Données écotoxicologiques et QSARs

Journée QSARs
Retour d’expérience de la ToolBox
de l’OCDE
Carole Forlini et Sandrine Sourisseau
9 décembre 2009
Plan de la présentation
• Pourquoi utiliser des QSARs
• Données écotoxicologiques et QSARs: mise en oeuvre de
la Toolbox dans l’approche préconisée pour l’utilisation de
données non-expérimentales
• Données toxicologiques et QSARs: évaluation de la
pertinence des sorties (estimations) de la Toolbox
• Questions
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
2
Pourquoi utiliser des QSARs ?
ƒ REACH Article 13 (1) : Production d'informations sur les propriétés
intrinsèques des substances autant que possible par d'autres moyens
que essais sur vertébrés,(méthodes alternatives i.e. méthodes in vitro,
modèles, données sur des substances structurellement proches). Les
tests c’est pas automatique!
ƒ Un certain nombre de données (éco)toxicologiques sont encore
manquantes pour l’enregistrement et/ou la classification = coût, temps,
disponibilité des laboratoires
ƒ Substances « difficiles » (ex gaz) et résultats expérimentaux
difficilement exploitables ou peu pertinents dans un contexte
environnemental
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
3
Données écotoxicologiques et QSARs : Approche préconisée
pour l’utilisation de données non expérimentales
TGD - Chapter R.6: QSARs and grouping of chemicals
0 – Collection de l’information
4 – Évaluation préliminaire
1 – Analyse préliminaire
5 – Read-across
2 – Utilisation des schémas
de classification
6 – Prédictions (QSARs)
7 – Évaluation finale
3 – Recherche d’alertes
structurelles
Mise en oeuvre de la Toolbox dans le cadre de cette approche afin de
palier des données manquantes et pour lesquelles l’expérimentation
apparaît comme difficile et peu pertinente
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
4
Données écotoxicologiques et QSARs : Approche préconisée
pour l’utilisation de données non expérimentales
0 et 1 – Collection de l’Information et Analyse préliminaire
Évaluation des données nécessaires pour l’enregistrement REACH
Sélection d’une structure représentative (substance au sein d’une
famille, substance mère et/ou produits de dégradation)
Élaboration d’un tableau de synthèse (matrice de données) à partir:
¾ des données de la Toolbox étape “Profiling”
¾ des informations sur la classification et l’étiquetage dans ESIS*
Collecte des informations disponibles et élaboration d’une matrice de
données. Identification des données manquantes.
Analyse préliminaire du transfert et des effets de la substance
* European chemical Substances Information System
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
5
SMILES
CLASSIFICATION and
LABELLING INFORMATION
Profiler
name
Biocidal Products Directive
(Directive 98/8/EC) Information:
Database
There is no information in ESIS for Affiliation
this substance with respect to the
BPD.
Classification and Labelling
Information:
This substance is not classified in
the Annex I of Directive
67/548/EEC as such, but it may be Inventory
Affiliation
included in one of the group
entries.
C(F)(F)Cl An example of a group entry is 033002-00-5 'arsenic compounds with
the exception of those specified
OECD
elsewhere in this Annex'.
categorizat
Substances not listed either
ion
individually or in group entries
Substance
must be self classified..
type
Export and Import of Dangerous
Chemicals (Regulation (EC) No
689/2008) Information:
US EPA
This substance is not listed in the Categoriza
Annex I of Regulation (EC) No
tion
689/2008.
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
Profile(s)
Danish
EPA,EPISUITE_OBS_DATA,ISSC
AN update 3,OASIS
Biodegradation,OASIS Genotox
Canadian DSL,Danish EPA,EU
EINECS,MITI Japan,OECD HPVC
Inventory,US EPA HPVC,US EPA
TSCA
L’intérêt des
informations
dépend des
substances
considérées
(N/A)
Discrete chemical
(N/A)
6
Données écotoxicologiques et QSARs : Approche préconisée
pour l’utilisation de données non expérimentales
2 et 3 – Utilisation des schémas de classification et
Recherche d’alertes structurelles
Description du potentiel mode d’action pour la toxicité aquatique.
Verhaar et al., 1995 = toxicité aquatique ; base de données sur les Poecilia
reticulata.
OASIS Acute Toxicity MOA = classification basée MoA (toxicité aquatique ; base
de données sur Pimephales promales)
ECOSAR = Prédiction toxicité aquatique (similarité de structure avec substances
incluses dans la base de données du logiciel: données mesurées ; SARs ).
BIOWIN MITI Fragments = potentiel de biodégradation facile. Classification basée
sur des alertes structurelles.
