Association polyarthrite rhumatoïde et cirrhose biliaire primitive

Revue du Rhumatisme 74 (2007) 496–499
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Fait clinique
Association polyarthrite rhumatoïde et cirrhose biliaire primitive
Association between rheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis◊
Caroline Caramellaa, Jérôme Avouaca,*, Philippe Sognib, Xavier Puéchala,
André Kahana, Yannick Allanorea
a
Service de rhumatologie A, faculté de médecine, université René-Descartes, hôpital Cochin,
Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75014 Paris, France
b
Service d’hépatogastroentérologie, faculté de médecine, université René-Descartes, hôpital Cochin,
Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75014 Paris, France
Reçu le 19 mars 2006 ; accepté le 7 juin 2006
Disponible sur internet le 07 février 2007
Résumé
La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie auto-immune caractérisée par une destruction chronique des canalicules biliaires, touchant
principalement les femmes âgées entre 35 et 45 ans. Cette inflammation hépatique prolongée peut être à l’origine d’une cicatrice fibreuse pouvant
favoriser la survenue d’une cirrhose. Les manifestations cliniques fréquentes sont le prurit, l’asthénie ou un ictère mais la majorité des patients
sont asymptomatiques. Bien que la CBP puisse être responsable d’arthralgies par elle-même, la survenue d’une polyarthrite ou de synovites est
exceptionnelle. Néanmoins, cette hépatopathie est souvent associée à d’autres maladies auto-immunes comme le syndrome de Gougerot-Sjögren
pouvant être à l’origine de manifestations articulaires. L’association entre polyarthrite rhumatoïde (PR) et CBP, peu décrite dans la littérature, est
estimée entre 1,8 à 5,6 % des patients atteints de CBP. Nous rapportons deux cas de patientes avec PR sévère associée à une CBP et discutons
leur prise en charge thérapeutique spécifique en prenant en compte leur atteinte hépatique et la toxicité éventuelle de certains des traitements de
fond de la PR.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Cirrhose biliaire primitive ; Polyarthrite rhumatoïde ; Méthotrexate
Keywords: Primary biliary cirrhosis; Rheumatoid arthritis; Methotrexate
1. Introduction
La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une hépatopathie
chronique d’origine auto-immune caractérisée par l’apparition
progressive d’une cholestase. Le risque majeur de cette maladie est la destruction des canalicules biliaires pouvant conduire
à une cirrhose. La CBP est plus fréquente chez la femme et
survient habituellement entre la troisième et la cinquième
décade [1]. Plus de 50 % des cas de CBP découverts sont
* Auteur correspondant. Service de rhumatologie A, hôpital Cochin, 27, rue
du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France.
Adresse e-mail : [email protected] (J. Avouac).
◊
Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le
même volume de Joint Bone Spine.
asymptomatiques [2]. Les manifestations cliniques habituelles
sont l’asthénie, un prurit chronique, un syndrome de malabsorption, un xanthélasma ou un ictère. La CBP peut être responsable d’arthralgies, mais n’est pas associée à la survenue de
synovites ou de destructions articulaires radiologiques. Une des
caractéristiques de cette maladie est la présence dans le sérum
d’anticorps antimitochondrie avec une sensibilité d’environ
92 % et une spécificité de plus de 99 % [3,4]. La ponction–
biopsie hépatique met en évidence des signes d’inflammation
chronique non suppurative, de cholangite et de fibrose. Ludwig
et Scheuer ont décrit quatre stades de la maladie : lésions portales, lésions périportales, atteinte septale et présence de signes
de cirrhose. Sur le plan thérapeutique, l’acide ursodéoxycholique est efficace dans la prévention de la destruction hépatique, dans la diminution de la mortalité relative à l’hépatopa-
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doi:10.1016/j.rhum.2006.06.017
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thie et dans la réduction du recours à la transplantation hépatique [5].
