these de doctorat ľhypertension pulmonaire

Universitatea de Medicina si Farmacie “Gr.T.Popa”Iasi
Facultatea de Medicina Generala
Disciplina de Pneumologie
ANDA TESLOIANU
THESE DE DOCTORAT
ĽHYPERTENSION PULMONAIRE
- APPROCHE THERAPEUTIQUE MODERNE -
Coordinateur scientifique:
Prof. Univ. Dr. TRAIAN MIHAESCU
IASI - 2012
1
Mots cle: hypertension pulmonaire, traitement de hypertension
pulmonaire, antagonistes des recepteurs endothelins , inhibiteurs de la
phosphodiesterase 5, bosentan, ambrisentan, sildenafil,
echochardiographie, catheterisme cardiaque droit, test de 6 minutes de
marche
2
Ta e des matieres
Introduction................................................................................ pg.5
Generalites...................................................................................pg.7
Clasifications du HTP .........................................................pg.8

assification HTP ana Point
mise a
jour au decembre 2009..................................pg.8
 Definitions hemodinamique du HTP.............pg.9
 Classification clinique et anatomopathologigue
a shunts congenitale sistemique-pulmonaire
asociee HTP....................................................pg.9
 HTP idiopathique.........................................pg.11
 HTP hereditaire...........................................pg.11
 HTP asociee..................................................pg.11
 HTP aux maladies de tissu conjonctif.........pg.13
 HTP a infection HIV...................................pg.15
 HTP a a h pertension porta e.....................pg.16
 HTP au shunt congenital sistemiquepulmonaire.....................................................pg.18
 HTP du nouveau-ne......................................pg.21
 HTP du la maladie venoocclusive pulmonaire et
hemangiomatose capillaire pulmonaire......pg.22
 HTP chronique postembolique ...................pg24
Physilogie de circulation pulmonaire ...............................pg.25
Physiopathologie de HTP....................................................pg.26
Pathogenese de HTP............................................................pg.28
Strategie de diagnostique ...................................................pg.29
 Suspicion clinique ......................................pg.29

etection .....................................................pg.30
- EKG...........................................pg.30
- radiographie thoracique..........pg.30
- echochardiographie...................pg.31

etection de classe clinique ....................pg.32
- exploration
functionalles
respiratoires...............................pg.32
3
-

scintigraphie pulmonaire.........pg.33
tomographie
computerisee avec
e evee resolution.........................pg.33
- tomographie computerisee spira ee
avec
substance
de
contrast,
angiographie
pulmonaire
et
exploration RMN.......................pg.33
Eva uation de HTP.....................................pg.34
- teste sanguine et imunologique.pg.34
- echographie abdominal.............pg.34
- le test de 6 minutes de marche..pg.34
- hemodinamique..........................pg.35
- biopsie pulmonaire....................pg.37
- strategie de diagnostique......... .pg.37
- evaluation de gravite................pg.39
Traitement


Indications generale........................................pg.43
- activite ph sique.......................pg.43
- voyages et altitude......................pg.43
- prevention des infections...........pg.44
- devoir traitement anticonceptione
et
traitement
a
estrogen
postmenopause..........................pg.44
- niveaux ď hemoglobine.............pg.44
- traitements concomitant..........pg.44
- assistante psihologique.............pg.45
- chirurgie electif..........................pg.45
Traitement pharmachologique......................pg.45
- anticoagulante............................pg.45
- diuretique..................................pg.46
- oxigenetherapie..........................pg.47
- digitala et dobutamina..............pg.47
- Ca bloquants..............................pg.48
Prostanoides....................................pg.48
a. epoprostenol..............................pg.49
b. treprostinil.................................pg.51
4
c.
d.
e.
-

beraprost...................................pg.51
iloprost inhalator......................pg.52
iloprostul i.v..............................pg.52
Antagonistes des
recepteurs
endothelins ................................pg.53
a. Bosentan....................................pg.53
b. Sitaxentan..................................pg.54
c. Ambrisentan..............................pg.55
- Inhibiteurs de la phosphodiesterase
5...................................................pg.55
a. Sildenafil ...................................pg.55
b. Tadalafil....................................pg.56
c. Vardenafil..................................pg.56
- Procedes experimenta e.............pg.57
- Therapie combinee ...................pg.58
- Therapie ďarhytmias................pg.59
Procedes interventionales...............................pg.59
Part personnele...............................................................................pg.62
Introduction.....................................................................pg.63
Materie et methodes......................................................pg.93
Resu tats.......................................................................pg. 101
 donnees demographiques.............................pg.101
 Ľevo ution c inique.......................................pg.103
 EKG............................................ ..................pg.110
 La radiographie thoracique........................pg.116
 echochardiographie .....................................pg.131
 Le test de 6 minutes de marche...................pg.149
 Exploration functionalles respiratoires......pg.157
 Le catheterisme cardiaque droit.................pg.163
 Analises biochimiques..................................pg.169
 es reactions adverses....................................pg.170
Discussions.....................................................................................pg.171
Conclusions:...................................................................................pg.174
5
PNTHTP.........................................................................................pg176
Casses cliniques.............................................................................pg179
Bibliographie.................................................................................pg.201
6
Introduction; clasifications
Ľhypertension pulmonaire (PH/ HTP) est une condition clinique et
pathophisiologique definie par une pression moyenne(PAPm) au
catheterisme cardiaque droit superieure a 25 mmHg au repos, pouvant
etre rencontreedans de multiples conditions cliniques; ľhypertension
arterielle pulmonaire(P H) este une condition clinique caracterisee par
la presence PH precapillaire en ľa sence autres causes de PH
precapillaire Pratiquement PH nest pas une maladie mais un syndrome
ou plus correctement une etape evolutive des multiples maladies qui
dans ľetape finale peuvent conduie ľaugmentation de la pression dans la
circulation pulmonaire.
Classification HTP Dana Point(
) mise a jour au decem re
2009(1,2,15,36,37,44-47):
roupe Hipertension pulmonaire arterielle (PAH):
1.1. Idiopathique;
Hereditaire :
1.2.1. BMPR2( bone morphogenetic protein receptor 2 gene),
1.2.2. ALK1(activin receptor-like kinase type-1 gene), endoglin
(avec au sans telangiectasie hemoragique hereditaire),
1.2.3. sans facteur clairement counu ;
1.3. Induite par des medicaments et des toxiques;
sociee (APAH):
1.4.1. aux maladies de tissu conjonctif;
a ľinfection HIV;
1.4.3. a la hypertension portale;
1.4.4. au shunt congenital sistemique-pulmonaire( a voir les
tableaux 2 et 3);
a la schistosomiase;
a ľanemie hemolytique chronique;
Ľhypertension pulmonaire persistante du nouveau-ne;
Groupe
Ľhypertension associee a une maladie de veineuse/capillaire
significative:
-la maladie venoocclusive pulmonaire ;
-hemangiomatose capillaire pulmonaire.
