Le plasma thérapeutique dans le monde

Transcription

La SFVTT a interrogé l’EFS Siège sur les plasmas produits
sanguins labiles au sujet de :
- l’approvisionnement du Plasma en France
- le point sur le VHE
- le rôle de la déleucocytation des PSL
- les caractéristiques des différents plasmas
- le TRALI et Plasma en France
- les recommandations de l’ANSM pour le Plasma
- le risque d’un double circuit de délivrance des Plasmas
- la tarification du Plasma préparé par l’EFS
Le diaporama ci-après vous apportera les réponses
Dr Lassale Bernard
Président de la SFVTT
Le 14/03/2016
Le plasma thérapeutique
en France
www.etablissement-francais-du-sang.fr
La décision du Conseil d’Etat
du 23 juillet 2014
3
Un recours de la société Octapharma a contesté la décision de l’ANSM (caractéristiques PSL 20/10/2010) au
motif qu’elle méconnait la directive européenne « Médicament » 2001/83/CE du 6/11/2001.
La décision de la Cour de Justice de l’Union Européenne (CJUE) le 13 mars 2014 considère que le produit
relève de la directive « Sang » pour sa collecte et son contrôle et de la directive « médicament » pour sa
transformation, sa conservation et sa distribution. Le plasma SD est un médicament dérivé du sang (MDS).
La décision du Conseil d’Etat le 23 juillet 2014 acte la décision de la CJUE et fixe les délais de mise en
œuvre de cette décision au 31 janvier 2015.
Le Conseil d’Etat estime que sa production fait appel à un processus industriel qui lui confère, en
conséquence le statut de médicament dérivé du sang.
L’EFS ne possède pas le statut d’établissement pharmaceutique indispensable à la fabrication de
médicaments. L’EFS n’est plus autorisé à produire ce plasma à compter du 31 janvier 2015.
L’EFS continue néanmoins à assurer l’approvisionnement sur le territoire national avec les deux
autres types de plasmas (PFC-IA et PFC-Se).
ANSM, 27 octobre 2015, Point d’information, Plasma thérapeutique sécurisé par solvant-détergent : changement de statut juridique
4
Les différents types de plasma
5
Trois types de plasma sont actuellement autorisés en France comme produits sanguins labiles
• Ce plasma est issu d’un don unitaire de sang total ou d’aphérèse
Le plasma frais congelé
et ne subit aucun traitement.
sécurisé par quarantaine • Il est sécurisé par une quarantaine minimale de 60 jours et
(PFC-Se)
libéré après un nouveau contrôle du donneur à l’issue de
cette période.
viro-atténué par
amotosalen
(PFC-IA)
Le plasma lyophilisé
(PLYO)
• Ce plasma est issu d’un don unitaire d’aphérèse ou d’un mélange
de 5 à 6 dons issus de sang total.
• Il est traité par une méthode d’atténuation des pathogènes
associant un psoralène (amotosalen-HCI) à une illumination
par les UVA.
• Ce plasma est jusqu’à présent destiné aux unités militaires
déployées en Opérations Extérieures. Il est issu d’un mélange de
10 dons différents au maximum à partir d’aphérèse et viroatténué par amotosalem.
Le PFC-Se et le PFC-IA sont produits par l’EFS.
Le plasma lyophilisé est produit par le Centre de Transfusion Sanguine des Armées (CTSA).
6
Le plasma frais congelé viro-atténué par solvant/détergent (PFC-SD) est aujourd'hui MDS
viro-atténué
par Solvant / Détergent
(PFC-SD)
• Ce plasma est issu d’un mélange de plasmas issus de dons
d’aphérèse* ou de sang total.
• Il est traité par une méthode d’atténuation des pathogènes
associant un détergent ( tri n-butyl phosphate :TnBP) et un
solvant (TritonX100).
Le PFC-SD que produisait l’EFS était un mélange de 100 dons d’aphérèse.
Le PFC-SD produit dans d’autres pays est un mélange pouvant comprendre 1 000 à 1 500 dons.
