bons thérapeutes, de bons techniciens de l’imagerie, les études proposées devront améliorer la survie du patient, la morbidité, l’index thérapeutique. La radiothérapie consiste à apporter une dose ayant un impact sur les tissus tumoraux et un effet limité sur les tissus sains. Aujourd’hui, c’est la délimitation de la tumeur qui est l’approche majeure pour traiter en radiothérapie. Mais pourquoi ne pas inverser la problématique en imagerie en délimitant le tissu sain ? Ceci pourrait ouvrir l’imagerie à l’élastographie afin de mesurer des caractères physiologiques sains et observer les tissus qui perdent ces caractères. Il est évident qu’il faudra étudier si cette perte de propriétés est corrélée à la présence d’une tumeur, mais cette piste apporterait une originalité par rapport aux projets concurrents. Le premier facteur pronostic est le TNM, le premier traitement efficace est la chirurgie. Le cancer est une maladie loco‐régionale et il est important de développer des traitements loco‐
régionaux qui impacteront sur la survie du patient. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Trois modèles sont disponibles et à analyser pour répondre à cet appel à projet européen. 1. La radiothérapie Exclusive Dans les cancers bronchiques, RTEP‐5 permet de délivrer une dose dans une zone non‐
chirurgicale. Mais cette technique n’a pas d’impact réel sur la survie des patients. Dans le cas de radiothérapies stéréotaxiques donnant des résultats d’élimination de tumeurs de bonne facture, le taux de survie des patients est de 5 ans. Finalement, le contrôle loco‐régional de la maladie par les dernières technologies radiothérapiques ne suffit pas à avoir un impact majeur sur la survie du patient. Dans l’objectif du projet européen, peut‐on considérer cette technique comme un bon modèle ? Très bien adaptée pour l’expérimentation, pour la mise au point de l’imagerie ou de la balistique, cette technique d’imagerie, vis‐à‐vis du « end point », ne semble pas répondre au critère sélectif du futur projet européen qu’est la survie du patient. 2. La radiothérapie post op Cette approche post‐op a fait ses preuves dans le cancer du sein. Mais en prenant en compte le facteur âge, l’apport de la radiothérapie sur le post‐op n’est plus probant chez les femmes de plus de 65 ans. En fonction de l’âge, certains items vont donc changer. Etudier une population différente serait nécessaire pour pouvoir aborder cette problématique sereinement. D’ailleurs, une radiothérapie de complément a montré que la survie absolue est significativement augmentée chez des patients N+ et chez des patients massectomisés. A noter que dans des études anciennes, les patientes présentaient un excès de mortalité du à la radiothérapie. Ceci, en raison de la toxicité cardiaque après irradiation, notamment sur le sein gauche. Le fait d’éviter aujourd’hui cette toxicité a permis de montrer l’apport positif de la radiothérapie post‐op. Finalement, en mélangeant avec le cancer du sein l’âge du patient, la toxicité et la survie, ce modèle est très intéressant. 3. Le modèle de l’ORL couplant chimiothérapie et radiothérapie Dans ce modèle, l’enjeu est la toxicité due à l’association des différentes stratégies de thérapies. Associer ces techniques permet bien entendu d’augmenter l’efficacité mais également d’accroître significativement la toxicité. Travailler sur la qualité de la radiothérapie pourrait au final diminuer la toxicité. Outre le modèle, il est donc important d’ajuster les stratégies d’essais cliniques en réfléchissant notamment aux différents groupes d’âge de patients. De plus, l’évaluation de la stratégie thérapeutique se fait ultérieurement. En effet, l’impact de cette stratégie sur la survie ou d’une toxicité sur le cancer du sein ou de la prostate sera mesurable sur 15 ans (les modèles comme le poumon ou l’ORL sont plus rapides). Le facteur temps est donc aussi limitant quant à l’élaboration d’une stratégie de recherche pour l’écriture du projet européen. Tous ces paramètres sont importants afin de réfléchir et choisir les bons modèles pour établir une stratégie collective dans la rédaction de ce projet européen. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest 4. Modèle tumoraux du grand animal
Jerome Benoit, VRCC, UK ; Dominique Tierny, Oncovet, Lille
Historiquement, le métier de vétérinaire a commencé dans les campagnes (cadres agricoles et sanitaires). Mais le métier a évolué au cours du temps, s’installe dans les villes puis devient un service et la médecine se développe et se spécialise avec la même pharmacopée et les mêmes outils diagnostiques que la médecine humaine. C’est aux USA que l’oncologie sur le grand animal (chien, chat) a commencé. La formation vétérinaire (oncologie médicale, radiothérapie) existe aux Etats‐Unis depuis 20 ans et se développe seulement en Europe aujourd’hui. De plus, la littérature scientifique vétérinaire sur le thème du cancer se développe énormément depuis une dizaine d’années. La radiothérapie chez les animaux utilise les mêmes machines que chez l’homme. Aujourd’hui, l’équipement standard est un accélérateur linéaire. La distribution de dose chez les grands animaux est aussi comparable au niveau de dose appliquée chez l’homme. Par contre, l’animal est anesthésié, ce qui est une contrainte par rapport à l’homme. Les protocoles sont un peu différents et à cause du coût (les assurances se développent), on est sur des traitements définitifs moins fractionnés (curatif = 2.5‐3Gy par fraction – 15‐20 fractions de traitements) et palliatifs. En effet, l’ espérance de vie est réduite ce qui a comme avantage d’écarter plus facilement les problèmes liés à la toxicité retardée d’un traitement, en comparaison avec la radio‐oncologie humaine. La recherche est très active aux USA avec le développement de lignées cellulaires, marqueurs, le décryptage du génome du chien. Les industriels sont bien entendu intéressés par le marché chien‐
