MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES : LÉSIONS RÉNALES

microangiopathies thrombotiques
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES :
LÉSIONS RÉNALES ET EXTRARÉNALES
par
D. DROZ*, D. NOCHY**, L.-H. NOËL*,
D. HEUDES**, B. NABARRA*** et G. HILL**
Le terme de microangiopathie thrombotique (MAT) désigne une lésion de
l’endothélium des petites artérioles et des capillaires artériolaires entraînant la formation d’agrégats plaquettaires et de thromboses. La thrombopénie et l’anémie
hémolytique résultent de la consommation des plaquettes et de la fragmentation
des hématies dans les vaisseaux lésés.
Cette lésion est commune à deux ensembles cliniques : le purpura thrombotique
thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU) [1-4].
Le PTT, plus fréquent chez l’adulte, associe une fièvre, un purpura et une atteinte
neurologique prédominante, alors que les signes rénaux sont inconstants. À l’inverse,
le SHU frappe surtout le jeune enfant et l’atteinte rénale est constante alors que
les signes neurologiques sont plus rares. Sa survenue au décours d’une diarrhée
infectieuse caractérise le SHU typique, épidémique, par opposition au SHU nondiarrhéique, atypique ou sporadique [5, 6]. En fait, les manifestations cliniques
respectives du SHU et du PTT sont liées à la distribution particulière des lésions
de la microcirculation.
Une MAT peut se développer au cours de nombreuses maladies. On distingue
ainsi : 1) les MAT associées aux infections bactériennes avec production de vérotoxine, aux infections virales (en particulier au virus de l’immunodéficience
humaine ou VIH), aux cancers et aux drogues anticancéreuses, à la transplantation d’organe et aux traitements immunosuppresseurs, aux radiations ionisantes,
au lupus érythémateux disséminé (LED) et au syndrome primaire des anticorps
* Service de néphrologie et unité 507 de l’INSERM, hôpital Necker, 149-161, rue de Sèvres, 75743
Paris Cedex 15.
** Service de néphrologie et unité 430 de l’INSERM, hôpital Broussais, 96, rue Didot, 75674 Paris
Cedex 14.
*** Unité 345 de l’INSERM, hôpital Necker, 149-161, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
(www.medecine-flammarion.com)
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2000
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TABLEAU I. — PRINCIPALES
D. DROZ ET COLL.
FORMES ÉTIOLOGIQUES DES
MAT
I. Formes associées
1. MAT et infection à vérotoxines
2. MAT et infection virale (VIH)
3. MAT et affection maligne
– cancer métastatique
– drogues anticancéreuses
4. MAT et transplantation
– transplantation rénale
– immunosuppresseurs
5. MAT et irradiation
6. MAT associées au lupus érythémateux disseminé et au syndrome primaire des anticorps
antiphospholipides
7. MAT associées à la grossesse et au post-partum
8. MAT et hypertension artérielle maligne et sclérodermie
9. MAT associées à la maladie de Castleman et au syndrome POEMS
II. Formes idiopathiques
III. Formes héréditaires et familiales
antiphospholipides (APL), à la grossesse et au post-partum, à l’hypertension artérielle maligne et à la sclérodermie, à la maladie de Castleman et au syndrome
POEMS, 2) les formes idiopathiques et 3) les formes familiales (tableau I).
L’activation des cellules endothéliales des petits vaisseaux est le prélude essentiel
à la formation des agrégats plaquettaires et des thromboses caractéristiques des
MAT [7]. L’endothélium a deux fonctions essentielles : il constitue la principale
barrière à la migration des cellules sanguines vers le secteur tissulaire et il exerce
une action anti-coagulante. En effet, l’endothélium normal produit la prostacycline,
le monoxyde d’azote, la thrombomoduline, la protéine S et l’activateur tissulaire
du plasminogène qui préviennent l’activation plaquettaire et la formation de fibrine.
De plus, la surface endothéliale est recouverte d’un glycocalyx très riche en
héparane-sulfate qui lie l’anti-thrombine III, elle-même inhibitrice de la thrombine.
L’endothélium peut être directement activé par des anticorps spécifiques, des
toxines bactériennes comme les vérotoxines, des toxiques chimiques, des facteurs
mécaniques. Son activation indirecte résulte de l’action des cytokines, en particulier
du TNFα et de l’IL-1β, libérées par les macrophages et les cellules avoisinantes
en réponse à un agent infectieux, une endotoxine bactérienne ou des complexes
immuns [7]. L’activation endothéliale entraîne la production de chémokines et stimule l’expression des molécules d’adhérence leucocytaire et l’activité procoagulante. En effet, l’endothélium activé sécrète le facteur von Willebrand (vWF),
l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène et le facteur tissulaire activant la voie
extrinsèque de la coagulation [7]. Toutes ces molécules contrecarrent l’action anticoagulante normale. Alors que le recrutement des leucocytes et l’activité procoagulante coexistent dans la plupart des activations endothéliales d’origine inflammatoire, l’activité procoagulante est nettement prépondérante dans les MAT.
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
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Le vWF endothélial est un multimère, stocké avec la P-sélectine dans les grains
de Weibel-Palade. Il est aussi présent dans la matrice sous-endothéliale. Le vWF
favorise l’agrégation plaquettaire. Le vWF libéré dans le plasma par la cellule
endothéliale activée se fixe à son récepteur plaquettaire la glycoprotéine GP1bIX-V, qui à son tour active l’intégrine plaquettaire αIIβ3 responsable de l’agrégation plaquettaire. Les forces de cisaillement qui s’exercent sur l’endothélium, particulièrement dans les vaisseaux altérés, modulent la sécrétion endothéliale du
vWF [8]. L’agrégation plaquettaire est aussi amplifiée par la libération du vWF
plaquettaire et la thrombine. Dans certaines formes de PTT et de SHU le plasma
contient des multimères anormaux du vWF, ayant une très grande capacité d’agrégation plaquettaire, surtout aux points où les forces de cisaillement sont importantes [9]. Le déficit congénital ou acquis de la métalloprotéase clivant
normalement le vWF et prévenant ainsi la formation des multimères agglutinants,
a été mis en évidence dans le PTT et pourrait constituer, dans certains cas, un
facteur essentiel dans l’apparition de la MAT (voir le chapitre de M. Furlan dans
ce volume).
Dans ce chapitre, nous décrirons les lésions rénales des MAT, puis les formes
particulières associées aux différentes conditions pathologiques. Les formes héréditaires et familiales ainsi que celles associées à la maladie de Castleman et au
syndrome POEMS sont traitées ailleurs dans ce volume, et nous renvoyons le
lecteur aux chapitres correspondants.
LÉSIONS RÉNALES DES MAT
Description des lésions
L’altération endothéliale s’étend de l’artériole afférente au flocculus glomérulaire. Toutefois, l’intensité et la diffusion des lésions sont très variables au sein
d’une même biopsie. L’atteinte des tubes et de l’interstitium est constante, souvent
sévère, avec nécrose épithéliale tubulaire et œdème interstiel. On distingue trois
aspects lésionnels [10].
ATTEINTE
GLOMÉRULAIRE ET ARTÉRIOLAIRE
L’atteinte prédominante des glomérules et des petites artérioles caractérise les
formes glomérulaires de MAT.