7
Les principes fondateurs de la transfusion en
France
8
Le modèle Français se caractérise par trois principales particularités au regard
des autres modèles internationaux
Le don du sang repose en France sur quatre grands principes fondateurs
L’anonymat
L’identité du donneur et du receveur de sang sont seulement connues de l’EFS
Le bénévolat
Le don de sang ne peut être rémunéré, sous quelque forme que ce soit
Le volontariat
Acte libre consenti, le don du sang n’est soumis à aucune contrainte
La non lucrativité
Le sang et les produits sanguins ne peuvent être source de profit
Le législateur a accordé en 1998 le monopole l'activité transfusionnelle, sur l’ensemble du territoire, afin de garantir
• Une homogénéité de la distribution des produits sanguins labiles pour tous les établissement de santé
• La responsabilité unique d’un établissement public de l’Etat garant de l’autosuffisance permanente en produits sanguins labiles
Le lien fort entre immunohématologie, délivrance et conseil transfusionnel, essentiel en matière de sécurité sanitaire est également
un élément particulier du modèle français de transfusion sanguine.
9
Le plasma thérapeutique
Qualification – Caractéristiques – Précautions d’emploi - Effets
indésirables
10
Depuis sa création le 1er Janvier 2000, l’EFS a
toujours assuré sa mission d’autosuffisance
en PSL (concentrés de globules rouges,
plaquettes et plasmas thérapeutiques).
Principe de régulation nationale:
En permanence, l’EFS assure une régulation
qualitative et quantitative entre les sites
régionaux et au niveau national.
11
La qualification biologique des dons sert à définir la conformité ou la nonconformité d’un don
Type de qualification
Numération sanguine
• Traceur d’une anomalie sur une lignée sanguine, taux d’hémoglobine
• Groupage sanguin ABO et Rhésus D (RH1).
Immunohématologie du donneur
• Les autres antigènes du système Rhésus (C, c, E, e) et l'antigène Kell sont
systématiquement déterminés sur les deux premiers dons
• Recherche des anticorps anti-érythrocytaires (RAI) et des hémolysines ABO (anticorps
anti ABO de titre élevé)
• Anticorps anti-VIH-1 et anticorps anti- VIH-2
• Anticorps anti-VHC
Sérologie infectieuse
• Anticorps anti-HBc et antigène HBs
• Anticorps anti-HTLV-I/II
• Dépistage syphilis, paludisme, et maladie de Chagas *
Diagnostic génomique viral
(DGV)
• VIH / VHB / VHC / VHE**
*
Pour le paludisme et la maladie de Chagas, les contrôles biologiques ne sont pas systématiques : ils ne sont demandés que si le donneur signale un séjour, même ancien,
dans un pays où l'un de ces parasites peut sévir ou dans le cas d’un autre facteur de risque
** Recherche de l’ARN du virus de l’hépatite E sur une fractions des plasmas
12
VHE
• Il n’existe pas à ce jour de recommandations internationales ni de recommandations de bonnes
pratiques de la HAS sur la vérification d’absence de virus de l’hépatite E (VHE) pour le plasma.
• L’EFS a néanmoins pris des mesures pour prévenir le risque de VHE chez des patients
potentiellement à risque et à la suite de cas de transmission mettant en évidence l’inefficacité du
procédé SD.
• Un dépistage génomique avait été mis en place sur du PFC-SD en janvier 2013. Depuis l’arrêt du PFCSD, l’EFS a mis en place un dispositif de qualification biologique pour le dépistage du VHE pour
une partie des PFC-Se et des PFC-IA pour répondre aux indications cliniques (patients à risque).
• L’EFS recommande d’utiliser préférentiellement un plasma testé pour l’absence du virus de l’hépatite E
(VHE) chez les patients pour lesquels l’infection par ce virus peut entraîner des complications dans les
situations suivantes :
• Greffes d’organes
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
• Autres déficits immunitaires
• Hépatopathies chroniques
Les besoins des malades sont estimés de 15% selon les établissements de santé.
20 % environ du stock de PFC de l’EFS est VHE «free »
Rappels sur le VHE :
• En Europe, le VHE (VHE-3) se transmet essentiellement par la consommation d’aliments contaminés.
