Le plasma thérapeutique dans le monde
Transcription
Le plasma thérapeutique dans le monde
La SFVTT a interrogé l’EFS Siège sur les plasmas produits sanguins labiles au sujet de : - l’approvisionnement du Plasma en France - le point sur le VHE - le rôle de la déleucocytation des PSL - les caractéristiques des différents plasmas - le TRALI et Plasma en France - les recommandations de l’ANSM pour le Plasma - le risque d’un double circuit de délivrance des Plasmas - la tarification du Plasma préparé par l’EFS Le diaporama ci-après vous apportera les réponses Dr Lassale Bernard Président de la SFVTT Le 14/03/2016 Le plasma thérapeutique en France www.etablissement-francais-du-sang.fr La décision du Conseil d’Etat du 23 juillet 2014 www.etablissement-francais-du-sang.fr 3 Un recours de la société Octapharma a contesté la décision de l’ANSM (caractéristiques PSL 20/10/2010) au motif qu’elle méconnait la directive européenne « Médicament » 2001/83/CE du 6/11/2001. La décision de la Cour de Justice de l’Union Européenne (CJUE) le 13 mars 2014 considère que le produit relève de la directive « Sang » pour sa collecte et son contrôle et de la directive « médicament » pour sa transformation, sa conservation et sa distribution. Le plasma SD est un médicament dérivé du sang (MDS). La décision du Conseil d’Etat le 23 juillet 2014 acte la décision de la CJUE et fixe les délais de mise en œuvre de cette décision au 31 janvier 2015. Le Conseil d’Etat estime que sa production fait appel à un processus industriel qui lui confère, en conséquence le statut de médicament dérivé du sang. L’EFS ne possède pas le statut d’établissement pharmaceutique indispensable à la fabrication de médicaments. L’EFS n’est plus autorisé à produire ce plasma à compter du 31 janvier 2015. L’EFS continue néanmoins à assurer l’approvisionnement sur le territoire national avec les deux autres types de plasmas (PFC-IA et PFC-Se). ANSM, 27 octobre 2015, Point d’information, Plasma thérapeutique sécurisé par solvant-détergent : changement de statut juridique www.etablissement-francais-du-sang.fr 4 Les différents types de plasma www.etablissement-francais-du-sang.fr 5 Trois types de plasma sont actuellement autorisés en France comme produits sanguins labiles • Ce plasma est issu d’un don unitaire de sang total ou d’aphérèse Le plasma frais congelé et ne subit aucun traitement. sécurisé par quarantaine • Il est sécurisé par une quarantaine minimale de 60 jours et (PFC-Se) libéré après un nouveau contrôle du donneur à l’issue de cette période. Le plasma frais congelé viro-atténué par amotosalen (PFC-IA) Le plasma lyophilisé (PLYO) • Ce plasma est issu d’un don unitaire d’aphérèse ou d’un mélange de 5 à 6 dons issus de sang total. • Il est traité par une méthode d’atténuation des pathogènes associant un psoralène (amotosalen-HCI) à une illumination par les UVA. • Ce plasma est jusqu’à présent destiné aux unités militaires déployées en Opérations Extérieures. Il est issu d’un mélange de 10 dons différents au maximum à partir d’aphérèse et viroatténué par amotosalem. Le PFC-Se et le PFC-IA sont produits par l’EFS. Le plasma lyophilisé est produit par le Centre de Transfusion Sanguine des Armées (CTSA). www.etablissement-francais-du-sang.fr 6 Le plasma frais congelé viro-atténué par solvant/détergent (PFC-SD) est aujourd'hui MDS Le plasma frais congelé viro-atténué par Solvant / Détergent (PFC-SD) • Ce plasma est issu d’un mélange de plasmas issus de dons d’aphérèse* ou de sang total. • Il est traité par une méthode d’atténuation des pathogènes associant un détergent ( tri n-butyl phosphate :TnBP) et un solvant (TritonX100). Le PFC-SD que produisait l’EFS était un mélange de 100 dons d’aphérèse. Le PFC-SD produit dans d’autres pays est un mélange pouvant comprendre 1 000 à 1 500 