Les lésions glomérulaires sont frappantes, mais peuvent être limitées à quelques
glomérules. Les glomérules atteints sont volumineux, avec des flocculus denses et
des lumières capillaires peu visibles. Les parois capillaires sont épaissies en raison
de l’élargissement de l’espace sous-endothélial. Les cellules endothéliales sont très
turgescentes et bombent dans la lumière capillaire (voir Planche couleurs Fig. II A).
Les cellules mésangiales sont aussi turgescentes, mais ne proliférent pas. La matrice
extracellulaire mésangiale est œdémateuse, fibrillaire et son expansion dans l’espace
sous-endothélial donne, sur les imprégnations argentiques, un aspect en double contour
à la paroi capillaire périphérique (voir Planche couleurs Fig. II B). La lumière capillaire est ainsi très réduite. L’œdème mésangial est parfois si important que la matrice
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D. DROZ ET COLL.
extracellulaire est raréfiée réalisant au maximum un aspect de mésangiolyse (voir
Planche couleurs Fig. II C) ; ces lésions de mésangiolyse sont rares dans les formes
habituelles.
Certaines lumières glomérulaires sont obstruées par des hématies agglutinées,
des polynucléaires, des thrombi plaquettaires ou fibrineux (voir Planche couleurs
Fig. II D). On peut observer des glomérules volumineux, aux lumières capillaires
dilatées emplies d’hématies. Cet aspect de glomérule paralytique ou « apoplectique » est lié à l’obstruction de l’artériole efférente. Enfin, certains glomérules sont
ischémiques avec des parois capillaires plissées.
Les podocytes ont un cytoplasme abondant, chargé de gouttelettes hyalines et
de vacuoles. De façon très exceptionnelle on peut observer quelques croissants
épithéliaux.
L’atteinte de l’artériole préglomérulaire est constante. Dans le SHU postinfectieux
de l’enfant, elle se limite à une turgescence de l’endothélium, un élargissement de
l’espace sous-endothélial et un œdème de l’intima et de la média, réduisant la
lumière vasculaire. À un degré de plus, il existe des thromboses fibrineuses ou faites
d’hématies agglutinées, de matériel hyalin et de débris cellulaires. Les thromboses
sont peu nombreuses et s’étendent parfois du hile glomérulaire jusqu’aux lumières
capillaires périphériques. La nécrose des myocytes est exceptionnelle.
L’étude ultrastructurale précise les altérations cellulaires et matricielles. La
cellule endothéliale est turgescente et contient de nombreux organelles, mais n’est
pas nécrosée. Alors que la lamina densa est normale, la cellule endothéliale est détachée de la membrane basale (fig. 1A, 1B). L’espace sous-endothélial élargi est comblé par un matériel très lâche, floconneux, peu dense aux électrons, contenant des
débris cellulaires, des hématies fragmentées, des plaquettes et quelques faisceaux
de fibrine (fig. 1C, 1D). Parfois, on observe une très fine lame basale sous la cellule
endothéliale détachée (voir fig. 1B). La cellule mésangiale est gonflée avec un cytoplasme riche en lysosomes et gouttelettes lipidiques. La matrice mésangiale est
oedèmateuse et fibrillaire. Le glissement de la matrice mésangiale dans l’espace
sous-endothélial vers la périphérie de l’anse capillaire participe au comblement de
cet espace et crée l’aspect en double contour visible en microscopie optique. Les
altérations de l’endothélium artériolaire sont identiques à celles de l’endothélium
glomérulaire. En résumé, l’analyse morphologique montre que la lésion endothéliale est constante et primordiale et que la thrombose n’est que la conséquence de
cette lésion ; elle objective également les altérations mésangiales.
L’immunofluorescence montre surtout la présence de fibrine le long des parois
glomérulaires et, de façon plus intense, dans les thromboses glomérulaires et artériolaires. Des filaments endomembraneux d’IgM, de C3 et de C1q sont souvent
présents dans les glomérules ainsi que dans les lumières et les parois artériolaires.
ATTEINTE
ARTÉRIELLE
L’atteinte prédominante des artéres interlobulaires et des artérioles caractérise
les formes artérielles de MAT.
Les cellules endothéliales sont très turgescentes. Les lumières vasculaires sont
comblées par un œdème de l’intima (endartérite mucoïde), des hématies plus ou
moins fragmentées, des leucocytes. Les thromboses fibrineuses sont fréquentes.
La média est œdémateuse et étirée et le diamètre vasculaire global est augmenté
(voir Planche couleurs Fig. III A à C). Dans les cas sévères, les myocytes sont
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A
B
C
D
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FIG. 1. — Microscopie électronique. Coloration par l’uranyl-plomb. A) Anse capillaire glomérulaire avec un espace clair sous-endothélial contenant un matériel floconneux, peu
dense aux électrons. Le podocyte est normal. La cellule endothéliale est détachée de la
membrane basale, mais est viable ↑. × 30 000. B) Présence d’un fin liseré membranoïde
entre le dépôt clair et la cellule endothéliale ▲. × 32 500. C) Dépôt de fibrine dans l’espace
sous-endothélial ↑↑, ainsi que quelques débris cytoplasmiques ↑. × 36 500. D) Amas de
plaquettes dans la lumière capillaire contre la cellule endothéliale ↑↑. × 30 000.
nécrosés et les dépôts de fibrine s’accumulent dans la média, mais il n’y a pas
d’inflammation périvasculaire. À un stade plus évolué, la prolifération des myofibroblastes dans l’intima et l’élaboration de collagène donne un aspect en bulbe
d’oignon aux parois vasculaires (voir Planche couleurs Fig. III D). La phase d’organisation des thromboses vasculaires s’accompagne parfois d’une prolifération
176
D. DROZ ET COLL.
excessive des cellules endothéliales, réalisant des formations « gloméruloïdes » au
pôle vasculaire des glomérules. Décrites dans le PTT, ces structures sont très
exceptionnelles dans notre expérience.
L’atteinte sévère des artéres interlobulaires entraîne l’ischémie des glomérules
avec rétraction des flocculus et plissement des parois capillaires. Toutefois, l’élargissement de l’espace sous-endothélial reste souvent bien visible. On peut observer
des lésions ischémiques sévères des glomérules du cortex superficiel et des lésions
de MAT dans les glomérules juxtamédullaires.
NÉCROSE
CORTICALE
La nécrose ischémique du parenchyme rénal est d’étendue variable, limitée à
un petit groupe de tubes et de glomérules dans les formes focales et intéressant
l’ensemble du cortex superficiel dans les formes diffuses. Elle s’observe chez 10
à 30 p. 100 des enfants et moins de 10 p. 100 des adultes. Les lésions de MAT
glomérulaire et artérielle sont constantes dans le cortex profond non infarci ; les
lumières des artéres interlobulaires ou celles des artéres arquées sont obstruées par
une endartérite fibroproliférative et fibrineuse. La calcification des foyers infarcis
est habituelle au stade tardif.
Les trois aspects lésionnels décrits peuvent s’associer sur une même biopsie. Si
les formes glomérulaires caractérisent classiquement les MAT de l’enfant et les
formes artérielles plus volontiers celles de l’adulte, l’association des lésions est
assez fréquente, même dans les SHU typiques postdiarrhéiques du nourrisson [10].
