le cycle cellulaire - Master Pathologie Humaine

CYCLE CELLULAIRE
et CANCER
L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module
Génomique Tumorale », Novembre 2011
Introduction
Le cycle cellulaire est l'ensemble des modifications qu'une
cellule subit entre sa formation, par division de la cellule mère,
et le moment où cette cellule a fini de se diviser par mitose en
deux cellules filles.
Il comprend l'interphase et la mitose.
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Novembre 2011
Généralités
La plus grande partie du cycle est occupée par l'interphase,
l'interphase
période comprise entre la fin d'une division et le début de la
suivante:
le noyau est alors mécaniquement inactif, c'est-à-dire qu'il ne se divise
pas.
L'interphase se décompose en une phase Gl, une phase S et une phase
G2 (G: initiale de gap, intervalle).
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Détection des cellules en cycle (hors Go)
Comptage des mitoses (morphologie)
Immunohistochimie
Index de prolifération des tumeurs
• PCNA
• Ki-67:
67 cellules en cycle
• Utilité diagnostique ou pronostique
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Intestin normal ki-67
Carcinome Ki-67
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Phase G0
Immédiatement après la phase M (mitose), trois éventualités se
présentent à la cellule:
1.
2.
3.
mûrir, fonctionner et mourir,
entrer dans un nouveau pool mitotique,
entrer dans la phase GO, phase quiescente ou phase de différenciation.
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Fonctionnement des cellules en G1
• La phase G1 est une phase de synthèse, au cours de laquelle la
réplication de l'ADN ne se produit pas (2n).
• Au cours G1, les cellules élaborent les enzymes et toutes les
molécules nécessaires à la phase M.
• Chaque chromosome est formé d'une molécule d'ADN (double
hélice) associée aux histones.
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Le point de restriction ou d'initiation
•
Fin de G1, la cellule peut:
•
Il existe un point de non-retour, point de restriction (R) ou point S
(start), au-delà duquel les cellules entrent obligatoirement dans S, G2,
M, quelles que soient les conditions du milieu.
– Stade tardif de la phase G1.
– entrer en phase GO: elle pénètre le pool de différenciation
– entrer en phase S puis atteindre la mitose: elle pénètre dans
le pool de prolifération.
ration
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Phase S
• Réplication ADN.
• Signal activateur de phase S : cyclines (cycline A, B...)
sécrétées tout au long du cycle cellulaire
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Phase G2
• La cellule contient le double de la quantité habituelle d'ADN:
c'est une cellule diploïde.
• prépare la mitose: sont synthétisés
– les facteurs de condensation des chromosomes
– Duplication et mobilisation des centrosomes
• Pôles du fuseau
• Aurora A , Polo-like kinases
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La mitose
Elle est caractérisée par:
- la spiralisation des chromosomes qui se groupent puis se séparent en
nombres égaux pour se répartir entre les deux cellules filles,
- l'apparition,
apparition dans le cytoplasme, d'un fuseau de microtubules (fuseau
mitotique) qui guideront les chromosomes dans leurs mouvements,
- la disparition de l'enveloppe nucléaire,
- la reconstitution du noyau de chacune des cellules filles à la fin de la
mitose.
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centrosomes
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Points de contrôle ou ‘check-point’,
• but :vérifier l’intégrité de la transmission du DNA de la
cellule mère vers les cellules filles.
• Le point de restriction (fin G1) :
–
Controlé par complexes cycline/cdk
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Protéine Retinoblastome
Rb non phosphoryle bloque progression et cycle.
– inhibe E2F
– Lorsque Rb est totalement phosphorylé, il n'interagit plus avec E2F
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Cycle cellulaire et cancer
Cycline D1 mRNA
translocation
Lymphome (du manteau)
Oncogéne
Cycline D1 protéine
Amplification cdk4
D1:cdk4
Rb:E2F → RbP + E2F
INK4-p16
Oncogéne
Délétion ou mutation Rb
GST
Mutation ou délétion p16,
Méthylation promoteur
GST
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Point de contrôle des dommages ADN
– Entre les phases G1 et S,
S qui autorise ou non la duplication du DNA et dont un
régulateur majeur est la protéine p53,
p53
– ATM (muté dans cancers)
– CHK 1 et 2 (thérapies ciblées en essai)
– entre les phases G2 et M,
M qui autorise la division cellulaire
Mutation
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Point de contrôle de l’assemblage du fuseau
– Fin métaphase-début anaphase
– Contrôlé par Aurora B, Polo -kinases
• Mutation ou amplification dans cancers (du sein)
• Essais de thérapies ciblées
– Si lésion détectée: arrêt, essai réparation, mitose ou apoptose (suivant résultat)
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Protéïne p53 et cancer
• Environ 60% des cancers ont une mutation de leur
gène p53
– cancers du colon, du poumon, de l'œsophage, de
l'estomac, du foie, du sein, de la vessie
– reflète aussi le cancérigène concerné
– Ces mutations sont souvent associées à une perte de
l'allèle sauvage.
• Syndrome de Li-Fraumeni
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Paradoxe : détection P53 IHC surtout si protéine mutée inactive
(défaut d’élimination et accumulation)
P53 Carcinome
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Inhibition du cycle:
Sénescence et télomérase
• Après 1 nb déterminé de division, les cellules en cultures
arrêtent de se diviser et entrent définitivement en G0
• Télomères: séquences d’ADN répétitives à l’extrémité
des chromosomes,
• Télomére raccourcissent après chaque division
• Synthétisées par 1 enzyme, la Télomérase
• Activité enzymatique diminue avec l’âge dans les
cellules somatiques
• Rôle dans les cellules cancéreuses
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Thérapeutique
• Multitude de drogues anti-kinases du cycle en phase 1-2
• Compétition site fixation ATP
• Inhibiteurs CDK
– Encore pas assez spécifiques
– Toxicité importante car certaines CDK ne jouent pas de role dans le
cycle
– Difficulté pharmacocinétique (longueur cycle cellulaire)
• Inhibiteurs Aurora K, Polo K, CHK
– Rôle analogue aux poisons des microtubules (taxanes) avec moins
toxicité
– Effet iatrogéne cancérigéne (si inhibition faible et prolongée)
– Mais idem chimio
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