• L’évolution est favorable dans la majorité des cas, bien que des formes graves peuvent être constatés chez certains
patients. Chaque année en France, un à deux cas d’hépatites E fulminantes sont ainsi greffés en urgence.
• Chez les patients immunodéprimés, l’hépatite E peut évoluer vers un portage chronique du virus, une fibrose hépatique et
une cirrhose.
13
L’importance de la déleucocytation des PSL
•
Diminution des réactions fébriles non hémolytiques
•
Diminution d'une éventuelle charge prionique
•
Prévention de la transmission de certains virus
•
Prévention de l’alloimmunisation anti-HLA
•
Diminution de l’immunosuppression due à la transfusion
•
Prévention des risques liés aux leucocytes agrégés (altération de la fonction
pulmonaire, thrombopénies…)
Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Analyse du risque de transmission de la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob par le sang et
ses dérivés. Saint-Denis : ANSM ; 2000.
14
10⁹⁹/L
Normes de déleucocytation
10⁸⁸/L
10⁷⁷/L
10⁶⁶/L
Normes déleucocytation du plasma Europe / USA
10⁵⁵/L
10⁴⁴/L
Normes déleucocytation du plasma France
15
• Les 5 cas hautement probables de transmission du vMCJ par des produits sanguins
dans le monde (1 MDS et 4 concentrés de globules rouges) l’ont été au Royaume Uni
avec des produits non déleucocytés.
• La déleucocytation en France, règlementée par l’ANSM, est systématique et le taux de
leucocytes est le plus bas (10⁴/L vs 10⁶/L).
Prion
• La France a mis en place des mesures d’exclusion des donneurs considérés à risque
dans une optique de réduction maximale des risques (antécédent familial, traitement par
hormone d'extraction d'hypophyses humaines, antécédent neurochirurgicaux…).
• La transmission de la MCJ sporadique par transfusion est théorique, puisque
jamais observée dans le monde.
• La transmission de la variante de la MCJ est qualifiée de probable, bien que
n’étant jamais observée en France.
• Compte tenu de ces éléments, le risque de transmission de prion via le plasma est
théorique.
16
Caractéristiques
La concentration en facteur VIII permet de valider les étapes de préparation et de respect de la chaîne du froid, la concentration en
fibrinogène est un indicateur de qualité du plasma.
La réglementation Française*
Concentration en facteur VIII
Taux de fibrinogène
Contenu résiduel en leucocytes
Contenu résiduel en globules rouges
Contenu résiduel en plaquettes
Autres
0,7 UI/L pour PFC-Se
(contrôlée après décongélation sur un mélange d’au moins 6 plasmas)
0,5 UI/L pour PFC-IA
(avec un taux de conformité de 70% sur les poches testées)
0,5UI/L pour PFC-SD et PLYO
(contrôlée sur chaque lot)
2g/L pour l’ensemble des PFC
(avec un taux de conformité de 70% sur les poches testées)
1.10⁴/L
6.10⁹/L
25.10⁹/L
Taux d’amotosalem résiduel < 2µM
Taux en TnBP < 2µg/mL
Taux en Triton X100 < 5µg/mL
Tous les traitements pour atténuation des agents pathogènes induisent une perte d’activité de certaines protéines
plasmatiques. Cependant, celle-ci reste acceptable pour une utilisation thérapeutique, comme illustrée par les données sur la
composition des différents plasmas.