Étude morphométrique
Dans le but de préciser l’atteinte artériolaire, nous avons mesuré la surface et
le diamètre de la lumière, de la média et de toute la paroi vasculaire de 83 artérioles
afférentes dans les MAT, en les comparant aux artérioles de sujets normaux et de
sujets hypertendus. Les conclusions sont les suivantes : 1) il existe une hypertrophie nette des cellules musculaires lisses de l’appareil juxtaglomérulaire dans
11 p. 100 des cas de MAT ; 2) les lumières vasculaires sont réduites. De plus, la
média est épaissie en raison du gonflement cellulaire. La média est étirée, même
à une phase précoce. L’étirement est encore plus net dans les vaisseaux
thrombosés ; 3) comme dans les reins normaux et dans ceux des patients hypertendus, il existe une corrélation positive entre la largeur de la lumière des capillaires glomérulaires et celle des artérioles afférentes, mais celle-ci est plus étroite
dans les MAT.
L’hypertrophie musculaire lisse est bien connue dans l’hypertension artérielle
maligne. Les MAT de notre étude sont d’origine variée et l’hypertrophie de la
média vasculaire parait être une altération commune à toutes les formes de MAT.
Cette constance de l’atteinte de la cellule musculaire lisse, déjà mise en évidence
par l’analyse morphologique simple, pose plusieures questions. Dans les MAT, la
cellule musculaire lisse est-elle une cible au même titre que la cellule endothéliale ? Quelles sont les conséquences de l’atteinte musculaire sur la contractilité
du vaisseau ? Quels sont les mécanismes de l’étirement de la média et quel est le
rôle des substances vasodilatatrices comme le NO et la prostacycline, ainsi que
celui de la thrombose ?
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
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FORMES ÉTIOLOGIQUES PARTICULIÈRES DES MAT
MAT et vérotoxines
L’association MAT et infection bactérienne avec production de vérotoxine est
dorénavant bien établie [11]. Elle concerne près de 90 p. 100 des jeunes enfants
atteints de SHU en Amérique du Nord et en Europe de l’Ouest. Dans 70 p. 100
des cas il s’agit d’une infection à E. coli 0157 : H7 producteur de vérotoxine, mais
d’autres sérotypes ont été incriminés. Les circonstances de survenue ainsi que les
signes cliniques et biologiques sont caractéristiques et correspondent au SHU
« typique » [12-13]. Après une phase prodromique, marquée par une diarrhée, sanglante dans 60 p. 100 des cas, les enfants développent une insuffisance rénale
aiguë, avec anurie dans la moitié des cas. L’anémie sévère, la schizocytose et la
thrombopénie sont constantes. Une leucocytose à polynucléaires neutrophiles peut
être notée, constituant pour certains un élément de mauvais pronostic. Les signes
extra-rénaux sont relativement fréquents avec une atteinte digestive sévère dans
7 p. 100 des cas, une atteinte neurologique avec coma ou convulsions dans
20 p. 100 [14]. Une atteinte pancréatique avec l’apparition d’un diabète et une
atteinte cardiaque ont été signalées dans quelques observations (revue in [14]).
Les lésions rénales comportent une atteinte glomérulaire et artériolaire prédominante dans 57 p. 100 des observations [14]. La nécrose corticale est présente
dans 30 p. 100 des cas. L’atteinte artérielle est exceptionnelle et ne concerne que
3 p. 100 des biopsies précoces [14]. Les documents histologiques extrarénaux sont
peu nombreux [15, 16]. Les lésions de MAT intéressent surtout les vaisseaux de
la muqueuse colique et du cerveau alors que l’atteinte du cœur et du pancréas
endocrine sont plus rares (30 p. 100).
L’évolution de l’atteinte rénale est favorable à cours et moyen terme, avec
62 p. 100 de guérison et 12 p. 100 de séquelles modérées. L’insuffisance rénale
terminale d’emblée concerne 3 p. 100 des cas, et 18 p. 100 gardent une insuffisance rénale chronique aprés l’épisode aïgu [14]. À plus long terme, le pronostic
rénal est étroitement corrélé à l’extension des lésions sur la biopsie initiale, ce
qui justifie la réalisation de celle-ci [17]. En effet, la rebiopsie systématique faite
un an après l’épisode aigu a montré que les glomérules atteints devennaient scléreux [10]. Le développement ultérieur de lésions glomérulaires de hyalinose
segmentaire et focale a été rapporté et est peut être secondaire à la réduction
néphronique [18].
Les vérotoxines paraissent directement impliquées dans le développement des
lésions de la microcirculation [11]. Les vérotoxines 1 (ou toxines Shiga-like) et 2
sont des exotoxines composées d’une sous-unité A et de plusieures sous-unités B.
Les unités B se lient à leur récepteur cellulaire spécifique, le globotriaosylcéramide
ou Gb3 ; l’unité active A est alors internalisée et inhibe la synthèse protéique cellulaire. Les études expérimentales ont montré un parallélisme entre la distribution
tissulaire du Gb3 et celle des lésions de MAT [19]. Chez l’homme, les vérotoxines
se fixent à la muqueuse intestinale, gagnent les vaisseaux digestifs — provoquant
la colite hémorragique, et se répandent dans la circulation sanguine. Les cellules
tubulaires rénales expriment les récepteurs Gb3 [19], ce qui peut expliquer les
lésions sévères de nécrose épithéliale tubulaire observées dans le SHU. La fixation
des vérotoxines à l’endothélium glomérulaire normal varie en fonction de l’âge et
paraît plus importante chez le jeune enfant que chez l’adulte [19]. Toutefois, le
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D. DROZ ET COLL.
TNFα et L’IL-1β, ainsi que le lipopolysaccharide bactérien induisent l’expression
endothéliale du Gb3 et favorisent la liaison de la vérotoxine. Celle-ci pourrait aussi
se fixer directement à la cellule mésangiale [20].
Microangiopathies thrombotiques et infection par le VIH
En 1984, Boccia et coll. rapportent la première observation de SHU apparu chez
un homme atteint de SIDA et traité par chimiothérapie pour une maladie de Kaposi
[21]. Depuis de nombreux cas ont été publiés, dont 2 séries parisiennes [22, 23].
En 1995, les MAT représentaient le tiers des causes d’insuffisance rénale aiguë
observée chez les malades infectés par le VIH hospitalisés en néphrologie et la moitié des SHU-PTT observés étaient associés au SIDA [23]. Depuis l’introduction de
la trithérapie, l’incidence des MAT associées au SIDA a nettement diminué.
La MAT survient surtout chez l’adulte caucasien ayant un déficit immunitaire
profond. L’insuffisance rénale est constante et nécessite d’emblée le recours à
l’hémodialyse dans 20 p. 100 des cas [22]. L’anémie hémolytique et la thrombopénie sont constantes, mais les schizocytes sont rarement retrouvés [22, 23]. Il
existe une hypertension artérielle sévère dans 50 p. 100 des cas. Des signes neurologiques récents (convulsions, troubles cérébelleux, coma) sont présents dans la
majorité des cas [22, 23].