7
Groupe 2 .Ľhypertension pulmonaire secondaire du maladies du coeur
gauche:
-disfonction systolique;
-disfonction diastolique;
-valvulopathies.
Groupe 3. Ľhypertension arterielle pulmonaire associee a
ľhypoxemie:
3.1. bronchopneumopathie cronique obstructive ;
3.2. maladie interstitielle pulmonaire ;
autres maladies pulmonaires a pattern mixte: restrictif et
obstructif;
3.4. troubles respiratoires pendant le sommeil ;
hypoventilation alveolaire ;
exposition chronique a haute altitude;
3.7. anomalies de developpement .
Groupe 4.PH chronique postembolique :
-ľo struction throm oem olique des arteres pulmonaires proximales;
- ľo struction throm oem olique des arteres pulmonaires distales;
-embolisme pulmonaire non-thrombotique ( des tumeurs des
parasites des corps etrangers).
Groupe PH avec un mechanisme qui n‫׳‬est pas clair:
des souffrances hematologiques: des maladies proliferatives de
la moelle, splenectomie;
5.2. des maladies sistemiques: la sarcoidose, la histiocytose X,
limfangioleiomiomatose, neurofibromatose vasculite;
des maladies meta oliques: glycogenoses la maladie aucher
des affections thyroidiennes;
autres: la compression extrinseque des vaisseaux
pulmonaires (des adenopathies, des tumeurs mediastinite fi rosante),
insuffisance renale chronique avec dialyse.
8
Patogenese de HTP arte rie e
Figure 1.
:
possibles mecanismes pathogenetiques .
B MP R - 2 :
de la kinase activin -receptor-like; 5-HTT:
; ec-NOS:
g
- f o s f a t s i n t e t h a s i s (3 ) .
Predisposition genetique:
; ALK1:
; CPS: le
Facteurs de risque:
Mutations BMPR-2
Mutations ALK1
Polymorfisme 5HTT
Polymorfismec-NOS
Polymorfisme CPS
Etc.
Anorexigenes
Infection HIV
Ľaugmentation du flux pulmonaire
Ľyipertension portale
maladie du tissu conjunctif
Etc.
Maladie des vaisseaux pulmonaires
Disfunction endotheliale
Modifications de la matrice
Ľactivation des thrombocites,
des cellules inflamatoires
Vasoconstriction
Thrombose
Disfunction des muscles lisses
Proliferation
Inflammation
Le debut et la progression de la hypertension vasculaire pulmonaire
9
TRAITEMENT
Ca-bloquants
Antagonistes des recepteurs endothelins
Ambrisentan
Bosentan
CLASE DE RECOMANDATION –
NIVEAU D‫ ׳‬EVIDENCE
NYHA II
I-C
NYHAIII
I-C
NYHA IV
-
I-A
I-A
I–A
I-A
IIa - C
IIa - C
IIa - C
I-A
IIa - C
I-A
I-B
I-A
I-B
IIa - C
IIa - C
IIb - B
I-A
I-A
IIa - C
I-B
IIa - C
I-B
I-A
IIa - C
IIa - C
IIa - C
IIa - C
IIa – C
Sitaxentan
Inhibiteurs de la phosphodiesterase 5
Sildenafil
Tadalafil ( en cours evaluation en UE)
Prostanoides
Beraprost
Epoprostenol i.v.
Iloprost inhalator
Iloprost i.v.
Treprostinil s.c.
Treprostinil i.v.
Treprostinil inhalator
( en cours evaluation en UE)
-
Therapie combinee per prima
-
Therapie combinee sequentielle
IIa - C
-
IIa - C
IIa - B
IIa – B
La septostomie atriale
-
I-C
I–C
Transplant pulmonaire
-
I-C
I - C10
Traitement
Ca-bloquants
Ambrisentan
Bosentan
Sitaxentan
Sildenafil
Tadalafil
Beraprost
Epoprostenol i.v.
Iloprost inhalator
Iloprost i.v.
Treprostinil s.c.
Treprostinil i.v.
Treprostinil inhalator
e pays a ľindication
enregistree
USA, Canada
UE
USA, Canada
UE
UE
USA, Canada
UE
USA
Japonia, Coreea
USA, Canada
Unele tari europene
fara
inregistrare
EMEA
USA
UE
Noua Zeelanda
USA
Canada
Unele tari europene
fara
inregistrare
EMEA
USA
Canada
USA
Etiologie HTP
Class NYHA
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
PAH
IPAH, PAH-CTD
PAH
II – IV
II, III
II – IV
II, III
III
II – IV
II, III
II - IV
II – IV
III, IV
III, IV
-
PAH
IPAH
IPAH, PAH-CTD,
CTEPH
PAH
PAH
IPAH
III, IV
III
III, IV
PAH
PAH
PAH
II – IV
III, IV
III
II – IV
III, IV
III
Materiel et methodes
C‫׳‬est une etude nonrendomisee prospective analithyque
interventionelle sans groupe temoin predefini aut ete surveilles
patients a HTP avec des etiologies diverses separes en groupes
comme il sera presente ci-dessus.
11
Ľetude de la these a inclus groupes de patients :
-G1: les patients qui avaient comune prescription a ľunanimite
accceptie par les guides le traitement au sildenafil et/ou bosentan/
am risentan(
)–
patients – dont
a HTP ideopathique et a
HTP associee a la maladie du tissu conjonctif (sclerodermie)
-G2: des patients qui n‫׳‬ont pas indication ferme de traitement
conformement aux guides mais il existe importantes evidences quant a
ľeffet enefique du sildenafilului et/ou bosentanul/ambrisentan(ERA) –
27 patients – dont 13 patients ľHTP chronique
throm oem olique( T PH) chirurgicalement inaccessi le(maladie de
type distal de circulation pulmonaire) a HTP restante
postmalformation cardiaque corigee chirurgicalement et
a HTP par
syndrome Eisenmenger (1,10,11,13,20,31,266-274);
es patients suspectes de ľHTP ont ete choisis apres une commune
evaluation pneumocardiologique et apres avoir efectue une
echochardiographie transthoracique
P
et
qui a indique le
presence de ľHTP(14,22).
es patients dont resultat echocardiographique a ete positif ont ete
soumis a une investigation complexe avant ľacces au traitement: -EKGul: le rythme, la frequence cardiaque ľonde P ľaxe du complexe QRS,
ľ aspect du segment ST – T.
- La radiographie thoracique standard: ľaspect des vaisseaux
pulmonaires au niveau du hile et a peripherie, ľaspect de la silhouette
cardiaquea, les modifications diffuses ou localisees du parenchime
pulmonaire.