Toolbox = résumé de ces informations. Incrémentation de la
matrice de données avec la Toolbox
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
7
Profiler name
BioWin MITI
fragments
Chemical
elements
EcoSAR
Classification
Groups of
elements
OASIS Acute
Toxicity MOA
Organic
functional
groups
Substance type
811-97-2
75-37-6
420-46-2
75-68-3
75-46-7
-CHAliphatic chloride [-CH2-CH2[linear] Fluorine [CL] 0.0011,Carbon
-CH[linear]
[linear]
0.0507,Fluo
F]
with 4 single bonds &
[linear] 0.0494,Fluo 0.0494,Fluo rine [-F] 0.0174,Met
no hydrogens
0.0507,Fluo
rine [-F]
rine [-F] 0.0174,Met hyl [-CH3] 0.0676,Fluorine [-F]
rine [-F]
0.0174
0.0174
hyl [-CH3]
0.0004
0.0174,Methyl [-CH3]
0.0174
0.0004
0.0004
Group 14 - Carbon C,Group 17 - Halogens F,Cl,Br,I,At
Neutral Organics
Halogens,Non-Metals
Basesurface narcotics
Alkyl halide,Methylene
Alkyl halide,Methyl
Discrete chemical
Superfragment
profiling
Verhaar
scheme
Journé
ée QSARs Journ
75-10-5
No superfragment
9 dé
décembre 2009
Has
Has
superfragm
superfragment,C(F)(F)(
ent,C(F)(F)
Cl)R{*}
F
Class 1 (narcosis or baseline toxicity) 8
Données écotoxicologiques et QSARs : Approche préconisée
pour l’utilisation de données non expérimentales
4 et 5 – Évaluation préliminaire et Read-across
Î estimations avec ECOSAR v. 1.00.
Données manquantes
Î données BDD Toolbox
Toolbox Î définition d’une famille de substances composée d’un
plus grand nombre de substances que celles appartenant au
consortium considéré car très peu de données expérimentales (35
substances au lieu de 10). MAIS très peu de données
expérimentales Toolbox Î approche par read-across peu
pertinente.
Plus facile pour l’utilisateur d’utiliser ECOSAR que de vérifier
l’applicabilité des modèles correspondant aux valeurs référencées
dans la Toolbox pour les substances considérées. Pour les QMRF:
référence aux fichiers d’aide et rédaction de QPRF
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
9
CAS
Data
Dimension
NAME
000075-10-5
9.94E+01
mg/L
Multicase model
000075-45-6
Pertinence
9.37E+01
Multicase model
desmg/L
données
1.45E+02 modélisées
mg/L
Multicase model
000075-46-7
1.47E+02
mg/L
Multicase model
000075-68-3
7.43E+01
mg/L
Multicase model
000354-33-6
1.26E+02
mg/L
Multicase model
000420-46-2
7.74E+01
mg/L
Multicase model
000075-37-6
9.07E+01
mg/L
Incrémenter
les
bases
de données
000811-97-2
9.80E+01
mg/L
avec données
000811-97-2
9.80E+02
mg/L
expérimentales
internesmg/L
000811-97-2
4.50E+02
000431-89-0
002837-89-0
1.15E+02
mg/L
000075-10-5
1.00E+03
mg/L
000075-10-5
1.00E+03
mg/L
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
Multicase model
Multicase model
Toxicity of
trifluoroacetate to
aquatic organisms
Toxicity of
trifluoroacetate to
aquatic organisms
Species
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Selenastrum
capricornutum
Endpoint
Source
database
EC50
Danish EPA
EC50
Danish EPA
EC50
Danish EPA
Données
EC50
expérimentales
EC50
insuffisantes
pour analyseEC50
de
tendanceEC50
Daphnia magna
Danish EPA
Danish EPA
Danish EPA
EC50
Danish EPA
EC50
Danish EPA
EC50
Données
Oncorhynchus
ECOSAR EC50
mykiss
disponibles
dans
Selenastrum
Multicase model
EC50
lacapricornutum
Toolbox V2
Multicase model
Acute Toxicities of
Organic Chemicals to
Fathead Minnows
(Pimephales promelas
Danish EPA
ECETOC
Aquatic
Toxicity
ECETOC
Aquatic
Toxicity
Danish EPA
Daphnia magna
LC50
Danish EPA
Pimephales
promelas
LC50
Danish EPA
10
Données écotoxicologiques et QSARs : Approche préconisée
pour l’utilisation de données non expérimentales
6 et 7 – Prédiction et Évaluation finale
Apport de la Toolbox:
approche par famille permettant d’élargir les possibilités
éventuelles de read-across
gain précieux de temps mais impossibilité de conserver dans la
toolbox le travail effectué
estimation des données manquantes difficile
Conséquences des prédictions avec ECOSAR:
compléments des valeurs manquantes
mais valeurs plus conservatrices donc impact sur
classification des substances et sur l’estimation des PNEC.
Journé
Journée QSARs - 9 dé
décembre 2009
la
11
Merci et bon
courage!