Les lésions histologiques rénales sont celles d’une MAT artérielle. Ainsi, dans
les 10 biosies rénales que nous avons examinées, l’atteinte vasculaire est constante,
frappant les artérioles et les artéres interlobulaires et certains aspects histologiques
sont proches de ceux de la sclérodermie. L’atteinte glomérulaire est présente dans
8/10 cas, diffuse dans 5 et segmentaire dans les 3 autres. Dans 2 cas l’atteinte
vasculaire est isolée, entraînant une ischémie glomérulaire sévère. La nécrose corticale est rare (10 p. 100 des cas) [22, 24]. Les lésions de nécrose épithéliale tubulaire sont constantes et sévères.
Trois particularités morphologiques des MAT associées au VIH sont à souligner : 1) la fréquence des inclusions nucléaires caractéristiques du cytomégalovirus (CMV), observées dans près de 40 p. 100 des biopsies [22], 2) la présence de
structures tubulo-réticulaires visibles dans les cellules endothéliales à l’examen
ultra-structural et 3) l’association possible aux autres lésions rénales du SIDA.
Les inclusions cytomégaliques siègent dans les cellules endothéliales [22]. De
fait, parmi les étiologies des MAT associées au SIDA on a souligné la fréquence
d’une infection évolutive à CMV, alors qu’une infection à entérobactérie sécrétrice
de vérotoxine est plus rarement prouvée [22, 23]. Le traitement chimiothérapique
pour une maladie de Kaposi a aussi été incriminé comme facteur causal possible
[21, 23]. Enfin, l’infection de la cellule endothéliale par le VIH pourrait constituer,
chez les sujets prédisposés, la cause directe de la MAT [25].
Les structures tubulo-réticulaires intra-endothéliales observées en microscopie
électronique correspondent à des amas d’interféron ; elles ne sont pas spécifiques
des MAT car elles sont aussi présentes dans les autre atteintes rénales du SIDA
[26]. Certaines observations rapportent l’association des lésions de MAT à celles
d’une néphropathie associée au VIH (HIVAN) ou d’une glomérulonéphrite à
dépôts de complexes immuns [22]. Parmi nos observations, une comportait aussi
des lésions de HIVAN avec podocytose intense et une autre la précipitation
massive de cristaux de Foscavir dans les glomérules.
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
179
L’évolution des MAT associées au VIH est défavorable avec 30 p. 100 de décès
précoces et 30 p. 100 d’insuffisance rénale définitive [22, 23]. Toutefois, la régression de l’insuffisance rénale est possible dans les formes avec atteinte glomérulaire
pure [22], mais les rechutes sont fréquentes après l’arrêt du traitement [23].
L’atteinte histologique extra-rénale est documentée dans de rares observations et
montrent la diffusion des thromboses fibrineuses ou plaquettaires aux petits vaisseaux de la rate, du pancréas, du cœur et de la moelle osseuse [23, 27, 28].
MAT et affections malignes
L’association MAT et affection maligne recouvre deux conditions cliniques distinctes [29]. La première est la survenue d’une anémie hémolytique microangiopathique compliquant un adénocarcinome métastatique ; dans la seconde, plus
fréquente, la MAT apparaît au décours d’une chimiothérapie, alors que la maladie
tumorale est en rémission.
La majorité des adénocarcinomes métastatiques compliqués de MAT sont d’origine gastrique (47 p. 100), suivis par les adénocarcinomes mammaires et pulmonaires [29]. Il s’agit le plus souvent de tumeurs mucosécrétantes. Les signes
cliniques sont sévères et l’évolution rapidement péjorative, avec atteinte neurologique et pulmonaire alors que l’atteinte rénale est rare. Les données histologiques,
recueillies à l’autopsie, montrent la présence de thrombi fibrineux dans les petits
vaisseaux pulmonaires (90 p. 100), cérébraux, myocardiques et rénaux. Les emboles de cellules tumorales ont probablement un rôle prépondérant dans la formation
des microthromboses. En effet, en adhérant à l’endothélium, étape nécessaire à la
formation des métastases, les cellules tumorales peuvent interagir avec les facteurs
de la coagulation, les plaquettes et les leucocytes.
Les MAT associées aux chimiothérapies sont plus fréquentes et l’atteinte rénale
est souvent prédominante, réalisant un SHU. La mitomycine C est la drogue la plus
fréquemment incriminée, administrée seule ou en association avec le fluorouracile
et la doxorubicine, ou un agent hormonal [30, 31]. L’incidence du SHU compliquant un traitement par la mitomycine varie de 2 à 10 p. 100 et est liée à la dose
cumulée, survenant rarement chez les malades ayant reçu moins de 30 mg/m2 et
moins de 2 cycles. D’autres associations médicamenteuses contenant la bléomycine, le carboplatine, la daunorubicine, la cytarabine, le cyclophosphamide et la
vincristine ont aussi été impliquées [29, 32]. Plus récemment, plusieures observations de SHU avec MAT ont été rapportées chez des malades traités par la gemcitabine pour un adénocarcinome pancréatique ou bronchopulmonaire [33, 34].
Les caractéristiques cliniques et histologiques des MAT associées à la mitomycine (et à la gemcitabine) sont bien documentées. Les premiers signes apparaissent
en moyenne 11,5 mois après le début de la chimiothérapie, alors que l’affection
maligne est en rémission. Ils associent une insuffisance rénale, une thrombopénie,
une anémie hémolytique. L’hypertension artérielle est fréquente de même que
l’œdème pulmonaire. L’aggravation de la symptomatologie pulmonaire par les
transfusions sanguines est caractéristique.
Les lésions rénales des MAT liées à la mitomycine sont particulières par
l’importance de la mésangiolyse, entraînant la ballonisation et la dilatation anévrysmale de certains lobules glomérulaires. L’atteinte artériolaire est constante et
sévère avec nécrose des myocytes. L’importance des anomalies nucléaires mésangiales a été soulignée, mais elle est inconstante [31]. On observe fréquemment la
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D. DROZ ET COLL.
présence de cellules spumeuses dans les lumières capillaires glomérulaires ou
artériolaires, indiquant la résorption de thromboses anciennes. Ces aspects correspondent à une évolution chronique de la MAT. Les données autopsiques montrent
l’atteinte des petits vaisseaux pulmonaires et cérébraux alors que celle des autres
organes est plus rare.
Les études expérimentales ont précisé le mécanisme des lésions. En effet, la
perfusion de mitomycine dans l’artére rénale du rat entraîne successivement la
lésion de l’endothélium, l’accumulation des plaquettes dans l’espace sous-endothélial et le dédoublement des parois capillaires glomérulaires, réalisant l’aspect
typique de la MAT [35]. In vitro, la mitomycine diminue la synthèse de prostacycline des cellules endothéliales en culture, favorisant ainsi l’agrégation plaquettaire
et la formation de thrombose [36].
En dehors des drogues anticancéreuses, quelques observations de MAT glomérulaire et artériolaire avec insuffisance rénale sévère ont été rapportées chez des
patients traités par l’interféron α2b pour une leucémie myéloïde chronique [37]. Il
faut souligner que l’interféron α2b administré en dehors de ce contexte n’entraîne
pas cette complication. On peut également citer les MAT avec PTT associées à la
prise de ticlopidine qui se développent dans les deux premières semaines chez
0,02 p. 100 des malades ayant eu une angioplastie avec pose de stent [38].