dons. www.etablissement-francais-du-sang.fr 7 Les principes fondateurs de la transfusion en France www.etablissement-francais-du-sang.fr 8 Le modèle Français se caractérise par trois principales particularités au regard des autres modèles internationaux Le don du sang repose en France sur quatre grands principes fondateurs L’anonymat L’identité du donneur et du receveur de sang sont seulement connues de l’EFS Le bénévolat Le don de sang ne peut être rémunéré, sous quelque forme que ce soit Le volontariat Acte libre consenti, le don du sang n’est soumis à aucune contrainte La non lucrativité Le sang et les produits sanguins ne peuvent être source de profit Le législateur a accordé en 1998 le monopole l'activité transfusionnelle, sur l’ensemble du territoire, afin de garantir • Une homogénéité de la distribution des produits sanguins labiles pour tous les établissement de santé • La responsabilité unique d’un établissement public de l’Etat garant de l’autosuffisance permanente en produits sanguins labiles Le lien fort entre immunohématologie, délivrance et conseil transfusionnel, essentiel en matière de sécurité sanitaire est également un élément particulier du modèle français de transfusion sanguine. www.etablissement-francais-du-sang.fr 9 Le plasma thérapeutique Qualification – Caractéristiques – Précautions d’emploi - Effets indésirables www.etablissement-francais-du-sang.fr 10 Depuis sa création le 1er Janvier 2000, l’EFS a toujours assuré sa mission d’autosuffisance en PSL (concentrés de globules rouges, plaquettes et plasmas thérapeutiques). Principe de régulation nationale: En permanence, l’EFS assure une régulation qualitative et quantitative entre les sites régionaux et au niveau national. www.etablissement-francais-du-sang.fr 11 La qualification biologique des dons sert à définir la conformité ou la nonconformité d’un don Type de qualification Numération sanguine • Traceur d’une anomalie sur une lignée sanguine, taux d’hémoglobine • Groupage sanguin ABO et Rhésus D (RH1). Immunohématologie du donneur • Les autres antigènes du système Rhésus (C, c, E, e) et l'antigène Kell sont systématiquement déterminés sur les deux premiers dons • Recherche des anticorps anti-érythrocytaires (RAI) et des hémolysines ABO (anticorps anti ABO de titre élevé) • Anticorps anti-VIH-1 et anticorps anti- VIH-2 • Anticorps anti-VHC Sérologie infectieuse • Anticorps anti-HBc et antigène HBs • Anticorps anti-HTLV-I/II • Dépistage syphilis, paludisme, et maladie de Chagas * Diagnostic génomique viral (DGV) • VIH / VHB / VHC / VHE** * Pour le paludisme et la maladie de Chagas, les contrôles biologiques ne sont pas systématiques : ils ne sont demandés que si le donneur signale un séjour, même ancien, dans un pays où l'un de ces parasites peut sévir ou dans le cas d’un autre facteur de risque ** Recherche de l’ARN du virus de l’hépatite E sur une fractions des plasmas www.etablissement-francais-du-sang.fr 12 VHE • Il n’existe pas à ce jour de recommandations internationales ni de recommandations de bonnes pratiques de la HAS sur la vérification d’absence de virus de l’hépatite E (VHE) pour le plasma. • L’EFS a néanmoins pris des mesures pour prévenir le risque de VHE chez des patients potentiellement à risque et à la suite de cas de transmission mettant en évidence l’inefficacité du procédé SD. • Un dépistage génomique avait été mis en place sur du PFC-SD en janvier 2013. Depuis l’arrêt du PFCSD, l’EFS a mis en place un dispositif de qualification biologique pour le dépistage du VHE pour une partie des PFC-Se et des PFC-IA pour répondre aux indications cliniques (patients à risque). • L’EFS recommande d’utiliser préférentiellement un plasma testé pour l’absence du virus de l’hépatite E (VHE) chez les patients pour lesquels l’infection par ce virus peut entraîner des complications dans les situations suivantes : • Greffes d’organes • Greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) • Autres déficits immunitaires • Hépatopathies chroniques Les besoins des malades sont estimés de 15% selon les établissements de santé. 