chat qui génère des milliards ‐ des spécialités vétérinaires oncologie sortent sur le marche (chimiotherapie, immunotherapie, inhibiteur de tyrosines kinase…). Lorsque l’on regarde ce qui ressort de tous ces travaux, il n’y a pas encore assez de retour et une sous‐exploitation de ces modèles pour la santé humaine. Le modèle des animaux de compagnie est donc très intéressant car ils ont à 1. des tumeurs spontanées, comparables aux tumeurs de l’homme. 2. Ces animaux partagent le même environnement que l’homme (même eau, même air – ex. tabagisme passif). Par exemple, il est prouvé qu’un chat d’intérieur vivant avec un fumeur développe davantage de tumeurs de la bouche, pulmonaires ou nasales par rapport à un chat de campagne. 3. De plus, certaines races d’animaux possèdent des prédispositions génétiques pour certains cancers. Le bouvier bernois par exemple meurt à 90% d’histiocytose maligne, les boxers ont des glioblastomes etc… 4. L’expertise de vétérinaire spécialiste permet de bien comprendre le modèle grâce à une documentation importante. 5. Autre avantage de ce modèle : la taille de l’animal facilite le diagnostic et le traitement (comparable aux doses, protocoles chez l’homme). Une limite vient finalement du recrutement des cas car les tumeurs sont spontanées. C’est ici que Oncovet Clinical Research intervient, en organisant un réseau vétérinaire permettant de répertorier et recruter différents cas de tumeurs. Une autre contrainte est la qualité de vie de l’animal. En effet, l’obligation éthique veut que l’animal ait une vie normale avec son propriétaire. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Les modèles pouvant être étudiés comme modèles de recherches sont nombreux : le carcinome ORL du chien et du chat, le mélanome oral malin du chien, les sarcomes des tissus mous, le cancer mammaire (lié à la stérilisation de l’animal de compagnie). Chez OCR, on est convaincu de ces modèles animaux dans le cadre de recherche clinique et expérimentale, le but étant de les proposer dans les laboratoires de recherche et aux industries pharmaceutiques. Le travail sur ce modèle apporte éthiquement un bénéfice pour l’homme et l’animal. En effet, l’animal aura à sa disposition des traitements novateurs. Quant à l’impact sur l’homme, il sera possible d’améliorer la prédictibilité de nouvelles thérapies. Ces modèles d’animaux sont proposés entre les études précliniques et les études cliniques, ou en parallèle d’une phase 1. Cela permet d’en optimiser le passage en donnant des données pharmacocinétiques, d’efficacité, des meilleures connaissances du mode d’action d’une molécule, des identifications de biomarqueurs de la maladie, mais aussi en établissant mieux des schémas thérapeutiques. Toutes ces informations chez l’animal permettront de mieux préparer les différentes phases chez l’homme. Dans le cadre de OCR, une bio banque de tissus cancéreux a été réalisée afin de travailler in vitro sur des modèles animaux. OCR a également créé un réseau via Oncovet de plus de 1000 vétérinaires. Implanté sur Lille depuis 13 ans, Oncovet possède une expertise en cancérologie, imagerie, médecine interne, chirurgie,…. Le plateau technique de pointe est varié : biochimie, hématologie, coagulation, radiographie numérique, endoscopie, échographie, scanner, radiothérapie externe, curiethérapie à haut débit de dose, scintigraphie, plateau technique chirurgical de pointe, cœlioscopie, ampli de brillance. En conclusion, les modèles d’animaux de tumeurs spontanées chez le chien et le chat permettent d’aider à valider le passage en essai clinique. De plus, ce modèle du grand animal semble plus pertinent que le modèle murin. Question : Existe‐t‐il des modèles cellulaires ? Réponse : De très nombreuses lignées existent (toutes sortes de cancers) 5. Enjeux de l’oncogériatrie à l’horizon 2020
François Puisieux, CHRU Lille
Les laboratoires pharmaceutiques s’intéressent encore peu à la thématique de l’oncogériatrie. Pourtant, le cancer est une maladie du sujet âgé. Les courbes d’incidence et de mortalité de cette pathologie augmentent en effet avec l’âge, jusqu’à 80‐85 ans, puis l’incidence diminue. Un sous‐diagnostic du cancer chez les sujets plus âgés ou des mécanismes/facteurs de protection réprimant les cancers chez ces mêmes personnes seraient peut‐être la raison de cette diminution. Une étude française s’attarde d’ailleurs à regarder si de tels mécanismes protecteurs existent chez les centenaires afin d’expliquer en partie leur longévité. Les liens entre mécanismes physiopathologiques du vieillissement et ceux de la cancérogénèse représentent donc un champ de recherche fondamentale à développer. En France, la moitié des cancers sont découverts chez les plus de 65 ans, 1/3 chez les plus de 75 ans. Evidemment, ce dernier groupe est le plus représentatif lorsque l’on observe la mortalité Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest puisque un décès sur deux lié au cancer survient dans cette tranche d’âge! Le rapport de Juillet 2013, développé à partir des registres du réseau Francim, décrit l’épidémiologie du cancer de 1980 à 2012. Durant cette période, le nombre de nouveaux cas a augmenté de 109% mais parallèlement, le nombre de décès n’a augmenté que de 15%. Ceci montre bien les progrès dans la prise en charge de la maladie. Quelle est la part du vieillissement de la population dans ces chiffres ? En regardant l’incidence du nombre de nouveaux cas de cancers, 3 grands facteurs interviennent : - l’évolution de l’effectif de la population entre 1980 et 2012, - le vieillissement de la population, - le risque, à un âge donné, de développer cette pathologie. Chez l’homme, le nombre de cas incidents a augmenté de 107% et le vieillissement peut expliquer 1/3 de cette augmentation. La mortalité liée au cancer a elle augmenté de 11%, le vieillissement de la population pouvant en expliquer 43%. L’impact du vieillissement sur l’épidémiologie du cancer est donc indéniable ! En 2006, Droz J‐P et Coupron définissent l’oncogériatrie, discipline encore jeune : « comme une approche multidimensionnelle et pluridisciplinaire des moyens éthiquement les plus appropriés de prise en charge du malade âgé atteint de cancer aux différentes étapes de sa maladie. En pratique, elle a pour ambition d’élaborer, mais aussi de manager, le programme personnalisé de soins (PPS) du malade âgé. Cela nécessite non seulement la collaboration active des oncologues et des gériatres, mais d’une façon plus générale celle de tous les acteurs du soin auprès de la personne âgée atteinte de cancer. » En France, l’oncogériatrie prend son envol en 2000 avec le premier plan Cancer, puis, en 2005, le GEPO‐G (Groupe d’Echange des Pratiques en OncoGériatrie) est créé. En 2009, l’INCA publie « Etat des lieux et perspectives de l’oncogériatrie » et permet la création de 15 unités pilotes de coordination en oncogériatrie en France. Chacune sera dotée d’un budget de 200000 euros environ pour financer un temps plein de médecin, d’infirmière et de secrétaire. Le plan cancer 2009‐2013 a soutenu la recherche et la prise en charge du sujet âgé, et il est fortement espéré que le même cas de figure se représente dans le prochain plan. En 2011, la SoFOg (Société