MAT et transplantation d’organe
Plusieurs points doivent être considèrés. La MAT peut récidiver sur le rein transplanté. Certains médicaments immunosuppresseurs, en particulier les inhibiteurs
de la calcineurine comme la ciclosporine (Csa) et le tacrolimus (FK506), peuvent
entraîner une MAT rénale. Enfin, les lésions du rejet chronique d’allogreffe rénale
comportent dans 5 p. 100 des cas une glomérulopathie, dont l’aspect morphologique est identique à celui de la MAT.
Le risque de récidive de la MAT sur le rein transplanté est difficile à évaluer,
important pour certains auteurs [39] et faible pour d’autres [40]. Une méta-analyse
récente, portant sur 127 malades transplantés pour MAT rénale, estime le taux de
récidive à 27,8 p. 100 [41]. Plusieurs facteurs sont associés à la récidive comme
l’âge plus élevé, la rapidité d’ évolution de la maladie initiale, la transplantation
précoce, l’origine familiale du greffon et l’utilisation des inhibiteurs de la calcineurine [41]. La récidive se développe dans le premier mois de la greffe et entraîne
la perte du transplant dans la moitié des cas [41].
Certains transplantés rénaux traités par la Csa, développent un SHU avec lésions
de MAT de novo dans les premières semaines de la greffe [42, 43]. Cette éventualité rare s’observe dans 3 à 4 p. 100 des cas [44, 45]. L’insuffisance rénale réapparaît quelques jours après l’introduction de la Csa, alors que la reprise de fonction
du greffon était satisfaisante. Les anomalies hématologiques sont inconstantes
(50 p. 100) [44, 45]. Les lésions histologiques rénales se caractérisent essentiellement par la présence de thromboses fibrineuses glomérulaires et artériolaires plus
ou moins étendues. Les lumières capillaires glomérulaires contiennent quelques
polynucléaires neutrophiles et parfois des agrégats plaquettaires. Les cellules endothéliales glomérulaires et artériolaires sont turgescentes, mais l’épaississement des
parois glomérulaires et l’atteinte mésangiale sont inconstantes. Les lésions de
nécrose épithéliale tubulaire sont habituellement sévères, avec parfois quelques
foyers de nécrose parenchymateuse. Une symptomatologie et des lésions rénales
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
181
identiques sont observées chez environ 1 p. 100 des transplantés rénaux recevant
du FK506 [46].
Ces lésions de MAT rénale « de novo » sont d’interprétation difficile car elles
ressemblent à celles du rejet hyperaigu retardé. L’absence de nécrose des parois
vasculaires, d’infiltration cellulaire nette de l’interstitium, d’artérite intimale et de
thrombose des capillaires péritubulaires plaident contre l’hypothèse du rejet. Un
taux sérique élevé de Csa ou de FK506 et la constatation des autres signes de
toxicité rénale, comme la vacuolisation des cellules tubulaires, sont des arguments
précieux pour étayer le diagnostic de MAT associée à la Csa ou au FK506. L’évolution peut être favorable après arrêt ou réduction du médicament et les biopsies
ultérieures montrent la disparition des thromboses [44, 46].
Plusieurs facteurs sont impliqués dans le développement des lésions. La Csa
et le FK506 réduisent la synthèse endothéliale de la prostacycline, entraînant la
vasoconstriction et l’agrégation plaquettaire [47]. Curieusement, la réintroduction de la Csa ou du FK506 n’entraîne pas la réapparition des symptômes [44,
46]. Ceci indique que les immunosuppresseurs ne sont pas seuls responsables et
que les lésions endothéliales du début de la greffe, d’origine immune (anticorps
anti-endothéliaux, traitement d’induction par les anticorps antilymphocytaires,
anticorps anticardiolipines) ou non immune (préexistantes chez le donneur),
favorisent l’apparition des thromboses. Le rôle éventuel d’une infection à CMV
est aussi discuté [48].
La glomérulopathie d’allogreffe comporte des lésions identiques à celles de la
MAT [49]. Elle se développe dans moins de 5 p. 100 des greffons rénaux, plusieurs
mois ou années après la transplantation. Les signes d’anémie hémolytique
microangiopathique sont discrets et l’atteinte rénale se caractérise par une dégradation très progressive de la fonction, accompagnée d’une protéinurie abondante.
Contrairement à ce qu’on observe dans le SHU de l’enfant, les lésions de la
glomérulopathie d’allogreffe persistent pendant plusieurs années, sans évoluer vers
la fibrose du glomérule.
Un SHU ou un PTT peut se développer chez les porteurs d’un greffon hépatique,
cardiaque et pulmonaire traités par la Csa ou le FK506. Les observations de MAT
chez les patients ayant reçu une allogreffe de moelle osseuse sont plus nombreuses,
mais dans ces cas, l’irradiation corporelle totale et la réaction du greffon contre
l’hôte peuvent être aussi impliqués (voir plus loin). Enfin, on peut remarquer que
le développement d’une MAT au cours d’un traitement par la Csa est très exceptionnel chez les malades non transplantés [50].
MAT et irradiation
Plusieurs observations de MAT avec lésions glomérulaires sévères de mésangiolyse ont été rapportées chez les greffés de moelle osseuse n’ayant pas reçu de
Csa [51-53]. La symptomatologie clinique survient plusieurs mois après la greffe
et comporte une insuffisance rénale majeure dans la moitié des cas [53]. L’hypertension artérielle est sévère, liée à l’intensité de l’atteinte vasculaire [52, 53]. Bien
que l’on puisse discuter le rôle éventuel de la réaction du greffon contre l’hôte ou
de la chimiothérapie, les lésions paraissent surtout liées à l’irradiation. En effet,
les descriptions histologiques anciennes avaient montré des altérations rénales
identiques chez les adultes ayant reçu des doses de 20 à 30 Gy [54]. Nous avons
observé des lésions de mésangiolyse diffuse avec microanévrismes glomérulaires
182
D. DROZ ET COLL.
et lésions vasculaires majeures dans la portion non tumorale d’une pièce de
néphrectomie pour cancer à cellules rénales ; un an plus tôt, après deux cures de
chimiothérapie comportant de l’Adriamycine, le rein avait été irradié (20 + 20 Gy)
pour un lymphome abdominal. Le champ de l’irradiation épargnait le rein controlatéral et, trois mois après la néphrectomie, la fonction rénale et les urines sont
normales.
Les radicaux libres générés par les radiations ionisantes suppriment la replication de l’ADN cellulaire et altèrent le métabolisme cellulaire. La lenteur du renouvellement de l’endothélium (2 à 3 mois) peut expliquer l’intervalle de temps
nécessaire au développement des lésions.
MAT associées au LED et au syndrome primaire des APL
La survenue d’une MAT au cours du LED est connue depuis longtemps. Elle
est rare et ne concerne que moins de 3 p. 100 des malades lupiques [55]. Les
lésions rénales sont caractérisées par des thromboses fibrineuses artériolaires et
glomérulaires et un épaissement des parois glomérulaires qui se surajoutent aux
lésions habituelles de la maladie. Il n’y a pas de corrélation entre la gravité de
la néphropathie lupique et l’apparition de la MAT, et celle-ci peut être la seule
atteinte rénale du LED [56, 57]. Les signes cliniques et biologiques de la MAT
sont inconstants mais une atteinte neurologique, une thrombopénie, une anémie
hémolytique et une hypertension artérielle peuvent être observées [56-58]. Les
mécanismes de la MAT sont peu clairs ; la présence d’anticorps antiphospholipides (anticardiolipines ou anticoagulant lupique) paraît déterminante [56, 58,
59] mais d’autres facteurs sont aussi impliqués car des titres élevés de ces anticorps peuvent être observés en dehors des signes cliniques et histologiques de
MAT [55].