* Décision du 20 octobre 2010 du directeur de l’ANSM portant sur la liste et les caractéristiques des PSL
17
unités
Fibrinogène
g/l
PFC-Se*
PLYO*
PFC-IA*
2,8
(2,1-4,1)
1,0 à 1,1
(0,5-1,5)
2,7
(1,4 - 4,4)
1,0
(0,7 - 1,5)
2,7
(1,4 - 4,4)
1,0
(0,7 - 1,5)
OCTAPLAS
LG®•
Normes
physiologiques
2,7
2-4
0,9
0,7 - 1,2
Facteur V
UI/ml
Facteur VIII
UI/ml
0,9 à 1,1
(0,4-2,0)
0,8
(0,3 – 1,2)
0,8
(0,3 – 1,2)
0,9
0,5 - 1,5
Facteur XI
UI/ml
0,9 à 1
(0,4-1,5)
0,6
(0,4 -0,9)
0,6
(0,4 -0,9)
0,85
0,5 - 1,4
Protéine C
UI/ml
1,1 à 1,2
(0,7-1,7)
0,9
(0,6 - 1,2)
0,9
(0,6 - 1,2)
0,85
0,7 - 1,2
Protéine S
UI/ml
1,3 à 1,4
(0,6-2,9)
1,0
(0,6 – 1,8)
1,0
(0,6 – 1,8)
0,65
0,7 - 1,4
1,0
(0,8-1,2)
1,0
(0,8-1,3)
1,1 ± 0,2
1,0
(0,7 - 1,2)
0,8
(0,6 - 1,9)
1,0
(0,7 - 1,2)
0,8
(0,6 - 1,9)
1,1 ± 0,2
0,9
0,8 - 1,2
AntiThrombine III
Alfa2antiplasmine
ADAMTS13□
UI/ml
UI/ml
UI/ml
0,63
(0,6 - 1,9)
1,0
0,8 - 1,2
0,5-1
* Dossier d’évaluation de l’ANSM
•Die Evolution in der transfusion-medizin-Brochuere neue standards
□ Hacquard M and al. Vox Sang. 2012 May;102(4):354-61.
18
Contre indication
Déficit en IgA avec présence documentée d’anticorps anti-IgA
Précautions d’emploi
Antécédents d’allergie à l’amotosalen et aux
psoralènes
Réaction allergique après transfusion
de PFC-IA
Utilisation chez le nouveau-né
OCTAPLAS LG®
L’utilisation de PFC-IA est contre-indiquée chez les patients présentant
des antécédents de réponse allergique à l’amotosalen ou aux psoralènes.
Après une première réaction allergique associée à une transfusion
comportant un PFC-IA, il est recommandé de ne pas transfuser à
nouveau ce produit avant que les explorations complémentaires aient
permis d’éliminer une sensibilisation aux composants du PFC-IA, et
notamment à l’amotosalen et aux psoralènes.
Les nouveau-nés nécessitant une transfusion de plasma durant un
traitement par photothérapie de l’hyperbilirubinémie doivent être pris en
charge au moyen de dispositifs de photothérapie n’émettant pas de
rayonnements d’une longueur d’onde inférieure à 425 nm, afin d’éviter la
potentialisation théorique d’une interaction entre la lumière UVA et
l’amotosalen, pouvant conduire à un érythème.
Déficit en IgA avec présence documentée d’anticorps anti-IgA
Déficit sévère en protéine S
Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients ou à des résidus du processus de
fabrication
19
Les risques transfusionnels lors de l’utilisation du plasma
Les données d’hémovigilance, qui ne concernent que les plasmas de l’EFS,
montrent que le plasma thérapeutique est le produit sanguin labile qui est le
moins fréquemment à l’origine d’évènements indésirables (EIR) chez le
receveur.
En 2014, le réseau d’hémovigilance rapportait :
• 78 EIR/100 000 unités transfusées pour les PFC
• 247 EIR/100 000 unités transfusées pour les CGR
• 524 EIR/100 000 unités transfusées pour les concentrés de plaquettes*.
Parmi ces EIR, 85% sont des réactions de type allergique, dont 76% sont de grade
1 (non sévère).
* Rapport d’hémovigilance 2014 de l’ANSM
20
Les incidents d’intolérance clinique de nature « allergique »
• Entre 2005 et 2013, la fréquence des incidents d’intolérance clinique de nature allergique déclarés d’imputabilité
probable ou certaine aux plasmas et de grade supérieur ou égal à 2 était de 6,1 incidents pour 100 000 plasmas
(0,0061%)
• Une différence statistique significative est observée entre certains plasmas (PFC Se ou IA vs PFC-SD), mais pour des
évènements qui sont rares : 3 à 8 incidents pour 100 000 plasmas
Plasmas EFS
Fréquence des événements indésirables de
type « allergique » relatifs aux plasmas
(grade > 2*) entre 2005 et 2013
Grades : 1= non sévère, 2= sévère, 3= menace vitale immédiate 4= décès
21
Les complications pulmonaires de type œdème lésionnel (TRALI)
• L’œdème pulmonaire lésionnel (TRALI : Transfusion Related Lung Injury) est certainement une des
complications les plus redoutables de la transfusion. Tous les produits sanguins labiles peuvent être en
cause dans sa survenue.