20 % environ du stock de PFC de l’EFS est VHE «free » Rappels sur le VHE : • En Europe, le VHE (VHE-3) se transmet essentiellement par la consommation d’aliments contaminés. • L’évolution est favorable dans la majorité des cas, bien que des formes graves peuvent être constatés chez certains patients. Chaque année en France, un à deux cas d’hépatites E fulminantes sont ainsi greffés en urgence. • Chez les patients immunodéprimés, l’hépatite E peut évoluer vers un portage chronique du virus, une fibrose hépatique et une cirrhose. www.etablissement-francais-du-sang.fr 13 L’importance de la déleucocytation des PSL • Diminution des réactions fébriles non hémolytiques • Diminution d'une éventuelle charge prionique • Prévention de la transmission de certains virus • Prévention de l’alloimmunisation anti-HLA • Diminution de l’immunosuppression due à la transfusion • Prévention des risques liés aux leucocytes agrégés (altération de la fonction pulmonaire, thrombopénies…) Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Analyse du risque de transmission de la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob par le sang et ses dérivés. Saint-Denis : ANSM ; 2000. www.etablissement-francais-du-sang.fr 14 10⁹⁹/L Normes de déleucocytation 10⁸⁸/L 10⁷⁷/L 10⁶⁶/L Normes déleucocytation du plasma Europe / USA 10⁵⁵/L 10⁴⁴/L www.etablissement-francais-du-sang.fr Normes déleucocytation du plasma France 15 • Les 5 cas hautement probables de transmission du vMCJ par des produits sanguins dans le monde (1 MDS et 4 concentrés de globules rouges) l’ont été au Royaume Uni avec des produits non déleucocytés. • La déleucocytation en France, règlementée par l’ANSM, est systématique et le taux de leucocytes est le plus bas (10⁴/L vs 10⁶/L). Prion • La France a mis en place des mesures d’exclusion des donneurs considérés à risque dans une optique de réduction maximale des risques (antécédent familial, traitement par hormone d'extraction d'hypophyses humaines, antécédent neurochirurgicaux…). • La transmission de la MCJ sporadique par transfusion est théorique, puisque jamais observée dans le monde. • La transmission de la variante de la MCJ est qualifiée de probable, bien que n’étant jamais observée en France. • Compte tenu de ces éléments, le risque de transmission de prion via le plasma est théorique. www.etablissement-francais-du-sang.fr 16 Caractéristiques La concentration en facteur VIII permet de valider les étapes de préparation et de respect de la chaîne du froid, la concentration en fibrinogène est un indicateur de qualité du plasma. La réglementation Française* Concentration en facteur VIII Taux de fibrinogène Contenu résiduel en leucocytes Contenu résiduel en globules rouges Contenu résiduel en plaquettes Autres 0,7 UI/L pour PFC-Se (contrôlée après décongélation sur un mélange d’au moins 6 plasmas) 0,5 UI/L pour PFC-IA (avec un taux de conformité de 70% sur les poches testées) 0,5UI/L pour PFC-SD et PLYO (contrôlée sur chaque lot) 2g/L pour l’ensemble des PFC (avec un taux de conformité de 70% sur les poches testées) 1.10⁴/L 6.10⁹/L 25.10⁹/L Taux d’amotosalem résiduel < 2µM Taux en TnBP < 2µg/mL Taux en Triton X100 < 5µg/mL Tous les traitements pour atténuation des agents pathogènes induisent une perte d’activité de certaines protéines plasmatiques. Cependant, celle-ci reste acceptable pour une utilisation thérapeutique, comme illustrée par les données sur la composition des différents plasmas. * Décision du 20 octobre 2010 du directeur de l’ANSM portant sur la liste et les caractéristiques des