Le syndrome primaire des APL se définit par la présence de ces anticorps en
dehors de toute maladie autoimmune. La symptomatologie résulte des accidents
thrombotiques artériels ou veineux, qui frappent surtout les gros vaisseaux.
L’atteinte rénale se caractérise par une MAT dans 30 p. 100 des cas [60]. Les
5 malades avec MAT que nous avons étudiés ont une insuffisance rénale, une
hypertension artérielle et une atteinte neurologique, mais un seul a une anémie
hémolytique microangiopathique [60]. Les lésions intrarénales associent des
thromboses fibrineuses des artérioles préglomérulaires et des petites artéres interlobulaires et une hyperplasie myofibroblastique de l’intima artérielle dans les
5 cas ; l’atteinte glomérulaire est constante avec thromboses capillaires (2 cas),
aspect en double contour des parois périphériques et mésangiolyse (3 cas). Les
signes cliniques et histologiques du syndrome catastrophique des APL sont très
proches de ceux du PTT. L’autopsie met en évidence la présence de thromboses
diffuses des petits vaisseaux de nombreux organes dont le rein, le cerveau et le
coeur, alors que les vaisseaux de plus gros calibre sont généralement épargnés [61].
Les mécanismes par lesquels les APL entraînent l’activation endothéliale et les
thromboses ne sont pas encore totalement élucidés. L’effet procoagulant des APL
pourrait être dû à l’inhibition des propriétés anticoagulantes naturelles de la β2GP1
qui a une grande affinité pour les phospholipides anioniques [62] et au développement d’anticorps anti-endothélium [63].
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
183
MAT associées à l’hypertension artérielle maligne
et à la sclérodermie
Les lésions de l’hypertension artérielle maligne sont semblables à celles des
autres formes de MAT, mais prédominent nettement sur les vaisseaux préglomérulaires, avec une hyperplasie mucoïde de l’intima des artérioles et des artères
interlobulaires [64]. Les glomérules sont ischémiques. L’hyperplasie des cellules
musculaires lisses de l’appareil juxtaglomérulaire est bien documentée [65]. La
nécrose fibrinoïde des artérioles afférentes et des glomérules, qui caractérise
l’hypertension artérielle maligne expérimentale, est parfois présente en pathologie
humaine et distingue cette forme des autres variétés de MAT. Les données expérimentales montrent que la sévérité de l’altération endothéliale est proportionnelle
à la pression intravasculaire, indiquant le rôle des facteurs mécaniques dans
l ’apparition des lésions [66]. L’aspect en bulbe d’oignon de la paroi vasculaire
est dépendant de l’augmentation du taux de l’angiotensine II et du PDGF [67].
Les lésions rénales de la sclérodermie sont semblables à celles de l’hypertension
maligne, notamment celles des petites artérioles. Les vaisseaux de plus gros calibre
sont moins atteints. La crise sclérodermique associe une hypertension artérielle
sévère et une insuffisance rénale aiguë [68]. Toutefois de nombreux cas sans hypertension ont été décrits, suggèrant que l’hypertension artérielle est la conséquence
et non la cause des lésions vasculaires [67]. La cause de l’altération endothéliale
reste imprécise, mais plus de 40 p. 100 des malades atteints de sclérodermie ont un
facteur sérique toxique pour l’endothélium [69]. Le déséquilibre de la balance entre
facteurs vasoconstricteurs et facteurs vasodilatateurs joue aussi un rôle [70].
MAT associées à la grossesse et au post-partum
Les MAT associées à la grossesse et au post-partum sont très exceptionnelles,
avec une incidence de 1/25 000 naissances estimée de 1972 à 1997 [71]. On
distingue les MAT se développant au cours de la grossesse et celles survenant
après l’accouchement [72].
Les formes associées à la grossesse se caractérisent par l’apparition au cours du
deuxième ou troisième trimestre d’une atteinte rénale modérée et de signes extrarénaux prédominants réalisant un PTT. Le pronostic maternel et fœtal est défavorable, mais est amélioré par le traitement par plasmaphérèse, permettant dans
quelques cas la poursuite de la grossesse [73]. La délivrance entraîne en règle
l’amélioration ou la disparition des symptômes. Les MAT associées à la grossesse
doivent être différenciées de la prééclampsie sévère, du syndrome HELLP et de
la nécrose corticale liée à un hématome rétroplacentaire. Leur mécanisme n’est
pas clair. La grossesse normale s’accompagne d’une augmentation des facteurs de
la coagulation et d’une diminution de la fibrinolyse, réalisant un état procoagulant.
Toutefois, dans certains cas, la MAT peut être rapportée à la présence d’un anticoagulant lupique au cours d’un LED ou d’un syndrome primaire des APL [74-75].
Dans la MAT du post-partum l’atteinte rénale est sévère réalisant un SHU.
Celui-ci se développe 48 heures à 1 mois après une grossesse et un accouchement
normaux. La pression artérielle initialement normale s’élève progressivement et
les signes neurologiques sont fréquents. La biopsie rénale montre des lésions de
MAT à forme glomérulaire et artériolaire. L’atteinte artérielle est corrélée à
l’hypertension artérielle et aux séquelles rénales. Des foyers de nécrose corticale
184
D. DROZ ET COLL.
peuvent être observés dans les cas avec anurie prolongée. L’étiologie des MAT
du post-partum est imprécise mais on a souligné le rôle éventuel d’une infection
bactérienne avec production de vérotoxine [76], de la prise de contraceptifs oraux
[77] ou d’une prédisposition génétique en raison de l’observation de cas familiaux.
Remerciements
Nous remercions vivement Madame C. Atienza et Madame F. Baschirotto pour
leur aide technique, Madame D. Broneer et Madame G. Lavialle pour leur aide
dans la préparation du manuscrit ainsi que Madame M. Netter pour les tirages
photographiques.
BIBLIOGRAPHIE
1. MOSCHCOWITZ E. Hyaline thrombosis of the terminal arterales and capillaries : a hiterto undescribed
disease. Proc NY Pathol Soc, 1924, 24, 21-24.
2. SYMMERS W. Thrombotic microangiopathic haemolytic anaemia (thrombotic microangiopathy). Br
Med J, 1952, 2, 897-903.
3. GASSER C, GAUTIER E, STECK A et al. Hamolytischuramische syndrome : bilaterale nierenrindenne
krosen bie akuten erworbenen hamolytischen anamien. Schweiz Med Wochenschr, 1955, 85, 905909.
4. HABIB R, MATHIEU H, ROYER P. Maladie thrombotique artériolo-capillaire du rein chez l’enfant.
Rev Fr Etudes Clin Biol, 1958, 3, 891-895.
5. REMUZZI G, RUGGENENTI P. The hemolytic uremic syndrome. Kidney Int, 1995, 48, 2-19.
6. KAPLAN BS, MEYERS KE, SCHULMAN SL. The pathogenesis and treatment of hemolytic uremic
syndrome. J Am Soc Nephrol, 1998, 9, 1126-1133.