Francophone d’Oncogériatrie) est créée et aujourd’hui, 28 unités de coordination en oncogériatrie sont en place. L’évaluation gériatrique standardisée possède des outils permettant de repérer et mesurer les problèmes médicaux, psychologiques, sociaux ou fonctionnels. Cette démarche a été apportée dans le domaine de l’oncogériatrie et a permis de mieux décrire les populations de sujets âgés atteints de cancer. On observe notamment beaucoup de comorbidités, de troubles cognitifs, de polymédication (dû à la polypathologie), de troubles dépressifs… On retrouve également des syndromes gériatriques comme les problèmes de chute, de dénutrition, d’état confusionnel aigu ainsi qu’une atteinte de l’autonomie dans la vie quotidienne. La connaissance de tous ces facteurs en oncogériatrie a un impact important sur la prise en charge du patient. Il est ainsi nécessaire de détecter et de hiérarchiser les informations afin d’établir une thérapie adaptée à chaque malade âgé. Certains paramètres de l’évaluation gériatrique sont des facteurs pronostiques de cancer du sujet âgé, indépendants des marqueurs liés au cancer. Par exemple, une étude sur le cancer ovarien de sujets âgés a montré que le fait de présenter une dépression ou de prendre plus de 6 médicaments par jour a un impact sur la survie globale. Les facteurs indépendants, ici liés à la toxicité de la chimiothérapie, sont la dépression, mais également l’indépendance face aux tâches quotidiennes. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest En 2000, l’étude de McCorkle (McCorkle R, et al. J Am Geriatr Soc 2000;48:1707‐13) a montré l’impact positif de la présence d’une équipe oncogériatrique sur la survie de sujets âgés atteints de cancer. Extermann (Extermann M, et al. Cancer 2012;118:3377‐86) a récemment présenté un outil : le CRASH Score. A l’aide de marqueurs particuliers, cet outil est capable de prédire le risque de toxicité lié à la chimiothérapie. Dans la toxicité hématologique par exemple, un marqueur essentiel est l’autonomie pour les activités instrumentales de la vie quotidienne. Dans le cas de la toxicité non‐
hématologique, deux marqueurs ressortent : les troubles cognitifs et le risque de dénutrition. La meilleure connaissance du malade âgé permet donc une meilleure prédiction de la survie et/ou des complications des traitements, une aide à la décision thérapeutique et également une assistance à la définition du plan de soins et d’aides personnalisées. Mais est‐ce que tous les sujets âgés atteints de cancer ont besoin d’une approche oncogériatrique ? Probablement non. Des outils de screening (questionnaire G8 par exemple) pour médecins et infirmières ont donc été développés afin d’identifier les personnes nécessitant une telle approche. En dix ans, les progrès sont donc indéniables et l’approche onco‐gériatrique a démontré son intérêt. Les enjeux pour les années à venir sont au nombre de 8 : 1‐
Le nombre. Vu l’évolution démographique, les oncologues devront gérer de plus en plus de personnes âgées et très âgées dans les décennies à venir. 2‐
Médico‐économique. Les dépenses liées au cancer vont augmenter : prix des molécules et des thérapies innovantes, augmentation de l’incidence des cancers, vieillissement de la population et évolution des prescriptions. 3‐
Diffusion des bonnes pratiques. La diffusion régionale sera l’une des missions des UGOG, comme la sensibilisation et la formation des professionnels médicaux et non médicaux grâce à des référentiels adaptés aux sujets âgés atteints de cancer. Valoriser l’approche oncogériatrique et évaluer ses contraintes seront également des missions nécessaires. 4‐
La recherche. Aujourd’hui, de plus en plus d’essais cliniques sont dédiés aux personnes âgées atteintes de cancer. Il est nécessaire d’adapter le design des études à ces patients notamment les critères d’inclusion et d’exclusion pour pouvoir inclure les fragiles, grâce à une description de la population âgée par les outils de l’évaluation gériatrique, à des critères de jugement d’efficacité (comme la survie sans progression, la qualité de vie, l’indépendance pour les activités de la vie quotidienne,…) ou les critères de tolérance (chute…). 5‐
Du "surmesure" pour chaque patient. La population âgée est extrêmement hétérogène. Pour Balducci (Balducci L. The Oncologist 2000;5:224‐237), 3 groupes peuvent être distingués et 3 stratégies thérapeutiques ainsi adaptées. Cet exemple est bien sûr limité dans ses choix mais il montre bien qu’un patient âgé doit être classé en fonction de sa tumeur mais également de ses marqueurs de fragilité, de comorbidité, des médicaments associés, des modifications pharmacodynamiques et pharmacocinétiques liées à l’âge… 6‐
Dépistage des cancers. Le diagnostic tardif du cancer chez le sujet âgé a un impact indéniable sur le pronostic. Le calendrier de dépistage du cancer ne s’adresse pas au plus de 74 ans. Or, à cet âge, le nombre de personne en bonne santé est important. Ne faut‐il pas remettre en cause cette limite d’âge ? Une question en suspens… 7‐
Les exigences des sujets âgés atteints de cancer. Une étude récente montre que les sujets âgés veulent tout savoir sur leur maladie, leur traitement et leur pronostic. Une autre étude montre que les sujets âgés veulent être traités et guéris. Les 75 ans de 2020 seront Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest représentés par la génération 68… leurs exigences seront certainement différentes de celes des sujets tr‐s âgés d’aujourd’hui. 8‐
Parcours de soin individualisé. Le parcours est souvent difficile pour le sujet âgé, avec de nombreux allers‐retours entre l’hôpital et le domicile, pouvant être accompagnés de décompensations en raison de leur fragilité. Du personnel de santé qualifié doit donc prendre en considération non seulement le cancer en lui‐même mais également les syndromes gériatriques (problèmes de chutes, dénutrition...). Ceci passe par la formation des professionnels de santé et une coordination des parcours thérapeutiques. A Lille, une formation est en cours de création pour mettre en place un Master coordonnant les parcours de santé avec différents axes : cancer, gériatrie, maladie chronique et éducation du patient. En conclusion : le vieillissement de notre société est un défi pour notre système de santé. Question : Les troubles cognitifs et la démence ? Réponse : 20 à 30% des personnes âgées de 80 à 90 ans sont atteints de démence. Quand elle est avérée, il faut réfléchir à une thérapie davantage palliative en cas de traitement agressif. Question : Y a‐t‐il un consensus sur les différents types de sujets âgés pour les inclure dans les études cliniques ? Réponse : Actuellement, les réflexions sont menées sur la façon d’insérer les sujets âgés fragiles dans les essais thérapeutiques. L’outil G8 (validé par l’étude Oncodage) permet de repérer lessujets âgés fragiles nécéssitant uneévaluation gériatrique. 6. Gradient-based delineation on PET images: from the