PSL www.etablissement-francais-du-sang.fr 17 unités Fibrinogène g/l PFC-Se* PLYO* PFC-IA* 2,8 (2,1-4,1) 1,0 à 1,1 (0,5-1,5) 2,7 (1,4 - 4,4) 1,0 (0,7 - 1,5) 2,7 (1,4 - 4,4) 1,0 (0,7 - 1,5) OCTAPLAS LG®• Normes physiologiques 2,7 2-4 0,9 0,7 - 1,2 Facteur V UI/ml Facteur VIII UI/ml 0,9 à 1,1 (0,4-2,0) 0,8 (0,3 – 1,2) 0,8 (0,3 – 1,2) 0,9 0,5 - 1,5 Facteur XI UI/ml 0,9 à 1 (0,4-1,5) 0,6 (0,4 -0,9) 0,6 (0,4 -0,9) 0,85 0,5 - 1,4 Protéine C UI/ml 1,1 à 1,2 (0,7-1,7) 0,9 (0,6 - 1,2) 0,9 (0,6 - 1,2) 0,85 0,7 - 1,2 Protéine S UI/ml 1,3 à 1,4 (0,6-2,9) 1,0 (0,6 – 1,8) 1,0 (0,6 – 1,8) 0,65 0,7 - 1,4 1,0 (0,8-1,2) 1,0 (0,8-1,3) 1,1 ± 0,2 1,0 (0,7 - 1,2) 0,8 (0,6 - 1,9) 1,0 (0,7 - 1,2) 0,8 (0,6 - 1,9) 1,1 ± 0,2 0,9 0,8 - 1,2 AntiThrombine III Alfa2antiplasmine ADAMTS13□ UI/ml UI/ml UI/ml 0,63 (0,6 - 1,9) 1,0 0,8 - 1,2 0,5-1 * Dossier d’évaluation de l’ANSM •Die Evolution in der transfusion-medizin-Brochuere neue standards □ Hacquard M and al. Vox Sang. 2012 May;102(4):354-61. www.etablissement-francais-du-sang.fr 18 Contre indication Déficit en IgA avec présence documentée d’anticorps anti-IgA Précautions d’emploi Antécédents d’allergie à l’amotosalen et aux psoralènes Réaction allergique après transfusion de PFC-IA Utilisation chez le nouveau-né OCTAPLAS LG® L’utilisation de PFC-IA est contre-indiquée chez les patients présentant des antécédents de réponse allergique à l’amotosalen ou aux psoralènes. Après une première réaction allergique associée à une transfusion comportant un PFC-IA, il est recommandé de ne pas transfuser à nouveau ce produit avant que les explorations complémentaires aient permis d’éliminer une sensibilisation aux composants du PFC-IA, et notamment à l’amotosalen et aux psoralènes. Les nouveau-nés nécessitant une transfusion de plasma durant un traitement par photothérapie de l’hyperbilirubinémie doivent être pris en charge au moyen de dispositifs de photothérapie n’émettant pas de rayonnements d’une longueur d’onde inférieure à 425 nm, afin d’éviter la potentialisation théorique d’une interaction entre la lumière UVA et l’amotosalen, pouvant conduire à un érythème. Déficit en IgA avec présence documentée d’anticorps anti-IgA Déficit sévère en protéine S Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients ou à des résidus du processus de fabrication www.etablissement-francais-du-sang.fr 19 Les risques transfusionnels lors de l’utilisation du plasma Les données d’hémovigilance, qui ne concernent que les plasmas de l’EFS, montrent que le plasma thérapeutique est le produit sanguin labile qui est le moins fréquemment à l’origine d’évènements indésirables (EIR) chez le receveur. En 2014, le réseau d’hémovigilance rapportait : • 78 EIR/100 000 unités transfusées pour les PFC • 247 EIR/100 000 unités transfusées pour les CGR • 524 EIR/100 000 unités transfusées pour les concentrés de plaquettes*. Parmi ces EIR, 85% sont des réactions de type allergique, dont 76% sont de grade 1 (non sévère). * Rapport d’hémovigilance 2014 de l’ANSM www.etablissement-francais-du-sang.fr 20 Les incidents d’intolérance clinique de nature « allergique » • Entre 2005 et 2013, la fréquence des incidents d’intolérance clinique de nature allergique déclarés d’imputabilité probable ou certaine aux plasmas et de grade supérieur ou égal à 2 était de 6,1 incidents pour 100 000 plasmas (0,0061%) • Une différence statistique significative est observée entre certains plasmas (PFC Se ou IA vs PFC-SD), mais pour des évènements qui sont rares : 3 à 8 incidents pour 100 000 plasmas Plasmas EFS Fréquence des événements indésirables de type « allergique » relatifs aux plasmas (grade > 2*) entre 2005 et 2013 Grades : 1= non sévère, 2= sévère, 3= menace vitale immédiate 4= décès www.etablissement-francais-du-sang.fr 21 Les complications pulmonaires de type œdème