-Tomographie computerisee avec su stance de contrast: les
modifications au niveau de la plevre du parenchyme des vaisseaux
pulmonaire – efectuee pour le diagnostic positif et differentiel de
ľ T PH
-Ľechocardiographie: la presion sistolique dans ľartere pulmonaire
(P Ps) T P (ľexcursion systolique du plan de ľanneau tricuspide –
directement correlee a la severite de la maladie et au pronostic vital),
ľa sence/presence de ľinssufisance tricuspide et sa severite, les
dimensions ľoreillette droite(
) et le ventricule droit (V ),
12
ľa sence/presence des shunts intracardiaques, autres changements sur
le coeur ou sur les grands vaisseaux.(1,2,14)
- Le catheterisme cardiaque droit: PAD(la presion en AD), PCP (la
pression loquee dans le capillaire pulmonaire), PAPs, RPT(la
resistance totale pulmonaire), RVP(la resistance vasculaire pulmonaire),
ľ index et le de it cardiaque.(1,4,9)
-:PaO2, PaCO2, le ph sanguin.
-Le test de 6 minutes de marche(6MWT): frequence cardiaque, le
degree de la dyspnee a au de ut et a la fin du test la distance
parcourue et toute autre information sor le comportament du patient
pendant le test.(1,2,5,9,24,25)
-Exploration functionalles respiratoires: CV(capacite vitale),
VEMS(volume expiratoire maximal/sec) IT(ľindice Tiffneau)
-Polysomnographie au debut et pendant le traitement (130,131);
-Analises biochimiques de routine;
-Analises biochimiques speciales dans des cas selectes pour le
screening des thrombophilies, pour les maladies du tissu conjonctif,
ľinfection HIV ľinfection par ľhepatite ou la presence de
ľhypothyroidie/hyperthyroidie etc
pres toutes les enquietes de diagnostic ethiologique a ete eta lie
ľHTP classe NYH et le deccision finale a ete prise sur ľadministration
de medicaments: sildenafil ( 20mg tid), bosentan
(125mgbid)/ambrisenta (10mg od), sildenafil+bosentan p.o; ou a
mentionne que au moment du recrutement dans ľetude les patients
etaient sous traitement chronique classique sta ile de ľinsuffisance
cardiaque droite associee a ľHTP; ce traitement a continue pendant
ľetude les doses ont ete ajustees en functions des donnees cliniques et
de laboratoire.
Les patients ont ete evalue periodiquement:
-tous le mois du point de vue clinique;
-tous les 1-3 mois du point de vue des analyses de laboratoire;
-tous les trois mois du point de vue echocardiographique et du 6MWT
-apres une annee une partie des patients ont ete reevalues par
cathetherisme cardiaque;
-aproximativement un annee ou a repete aussi ľinvestigation
polisomnographique;
13
- toute modification significative de ľetat clinique du patient a ete
suivie evaluations supplementaires a celles programmees;
-les reactions adverses ont ete notees une maniere particuliere et
surveilees dans leur evolution; deux situations ont impose un
changement de therapie
a duree de surveillance des patients: - mois jusqu a ce moment
patients ont ete traites au sildenafil patients ont ete traites au
osentan et ont ete traites au am risentan
patients ont ete traites au
sildenafil+bosentan en association.
e traitement a ete en general ien tolere: des effets adverses qui
ont impose le remplacement du sildenafil(epistaxis/troubles
gasrointestinaux) se sont fait sentir chez un patient; un patient aussi a
presente des effets adverses qui ont exige le changement du
osentan(hepatocytolyse); le sildenafil a ete remplace par le osentan et
inversement(5,6).
Nous voulons souligner ľimportance de ľassociation au traitment
P H specifique au traitement adequate des phenomenes insuffisance
cardiaque droite/glo ale associes HTP fait possi le par la colla oration
permanente pneumologue-cardiologue.
e traitement statistique des resultats a ete realise par ľutilisation
du test t student s et de ta leaux analyse multivariee des facteurs.
Resu tats
1.
es donnees demographiques: on remarque ľage moyen plus
avance des patients a HTP restante postmalformation cardiaque
corrigee (au dela de
ans); aus environs de ľage de ans se
situent les patients a T PH; sons
ans se situent ceux a
IP H( ans) et au dessous de ans ceux a syndrome
Eisenmenger(35 ans);dans le sous-groupe des patients a IP H
c‫׳‬est le sexe feminin qui domine( / ) des differences
insignifiantes entre les sexes dans sous-groupes
Ľaddition
de tous les patients des groupes mene a une situation equili ree
par sexes, en tout de ces
patients surveille
etant des
hommes et 21 des femmes.
14
2 Ľevolution clinique des patients des trois groupes a ete comme
suit:






Du point de vue de la classe NYHA de I.C.:
Des 13 patients du G1: 11 a IP H – au de ut du traitment 6 se
trouvaient en classe IV NYH et en classe III NYH ; a
present 7 patients se trouvent en classe II NYHA et 4 pts en
classe III; 2 a HTP secondaire a la sclerodermie – au debut de
traitement ils se trouvaient en classe IV NYHA; an moment
actuel ils se trouvent en classe II NYHA.
Des 27 patients du groupe G2: 13 a T PH – initialement
se trouvaient en classe IV NYH
en classe III NYH et en
classe II NYH ; a present 5 se trouvent en classe III NYHA et 7
en classe II NYHA; a HTP restante postmalformation
cardiaque corrigee – au debut tous se trouvaient en classe III
NYHA; an moment actuel 3 en classe II NYHA et 1 en classe I;
10 a syndrome isenmenger- au debut 7 en classe IV NYHA et
3 en classe III NYHA; au moment actuel se trouvent en classe
III NYH et en classe II NYH – a noter le fait que de ces
patients sont devenus opera les
u point de vue de la presence des douleurs precordiales et des
syncope:
Des 13 patients du G1: 11a IP H ayant des douleurs
precordiales au de ut du traitment; sans douleurs et avec
amelioration sous traitment pt presentait des syncopes
su intrantes actuellement des syncopes rares; les pts a
sclerodermie ont les douleurs ameliorees;
Des 27 pts du G2: 13 a T PH dont
ayant des douleurs
precordiales au de ut du traitment; sans douleurs et avec
amelioration sons traitement; a HTP restante postmalformation
cardiaque corrigee tous avec des douleurs precordiales au de ut
et tous sans douleurs sous traitement;
a syndrome
isenmenger tous avec des douleurs precordiale avec des
syncopes au de ut; sans douleurs
avec amelioration sous
traitement sans syncope chez le patient qui les presentait;
3. Ľevolution des parametres paracliniques:

u point de vue de la distance parcourne a 6MWT:
15
-des
patients du :
a IP H ont ameliore sous
traitement le perimetre de marche de
/metres a
/110,4 metres(p=0,01); a sclerodermie n‫׳‬ont pas pu effectuer le 6MWT
initial, et actuellement ils parcourent 270/240 m.
-des 27 pts du G2: 13 a T PH ont ameliore sous
traitement le perimetre de marche de
/-86,5 m a 281,6+/- 99,5
m(p=0,015); a HTP restante ont ameliore de 208+/-68,9 m a 279,2+/94,3 m(p=0,02);
a syndrome isenmenger ont ameliore de
/48 m a 238,4+/-92,7 m(p=0,005).