7. BALLERMANN BJ. Endothelial cell activation. Kidney Int, 1998, 53, 1810-1826.
8. BALLERMANN BJ, DARDIK A, ENG E et al. Shear stress and the endothelium. Kidney Int, 1998,
67 (suppl.), S100-108.
9. MOAKE JL. Haemolytic-uraemic syndrome : basic science. Lancet, 1994, 343, 393-397.
10. HABIB R. Pathology of the hemolytic uremic syndrome. In : BS Kaplan, RS Trompeter, JL Moake.
Hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura, New York, Marcel Dekker, 1992, 315-353.
11. ARBUS GS. Association of verotoxin-producing E. coli and verotoxin with hemolytic uremic
syndrome. Kidney Int, 1997, 58 (suppl.), S91-96.
12. MARTIN DL, MACDONALD KL, WHITE KE et al. The epidemiology and clinical aspects of the hemolytic uremic syndrome in Minnesota. N Engl J Med, 1990, 323, 1161-1167.
13. ROWE PC, ORRBINE E, WELLS GA et al. Epidemiology of hemolytic-uremic syndrome in Canadian
children from, 1986 to 1988. The Canadian Pediatric Kidney Disease Reference Centre. J Pediatr,
1991, 119, 218-224.
14. LOIRAT C, BAUDOUIN V, SONSINO E et al. Syndrome hémolytique et urémique de l’enfant : aspects
cliniques, étiologiques, éléments du pronostic et résultats thérapeutiques. Actualités Néphrologiques de l’Hôpital Necker, 1992, 133-158.
15. GALLO GE, GIANANTONIO CA. Extrarenal involvement in diarrhoea-associated haemolytic-uraemic
syndrome. Pediatr Nephrol, 1995, 9 : 117-119.
16. ARGYLE JC, HOGG RJ, PYSHER TJ et al. A clinicopathological study of 24 children with hemolytic
uremic syndrome. A report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group. Pediatr Nephrol,
1990, 4, 52-58.
17. GAGNADOUX MF, HABIB R, GUBLER MC et al. Long-term (15-25 years) outcome of childhood
hemolytic-uremic syndrome. Clin Nephrol, 1996, 46, 39-41.
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
185
18. CALETTI MG, GALLO G, GIANANTONIO CA. Development of focal segmental sclerosis and
hyalinosis in hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol, 1996, 10, 687-692.
19. LINGWOOD CA. Verotoxin-binding in human renal sections. Nephron, 1994, 66, 21-28.
20. ROBINSON LA, HURLEY RM, LINGWOOD C et al. Escherichia coli verotoxin binding to human paediatric glomerular mesangial cells. Pediatr Nephrol, 1995, 9, 700-704.
21. BOCCIA RV, GELMANN EP, BAKER CC et al. A hemolytic-uremic syndrome with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med, 1984, 101, 716-717.
22. PERALDI MN, MASLO C, AKPOSSO K et al. Acute renal failure in the course of HIV infection :
a single-institution retrospective study of 92 patients and 60 renal biopsies. Nephrol Dial Transplant, 1999, 14, 1578-1585.
23. DESASSIS JF, CHAUVEAU D, CHOUKROUN G et al. Syndrome hémolytique et urémique (SHU) et
purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) au cours de l’infection par le VIH. Néphrologie,
1995, 16, 269A.
24. HERTIG A, COUPRIE R, HAYMANN JP et al. Acute cortical necrosis in acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS). Nephrol Dial Transplant, 1997, 12, 585-587.
25. HYMES KB, KARPATKIN S. Human immunodeficiency virus infection and thrombotic microangiopathy. Semin Hematol, 1997, 34, 117-125.
26. D’AGATI V, APPEL GB. HIV infection and the kidney. J Am Soc Nephrol, 1997, 8, 138-152.
27. BERNS J, TOMASZEWSKI J. Hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura
associated with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. In : BS Kaplan, RS Trompeter, JL Moake. Hemolytic uremic syndrome and thrombotic
thrombocytopenic purpura, New York, Marcel Dekker, 1992, 299-313.
28. RARICK MU, ESPINA B, MOCHARNUK R et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in patients
with human immunodeficiency virus infection : a report of three cases and review of the literature.
Am J Hematol, 1992, 40, 103-109.
29. MURGO AJ. Cancer and chemotherapy associated thrombotic microangiopathy. In : BS Kaplan,
RS Trompeter, JL Moake. Hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura,
New York, Marcel Dekker, 1992, 271-297.
30. GIROUX L, BETTEZ P. Mitomycin-C nephrotoxicity : a clinico-pathologic study of 17 cases. Am J
Kidney Dis, 1985, 6, 28-39.
31. CORDONNIER D, VERT-PRE FC, BAYLE F et al. Nephrotoxicity of mitomycin C (apropos of 25 case
reports). Results of a multicenter survey organized by the Society of Nephrology. Néphrologie, 1985,
6, 19-26.
32. HOSTETTER AL, TUBBS RR, ZIEGLER T et al. Chronic glomerular microangiopathy complicating
metastatic carcinoma. Hum Pathol, 1987, 18, 342-348.
33. FLOMBAUM CD, MOURADIAN JA, CASPER ES et al. Thrombotic microangiopathy as a complication
of long-term therapy with gemcitabine. Am J Kidney Dis, 1999, 33, 555-562.
34. BRODOWICZ T, BREITENEDER S, WILTSCHKE C et al. Gemcitabine-induced hemolytic uremic
syndrome : a case report. J Natl Cancer Inst, 1997, 89, 1895-1896.
35. CATTELL V. Mitomycin-induced hemolytic uremic kidney. An experimental model in the rat. Am
J Pathol, 1985, 121, 88-95.
36. DUPERRAY A, TRANQUI L, ALIX J et al. The effect of mitomycin C on the biosynthesis of prostacyctin by primary cultures of human umbilical lord vein endothelial cells. Proc Int Cong Nephrol,
1984, 9, 448A.
37. JADOUL M, PIESSEVAUX H, FERRANT A et al. Renal thrombotic microangiopathy in patients with
chronic myelogenous leukaemia treated with interferon-alpha 2b. Nephrol Dial Transplant, 1995,
10, 111-113.
38. BENNETT CL, WEINBERG PD, ROZENBERG-BEN-DROR K et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann Intern Med, 1998, 128, 541-544.
39. HEBERT D, SIBLEY RK, MAUER SM. Recurrence of hemolytic uremic syndrome in renal transplant
recipients. Kidney Int, 1986, 19 (suppl.), S51-58.
40. GAGNADOUX M, HABIB R. Long-term prognosis of childhood hemolytic-uremic syndrome. J Nephrol, 1995, 8, 87-92.
186
D. DROZ ET COLL.
41. DUCLOUX D, REBIBOU JM, SEMHOUN-DUCLOUX S et al. Recurrence of hemolytic-uremic syndrome
in renal transplant recipients : a meta-analysis. Transplantation, 1998, 65, 1405-1407.
42. GIROUX L, SMEESTERS C, CORMAN J et al. Hemolytic uremic syndrome in renal allografted patients
treated with cyclosporin. Can J Physiol Pharmacol, 1987, 65, 1125-1131.