D’autres maladies auto-immunes d’origine non hépatique
sont fréquemment associées avec la CBP comme le syndrome
de Gougerot-Sjögren, la sclérodermie systémique (syndrome
de Reynolds) et les thyroïdites [6], qui sont respectivement
mises en évidence chez environ 70 % [7], 15 % [8] 10 % [9]
des patients atteints de CBP. Seules deux études ont apprécié
l’association entre la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la CBP.
Ces études suggéraient une prévalence de la PR au cours de la
CBP allant de 1,8 à 5,6 % [2,10]. À notre connaissance, il
n’existe pas de données sur la fréquence de la CBP au sein
de larges cohortes de patients atteints de PR, mais il en existe
en revanche sur la fréquence des anticorps antimitochondries
qui est estimée à 18 % [11]. Nous rapportons deux cas de
patientes présentant l’association PR et CBP.
2. Cas no 1
En 1980, une femme de 62 ans avait développé des arthralgies inflammatoires symétriques des articulations métacarpophalangiennes (MCP), interphalangiennes proximales (IPP) et
métatarsophalangiennes (MTP). Les facteurs rhumatoïdes
étaient absents et les radiographies des mains et des pieds
étaient normales. La patiente avait alors été traitée par des
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). En 1985, la maladie s’était aggravée avec l’apparition de multiples synovites et
d’érosions des poignets typiques de PR, faisant débuter une
corticothérapie à la dose de 10 mg/j associée à de l’hydroxycholoroquine. Quelques mois plus tard, la patiente a développé
un prurit sans ictère associé à des altérations du bilan hépatique
qui montrait les résultats suivants : élévation des phosphatases
alcalines (PAL) à 234 UI/l (N <109 UI/l) et des gammaglutamyl transférases (GGT) à 76 UI/l (N <35 UI/l). Les autres
enzymes hépatiques étaient normales : aspartate aminotransférase (ASAT) à 25 UI/l, alanine aminotransférase (ALAT) à
32 UI/l et bilirubine totale à 9 μmol/l. La patiente ne consommait pas d’alcool et ne prenait pas d’autres médicaments. Les
sérologies des hépatites A, B et C étaient négatives et l’échographie hépatique était normale ne montrant ni dilatation des
voies biliaires ni sludge dans la vésicule biliaire. La présence
d’anticorps antimitochondries de type 2 à 1/1000 fit suspecter
le diagnostic de CBP, confirmé par la réalisation d’une ponction–biopsie hépatique montrant un stade 1 de la classification
de Ludwig et Scheuer. Afin d’éliminer un possible syndrome
de Sjögren associé, une biopsie des glandes salivaires accessoires a été pratiquée ne montrant pas d’infiltrat lymphocytaire, et
une recherche des anticorps anti-Ro(SSA) et La(SSB) a été
réalisée, s’avérant négative. La patiente a été traitée par
12 mg/kg d’acide ursodéoxycholique par jour permettant
l’amélioration du prurit et la régression des perturbations du
bilan hépatique. En 1988, la PR redevint active avec des synovites des mains et des épaules. La patiente reçut des injections
intra-articulaires de dérivés cortisoniques et le méthotrexate per
os fut instauré à la dose de 15 mg/semaine en association au
traitement initial permettant de contrôler les symptômes articulaires. La CBP resta asymptomatique malgré la persistance
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d’anticorps antimitochondries. Une ponction–biopsie hépatique
de contrôle fut réalisée en 1998 montrant la persistance de
lésions de stade 1. En 2002, la PR était contrôlée, mais la destruction de l’épaule a requis une intervention chirurgicale. Les
examens immunologiques ont alors montré la présence des facteurs rhumatoïdes à un taux 38 UI et des anticorps anti-CCP à
un taux de 50 UI. Le méthotrexate était parfaitement toléré
cliniquement et les tests hépatiques étaient normaux.