 Du point de vue ecocardiograpic:
- PAPs:
-des 13 pts du G1: on a o tenu une reduction desvaleur P Ps de
68,8+/-21, mmHg a 6
/mmHg (p
) aux patients a
IPAH et de
mmHg a 44 mmHg chez les patients a sclerodermie.
-des 27 patients du G2: on a o tenu une reduction de
/mmHg a 59,2+/-16,7 mmHg (p=0,036) chez les
pts a T PH;
de
/mmHg a
/mmHg (p N ) pour les pts a
PAH restante et de
/mmHg a 79,4+/-15,8 mmHg(p=0,044)
chez les pts a syndrome Eisenmenger.
- TAPSE:
-des 13 pts du G1:
a IP H – augmentation de la TAPSE de
17,3+/-3 a 18,7+/-2,5mm(p=0,028); a sclerodermie – a T P
sans influence( mm) avec ľamelioration T P de 20mm a 22mm.
-des 27 pts du G2:
a T PH – augmentation de la TAPSE de
19,1+/-3,1 a 21,2+/-2,9 mm (p=0,02); a HTP restante – augmentation
TAPSE de 19,5+/-3,2 a 21,3 /- mm(p
);
a syndrome
isenmenger – augmentation T P de
/- a 18,2+/-3,7
mm(p=0,03);

ue point de vue du cathetherisme cardiaque droit( H ):
- tous les patients G1 ont effectue initialement RHC, un seul patient
non effectuer RHC de controle . es valeurs P Ps initiales ont ete de
/mmHg chez les pts a IP H , le H de controle mettant en
evidence une diminuation insignifiante de ces valeurs a 73,9+/16,1mmHg(coefficient de correlation
avec resultats
echocardiographiques ); une diminution toujours insignifiante se fait
16
sentir chez les patients a sclerodermie (47 versus 44 mmHg); valeurs
augmentees RVP chez les pts a IP H(10,9+/-3,6UW), peu influencees
par le traitement (10,2+/-3,3UW). es pts a P H en sclerodermie
presentent des valeurs moyennement augmentees VP(
)
pratiquement non-influencees par le traitement
- 12 des 13 pts du
a CTEPH ont effectue initialement H ;
pts ont repete RHC de controle; on a o tenu une reduction insignifiante
de la PAPs de 75,2+/-16,1mmHg a 70,6+/-16,6mmHg (coefficient de
correlation
avec resultats echocardiographiques).
- Tous les pts a P H restante ont en H effectue anteriurement a
ľinitiation du traitement n patient n‫׳‬a pas pu effectuer H de
controle; une diminution de la P Ps a ete o tenue de
/mmHg a 42,6+/-12,3mmHg(p=0,055) (coefficient de correlation
avec resultats echocardiographiques).
- des
pts a syndrome Eisenmenger ont effectue H initial;
deux pts n‫׳‬ont pas effectue H de controle P Ps a diminue de
/mmHg a 84,5+/-19,2mmHg(p=0,051) (coefficient de
correlation
avec resultats echocardiographiques).
remarquer les valeurs moyennement augmentees VP chez les
patients a T P (
/) practiquement noninfluencees par le
traitement (6,8+/-2,3UW).
es patients a P H restante presentent des valeurs moyennes
legerement augmentees RVP(5,2+/-2,0UW), le traitement ayant une
influence peu significative (4,7+/-2,1UW).
es patients a P H par syndrome isenmenger presentent des
valeurs elevees VP relativement compara les a celler des patients a
IPAH PAH ( 9,6+/-4,1UW), etant les seuls des deux premiers groupes
de patients chez qui le traitement P H specifique mene a une
diminution a signaler VP(8,8+/-3,8UW)(p=0,07).
Discussions
es causes et les mecanismes pathogeniques qui determinent HTP
sont extremement divers Il y a pourtant un degre eleve de similitude
entre les modifications morphologiques resultees( commes comme
remodelage vasculaire pulmonaire) qui affectent finalement les
arterioles precapillaires pulmonaires; celles-ci presenteront par suite
17
une tendance vasoconstrictice accrue et throm ose in situ e resultat en
est ľaugmentation de la resistance vasculaire pulmonaire qui mene ala
surcharge du coeur droit et finalement a ľinsuffisance cardiaque droite.
(2,5,10).
es guides actuels eta lissent le traitement en une serie de formes
de HTP. Le ut de la presente etude a justement ete ľapproche
quelques-unes de ces situations en comparant les resultats o tenus a des
lots de patients chez lesquels le traitement a ete indique conformement
aux guides(1,2).
Nous considerons que la nom re des patients recruites pour ľetude
– 40 pts dont 27 appartenent au groupe conformement a la
classification internationale HTP - est relativement satisfaisant vu le
fait que des etudes multicentre internationales a une duree moyenne de
recruitement de ans ayant impose des indications acceptees par le
guides ont enrole entre
et
patients a P H(7,8,9,15).
Les limitations de ľetude sont apportees principalement par
ľaffection etudiee elle meme: la souffrance primaire ou secondaire
severe nonpas tant rare qu ayant une adressa ilite et reconnaissance
medicale encore reduites et pronostic axtremement reserve ; la duree
moyenne de vie de
- ans de ces patients mene de la sorte ien des
fois an mangue interet pour consultations et diagnostic de specialite
le deces survenant souvent sans cause clairement precisee.
es couts eleveves du traitement representent eux aussi une
limitation dans ľetude de ľefficacite de celui-ci n nom re plus grand
de patients aurait apporte a coup sur me difficulte supplementaire aux
conclusions de ľetude
ne autre limitation de ľetude est representee par le fait que
ľexploration par H (initiale et de controle) n‫׳‬a pas pu etre effectuee
chez tous les patients pendant que ľestimation de la PP n‫׳‬a pas ete
effectuee chez tous les patients algre tout le fait que sur
pts
etudies
ont effectue H anterieurement ou ien immediatement
apres ľinitiation de la therapie et
ont repete le H a - mois de
traitement nous considerons que pent etre regarde comme une realite
rejonissante et encourageante en meme temps n corro orant le tout a
la valeur pronostique de premier rang de la distance parcourne an
T aussi ien qu a ľimportance de ľevolution T P – examens
18
medicaux effectues pour tous les patients – nous considerons que
ľexactitude de ľevaluation des patients n‫׳‬a pas en a souffrir une
maniere majeure(25,26,27).