lab to the clinics, plus a few improvements
John Lee , MIRO, Brussels
La délimitation de cibles sur les images PET est un problème difficile. En effet, en radiothérapie, la précision spatiale doit être la plus grande possible pour être la plus proche de la biologie. Pour délimiter les cibles, l’utilisation de modalités d’imagerie fonctionnelles comme la tomographie d’émission par positron est désirable mais cette technique en particulier est confrontée à une résolution et des statistiques de comptage faibles. La résolution des images est en effet un critère primordial car essentiel pour obtenir une bonne précision spatiale. La méthodologie de délimitation comporte plusieurs aspects. Il faut choisir une technique de segmentation du volume, disposer d’images pour la calibration et la validation, et donc aussi de critères d’évaluation. La méthode la plus classique en radiothérapie est basée sur un seuil. En fonction de celui‐ci, la tumeur peut être délimitée. Alternativement, on peut partir des dérivées partielles du profil d’activité, c’est‐à‐dire du gradient. La segmentation consiste alors à localiser les pics ou les crêtes de gradient, qui correspondent aux contours de la cible/tumeur. Le gradient peut notamment être distordu en raison de problèmes de résolution. Pour améliorer cela, des techniques de « débruitage » et de « défloutage » sont utilisées afin de récupérer un gradient convenable et donc une segmentation plus correcte. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Après défloutage, le module du gradient est calculé et les lignes de partage des eaux sont déterminées. Une segmentation en petits volumes est alors obtenue et un algorithme de clustering hiérarchique est appliqué permettant de rassembler les morceaux similaires les uns aux autres. Une délimitation finale est alors obtenue et les contours DICOM‐RT sont générés pour représenter aux mieux le volume. Cette méthode a été validée sur des cancers tête et cou en 2007 et sur des tumeurs bronchiques en 2011. Comment cet outil, surtout utilisé en recherche, peut‐il devenir un outil médical applicable cliniquement ? Pour cela, les procédures ont évolué et les interactions manuelles sont réduites. Les algorithmes de débruitage et défloutage sont intégrés et tiennent compte des spécificités de la caméra (résolution, bruit). Le but est également de diminuer l’intervention humaine, notamment dans les paramétrages, et d’automatiser davantage les différentes opérations. L’algorithme va réaliser une pré‐segmentation de l’image. L’ordinateur va ainsi déterminer dans un premier temps les zones qu’il considère comme des cibles potentielles. Dans cette liste, l’utilisateur pourra choisir la cible qui sera délimitée et les images seront alors travaillées informatiquement pour aboutir à une segmentation finale. En fonction des résultats obtenus, l’utilisateur peut amener des corrections éventuelles (captation parasite, air, os, nécrose) et le transfert des contours se fera automatiquement de l’image TEP à l’image TDM. L’algorithme de défloutage a entièrement été repensé afin de permettre une nette amélioration de l’image. Le gradient peut ainsi être calculé de manière plus fiable, réduisant l’effet de sur‐
segmentation dans l’utilisation des lignes des partages des eaux. Le clustering est également remplacé par des algorithmes permettant de calculer une coupure entre le fond de l’image et la cible. Au final, seules 3 actions restent à la charge de l’utilisateur : - la sélection de l’endroit où est la cible, - l’élimination éventuelle de captations parasites, - la réponse à des questions binaires (oui/non pour les corrections air, os ou nécrose). Diminuer le nombre et la complexité des interventions manuelles permet d’augmenter la reproductibilité de la procédure. Dans le cas de l’image TEP, l’algorithme utilise une régularisation de type L1 (variation totale) afin d’éviter des artéfacts de déconvolution. En conclusion : En 2007 l’outil de segmentation était flexible mais relativement compliqué et principalement orienté vers la recherche. Mais avec la simplification de l’interface, du protocole et l’optimisation des algorithmes permettant d’obtenir un volume délimité au mieux, le logiciel permet un usage clinique et pourra peut‐être être commercialisé d’ici 2 ans, à l’horizon 2015. Question : Cela marche avec tous les traceurs ? Réponse : Les tests ont été effectués sur FDG pour l’instant. Avec des traceurs d’hypoxie, la segmentation est plus compliquée actuellement. Question : Cela a‐t‐il été testé en cours de traitement ? Réponse : Oui, des essais ont déjà été réalisés. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest 7. Segmentation d’organes à risque du pelvis masculin à
l’aide de superpixels
Maxime Guinin, Laboratoire QuantIF (EA4108-Litis), Rouen, AQUILAB,
Lille
La localisation sélectionnée pour cette étude est le pelvis masculin, dans le cadre du traitement du cancer de la prostate. Lors de la radiothérapie de ce type de cancer, la dose doit être faible pour les organes proches de la cible (vessie, rectum et tête fémorale), et plus importante au niveau de la prostate. Les examens entre patients sont très variables. En effet, la prostate peut présenter des formes multiples, des mouvements propres à chaque individu et les tissus avoisinants varient également d’un patient à l’autre. Deux algorithmes ont donc été choisis pour améliorer la segmentation : - la méthode des superpixels exposée aujourd’hui pour la segmentation des organes à risque, - la méthode parcimonieuse pour la segmentation de la prostate L’objectif de cette méthode est de simplifier l’image en la sur‐segmentant en plusieurs régions homogènes. L’image va donc être traitée pour obtenir un nombre donné de superpixels répartis sur une grille et placés de manière homogène. Le voisinage proche de chaque superpixels est analysé et les pixels les plus similaires y sont agrégés afin d’homogénéiser la région (et qu’il n’y ait ainsi plus de pixels isolés). Pour la partie dynamique de cette méthode, l’utilisateur détermine le nombre d’organes à risque qu’il veut segmenter. Un graphe d’adjacence est calculé à partir de l’image sur‐segmentée (ou surperpixelisée). Chaque nœud du graphe correspond à une région formée par le superpixel et les liens entre les nœuds représentent le voisinage entre chaque superpixels (les regions ayant des bords en commun). La valeur des nœuds du graphe étant la moyenne de niveaux de gris du superpixel etla valeur des liens entre les nœuds étant la différence euclidienne du niveau de gris entre chaque région. Lorsque la segmentation est en cours, les nœuds du graphe sont labélisés en fonction des régions de superpixels sur lesquels l’utilisateur peint (une région correspondant à un nœud).Enfin, la segmentation est réalisée par le biais d’un algorithme de diffusion sur graphe. Actuellement, cette méthode est développée sous forme d’un plugin MITK et permet de travailler en 2D et en 3D. Concernant notre utilisation, nous utilisons une 3D hybride à savoir, une sur‐