lésionnel (TRALI) • L’œdème pulmonaire lésionnel (TRALI : Transfusion Related Lung Injury) est certainement une des complications les plus redoutables de la transfusion. Tous les produits sanguins labiles peuvent être en cause dans sa survenue. Deux mécanismes en sont à l’origine dont l’un, immunologique, est prépondérant et lié à la présence d’anticorps anti-HLA dans le plasma du donneur. • En 2014, les TRALI d’imputabilité possible (I=1) représentent la majeure partie des TRALI déclarés soit 70 %. • Le plasma délivré par l’EFS est dépourvu d’anticorps anti-HLA (plasmas provenant de donneurs masculins ou de donneuses sans enfants ou testées négatives pour la recherche d'anticorps anti-HLA). Depuis 2009, aucun TRALI immunologique n'a été déclaré avec la transfusion de plasma. • Il n’existe pas, actuellement, au vu des données d’hémovigilance, d’évènements indésirables de cette nature qui puissent être rattachés à un type particulier de plasma plutôt qu’à un autre. www.etablissement-francais-du-sang.fr 22 La substituabilité des différents plasmas www.etablissement-francais-du-sang.fr 23 Les plasmas de l'EFS autorisés par l’ANSM sont substituables Les recommandations concernant les transfusions de plasmas thérapeutiques publiées sous l’égide de l’ANSM et de la HAS en 2012 mentionnent qu’il n’existe pas d’arguments scientifiques pour recommander un plasma par rapport à un autre. « Lorsqu’une indication à transfuser du plasma thérapeutique est posée dans un contexte homologue, aucun argument ni aucune étude ne démontre la supériorité d’une préparation plutôt qu’une autre en termes d’efficacité (Grade B). Aucune étude comparative, aucune donnée épidémiologique n’est venue à ce jour apporter des arguments objectifs pour ou contre l’une des préparations de plasma thérapeutique en termes de sécurité transfusionnelle. » Recommandations de l’ANSM et de la HAS intitulées "Transfusion de plasma thérapeutique : Produits, indications Actualisation 2012" La substituabilité des plasmas peut être analysée sur 3 axes La bioéquivalence www.etablissement-francais-du-sang.fr L’équivalence clinique La sécurité d’utilisation 24 La bioéquivalence • L’évaluation de la bioéquivalence repose sur une comparaison quantitative (et/ou qualitative) des facteurs de coagulation ou de protéines plasmatiques contenus dans les différents types de produits. Le plasma non traité ( PFCD-Se) est considéré comme le produit de référence. • La concentration et la qualité fonctionnelle de 3 protéines sont à considérer • Le fibrinogène permet la formation du caillot. La concentration en France est fixée réglementairement à 2g/L à l’exception du PFC-Se. • Le facteur VIII, facteur très labile et donc considéré comme un témoin de la qualité du processus. Valeur seuil ≥0,5 UI/L à l’exception du PFC-Se pour lequel la concentration doit être supérieure à 0,7UI/L. • L’ADAMTS-13 qui est une métalloprotinéase clivant le facteur Von Willebrand. Son apport lors d’échanges plasmatiques constitue le traitement de référence des PTT Dans le cadre des traitements d’atténuation des pathogènes (solvant-détergent, amotosalen/UVA, bleu de méthylène/UVB, riboflavine/UV), une diminution moyenne de la concentration en facteurs de coagulation de l’ordre de 10 à 30% (parfois plus) est observée sur certains facteurs en fonction de la méthode d’atténuation. En revanche, et de manière constante, l’ADAMTS-13 n’est pas affectée quantitativement et qualitativement. En référence aux valeurs physiologiques, les plasmas frais congelés disponibles en France sont comparables et biologiquement équivalents. www.etablissement-francais-du-sang.fr 25 L’équivalence clinique L’utilisation du plasma, dans les recommandations de bonnes pratiques, est assortie en règle générale d’un niveau de preuve très faible, ces recommandations