Nous considerons qu une importance particuliere a presente
aussi la colla oration permanente pneumologue-cardiologue ce qui a
permis une approche specifique non pas seulement de la HTP mais
aussi des consequences negatives de celle ci sur le coeur droit – la
sollicitation excessive et ľinsuffisance cardiaque droite avec toutes ses
manifestations. D‫׳‬ailleurs nous considerons que les effets enefiques
parfois majeurs o serves chez nos patients ont en partie une
explication dans ľapproche adequate des phenomenes insuffisance
cardiaque associee a ľhypertension pulmonaire; ce controle
therapeutique on marche joint ses effets a ceux de la medication P H
specifique apportant aussi un plus evident dans ľevolution clinique et
paraclinique de ces patients. C‫׳‬est une des explications plausi les en vue
de ľamelioration significative de ľetat clinique et de la distance
parcourne an 6MWT. En outre ľamelioration remarquee au test de
marche a ete parfois spectaculaire et en moyenne generalement
superieure a ien des rapports etudes cliniques – augmentation
moyenne au - dela de
metres; a cote du controle rigoureux des
phenomenes insuffisance cardiaque nous sommes avis qui une
contri ution de premier rang a ete marquee par les effets pleiotropes du
sildenafil effets recement demonstres par des etudes (11,30);
Tour des raisons deja expliquees la majorite das patients
surveilles ont recu comme medication P H specifique sildenafil isole
or en association avec osentan; ceux-ci ont en des ameliorations
superieures an
T aux patients qui n‫׳‬ont recu que bosentan, comme
il ressort du graphique ci-dessons. D‫׳‬ailleurs les effets enefiques du
sildenafil se font remarquer plus vite que dans le cas du osentan etant
evidemment plus spectaculaires ľinfluence etant concomitante: etat
clinique et paraclinique.
n concordance avec autres etudes le maximum effet
enefique clinique et paraclinique a ete o tenu pendant la premiere
annee de traitement Concordant cu alte studii, maximul de efect benefic
clinic si paraclinic s-a obtinut in primul an de tratament, ulterior
19
imbunatatirile nemaifiind spectaculoase, dar pastrand un trend
ascendent.
a nom re total des patients et surtout le nom re reduit de
patients de quelques sous-groupes etudies ne nous a pas permis le
calcul ou la realisation constante de la signification statistique ans
minimiser le role de la statistique dans la medecine asee sur les
preuves on sest propose une presentation detailee antant que possi le
des resultats par cas justement parce que compte tenu du nom re reduit
de cas pu lies en general dans la literature de specialite nous
considerons que notre etude malgre les imperfections signalees peut
contri uer par la somme des donnees a clarifier quelques approches
therapeutiques pour une categorie de patients a pronostic naturel
extremement reserve(16, 27,28,29,30).
Conclusions:
1.Il n‫׳‬y a pas de differences significatives entre les groupes en ce qui
concerne les donnees demographiques:
-ľage moyen:
/-14,4 ans en G1; 47,9+/-13,8 ans en G2;
-la repartition des patients par sexes : 5M/8F en G1; 14M/13F en
G2;
2. e traitement au sildenafil / osentan /am risentan / sildenafil
osentan a un effet favora le sur ľevolution des patients indifferement
de ľetiologie HTP etudiee;
3. es resultats les plus evidents s‫׳‬o tiennent en ce qui concerne ľetat
clinique des patients;
4. es resultats les plus reduits sont offerts par la diminution effective
PAPs, mais il fant remarquer que le maintien constant de la PAPs
inclusivement pent etre consideree une reussite du traitment dans les
conditions une maladie a evolution naturelle progressive;
5. noter ľamelioration importante de la performance an
Tet a
TAPSE;
Ľinfluence du sildenafil sur la performance o tenu au
T est
superieure au osentan/am risentan;
7. es effets enefiques du sildenafil se font remarquer plus
rapidement et sout plus importans que dans le cas du
20
bosentan/am risentan ľinfluence enefique superieure etant
concomitante: etat clinique et capacite effort.
8. e maximum de enefice de la therapie tant du point de vue
clinique et paraclinique, s‫׳‬o tient apres une annee de traitement;
ulterieurement la tendance enefique se maintient mais sans presenter
le meme caractere spectaculaire remarque dans les
premiers mois.
9.Ľincidence des reactions adverses a ete reduite comme nous
ľavons fait voir le chagement du traitement n‫׳‬ayant ete necessaire que
dans le cas de deux patients; le changement de la therapie P H
specifique s‫׳‬est realise‫׳‬e toujours par therapie P H specifique de sorte
que tous les patients ont eneficie de traitement dedie P H;
10. ur une periode moyenne de surveillance des patients de
ans
un deces a ete enregistre; rapportant cet etat des choses a la duree
moyenne de survie dans ľevolution naturelle de la maladie estimee a
- ans et corro orant avec la diminution significative du nom re
hospitalisations determinees par les infections du tractus respiratoire
ou par des decompensation cardiaques droites chez ces patients nous
pouvous affirner le role majeur de la therapie P H specifique dans la
regression de la mor imortalite induite par la HTP;
11.La collaboration pneumologue-cardiologue represente ľun des
pylones de ase une approche adequate des patients a HTP;
12.
consequences pratiques les plus importante sont:
- des patients a HTP et syndrom isenmenger sont devenus
operables;
-on a reussi la reinsertion sociale et professionnelle de la majorite –
16 sur 20 – des patients a handicap initial severe genere par la dyspnee
classe IV NYHA et syncopes.
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i s e n m e n g e r s s yn d r o m e D r u g s 2 0 0 8 ; 6 8 : 1 0 4 9 – 1 0 6 6 .
9 . P i e t r a G G , C a p r o n F , S t e w a r t S , e t a l . P a t h o l o gi c a s s e s s m e n t o f
va s c u l o p a t h i e s i n p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 4 ; 4 3 : S 2 5 –
S32.
1 0 . Tu d e r R M , A b m a n S H , B r a u n T, e t a l . P u l mo n a r y c i r c u l a t i o n : d e v e l o p m e n t
a n d p a t h o l o g y. J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 9 ; 5 4 : S u p p l . 1 , S 3 – S 9 .
1 1 . F e d u l l o P F , Au g e r WR , K e r r K M , e t a l . C h r o n i c t h r o mb o e m b o l i c
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 2 0 0 1 ; 3 4 5 : 1 4 6 5 – 1 4 7 2 .
1 2 . G a l i e N , K i m N H S . P u l mo n a r y m i c r o va s c u l a r d i s e a s e i n c h r o n i c
t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . P r o c A m T h o r a c S o c 2 0 0 6 ; 3 : 5 7 1 –
576.
1 3 . H u mb e r t M , M o r r e l l N W, A r c h e r S L , e t a l . C e l l u l a r a n d mo l e c u l a r p a t h o b i o l o g y o f p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 4 ; 4 3 : S 1 3 –
S24.
1 4 . H a s s o u n P M , M o u t h o n L, B a r b e r a J A, e t a l . I n fl a m m a t i o n , gr o w t h f a c t o r s ,
a n d p u l mo n a r y v a s c u l a r r e m o d e l i n g. J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 9 ; 5 4 : S u p p l . 1 ,
S10–S19.
1 5 . M o r r e l l N , Ad n o t S , A r c h e r S , e t a l . C e l l u l a r a n d mo l e c u l a r b a s i s o f
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 9 ; 5 4 : S u p p l . 1 , S 2 0 –
S31.