segmentation 2D sur toutes les coupes du volume. Cette étape permet d’éviter une fuite des superspixels sur les coupes adjacentes, notamment sur les images,IRM (car une épaisseur de coupe est assez grande). Le graphe d’adjacence est lui réalisé en 3D. Il y a davantage de nœuds qu’en 3D classique mais il y’a davantage d’adhérence aux bords (cela évite la fuite dans les autres coupes). La diffusion sur graphe peut ensuite être lancée en 2D comme en 3D. En conclusion : Différents points sont encore en cours d’évaluation, notamment : - le nombre de super pixels pour l’image en fonction de sa taille et de sa résolution Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest - la position et le nombre de germes saisis par l’utilisateur pour la diffusion du graphique (influence sur la segmentation) Question : Cette technique est‐elle adaptée à une région anatomique particulière ? Réponse : Elle n’est pas encore testée sur d’autres régions, mais ce n’est pas dépendant du traitement. D’autres problèmes viendront tout de même en raison des différents contrastes. Question : Pourquoi cette technique‐là ? Réponse : Pour sa rapidité. Des premières études de segmentation réalisées sur des scanners du foie montrent une très grande rapidité dans l’analyse de l’image. 8. Dosimetric
comparison between Tomotherapy and
RapidArc for FDG-PET based adapted dose-painting
and dose escalation in locally-advanced oropharyngeal
head and neck squamous cell carcinoma
Sarah Differding, MIRO, Brussels
Ce projet repose sur des tumeurs localement avancées de l’oropharynx. Le traitement standard est la radio‐chimiothérapie et le taux de récidive locale s’échelonne entre 20 et 30%. La récidive locale se situe le plus souvent dans le volume tumoral primaire, ce qui suggère qu’une augmentation de la dose dans ce même volume est nécessaire. A partir du dose painting, il serait possible d’adapter la dose en fonction de la captation du marqueur de FDG. Pour cela, une étude clinique multicentrique de phase III est nécessaire afin d’obtenir un recrutement suffisant, celle‐ci pouvant concerner divers algorithmes de calcul de doses et différents systèmes d’irradiation. Deux systèmes ont donc été comparés : TomoTherapyetRapidArc. Deux objectifs ont également été définis : - Intégrer ces deux systèmes dans une même étude clinique - Comparer de manière originale deux machines poussées à leur limite, tout en respectant un boost hétérogène et en diminuant les doses envers les organes à risque L’étude a été réalisée sur 5 patients avec une tumeur de l’oropharynx d’au moins 3 cm, ayant suivi une imagerie PET/CT combinée à un masque thermoplastique. La première étape consiste à délimiter la tumeur. La deuxième consiste à convertir le pic de FDG en valeur de dose à incrémenter. Cette conversion se fait grâce à une relation linéaire entre la médiane de l’uptake et son maximum (le minimum n’a pas été choisi car il est trop influencé par le background étant donné la faible résolution de l’image PET ). La troisième étape assure une robustesse contre les incertitudes géométriques pour le calcul de dose alors que la quatrième consiste à sous‐segmenter la tumeur en dessinant des courbes de niveaux sur l’image. Dans cette étude, la dose médiane est de 56 Gy (35 x 1.6 Gy) au niveau du PTV (volume cible planifié) électif, elle est de 70 Gy (35 x 2.0 Gy) au niveau du PTV thérapeutique. Une incrémentation de dose de 70 à 86 Gy au sein du GVT‐PET a été réalisée. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Deux phases ont été réalisées au sein de cette étude de comparaison dosimétrique. La première consiste à avoir la meilleure couverture possible des PTV tout en respectant les critères ICRU, et ainsi tenter d’obtenir la meilleure correspondance au niveau de la prescription hétérogène. La deuxième a pour objectif de respecter une couverture des PTV et du boost tout en essayant de diminuer au maximum les zones à risque. Durant la première phase, la comparaison permet de conclure que pour les PTV électif et thérapeutique, les deux machines sont capables de respecter la contrainte minimale requise selon les critères ICRU. La Tomothérapie est par contre statistiquement meilleure en termes de couverture. Pour vérifier la bonne conformité du HDV par dose painting, l’outil QVH est utilisé en complément. Il compare en chaque voxel du GPV‐PETla dose planifiée et la dose prescrite. Dans ce cas, RapidArc semble être meilleur. Les deux systèmes peuvent respecter les critères et les contraintes cibles dans les analyses oropharyngées. La Tomothérapie présente une distribution de doses plus homogène que RapidArc, mais ce dernier produit la meilleure conformité avec la prescription hétérogène du boost. Ceci pourrait être dû à la différence de largeur de collimateur (1cm pour la Tmothérapie contre 0.5cm pour RapidArc). La deuxième phase de l’étude sur les organes à risque est en cours. Pour conclure : Dans ce contexte de dose painting, la Tomothérapie et RapidArc présentent des résultats similaires en terme de distributions de doses. Les deux systèmes peuvent être utilisés dans une même étude ultérieure de phase III visant à valider une escalade de dose par dose painting dans les tumeurs localement avancées de l’oropharynx. Question :Le dose painting remet‐il en cause l’ITV ? Réponse : Il n’y a pas de concept d’ITV dans les tumeurs ORL. Il n’y a pas de mouvements aussi grands que dans le système pulmonaire. Question : Quelle est la marge du PTV dans la prescription hétérogène ? Réponse : Cela donne une dilatation de la prescription de 2.5mm Question : La quantification au PET est très mauvaise en raison du bruit et de l’effet de volume partiel. Finalement que signifie cette quantification à l’échelle du voxel ? Réponse : On se dirige vers les spots que l’on voit. La correction des volumes partiels est problématique et reste à améliorer. Le bord de la tumeur est en effet déterminé, mais savoir ce qu’il y a à l’intérieur est très compliqué. Une amélioration de caméra pourrait peut‐être aider à la bonne correction des volumes partiels. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest 9. High FDG uptake areas on pre-radiotherapy PET/CT
