Recommandation 1

Quel androgène pour l’exploration des
hyperandrogénies de la femme?
Recommandation 1
• Le dosage de la
testostérone totale est
recommandé en première
intention
•
Commentaires:
avantages de la testostérone
– principal androgène actif circulant
– peu de variation au cours du cycle
– en assez bonne corrélation avec
la gravité de l’hirsutisme
– dosage essentiel au diagnostic
des tumeurs androgénosécrétantes
– contrôle de qualité existant en
France (Pro.Bio.Qual)
Quelle méthode de dosage de la Testostérone?
Recommandation 2
•
•
La méthode de dosage
radioimmunologique est la
méthode recommandée
dans l’attente d’une plus large
expérience de l’utilisation de la
spectrométrie de masse
Commentaires
- La méthode de dosage choisie doit être
•
•
•
•
sensible
spécifique
reproductible
idéalement associée à une étape
d’extraction et de séparation
préalable au dosage
• soumise à un contrôle de qualité
- l‘interprétation des résultats nécessite
l’évaluation préalable
• des concentrations normales et
les écarts observés
– dans une population de femmes
normales sans problème ovarien
ou métabolique
– après la ménopause
• L’évaluation de l’hyperandrogénie
de l’adolescence nécessite un
groupe contrôle spécifique
Quelle démarche diagnostique devant une
élévation de la concentration de testostérone?
Recommandation 3
• si deux fois plus élevée que
la valeur supérieure de la
normale:
– dosage de la DHEAS
• >600 g/dl: indicatif d’un
corticosurrénalome sécrétant
• si normal
– hyperthécose (contexte
d’insulino résistance)
– tumeur ovarienne sécrétant
des androgènes
– possible élévation de la SHBG:
• grossesse
• hyperthyroïdie
• pathologie hépatique (hypertension
portale)
• effets de certains médicaments
(tamoxifène, mitotane, rT3…)
• si simplement au dessus des
valeurs normales :
– le diagnostic le plus probable est le
syndrome des ovaires polykystiques
(SOPK)
• mais
– une forme non classique de déficit
en 21 hydroxylase doit être
recherchée (dosage de la 17OHP)
– et selon le contexte clinique une
maladie de Cushing doit être éliminée
Quelle démarche diagnostique devant une
concentration normale de testostérone?
Recommandation 4
• interprétation prudente
– à confronter avec les
conditions du dosage :
• vérifier l’absence de traitement
estroprogestatif et de grossesse
– et les données de la clinique:
• en cas de doute pour un SOPK
(cycles irréguliers)ou
d’hirsutisme évolutif
– refaire le dosage
– choix de dosages optionnels
• Dosages optionnels
– SHBG
• est habituellement diminuée en cas
de surpoids, de syndrome
métabolique ou dans un contexte
familial de diabète
• elle corrige l’interprétation de la
testostérone totale et permet le
calcul de la testostérone libre
– 4-androstenedione n’a pas fait
l’objet d’une étude comparative
avec la testostérone, mais son
élévation isolée est possible
– 17OHP si doute sur une forme
non classique de déficit en 21hydroxylase
DIAGNOSTIC du SOPMK
recommandation N°1
•
La classification dite de
Rotterdam doit être utilisée:
– Existence d’une anomalie du
cycle menstruel : aménorrhée,
oligospanioménorrhée ou
cycles longs
– Existence d’une
hyperandrogénie clinique
et/ou biologique
– Présence d’OPK à
l’échographie
•
2 critères sur 3 suffisent
• Commentaires
– Cette classification est
valable après exclusion
des autres affections
donnant un trouble de
l’ovulation (AHF,
hyperPRL) et/ou une
hyperandrogénie (Tumeur,
Cushing, déficit 21-OHase)
– La présence isolée d’OPK
à l’échographie ne suffit
pas au diagnostic
DIAGNOSTIC du SOPMK
recommandation N°2
• La définition
échographique de l’
OPMK répond à des
critères précis qui doivent
figurer dans le compterendu :
– présence d’au moins 12
follicules mesurant 2-9 mm
de diamètre dans chaque
ovaire,
– et/ou volume ovarien
augmenté > à 10 ml
• Commentaires
– nécessité de la voie vaginale
– opérateur expérimenté
– un seul ovaire répondant à la
définition est suffisant pour
retenir l’OPK.
– le seuil de 10 ml pour le volume
est contesté
– la surface ovarienne supérieure
à 6 cm2 est un bon substitut
DIAGNOSTIC du SOPMK
recommandation N°3
• L’élévation de la LH
plasmatique ne doit
plus être recherchée
• Le test à la GnRH est
inutile
• Commentaires
– Les taux de LH sont
normaux dans~50%
des cas.