1 6 . D e l g a d o J F , C o n d e E , S a n c h e z V , e t a l . P u l mo n a r y v a s c u l a r r e mo d e l i n g i n
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n d u e t o c h r o n i c h e a r t f a i l u r e . E u r J H e a r t F a i l 2 0 0 5 ; 7 :
1011–1016.
1 7 . L a n g I M . C h r o n i c t h r o m b o e mb o l i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n – n o t s o r a r e
a ft e r a l l . N E n g l J M e d 2 0 0 4 ; 3 5 0 : 2 2 3 6 – 2 23 8 . .
1 8 . R i c h S , D a n t z ke r D R , A yr e s S M , e t a l . P r i m a r y p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . A
n a t i o n a l p r o s p e c t i v e s t u d y. A n n I n t e r n M e d 1 9 8 7 ; 1 0 7 : 2 1 6 – 2 2 3 .
22
1 9 . G a i n e S P , R u b i n L J . P r i m a r y p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . L a n c e t 1 9 9 8 ; 3 5 2 :
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A m J R e s p C r i t C a r e M e d 2 0 0 9 ; 1 7 9 : 6 1 5 – 62 1 .
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s ys t e m i c s c l e r o s i s . R h e u m a t o l o g y 2 0 0 4 ; 4 3 : 4 6 1 – 4 6 6.
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w i t h o u t i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e . J R h e u m a t o l 2 0 0 7 ; 3 4 : 1 0 0 5 – 1 0 11 .
2 6 . To r b i c ki A C a r d i a c m a gn e t i c r e s o n a n c e i n p u l m o n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n , a s t e p i n t h e r i gh t d i r e c t i o n . E u r H e a r t J 2 0 0 7 ; 2 8 : 1 1 8 7 – 1 1 8 9 .
2 7 . R i c h S , K i e r a s K , Gr o ve s B , e t a l . An t i n u c l e a r a n t i b o d i e s i n p r i m a r y
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . J A m C o l l C a r d i o l 1 9 8 6 ; 8 : 1 3 0 7 – 1 3 1 1 .
2 8 . C h u J W, K a o P N , F a u l J L, e t a l . H i gh p r e v a l e n c e o f a u t o i m m u n e t h yr o i d
d i s e a s e i n p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . C h e s t 2 0 0 2 ; 1 2 2 : 1 6 6 8 – 1 67 3 .
2 9 . N a e i j e R . H e p a t o p u l m o n a r y s yn d r o m e a n d p o r t o p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n .
S w i s s M e d Wk l y 2 0 0 3 ; 1 3 3 : 1 6 3 – 1 6 9 .
3 0 . H o e p e r M M , L e e S H , V o s w i n c ke l R , e t a l . C o m p l i c a t i o n s o f r i gh t h e a r t
c a t h e t e r i z a t i o n p r o c e d u r e s i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n i n
e xp e r i e n c e d c e n t e r s . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 6 ; 4 8 : 2 5 4 6 – 2 5 5 2 .
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P r e gn a n c y o f t h e E u r o p e a n S o c i e t y o f C a r d i o l o g y. E x p e r t c o n s e n s u s d o c u m e n t
o n m a n a g e m e n t o f c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s d u r i n g p r e gn a n c y. E u r H e a r t J
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w i t h s e ve r e p r i m a r y p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J 1 9 9 8 ; 1 2 : 1 4 4 6 –
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1 9 9 4 ; 1 5 0 : 9 2 9 – 93 3 .
4 5 . B a r s t R J , R u b i n L J , Lo n g W A, e t a l . A c o mp a r i s o n o f c o n t i n u o u s
i n t r a v e n o u s e p o p r o s t e n o l ( p r o s t a c yc l i n ) w i t h c o n v e n t i o n a l t h e r a p y fo r p r i m a r y
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . T h e P r i ma r y P u l mo n a r y H y p e r t e n s i o n S t u d y Gr o u p . N
E n g l J Me d 1 9 9 6 ; 3 3 4 : 2 9 6 – 3 0 2 .
24
4 6 . B a d e s c h D B , T a p s o n V F , M c Go o n M D , e t a l . C o n t i n u o u s i n t r a v e n o u s
e p o p r o s t e n o l fo r p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n d u e t o t h e s c l e r o d e r m a s p e c t r u m o f
d i s e a s e . A r a n d o mi z e d , c o n t r o l l e d t r i a l . A n n I n t e r n Me d 2 0 0 0 ; 1 3 2 : 4 2 5 – 4 3 4 .
4 7 . R o s e n z w e i g E B , K e r s t e i n D , B a r s t R J . Lo n g - t e r m p r o s t a c yc l i n fo r
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n w i t h a s s o c i a t e d c o n g e n i t a l h e a r t d e f e c t s . C i r c u l a t i o n
1 9 9 9 ; 9 9 : 1 8 5 8 – 18 6 5 .
4 8 . K r o w ka M J , F r a n t z R P , M c Go o n M D , e t a l . I m p r o ve m e n t i n p u l mo n a r y
h e mo d yn a m i c s d u r i n g i n t r a v e n o u s e p o p r o s t e n o l ( p r o s t a c yc l i n ) : a s t u d y o f 1 5
p a t i e n t s w i t h mo d e r a t e t o s e v e r e p o r t o p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . H e p a t o l o g y
1 9 9 9 ; 3 0 : 6 4 1 – 6 48 .
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c h r o n i c t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . J H e a r t L u n g T r a n s p l a n t
2 0 0 7 ; 2 6 : 3 5 7 – 3 62 .
5 0 . O l s c h e w s ki H , S i m o n n e a u G , G a l i e N , e t a l . I n h a l e d i l o p r o s t i n s e ve r e
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 2 0 0 2 ; 3 4 7 : 3 2 2 – 3 2 9 .
5 1 . H i g e n b o t t a m T, B u t t A Y , M c M a h o n A , e t a l . Lo n g - t e r m i n t r a v e n o u s
p r o s t a gl a n d i n ( e p o p r o s t e n o l o r i l o p r o s t ) fo r t r e a t m e n t o f s e v e r e p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n . H e a r t 1 9 9 8 ; 8 0 : 1 5 1 – 1 5 5 .
5 2 . S i mo n n e a u G, B a r s t R J , G a l i e N , e t a l . C o n t i n u o u s s u b c u t a n e o u s i n fu s i o n
o f t r e p r o s t i n i l , a p r o s t a c yc l i n a n a l o gu e , i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n . A d o u b l e - b l i n d , r a n d o mi z e d , p l a c e b o - c o n t r o l l e d t r i a l . A m J
Respir Crit Care Med 2002; 165: 800–804.
5 3 . B a r s t R J , G a l i e N , N a e i j e R , e t a l . Lo n g - t e r m o u t c o m e i n p u l mo n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n p a t i e n t s t r e a t e d w i t h s u b c u t a n e o u s t r e p r o s t i n i l . E u r
R e s p i r J 2 0 0 6 ; 2 8 : 1 1 9 5 – 12 0 3 .