3. Cas no 2
Le second cas concerne une femme de 54 ans atteinte de
CBP depuis 1996. Le diagnostic avait été porté devant la
découverte lors d’un contrôle sanguin de routine d’un taux
élevé de phosphatases alcalines (135 UI/l, N <120 UI/l) et de
GGT (89 UI/l, N <43 UI/l). Les transaminases ainsi que le taux
de bilirubine totale étaient normaux. Elle ne prenait aucun
médicament et ne consommait pas d’alcool. L’échographie
hépatique était normale. Les examens immunologiques révélaient des anticorps antimitochondries de type 2 positifs ; les
autres autoanticorps — anticorps antinucléaires, ANCA, antimuscles lisses et anti-LKM1 — étaient négatifs. Une biopsie
hépatique révélait des signes de cholangite non suppurative
sans signe de fibrose ou de cirrhose. Elle reçut alors 13 mg/kg
d’acide ursodéoxycholique par jour, ce qui permit une normalisation du bilan hépatique.
En 1998, elle développa une polyarthrite symétrique touchant les mains (MCP et IPP) associée à des ténosynovites des
fléchisseurs responsables d’un syndrome du canal carpien. Il
existait un syndrome inflammatoire avec une vitesse de sédimentation à 34 mm à la première heure et une protéine C réactive à 32 mg/l. L’hémogramme était normal. La ponction articulaire ramenait un liquide synovial d’allure inflammatoire,
avec 16 000 éléments nucléés par mm3 à prédominance de polynucléaires neutrophiles, stérile. Les radiographies montraient
des érosions symétriques des MCP. Les examens immunologiques montraient la présence de facteurs rhumatoïdes à 300 UI et
des anticorps anti-CCP à 800 UI. Le test de Schirmer-I était
négatif ; il n’était pas détecté d’anticorps anti-Ro(SSA) et la
(SSB), et la biopsie des glandes salivaires accessoires était non
contributive. Le diagnostic de PR était retenu et une combinaison de traitements de fond associant de l’hydroxychloroquine,
de la sulfalazine et une corticothérapie à la dose de 8 mg/jour
était débutée. La maladie fut contrôlée pendant quatre ans avant
de rechuter en juin 2003, faisant ajouter au traitement de fond
initial du méthotrexate permettant une amélioration des symptômes articulaires et du syndrome inflammatoire biologique. La
CBP est restée asymptomatique jusqu’à présent, avec, notamment un bilan hépatique parfaitement normal (PAL 89 UI/l,
GGT 30 UI/l, ASAT 24 UI/l, ALAT 20 UI/l) sous méthotrexate.
4. Discussion
La CBP est une hépatopathie chronique, habituellement
considérée comme une maladie auto-immune, conduisant à
une fibrose progressive puis parfois à une cirrhose. La plupart
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des cas sont découverts à un stade asymptomatique [2]. Deux
des trois critères suivants sont nécessaires pour le diagnostic de
CBP :
● asthénie, prurit ou ictère ;
● présence d’anticorps antimitochondries ;
● signes histologiques d’inflammation hépatique non suppurative [1,12,13].
La CBP est connue pour être associée avec d’autres maladies auto-immunes, notamment le syndrome de Sjögren (environ 70 % des patients atteints de CBP) [7,14], la sclérodermie
systémique, le plus souvent dans la forme cutanée limitée
(association connue sous le nom de syndrome de Reynolds,
touchant environ 15 % des patients atteints de CBP) [8] et les
thyroïdites (environ 10 % des patients atteints de CBP) [9,15,
16]. La CBP peut être responsable d’arthralgies de par ellemême ou par le biais d’une association avec le syndrome de
Sjögren. Cette dernière association peut être à l’origine
d’arthrites habituellement non destructrices. Dans une série de
42 patients atteints de CBP [17], des radiographies systématiques des mains révélaient la présence d’érosions dans 31 % des
cas, mais des manifestations cliniques uniquement chez quatre
patients, cela signifiant qu’il n’est pas possible d’évaluer correctement le nombre de patients avec une PR établie répondant
aux critères de classification de l’« American College of Rheumatology » (ACR). Deux études portant sur une large série de
patients atteints de CBP suggéraient que la CBP était associée
à la PR dans 1,8 à 5,6 % des cas [2,10] ; néanmoins, il faut
noter que ces études n’utilisaient pas les critères de classification de l’ACR. Les autres données sont éparses et proviennent
le plus souvent de cas rapportés. Plusieurs études sont donc
nécessaires pour étudier la relation entre ces deux maladies,
en particulier des études de prévalence de la CBP au sein de
larges cohortes de malades atteints de PR.