ANOMALIES METABOLIQUES et SOPMK
recommandation N°1
• La recherche
d’anomalies
métaboliques doit
être systématique et
repose sur les
critères suivants:
–
–
–
–
Poids, Taille, calcul de l’IMC
Tour de taille
TA
Biologie:
• Glycémie
• TG
• Cholestérol HDL
• Commentaires
– La prévalence du syndrome
métabolique (critères
NECTP, ATP-III) est élevée
chez les femmes SOPMK
avec surpoids (30 à 50%).
Elle augmente avec l’âge.
– Le dosage de l’insulinémie à
jeun n’est pas recommandé
– Les indices mathématiques
(HOMA, QUICKI et autres)
n’ont pas de valeur ajoutée
ANOMALIES METABOLIQUES et SOPK
recommandation N°2
• Commentaires
• En cas d’obésité
(IMC > 30 kg/m2),
l’HPGO est
recommandée si
la glycémie à jeun
est normale.
– Des études complémentaires
sont nécessaires pour évaluer
l’utilité d’une HPGO chez les
femmes non obèses
– Elle est à considérer en cas de
présence des facteurs de
risque ajouté, tels que les
antécédents familiaux de
diabète de type 2, quelque soit
le poids
– Si l’HGPO est normale, la
glycémie à jeun doit être suivie
annuellement.
– Le rythme auquel il est
souhaitable de refaire une
HPGO (statut initial de
tolérance au glucose normal ou
IHC) reste à déterminer.
INFÉCONDITÉ et SOPMK
recommandation N°1
• Le Citrate de
Clomiphene (CC)
demeure le
traitement de
première intention
pour l’induction de
l’ovulation
• Commentaires
– La dose initiale recommandée
est de 50 mg / J pendant 5
jours et la dose maximale
quotidienne de 150 mg.
– Il n’est pas démontré que
l’addition de Metformine au CC
est efficace chez toutes les
femmes présentant un SOPK.
– Des études complémentaires
sont nécessaires pour
démontrer l’efficacité et
l’innocuité des traitements par
inhibiteurs de l’aromatase.
DIAGNOSTIC du D21OH-NC
recommandation N°1
• Commentaires
• Le dosage de base de
la 17OHP ne semble
pas être suffisant
dépister 100% des
D21OH-NC
• Une stimulation par le
synacthène est donc
souhaitable si on veut
atteindre cet objectif
– Mais est très utile pour le
dépistage lorsqu’il montre
une valeur supérieure à 2
ng/ml
– La mesure doit être faite le
matin, en phase folliculaire
et à distance d’un
traitement par
l’hydrocortisone ou d’autres
glucocorticoïdes
DIAGNOSTIC du D21OH-NC
recommandation N°1bis
• Le dosage de base de la
17OHP ne semble pas
être suffisant dépister
100% des D21OH-NC
• Une stimulation par le
synacthène est donc
souhaitable si on veut
atteindre cet objectif
• Commentaires
– Dans un contexte
d ’hyperandrogénie et en dehors
d’un hypercorticisme avec
hyperplasie bilatérale des
surrénales
– Un taux plasmatique > 10 ng/ml
permet pratiquement de poser le
diagnostic.
– Le séquençage de CYP21
permettra d’écarter les
hétérozygotes simples
– le diagnostic de D 21OH NC est
certain si le pic de 17OHP est
> 20 ng/ml
21OH D-NC : traitement substitutif ?
recommandation N°2
•
Il n’y a pas d’argument suffisant
pour recommander un
traitement substitutif à vie par
les glucocorticoïdes
– Évaluation de la fonction
surrénale glucorticoïde peu
précise (tt préalable) et
contradictoire dans la littérature
sur des effectifs réduits
– Pas d’insuffisance surrénale
aigue documentée
– Effets secondaires de la
substitution chronique non
évalués (surdosage)
•
Rapport bénéfice/risque
inconnu
•
Commentaires
– Une exception à remarquer :
patiente ayant reçu un
traitement chronique à doses
supra-physiologiques de
glucorticoïdes qui risque un
déficit corticotrope (cad une
IS secondaire)
– Carte d’insuffisance
surrénale ?
– Couverture en cas de
chirurgie ?
D 21OH-NC : traitement hyperandrogénie
recommandation N°3
•
•
•
Il semble préférable de traiter
l’hyperandrogénie par un
traitement comprenant de
l’acétate de cyprotérone
Associé à un estrogène
Commentaires
– Autres antiandrogènes
possiblement efficaces
mais non évalués dans
cette pathologie
D21OH-NC, désir de grossesse
et risque pour la descendance
recommandation N°4
•
• Il est recommandé de faire
une analyse moléculaire
exhaustive de CYP21 de la
patiente avant grossesse.