5 4 . L a n g I , Go m e z - S a n c h e z M , K n e u s s l M , e t a l . E f f i c a c y o f l o n g - t e r m
s u b c u t a n e o u s t r e p r o s t i n i l s o d i u m t h e r a p y i n p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . C h e s t
2006; 129: 1636–1643.
5 5 . T a p s o n V F , Go m b e r g - M a i t l a n d M , M c L a u gh l i n V V , e t a l . S a f e t y a n d
e f fi c a c y o f I V t r e p r o s t i n i l fo r p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n : a p r o s p e c t i ve ,
m u l t i c e n t e r , o p e n - l a b e l , 1 2 - we e k t r i a l . C h e s t 2 0 0 6 ; 1 2 9 : 6 8 3 – 6 8 8 .
5 6 . M c La u gh l i n V , R u b i n L, B e n z a R L, e t a l . T R I U M P H I : e f f i c a c y a n d s a f e t y
of inhaled treprostinil sodium in patients with pulmonary arterial
h yp e r t e n s i o n . A m J R e s p i r C r i t C a r e Me d 2 0 0 9 ; 1 7 7 : A9 6 5 .
5 7 . G a l i e N , H u m b e r t M , V a c h i e r y J L, e t a l . E f f e c t s o f b e r a p r o s t s o d i u m, a n
o r a l p r o s t a c yc l i n a n a l o gu e , i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n : a
r a n d o mi s e d , d o u b l e - b l i n d p l a c e b o - c o n t r o l l e d t r i a l . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 2 ;
3 9 : 1 4 9 6 – 1 5 02 .
25
5 8 . G i a i d A , Y a n a g i s a w a M , L a n gl e b e n D , e t a l . E x p r e s s i o n o f e n d o t h e l i n - 1 i n
t h e l u n g s o f p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 1 9 9 3 ; 3 2 8 :
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e n d o t h e l i n - r e c e p t o r a n t a go n i s t b o s e n t a n i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n : a r a n d o m i s e d p l a c e b o - c o n t r o l l e d s t u d y . L a n c e t 2 0 0 1 ; 3 5 8 :
1119–1123.
6 0 . R u b i n L J , B a d e s c h D B , B a r s t R J , e t a l . B o s e n t a n t h e r a p y f o r p u l mo n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . N E n g l J M e d 2 0 0 2 ; 3 4 6 : 8 9 6 – 9 0 3 .
6 1 . H u mb e r t M , B a r s t R J , R o b b i n s I M , e t a l . C o m b i n a t i o n o f b o s e n t a n w i t h
e p o p r o s t e n o l i n p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n : B R E A TH E - 2 . E u r R e s p i r J
2 0 0 4 ; 2 4 : 3 5 3 – 3 59 .
6 2 . B a r s t R J , L a n g l e b e n D , B a d e s c h D , e t a l . T r e a t m e n t o f p u l mo n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n wi t h t h e s e l e c t i ve e n d o t h e l i n - A r e c e p t o r a n t a go n i s t s i t a x s e n t a n . J
Am Coll Cardiol 2006; 47: 2049–2056.
6 3 . G a l i e N , O l s c h e w s ki H , O u d i z R J , e t a l . A mb r i s e n t a n fo r t h e t r e a t m e n t o f
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . R e s u l t s o f t h e a m b r i s e n t a n i n p u l mo n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n , r a n d o mi z e d , d o u b l e - b l i n d , p l a c e b o - c o n t r o l l e d ,
multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010 –
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6 4 . Wh a r t o n J , S t r a n g e J W , M o l l e r G M O , e t a l . An t i p r o l i fe r a t i v e e f f e c t s o f
p h o s p h o d i e s t e r a s e t yp e 5 i n h i b i t i o n i n h u m a n p u l mo n a r y a r t e r y c e l l s . A m J
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6 5 . T a n t i n i B , M a n e s A , F i u ma n a E , e t a l . A n t i p r o l i f e r a t i ve e f f e c t o f s i l d e n a f i l
o n h u m a n p u l mo n a r y a r t e r y s m o o t h mu s c l e c e l l s . B a s i c R e s C a r d i o l 2 0 0 5 ; 1 0 0 :
131–13
6 6 . Gh o f r a n i H A, V o s wi n c ke l R , R e i c h e n b e r g e r F , e t a l . D i f f e r e n c e s i n
h e mo d yn a m i c a n d o x yg e n a t i o n r e s p o n s e s t o t h r e e d i f f e r e n t p h o s p h o d i e s t e r a s e 5 i n h i b i t o r s i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n : a r a n d o mi z e d
p r o s p e c t i ve s t u d y. J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 4 ; 4 4 : 1 4 8 8 – 1 4 9 6 .
6 7 . M i c h e l a ki s E D , T y m c h a k W, N o g a M , e t a l . Lo n g - t e r m t r e a t m e n t w i t h o r a l
s i l d e n a fi l i s s a f e a n d i m p r o ve s fu n c t i o n a l c a p a c i t y a n d h e mo d yn a m i c s i n
p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . , C i r c u l a t i o n 2 0 0 3 ; 1 0 8 : 2 0 6 6 –
2069.
6 8 . Gh o f r a n i H A, S c h e r mu l y R T , R o s e F , e t a l . S i l d e n a fi l fo r l o n g t e r m
t r e a t m e n t o f n o n o p e r a b l e c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . A m
J R e s p i r C r i t C a r e M e d 2 0 0 3 ; 1 6 7 : 1 1 3 9 – 1 14 1 .
6 9 . G a l i e N , Gh o fr a n i H A, To r b i c ki A , e t a l . S i l d e n a fi l c i t r a t e t h e r a p y fo r
p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . N e w E n g l J M e d 2 0 0 5 ; 3 5 3 : 2 1 4 8 – 2 15 7 .
26
7 0 . B a d e s c h D B , H i l l N S , B u r g e s s G , e t a l . S i l d e n a f i l fo r p u l mo n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n a s s o c i a t e d w i t h c o n n e c t i ve t i s s u e d i s e a s e . J R h e u m a t o l 2 0 0 7 ; 3 4 :
2417–2422.
71. alie‘ N
r u n d a ge
h o fr a n i , e t a l . T a d a l a f i l t h e r a p y fo r p u l m o n a r y
a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . C i r c u l a t i o n 2 0 0 9 ; 1 1 9 : 2 8 9 4 – 2 9 0 3 .
7 2 . H o e p e r M M , F a u l e n b a c h C , Go l p o n H , e t a l . C o m b i n a t i o n t h e r a p y wi t h
b o s e n t a n a n d s i l d e n a fi l i n i d i o p a t h i c p u l m o n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . E u r
R e s p i r J 2 0 0 4 ; 2 4 : 1 0 0 7 – 10 1 0 .
7 3 . M a t h a i S C , G i r gi s R E , F i s h e r M R , e t a l . A d d i t i o n o f s i l d e n a fi l t o b o s e n t a n
m o n o t h e r a p y i n p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J 2 0 0 7 ; 2 9 : 4 6 9 –
475.