identifies preferential sites of local recurrence in non
small cell lung cancer (NSCLC) patients
Jérémie Calais, Médecine Nucléaire, Rouen
Le cancer broncho‐pulmonaire récidive fréquemment au niveau local ou loco‐régional, avec de mauvais pronostics lors de traitement chimiothérapique. Que devient la zone fixante par TEP sur ces zones de récidives lors d’un traitement par radiothérapie ? L’objectif consiste à bien contrôler localement, tout en limitant la dose aux zones avoisinantes comme les poumons ou la moelle. Des travaux précédents ont suggéré que la zone hyperfixante par TEP pré‐thérapeutique pouvait correspondre à la dose de récidive après radiothérapie. Réaliser du dose painting en FDG sur cette zone pourrait donc être une stratégie pour éviter la récidive. Après 3 à 12 mois, certains patients ont présenté une récidive. La question fut alors de savoir si cette dernière se situait dans la zone hyperfixante lors de la préthérapie. Si tel est le cas, il serait alors possible de déterminer un sous volume où la dose peut être ajustée et augmentée afin d’éviter la récidive. 20 patients avec des récidives locales accompagnées ont ainsi été observés et analysés. Pour cela, les images TEP de la pré‐thérapie ont été fusionnées avec le TEP de la récidive. Différents seuils ont été établis, pour finalement regarder à 40% et 90%. Ensuite, les volumes communs ont été comparés. En pré‐thérapeutique, la fixation supérieure à 70% est commune à l’image de la récidive. Dans certains cas, on arrive à 64% de volume commun. Dans d’autres situations, le volume pré‐
thérapeutique correspond au volume de récidive (correspondance des volumes supérieure à 70%) alors que parfois, la correspondance était mauvaise. Mais sur 20 patients, 17 présentaient une bonne correspondance entre le spot initial et celui de récidive. Travailler sur le hotspot permettrait donc de diminuer le volume d’irradiation tout en augmentant la dose. Les limites de ce travail se retrouvent dans les problèmes de recalage et la présence de fibrose au niveau des poumons. De plus, tous les patients ne sont pas concernés car cette méthode de s’applique pas aux sujets n’ayant pas récidivé ni à ceux qui ont développé des récidives non locales. Finalement, ces catégories de patients n’auront pas nécessairement besoin que l’on propose un boost dans le hotspot. Quoiqu’il en soit, ce travail confirme l’intérêt à porter au sous volume après un FDG, notamment au niveau du hotspot. Dans les cas de cancers bronchiques, proposer des augmentations de doses sur ces sous‐volumes hypermétaboliques serait intéressant en pré‐thérapeutique. Question : Où sont situées dans le temps les différentes images comparées ? Réponse : Certaines sont très proches, d’autres sont prises même un an après. Il s’agit ici de tumeurs T3N2. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Identification
of
the
mechanisms
of
radiosensitization by human papillomavirus (HPV) in
head and neck cancer cells
10.
Vanesa Bol, MIRO, Brussels
L’épidémiologie est très variable dans les cancers tête et cou. La consommation de tabac par exemple diminue au fil des ans, entraînant une diminution de certains cancers comme celui du palais ou du larynx. Mais au niveau de l’oropharynx, l’incidence des cancers augmente en corrélation avec un nouveau facteur épidémiologique : l’HPV. L’HPV est un virus AND également impliqué dans le cancer du col de l’utérus. Il profite d’une lésion pour s’insérer dans la cellule et y intégrer son AND au sein du génome, provoquant un cancer et donc une prolifération aberrante. En effet, les protéines virales E6 et E7 dérèglent la prolifération des cellules hôtes tout en inhibant les mécanismes d’apoptose. Les cancers HPV positifs sont différents des HPV négatifs. La localisation anatomique est surtout oropharyngée et les jeunes patients présentent moins de profils dépendants de l’alcool et/ou du tabac. Bien entendu, les marqueurs de la maladie sont également différents, la dérégulation de la protéine p53 étant moins marquée dans les cas de cancers HPV positifs. Mais surtout, après 5 ans, les HPV positifs possèdent une bien meilleure survie que les négatifs dans le cas d’un traitement par radiothérapie. Pourquoi cette différence de survie entre les deux types de cancers est‐elle si importante ? Pour répondre à cette question, des cultures in vitro de cellules HPV positives et négatives ont subi des traitements par radiothérapie et les impacts sur le métabolisme ont été analysés. Les réponses sont différentes entre les deux types cellulaires. En effet, les HPV positives présentent des systèmes de réparation de l’ADN plus lents et une apoptose plus marquée. En ce qui concerne l’hypoxie, les deux types de tumeurs présentent le même profil de vascularisation. Par contre le nombre de lymphocytes CD3 infiltrants est plus important dans le cas de tumeurs HPV positifs. Chez les patients avec ce type de cancer, on retrouve même des lymphocytes activés pour les épitopes du virus HPV. Si la tumeur s’est développée, l’échec du système immunitaire est bien évidemment également impliqué. Finalement, la meilleure efficacité d’une radiothérapie contre une tumeur HPV positive serait la résultante de deux facteurs : - une plus grande sensibilité des cellules au traitement - une présence plus importante de cellules immunitaires permettant un nettoyage optimal. Ce constat se confirme chez des souris immunodéficientes : l’action de la radiothérapie dans le cadre de tumeurs HPV positives est moins efficace. Question : Les profils d’imagerie sont‐ils également différents ? Réponse : Cela n’a pas été étudié, mais c’est en effet un critère à regarder. Question : Pourquoi les souris immunodéficientes HPV négatives ont‐elles une meilleure survie ? Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Réponse : C’est ici la limite du modèle de la souris. Il est aussi évident que l’impact du système immunitaire n’est observable que dans le cas d’une tumeur induite par le virus. Quant aux réelles raisons, elles sont inconnues. Correction des mouvements respiratoires en TEP :
comment déterminer les vecteurs de déplacement ?