• Idéalement au moment du
diagnostic
• Il est recommandé de
dépister une mutation
hétérozygote sévère de CYP
21 chez le conjoint si la
femme avec D21OH-NC
présente une mutation sévère
Commentaires
– L’étude des parents de la
femme est recommandé pour
avoir un génotypage fiable
– Le dépistage du conjoint est
fait par séquençage direct de
CYP21 ± précédé d’une
mesure du 21DF après
stimulation qui montre un taux
> 400 pg/ml
D21OH-NC et désir de grossesse
traitement médical
recommandation N°5
• Même si le traitement par
l’hydrocortisone n’est pas
obligatoire pour obtenir
une grossese
• Il semble préférable de
substituer au préalable
par l’hydrocortisone pour
éviter un sur-risque
d’avortement spontané
Niveau C
•
Commentaires
– Le traitement freinateur de la
mère n’est pas justifié compte
tenu de l’absence de risque de
virilisation fœtale et des effets
secondaires
– À condition que le risque de
d’avoir un enfant avec forme
classique ai été écarté par le
« génotypage » de la mère et
la recherche d’une mutation
sévère chez le conjoint
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°1
• Commentaires
• La contraception
estroprogestative
(COP) est le traitement
de première intention
de l’hirsutisme modéré
et de l’acné de la
femme non-
– Pas de supériorité d’une COP sur
l’autre
– Association EE 35µg-CPA 2 mg
(Diane®) la plus étudiée (pas d’AMM
pour la contraception)
– Etudes complémentaires concernant
la
drospirénone
(Jasmine®,
Jasminelle®) sur l’hirsutisme et le
métabolisme nécessaires
– Attention au effets métaboliques et
ménopausée (grade C)
au risque vasculaire
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°2
• le CPA à la dose de
50mg/j, 20 jours sur 28,
• Commentaires
– Peu d’études
– EI
à
associé à un estrogène
possible
est
le
connaitre:
d’une
traitement
de
secondaire,
intention
de
métrorragies,
première
de
survenue
aménorrhée
spotting,
de
d’hématométrie,
d’une dyspareunie, d’une baisse
l’hirsutisme
modéré
à
sévère de la femme nonménopausée (grade C)
de la libido, d’une prise de poids
– Effet du traitement
sur la
minéralisation osseuse mal connu
et à évaluer
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°3
• Commentaires
• La Spironolactone, sous
couvert d’une
contraception efficace,
peut être proposée en
deuxième intention en cas
d’effets secondaires ou de
contre-indication du CPA
dans l’hirsutisme modéré à
sévère (Grade C)
• Hors AMM
– Efficacité dose-dépendante mais
pas d’étude rigoureuse de doseréponse
– Dose initiale : 100mg/j mais chez
les patientes obèses, la dose
nécessaire peut être de 200 à
300mg/j en 2 prises
– EI : polydipsie, polyurie, nausées,
céphalées, asthénie, gastrite,
spotting...
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°4
• Le Flutamide ou le
Finastéride, ne seront
utilisés sous couvert d’une
contraception efficace qu’en
3ème intention dans les
hirsutismes sévères en cas
d’effets secondaires ou de
contre-indication de la COP,
du CPA à 50 mg/j ou de la
spironolactone (grade C)
• Hors AMM
• Commentaires
– Flutamide
• Il semble aussi efficace à dose
faible (125 mg) qu’à 250 ou 375
mg/j, sans effets secondaires
hépatiques rapportés
• Bilan hépatique nécessaire avant
traitement puis régulièrement sous
traitement
–Finastéride
• Efficace à la dose de 5 et 7.5
mg/jour
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°5
• Il n’y a pas d’indication
aux analogues de la
GnRH comme traitement
• Commentaires
– Une seule étude contrôlée
disponible
– EI: carence estrogénique avec
anti-androgénique chez
ses conséquences à court
la femme non
terme sur la qualité de vie et à
ménopausée, compte
long terme sur l’os
tenu des alternatives
thérapeutiques existantes
(grade C)
– Indication exceptionnelle (non
évaluée): ex.: hyperthécose
Les traitements cosmétiques
recommandation N°6
• Seuls les traitements
permettant une épilation
prolongée doivent être
• Commentaires
– Le rasage, l’épilation chimique et
mécanique doivent être proscrits
proposés (Grade C)
– Electrolyse ou
photoépilation
sur le visage
– La décoloration possible si
hirsutisme peu important