7 4 . H o e p e r M M , M a r ke v yc h I , S p i e k e r ko e t t e r E , e t a l . Go a l - o r i e n t e d t r e a t m e n t
a n d c o mb i n a t i o n t h e r a p y f o r p u l mo n a r y a r t e r i a l h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J
2 0 0 5 ; 2 6 : 8 5 8 – 8 63 .
7 5 . P a u l G A , Gi b b s J S , B o o b i s AR , e t a l . B o s e n t a n d e c r e a s e s t h e p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n o f s i l d e n a fi l wh e n c o p r e s c r i b e d i n p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . B r J
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7 6 . H u mb e r t M , S e ga l E S , K i e l y D G, e t a l . R e s u l t s o f E u r o p e a n p o s t m a r k e t i n g
s u r ve i l l a n c e o f b o s e n t a n i n p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J 2 0 0 7 ; 3 0 :
338–344.
7 7 . K u r z yn a M , D a b r o w s ki M , B i e l e c ki D , e t a l . At r i a l s e p t o s t o m y i n
t r e a t m e n t o f e n d - s t a g e r i g h t h e a r t f a i l u r e i n p a t i e n t s wi t h p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n . C h e s t 2 0 0 7 ; 1 3 1 : 9 7 7 – 9 8 3 .
7 8 . O r e n s J B , E s t e n n e M , A r c a s o y S , e t a l . I n t e r n a t i o n a l gu i d e l i n e s fo r t h e
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Lu n g Tr a n s p l a n t a t i o n . J H e a r t L u n g T r a n s p l a n t 2 0 0 6 ; 2 5 : 7 4 5 – 7 5 5 .
7 9 . Tr u l o c k E P , E d wa r d s L B , Ta yl o r D O , e t a l . R e g i s t r y o f t h e I n t e r n a t i o n a l
S o c i e t y f o r H e a r t a n d Lu n g Tr a n s p l a n t a t i o n : t w e n t y t h i r d o f fi c i a l a d u l t l u n g
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7 9 . K o n d u r i G G. N e w a p p r o a c h e s fo r p e r s i s t e n t p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n o f
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8 0 . B a r s t R J , M a i s l i n G, F i s h m a n AP . V a s o d i l a t o r t h e r a p y fo r p r i m a r y
p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n i n c h i l d r e n . C i r c u l a t i o n 1 9 9 9 ; 9 9 : 1 1 9 7 – 1 2 0 8 .
8 1 . E n ge l f r i e t P M , D u f f e l s M GJ , M o l l e r T, e t a l . P u l m o n a r y a r t e r i a l
h yp e r t e n s i o n i n a d u l t s b o r n w i t h a h e a r t s e p t a l d e f e c t : t h e E u r o H e a r t S u r ve y
o n a d u l t c o n ge n i t a l h e a r t d i s e a s e . H e a r t 2 0 0 7 ; 9 3 : 6 8 2 – 6 8 7 .
27
8 2 . D a l i e n t o L, S o m e r vi l l e J , P r e s b i t e r o P , e t a l . E i s e n m e n g e r s yn d r o m e .
Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998; 19: 1845–1855.
8 3 . H o p ki n s W E , O c h o a L L, R i c h a r d s o n G W, e t a l . C o mp a r i s o n o f t h e
h e mo d yn a m i c s a n d s u r vi v a l o f a d u l t s wi t h s e ve r e p r i m a r y p u l mo n a r y
h yp e r t e n s i o n o r E i s e n m e n ge r s yn d r o m e . J H e a r t L u n g T r a n s p l a n t 1 9 9 6 ; 1 5 :
100–105.
8 4 . G a t z o u l i s M A , B e gh e t t i M , G a l i e N , e t a l . Lo n g e r - t e r m b o s e n t a n t h e r a p y
i mp r o ve s fu n c t i o n a l c a p a c i t y i n E i s e n m e n ge r s yn d r o m e : r e s u l t s o f t h e
B R E A T H E - 5 o p e n - l a b e l e xt e n s i o n s t u d y. I n t J C a r d i o l 2 0 0 7 ; 1 2 7 : 2 7 – 3 2 .
8 5 . P a l a z z i n i M , M a n e s A, R o m a n a z z i S , e t a l . E f f e c t s o f s i l d e n a fi l t r e a t m e n t
i n p a t i e n t s w i t h p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n a s s o c i a t e d w i t h c o n g e n i t a l c a r d i a c
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8 6 . H o l c o mb B W J r , Lo yd J E , E l y E W, e t a l . P u l mo n a r y ve n o o c c l u s i ve
d i s e a s e : a c a s e s e r i e s a n d n e w o b s e r v a t i o n s . C h e s t 2 0 0 0 ; 1 1 8 : 1 6 7 1 – 16 7 9 .
8 7 . R u n o J R , V n e n c a k - J o n e s C L, P r i n c e M , e t a l . P u l m o n a r y v e n o o c c l u s i v e
d i s e a s e c a u s e d b y a n i n h e r i t e d mu t a t i o n i n b o n e mo r p h o ge n e t i c p r o t e i n
receptor II. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 889–894.
8 8 . R u b i n L J , H o e p e r M M , K l e p e t ko W, e t a l . C u r r e n t a n d fu t u r e m a n a g e m e n t
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8 9 . B o n d e r m a n D , Wi l ke n s H , W a ko u n i g S , e t a l . R i s k f a c t o r s f o r c h r o n i c
t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r J 2 0 0 9 ; 3 3 : 3 2 5 – 3 3 1 .
9 0 . B r e s s e r P , F e d u l l o P F , Au g e r W R , e t a l . C o n t i n u o u s i n t r a v e n o u s
e p o p r o s t e n o l fo r c h r o n i c t h r o mb o e mb o l i c p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n . E u r R e s p i r
J 2004; 23: 595–600.
9 1 . H o e p e r M M , K r a m m T , Wi l k e n s H , e t a l . B o s e n t a n t h e r a p y fo r i n o p e r a b l e
c h r o n i c t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . C h e s t 2 0 0 5 ; 1 2 8 : 2 3 6 3 –
2367.
9 2 . H u gh e s R , G e o r ge P , P a r a m e s h w a r J , e t a l . B o s e n t a n i n i n o p e r a b l e c h r o n i c
t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n . T h o r a x 2 0 0 5 ; 6 0 : 7 0 7 – 7 1 1 .
93. Jais X
rmini
Jansa P et al. Bosentan for treatment of inoperable
c h r o n i c t h r o mb o e m b o l i c p u l mo n a r y h yp e r t e n s i o n : B E N E F i T ( B o s e n t a n E f f e c t s
i n i N o p E r a b l e F o r m s o f c h r o n I c Th r o m b o e m b o l i c p u l m o n a r y h yp e r t e n s i o n ) , a
r a n d o mi z e d , p l a c e b o - c o n t r o l l e d t r i a l . J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 8 ; 5 2 : 2 1 2 7 – 2 13 4 .
28
-
29
30