sont dans leur grande majorité la résultante d’accord professionnel (avis d’experts), rarement sur un niveau de preuve scientifique de grade C ou B, pratiquement jamais de grade A. Juger de l’équivalence clinique des plasmas thérapeutiques suppose de s’appuyer sur des essais cliniques comparatifs, idéalement randomisés, permettant d’obtenir un niveau de preuve scientifique suffisant. A ce jour : • Il existe peu d’études randomisées contrôlées (< 12) sur l’équivalence clinique des différentes formes de plasma • Ces études sont le plus souvent de faible puissance (échantillon < 30 patients par groupe) • Ces études, essentiellement étrangères, comparent des plasmas ayant des modes de fabrication très différents de ceux en vigueur en France • Ces études portent essentiellement sur l’analyse de deux indications principales : le traitement des PTT par échanges plasmatiques et la transplantation hépatique Ces études incitent à croire que les plasmas ne présentent pas de différences significatives en matière d'effet thérapeutique. Néanmoins, elles ne constituent pas un niveau de preuve robuste quant à cette équivalence thérapeutique. www.etablissement-francais-du-sang.fr 26 Le plasma thérapeutique dans le monde www.etablissement-francais-du-sang.fr 27 L’utilisation des plasmas thérapeutiques dans le monde En 2013, un grand nombre de pays influents orientent leurs choix de plasma thérapeutique majoritairement vers du plasma natif (non traité par des méthodes d’atténuation des pathogènes). Certains pays comme les USA ou le Canada n’appliquent ni méthode de sécurisation par quarantaine ni traitement physico-chimique partant du principe que dans 80% des cas le plasma est transfusé avec des CGR, non sécurisé. Pays (données de l’année) Natif sans sécurisation Allemagne (2010) Quarantaine Solvant Détergent Bleu de Méthylène Intercept Mirasol 90% 6% + + 0 Australie (2012) 100% 0 0 0 0 0 Canada ( 2012) 100% 0 0 0 0 0 0 100% 0 0 0 31% 38% 0 31% 0 Norvège (2012) 0 100% 0 0 0 Pays Bas (2012) 0 100% 0 0 0 0 18% + 0 0 Pologne (2010) 88% 0 + + 6% Suisse (2010) 92% 8% 0 0 0 0 2% 0 0 0 Finlande (2012) France (2014) Royaume Uni (2012) >75% Suède (2010) 98% Etats Unis (2012) 100% www.etablissement-francais-du-sang.fr 28 La délivrance du plasma www.etablissement-francais-du-sang.fr 29 Rappels : • • • Le plasma doit être délivré dans le respect des règles de compatibilité ABO. Les plasmas sont souvent délivrés en même temps qu’un autre produit sanguin labile (60% des cas). Le conseil transfusionnel est appelé en cas de réaction transfusionnelle, pour choisir les modalités de la prochaine transfusion. Délivrance du plasma PSL est assurée par l’EFS et les dépôts de PSL des ES : • • Un circuit existe déjà et continuera à exister pour les CGR et les plaquettes. La prise en charge du patient est globale et permet un conseil transfusionnel adapté (identitovigilance, risque de surcharge volémique chez les patients à risque…) Distribution du plasma MDS est assuré par le PUI : loi n°2016-41 du 26 janvier 2016 de modernisation de notre systè me de santé (LMSS) • • • La mise en place d’un double circuit pour l’ES : 2 ordonnances / 2 circuits de transport / Résultats IH en double Des coûts induits : matériels (conservation, décongélation…), formation, coursiers … Une organisation de la PUI 24/24 : permanence de la mise à disposition des services. www.etablissement-francais-du-sang.fr 30 La tarification du plasma Suite à l’adoption de la loi de financement de la Sécurité Sociale 2015, et au retrait du PFC-SD de la liste et des caractéristiques des produits sanguins labiles, le tarif du plasma thérapeutique cédé par l’EFS n’est plus fixé au JO Son tarif est maintenant libre et sera fixé par l’EFS en fonction de ses coûts de production. www.etablissement-francais-du-sang.fr 31