La PR atteint le plus souvent le tissu conjonctif articulaire,
mais des atteintes extra-articulaires sont possibles. L’atteinte
hépatique induite par la PR demeure exceptionnelle, bien
qu’une hyperplasie des cellules de Kupffer et une stéatose
aient été décrites au préalable [8]. Les perturbations hépatiques
au cours de la PR sont le plus souvent induites par les traitements de fond [18].
Ces deux cas rapportés illustrent la possible association
entre PR et CBP. Les érosions radiologiques et la présence
d’anti-CCP étaient vraisemblablement en rapport avec la PR,
bien que la présence d’anticorps anti-CCP ait été décrite chez
4 % des patients atteints de CBP [19]. Il faut noter que dans le
cas 1, il existe un contraste entre l’arthropathie destructrice de
l’épaule ayant conduit à un geste chirurgical et les autres
lésions érosives. De telles arthropathies destructrices rapides
ont été décrites dans la CBP, touchant, notamment la hanche
[20]. Le diagnostic de CBP était sous-tendu par l’existence des
trois critères diagnostiques dans le cas des deux patients.
Aucun des patients ne satisfaisait aux critères consensuels de
2002 pour le diagnostic de syndrome de Sjögren [21]. L’évolution de la PR n’avait aucune particularité chez ces deux
patients atteints de CBP (chez un patient la PR est survenue
avant la découverte de la CBP et dans l’autre cas, elle est survenue après).
Cette association fait discuter l’hépatotoxicité des traitements de la PR. Le méthotrexate a été testé comme traitement
de la CBP dans les cas d’échec de l’acide ursodéoxycholique
[22–24]. Des données contradictoires ont été rapportées, mais
une récente étude de suivi pendant dix ans de patients atteints
de CBP suggérait que l’association méthotrexate plus acide
ursodéoxycholique était plus efficace que l’acide ursodéoxycholique seul en termes de survie avant transplantation hépatique. De plus, les effets secondaires liés au méthotrexate ont
été rapportés chez 24,5 % des patients atteints de CBP. Ces
effets secondaires étaient principalement des épisodes d’intolérance digestive, de toux, de stomatite ulcérée et d’alopécie
[22]. Un de nos deux patients a reçu du méthotrexate pendant
quatre ans et l’autre pendant 18 mois, avec une tolérance satisfaisante et une bonne efficacité sur les manifestations articulaires. L’évolution de la CBP chez ces deux patients semble être
classique, sans aucun évènement inattendu.
Nous rapportons deux cas d’association entre CBP et PR.
La coexistence de ces deux affections ne semble pas modifier
l’évolution de chacune des deux maladies. Nous suggérons
l’utilisation du méthotrexate pour traiter à la fois la PR et la
CBP en association avec l’acide ursodéoxycholique, cela avec
des risques faibles d’hépatotoxicité.
Des études sont nécessaires pour déterminer la prévalence le
l’association de ces deux affections. Nos données, ainsi que
celles de la littérature suggèrent que la découverte d’une cholestase isolée (principalement des taux élevés de phosphatases
alcalines) au cours d’une PR doit mener à une recherche d’anticorps antimitochondries.
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