11.
Audrey Pépin, Service de Médecine Nucléaire et Traitement de l’Image
CHU Amiens Sud
Les mouvements respiratoires entraînent un étalement des fixations en imagerie TEP, mais peuvent être également la cause d’artefacts en imagerie TDM. Cela induit une mauvaise correspondance entre les images TEP et TDM. Il en découle des problèmes de localisation entre les deux modalités d’où une correction de l’atténuation erronée et des biais de quantification. Pour pouvoir corriger les mouvements respiratoires, les constructeurs proposent de réaliser des acquisitions TEP en Mode‐List couplées à un dispositif de tracking du mouvement respiratoire. A partir de ces données acquises (i.e. Mode‐List et signal respiratoire) des méthodes de compensation, utilisées en routine clinique, ont été proposées. Ces méthodes ont néanmoins montrés leurs limites, notamment en allongeant le temps d’acquisition pour assurer une statistique de comptage suffisante. Pour éviter ce rallongement de la durée de l’examen, des méthodes de correction du mouvement respiratoire ont été développées, parmi lesquelles une méthode développé par l’équipe d’Amiens (MOSEM). Cette méthode consiste à appliquer les champs de déformation des tissus durant la reconstruction. Elle nécessite donc la connaissance préalable des vecteurs de déplacement des tissus durant le cycle respiratoire. Pour cela nous proposons une méthode de détermination des champs de déformation basée sur l’analyse de l’histogramme de la soustraction de deux volumes correspondant à deux positions de tissu du cycle respiratoire. Cette méthode permet de mettre en évidence les voxels où l’activité a varié au cours du temps. La validation des vecteurs de déplacement calculés se fera à l’aide d’un fantôme dont les mouvements non rigides sont connus. Question : Pourquoi ne pas utiliser un algorithme de recalage non rigide? Réponse : Parce qu’il est inutile de traiter les voxels dont l’intensité n’a pas variée au cours du cycle respiratoire. In vivo range verification in proton therapy using
prompt gamma imaging: simulations of clinical cases
12.
Edmond Sterpin, MIRO, Brussels
Les protons s’arrêtent à un endroit bien déterminé, dépendant des tissus traversés. Comparés aux photons, les protons déposent peu de dose en amont de la tumeur et pratiquement pas de dose en aval, ce qui est une qualité indéniable. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Pour conformer une tumeur avec des protons, il existe la technique de pencilbeamscanning qui permet d’adapter l’énergie et la position du faisceau rapidement. L’avantage du parcours fini des protons est fortement contrebalancé par les incertitudes dans la composition et la densité des tissus le long du parcours. L’avantage par contre des techniques photoniques vient justement de la robustesse vis‐à‐vis de ces incertitudes de densités traversées. Pour améliorer le calcul de range, il faut mieux connaître l’interaction des protons avec les tissus, optimiser la précision du calcul de dose, faire de l’optimisation robuste et donc trouver des incidences et des énergies pour que les traitements subissent moins les incertitudes géométriques. Une autre solution, plus radicale, est d’effectivement vérifier où s’arrêtent les protons. En regardant l’activité béta + par imagerie PET, l’activité peut être simulée et comparée à la mesure pour vérifier une correspondance. Mais cette approche est offline car il fautréaliser un PET après le traitement. Une autre solution provient de l’imagerie des gammas prompts, émis par les protons immédiatement pendant leur parcours. Cette imagerie peut être réalisée online. Une caméra en lame de couteau est utilisée. Les protons émettent des prompts gammas le long de la trajectoire que l’on peut détecter et intégrer par imagerie grâce à une technique MONTE CARLO. Ainsi, ceux qui sont détectés peuvent être comparés à la distribution de la dose. La descente du profil gamma promptétant corrélée au pic de Bragg, un profil de référence est obtenu et ce dernier peut être comparé à un profil mesuré, donnant une estimation chiffrée du déplacement du pic de Bragg. Cela permet d’avoir une précision de 1 à 2 millimètres. Pour appréhender chez le patient, étudier le système via MONTECARLO est nécessaire. Un code a été développé pour optimiser l’imagerie : le code 4P (Penelope Proton pour PBS treatment Planning). Pour forcer la détection des rares prompts gammas, il faut réaliser de l’« interaction forcing» durant 5‐6 heures en simulant 1 milliard de protons. L’expérience prototype a consisté à mesurer une cible en plastique, à simuler avec 4P et MCMPX, puis à comparer. Au final, une très bonne correspondance est observée. Au niveau des déplacements des ranges, le code 4P fait aussi bien que MCMPX. En milieu hétérogène de type poumon, quand on s’arrête dans le poumon, la précision sur l’estimationdu range est moins bonne car la corrélation avec le pic de Bragg est moin forte. Quand on s’arrête dans l’os après un passage dans un poumon, les prompts gammas sont moins bien émis (1/3 en moins). Cela a un impact dans la précision. Ceci signifie que dès que l’on se situe au niveau d’une interface de matériaux, les résultats sont moins précis. Chez le patient, un profil prompt gamma avec obtenu par des protons en pencilbeam scanning peut être analysé en fonction du temps. Peut‐on utiliser les prompts gammas pour réaligner la dose à chaque fois ? C’est tout à fait possible si une amplitude de 20% dans les profils gammas prompts est choisie et que toutes les amplitudessoient alignés. Il reste une erreur résultante de 0.6 mm pour la dose. En conclusion, le 4P permet de simuler de manière précise la détection de profils prompts gammas dans des géométries réalistes. Le temps d’analyse est de 5‐6 heures, ce qui est en cours d’amélioration. Dans la plupart des cas, une corrélation entre les prompts gammas et le range est Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest maintenue. La seule consigne est d’éviter de mesurer les prompts gammas se situant dans une interface avec fortes différence de densité. Question : Pour les algorithmes de type MONTECARLO, pourquoi choisir PENELOPE versus MCMPX ? Réponse : La comparaison s’est faite avec MCMPX car on a avait les ressources pour. Quant à PENELOPE, on possède une bonne maîtrise du code. 4P n’est devenu ensuite qu’une extension de PENELOPE. Question : La caméra prompt gamma permet‐elle de connaitre le sens, la géométrie ? Réponse : On peut en effet déterminer le sens du déplacement si le patient est bien positionné lors de la mesure. 13.