Deux mécanismes en sont à l’origine dont l’un, immunologique, est prépondérant et lié à la présence
d’anticorps anti-HLA dans le plasma du donneur.
• En 2014, les TRALI d’imputabilité possible (I=1) représentent la majeure partie des TRALI déclarés soit
70 %.
• Le plasma délivré par l’EFS est dépourvu d’anticorps anti-HLA (plasmas provenant de donneurs
masculins ou de donneuses sans enfants ou testées négatives pour la recherche d'anticorps anti-HLA).
Depuis 2009, aucun TRALI immunologique n'a été déclaré avec la transfusion de plasma.
• Il n’existe pas, actuellement, au vu des données d’hémovigilance, d’évènements indésirables de
cette nature qui puissent être rattachés à un type particulier de plasma plutôt qu’à un autre.
22
La substituabilité des différents
plasmas
23
Les plasmas de l'EFS autorisés par l’ANSM sont substituables
Les recommandations concernant les transfusions de plasmas thérapeutiques publiées sous l’égide de
l’ANSM et de la HAS en 2012 mentionnent qu’il n’existe pas d’arguments scientifiques pour
recommander un plasma par rapport à un autre.
« Lorsqu’une indication à transfuser du plasma thérapeutique est posée dans un contexte homologue, aucun
argument ni aucune étude ne démontre la supériorité d’une préparation plutôt qu’une autre en termes d’efficacité
(Grade B).
Aucune étude comparative, aucune donnée épidémiologique n’est venue à ce jour apporter des arguments objectifs
pour ou contre l’une des préparations de plasma thérapeutique en termes de sécurité transfusionnelle. »
Recommandations de l’ANSM et de la HAS intitulées "Transfusion de plasma thérapeutique : Produits, indications
Actualisation 2012"
La substituabilité des plasmas peut être analysée sur 3 axes
La bioéquivalence
L’équivalence clinique
La sécurité d’utilisation
24
La bioéquivalence
• L’évaluation de la bioéquivalence repose sur une comparaison quantitative (et/ou qualitative) des facteurs de
coagulation ou de protéines plasmatiques contenus dans les différents types de produits.
Le plasma non traité ( PFCD-Se) est considéré comme le produit de référence.
• La concentration et la qualité fonctionnelle de 3 protéines sont à considérer
• Le fibrinogène permet la formation du caillot. La concentration en France est fixée réglementairement à
2g/L à l’exception du PFC-Se.
• Le facteur VIII, facteur très labile et donc considéré comme un témoin de la qualité du processus.
Valeur seuil ≥0,5 UI/L à l’exception du PFC-Se pour lequel la concentration doit être supérieure à 0,7UI/L.
• L’ADAMTS-13 qui est une métalloprotinéase clivant le facteur Von Willebrand. Son apport lors d’échanges
plasmatiques constitue le traitement de référence des PTT
Dans le cadre des traitements d’atténuation des pathogènes (solvant-détergent, amotosalen/UVA, bleu de
méthylène/UVB, riboflavine/UV), une diminution moyenne de la concentration en facteurs de coagulation de
l’ordre de 10 à 30% (parfois plus) est observée sur certains facteurs en fonction de la méthode
d’atténuation.
En revanche, et de manière constante, l’ADAMTS-13 n’est pas affectée quantitativement et qualitativement.
En référence aux valeurs physiologiques, les plasmas frais congelés disponibles en France sont
comparables et biologiquement équivalents.