43. VAN BUREN D, VAN BUREN CT, FLECHNER SM et al. De novo hemolytic uremic syndrome in renal
transplant recipients immunosuppressed with cyclosporine. Surgery, 1985, 98, 54-62.
44. ZENT R, KATZ A, QUAGGIN S et al. Thrombotic microangiopathy in renal transplant recipients treated with cyclosporin A. Clin Nephrol, 1997, 47, 181-186.
45. HOCHSTETLER LA, FLANIGAN MJ, LAGER DJ. Transplant-associated thrombotic microangiopathy : the
role of IgG administration as initial therapy. Am J Kidney Dis, 1994, 23, 444-450.
46. RANDHAWA PS, TSAMANDAS AC, MAGNONE M et al. Microvascular changes in renal allografts associated with FK506 (Tacrolimus) therapy. Am J Surg Pathol, 1996, 20, 306-312.
47. ZOJA C, FURCI L, GHILARDI F et al. Cyclosporin-induced endothelial cell injury. Lab Invest, 1986,
55, 455-462.
48. JEEJEEBHOY FM, ZALTZMAN JS. Thrombotic microangiopathy in association with cytomegalovirus
infection in a renal transplant patient : a new treatment strategy. Transplantation, 1998, 65, 16451648.
49. HABIB R, ANTIGNAC C, HINGLAIS N et al. Glomerular lesions in the transplanted kidney in children.
Am J Kidney Dis, 1987, 10, 198-207.
50. BEAUFILS H, DE GROC F, GUBLER MC et al. Hemolytic uremic syndrome in patients with Behçet’s
disease treated with cyclosporin A : report of 2 cases. Clin Nephrol, 1990, 34, 157-162.
51. ISKANDAR SS, BROWNING MC, LORENTZ WB. Mesangiolytic glomerulopathy in a bone marrow
allograft recipient. Human Pathol, 1989, 20, 290-292.
52. VERBURGH CA, VERMEIJ CG, ZIJLMANS JM et al. Haemolytic uraemic syndrome following bone
marrow transplantation. Case report and review of the literature. Nephrol Dial Transplant, 1996,
11, 1332-1337.
53. ANTIGNAC C, GUBLER MC, LEVERGER G et al. Delayed renal failure with extensive mesangiolysis
following bone marrow transplantation. Kidney Int, 1989, 35, 1336-1344.
54. BERGSTEIN JM. Radiation nephritis. In : AM Davison, JP Grünfeld, D Kerr, E Ritz. Oxford textbook of clinical nephrology, Oxford, Oxford University Press, 1992, 849-852.
55. DESCOMBES E, DROZ D, DROUET L et al. Renal vascular lesions in lupus nephritis. Medicine, 1997,
76, 355-368.
56. BRIDOUX F, VRTOVSNIK F, NOEL C et al. Renal thrombotic microangiopathy in systemic lupus
erythematosus : clinical correlations and long-term renal survival. Nephrol Dial Transplant, 1998,
13, 298-304.
57. HUGHSON MD, NADASDY T, MCCARTY GA et al. Renal thrombotic microangiopathy in patients
with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Am J Kidney Dis, 1992,
20, 150-158.
58. FARRUGIA E, TORRES VE, GASTINEAU D et al. Lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus : a clinical and renal pathological study. Am J Kidney Dis, 1992, 20, 463-471.
59. KLEINKNECHT D, BOBRIE G, MEYER O et al. Recurrent thrombosis and renal vascular disease in
patients with a lupus anticoagulant. Nephrol Dial Transplant, 1989, 4, 854-858.
60. NOCHY D, DAUGAS E, DROZ D et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome. J Am Soc Nephrol, 1999, 10, 507-518.
61. ASHERSON RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome. A review of the clinical features, possible pathogenesis and treatment. Lupus, 1998, 7, S55-62.
62. MCNEIL HP, SIMPSON RJ, CHESTERMAN CN et al. Anti-phospholipid antibodies are directed against
a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation : beta 2-glycoprotein I
(apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA, 1990, 87, 4120-4124.
63. DEL PAPA N, GUIDALI L, SPATOLA L et al. Relationship between anti-phospholipid and antiendothelial cell antibodies III : beta 2 glycoprotein I mediates the antibody binding to endothelial
membranes and induces the expression of adhesion molecules. Clin Exp Rheumatol, 1995, 13, 179185.
MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
187
64. PITCOCK JA, JOHNSON JG, SHARE L et al. Malignant hypertension due to musculo-mucoid intimal
hyperplasia of intrarenal arteries. Absence of renal fibrinoid necrosis. Circ Res, 1975, 36, 133-144.
65. MCLAREN KM, MACDONALD MK. Histological and ultrastructural studies of the human juxtaglomerular apparatus in benign and malignant hypertension. J Pathol, 1983, 139, 41-55.
66. GOLDBY FS, BEILIN LJ. How an acute rise in arterial pressure damages arterioles. Electron microscopic changes during angiotensin infusion. Cardiovasc Res, 1972, 6, 569-576.
67. LASZIK Z, SILVA FG. Hemolytic-uremic syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura, and systemic sclerosis (scleroderma). In : JC Jennette, J Olson, MM Schwartz, FG Silva. Heptinstall’s
pathology of the kidney, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998, 1003-1057.
68. STEEN V. Scleroderma renal crisis. Rheum Dis Clin North Am, 1996, 22, 861-878.
69. COHEN S, JOHNSON AR, HURD E. Cytotoxicity of sera from patients with scleroderma : effects on
human endothelial cells and fibroblasts in culture. Arthritis Rheum, 1983, 26, 170-178.
70. KAHALEH B, MATUCCI-CERINIC M. Raynaud’s phenomenon and scleroderma. Arthritis Rheum,
1995, 38, 1-8.
71. DASHE JS, RAMIN SM, CUNNINGHAM FG. The long-term consequences of thrombotic microangiopathy (thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome) in pregnancy. Obstet Gynecol, 1998, 5, 662-668.
72. SALTIEL C, LEGENDRE C, GRÜNFELD JP et al. Hemolytic uremic syndrome in association with pregnancy. In : BS Kaplan, RS Trompeter, JL Moake. Hemolytic uremic syndrome and thrombotic
thrombocytopenic purpura, New York, Marcel Dekker, 1992, 241-254.
73. MARTINEZ-ROMAN S, GRATACOS E, TORNE A et al. Successful pregnancy in a patient with hemolytic-uremic syndrome during the second trimester of pregnancy. J Reprod Med, 1996, 41, 211-214.
74. KINCAID-SMITH P, KENNETH F, KLOSS M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic
microangiopathy and pregnancy-related renal failure. Q J Med, 1988, 69, 795-815.
75. HUANG JJ, CHEN MW, SUNG JM et al. Postpartum haemolytic uraemic syndrome associated with
antiphospholipid antibody. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13, 182-186.
76. STEELE BT, GOLDIE J, ALEXOPOULOU I et al. Post-partum haemolytic uraemic syndrome and verotoxin-producing Escherichia coli. Lancet, 1984, 1, 511.
77. HAUGLUSTAINE D, VAN DAMME B, VANRENTERGHEM Y et al. Recurrent hemolytic uremic syndrome
during oral contraception. Clin Nephrol, 1981, 15, 148-153.