Synthèse du Technidazole
Pierre Bohn, Centre Henri Becquerel, Rouen
Les traceurs de référence pour l’hypoxie sont le FMISO et le FAZA. Ils sont disponibles pour le TEP mais restent relativement onéreux. De plus, le rapport signal/bruit dépend de la lipophilie et de la clairance. L’objectif est donc de trouver un traceur monophotonique, car moins cher et présentant des modulations moléculaires plus faciles. La synthèse du technidazole est aujourd’hui maîtrisée et répond à la charte imposée par les lois de la synthèse du médicament. L’analyse HPLC permet de distinguer 2 diastéréoisomères du technidazole appelés type A et type B. Le caractère isomère de la molécule est la conséquence d’une double liaison oxygène portée par le technétium se situant en position syn ou anti. Le rendement est optimisé. En effet, il est de 95% après une synthèse d’une durée de 10 minutes. De plus, après sa fabrication, la molécule est directement injectable in vivo. Avec une lipophilie de 0.9, cette molécule est donc davantage hydrophile. La présence d’une fonction amine laisse la possibilité d’y ajouter une extension fluorescente rendant la molécule bimodale. Les études in vitro, sur un modèle de glioblastome, montrent une captation du technidazole de 48h maximum chez des cellules en hypoxie. Les premières études in vivo chez la souris montrent une biodistribution de cette molécule. La captation se réalise dans le foie et l’intestin, et l’on observe une élimination rénale. En forçant le contraste, il est même possible d’observer une région captant le traceur au sein de la tumeur implantée chez une souris nude. En perspective, il est nécessaire de connaître la pharmacocinétique de la molécule chez la souris. De plus, la corrélation entre la captation du technidazole avec celle du FMISO sera étudiée dans un modèle tumoral. La corrélation entre la captation du technidazole avec l’expression du HIF1α le sera également. Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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Séminaire d’Animation Cancéropôle Nord‐Ouest Question : Le technidazole passe‐t‐il passivement à travers la membrane ? Réponse : A priori oui Question : La captation peut‐elle atteindre un seuil en fonction de l’hypoxie in vitro? Réponse : En effet, c’est une possibilité et des tests avec différents pourcentages d’hypoxie vont être réalisés pour répondre à cette question. Question : A‐t‐on une évaluation du temps nécessaire pour voir cette molécule sur le marché ? Réponse : En suivant la règlementation, il faut une dizaine d’années lorsque la preuve de concept est validée. De plus, la synthèse doit être agréée par des agences de santé, et il faut que le taux de pureté soit identique en fonction des différents manipulateurs. Question : Y‐a‐t‐il une différence entre les deux isomères du technidazole ? Réponse : Le comportement est le même. Localisation par TEP/TDM au FDG des sites de
récidive des cancers de l’œsophage après radiochimiothérapie et analyse des facteurs de risque
14.
LamyaaNkhali, Centre Henri Becquerel, Rouen
Le cancer de l’œsophage représente 4600 cas par an en France, il est la 3ème cause de décès par cancer digestif. A 5 ans, la survie n’est que de 10% Actuellement c’est l’association radio‐chimiothérapie qui permet de traiter ce type de cancer et ce, grâce à un protocole de 5‐Fluorouracile et Cisplatine couplé à une radiothérapie. L’objectif est de localiser, par TEP‐FDG, les sites de récidive par rapport aux volumes cibles d’irradiation après RCT exclusive. Il est important également d’analyser les facteurs de risque de récidive locale. Pour cela, l’étude a porté sur des patients traités par radio‐chimiothérapie pour un cancer de l’œsophage T2‐T4 et/ou N1. Une TEP‐FDG post‐thérapeutique a été réalisée et la TDM dosimétrique a été recalée avec cette dernière, objectivant ainsi la première récidive. Les patients ont été traités dans le schéma d’Herskovic (chimiothérapie avec Cisplatine 75 mg/m2 à J1 les semaines 1, 5, 8 et 11 + radiothérapie, avec 5‐Fluorouracile 1000 mg/m2 de J1 à J4 à chaque cycle, et enfin radiothérapie de 50 ou 50,4 Gy en fractionnement et étalement classique). Les études comparatives ont donc montré que le volume tumoral macroscopique (GTV) était le lieu le plus fréquent des récidives. Pour confirmer cela, une étude prospective d’augmentation de dose chez les patients à risque de récidive locale est envisageable. Idem sur les zones à haut risque de récidive locale (« hotspots »). Lille, le vendredi 20 décembre 2013
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