25
L’équivalence clinique
L’utilisation du plasma, dans les recommandations de bonnes pratiques, est assortie en règle générale
d’un niveau de preuve très faible, ces recommandations sont dans leur grande majorité la résultante
d’accord professionnel (avis d’experts), rarement sur un niveau de preuve scientifique de grade C ou B,
pratiquement jamais de grade A.
Juger de l’équivalence clinique des plasmas thérapeutiques suppose de s’appuyer sur des essais cliniques
comparatifs, idéalement randomisés, permettant d’obtenir un niveau de preuve scientifique suffisant.
A ce jour :
•
Il existe peu d’études randomisées contrôlées (< 12) sur l’équivalence clinique des différentes formes de
plasma
•
Ces études sont le plus souvent de faible puissance (échantillon < 30 patients par groupe)
•
Ces études, essentiellement étrangères, comparent des plasmas ayant des modes de fabrication très
différents de ceux en vigueur en France
•
Ces études portent essentiellement sur l’analyse de deux indications principales : le traitement des
PTT par échanges plasmatiques et la transplantation hépatique
Ces études incitent à croire que les plasmas ne présentent pas de différences significatives en matière
d'effet thérapeutique. Néanmoins, elles ne constituent pas un niveau de preuve robuste quant à cette
équivalence thérapeutique.
26
Le plasma thérapeutique dans le monde
27
L’utilisation des plasmas thérapeutiques dans le monde
En 2013, un grand nombre de pays influents orientent leurs choix de plasma thérapeutique majoritairement vers du
plasma natif (non traité par des méthodes d’atténuation des pathogènes). Certains pays comme les USA ou le Canada
n’appliquent ni méthode de sécurisation par quarantaine ni traitement physico-chimique partant du principe que dans 80% des
cas le plasma est transfusé avec des CGR, non sécurisé.
Pays
(données de l’année)
Natif sans
sécurisation
Allemagne (2010)
Quarantaine
Solvant
Détergent
Bleu de
Méthylène
Intercept
Mirasol
90%
6%
+
+
0
Australie (2012)
100%
0
0
0
0
0
Canada ( 2012)
100%
0
0
0
0
0
0
100%
0
0
0
31%
38%
0
31%
0
Norvège (2012)
0
100%
0
0
0
Pays Bas (2012)
0
100%
0
0
0
0
18%
+
0
0
Pologne (2010)
88%
0
+
+
6%
Suisse (2010)
92%
8%
0
0
0
0
2%
0
0
0
Finlande (2012)
France (2014)
Royaume Uni (2012)
>75%
Suède (2010)
98%
Etats Unis (2012)
100%
28
La délivrance du plasma
29
Rappels :
•
•
•
Le plasma doit être délivré dans le respect des règles de compatibilité ABO.
Les plasmas sont souvent délivrés en même temps qu’un autre produit sanguin labile (60%
des cas).
Le conseil transfusionnel est appelé en cas de réaction transfusionnelle, pour choisir les
modalités de la prochaine transfusion.
Délivrance du plasma PSL est assurée par l’EFS et les dépôts de PSL des ES :
•
•
Un circuit existe déjà et continuera à exister pour les CGR et les plaquettes.
La prise en charge du patient est globale et permet un conseil transfusionnel adapté (identitovigilance, risque de surcharge volémique chez les patients à risque…)
Distribution du plasma MDS est assuré par le PUI :
loi n°2016-41 du 26 janvier 2016 de modernisation de notre systè me de santé (LMSS)
•
•
•
La mise en place d’un double circuit pour l’ES : 2 ordonnances / 2 circuits de transport /
Résultats IH en double
Des coûts induits : matériels (conservation, décongélation…), formation, coursiers …
Une organisation de la PUI 24/24 : permanence de la mise à disposition des services.
30
La tarification du plasma
Suite à l’adoption de la loi de financement de la Sécurité Sociale 2015, et au retrait du
PFC-SD de la liste et des caractéristiques des produits sanguins labiles, le tarif du
plasma thérapeutique cédé par l’EFS n’est plus fixé au JO
Son tarif est maintenant libre et sera fixé par l’EFS en fonction de ses coûts de
production.
31

Le plasma thérapeutique dans le monde

Transcription

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