– Intérêt de l’eflornithine (Vaniqa®),
– mais pas de prise en
charge par
l’Assurance-Maladie
non remboursée, comme
traitement d’appoint reste discuté
• Coût
• Évaluation au long cours
Rôle de la metformine pour régulariser
les cycles
Recommandation n°1
•
LA METFORMINE
N’EST PAS
SUFFISAMMENT
EFFICACE POUR
REGULARISER LES
CYCLES
• COMMENTAIRES
Niveau de preuve faible (critères
SOMPK variables, dose
variable, durée de traitement< 6
mois, critères de jugement
flous, faibles effectifs)
Efficacité dans environ 50% des
cas, à la dose de 1500mg/jour
Pas de données comparatives
avec la perte de poids
Efficacité inférieure au traitement
par progestérone ou
progestatifs
Profil de patientes répondeuses à
déterminer
Rôle de la metformine pour traiter
l’hyperandrogénie
Recommandation n°2
• LA METFORMINE N’EST
PAS SUFFISAMMENT
EFFICACE POUR
TRAITER
L’HYPERANDROGENIE
Quelle que soit la dose
• COMMENTAIRES
Pas de données comparatives
avec progestatifs ou pilule
estroprogestative sur de
grands effectifs
Effet inférieur aux
estroprogestatifs et aux antiandrogènes
Problème de tolérance au long
cours
Rôle de la metformine en infertilité dans le
SOPK
Recommandation n°3
• LA METFORMINE NE
DOIT PAS ETRE
UTILISEE EN
PREMIERE LIGNE
DANS LE
TRAITEMENT DE
L’INFERTILITE
• LE CITRATE DE
CLOMIPHENE EST LE
TRAITEMENT DE
REFERENCE
•
COMMENTAIRES
La metformine augmente le
nombre d’ovulation mais pas
le nombre de grossesses
évolutives
3 études randomisées sur de
grands effectifs
Pas de supériorité démontrée
sur la perte de poids
Rôle de la metformine en infertilité dans le
SOPK
Recommandation n°4
• IL N’EST PAS
RECOMMANDE A
L’HEURE ACTUELLE
D’UTILISER
LA METFORMINE EN
ASSOCIATION AVEC LE
CITRATE DE
CLOMIPHENE EN
DEUXIEME INTENTION
APRES LE CC SEUL
COMMENTAIRES
• Etudes encore
nécessaires pour
déterminer les « bonnes
répondeuses » :
• Critères phénotypiques
- surpoids?
- insulinorésistance?
• Critères génotypiques?
Metformine et diabète gestationnel (DG)
Recommandation 5
• La metformine ne doit
pas être utilisée
pendant la grossesse
chez les femmes
avec SOPK, non
diabétiques, pour
prévenir le risque de
diabète gestationnel
(DG)
• Commentaires :
– Nécessité d'essais
randomisés pour prouver
la prévention du risque
de diabète gestationnel
par la metformine
– Non infériorité de la
metformine / insuline
quand le DG est déclaré
– Sécurité de la
metformine pendant la
grossesse à prouver
ROLE DANS LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE
Recommandation n°6
• IL EST RECOMMANDE
DE PRESCRIRE DE LA
METFORMINE
CHEZ LES FEMMES
AVEC UN SOPK,
DIABETIQUES POUR
PREVENIR
LE RISQUE
CARDIOVASCULAIRE
EN DEUXIEME
INTENTION APRES LES
REGLES
HYGIENODIETETIQUES
•
COMMENTAIRES
-
L’insulinorésistance des
femmes avec un SOPK est
identique à celle des
femmes diabétiques sans
SOPK.
-
La metformine n’a pas d’effet
rémanent à l’arrêt du
traitement.
ROLE DANS LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE
Recommandation n°7
Il n’est pas recommandé
d’utiliser la metformine
chez les femmes avec
SOPK et non diabétiques
pour obtenir une perte de
poids.
Il n’est pas recommandé
d’utiliser la metformine
pour traiter les anomalies
lipidiques chez les
femmes avec SOPK
•
COMMENTAIRES
-
La metformine n’a pas d’impact sur le
poids ni sur le rapport taille/hanche
selon la méta-analyse de Lord
-
La metformine améliore de manière
très modérée le LDL
ROLE DANS LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE
Recommandation n°8
Chez les femmes SOPK
non diabétiques avec
anomalies glucidiques :
•hyperglycémie à jeun non diabétique
•Intolérance aux hydrates de carbone
L’ utilisation de la
metformine apparaît
justifiée si :
IMC > 35
= Recommandations de
l’ADA
•
-
-
COMMENTAIRES
Actions de la metformine démontrées
sur les facteurs de risque
cardiovasculaires cliniques et
biologiques
Le Diabetes Prevention Program (DPP)
a montré une réduction du risque de
développement de diabète si prise en
charge HD intensive et/ou Metformine
avec un rapport coût /bénéfice
favorable
MAIS :
- Absence d’étude de morbimortalité
dans le SOPK
- Extrapolation de l’UKPDS
- PAS D’AMM