Les traitements antiviraux chez les animaux domestiques

Folia veterinaria
LES TRAITEMENTS ANTIVIRAUX CHEZ LES ANIMAUX DOMESTIQUES
Introduction
La prévention par la vaccination est, de loin, le moyen le plus efficace pour lutter contre les
infections virales chez les animaux domestiques. Il y a cependant des conditions
épidémiologiques, des situations de réinfections ou d’infections persistantes qui ne peuvent
pas être contrôlées par une immunisation antérieure de l’animal. Dans l’arsenal
thérapeutique, il existe des médicaments antiviraux qui, même s’ils sont loin d’être aussi
développés que les antibiotiques pour les traitements anti-bactériens, permettent de réduire
significativement les signes cliniques causés par certaines infections virales. En médecine
vétérinaire, c’est surtout en pratique féline que les antiviraux sont utilisés.
Les substances antivirales proprement dites sont souvent très spécifiques et traitent des
infections virales bien précises. Il existe plusieurs classes d’antiviraux qui sont brièvement
décrites ci-dessous.
Des analogues de nucléosides ont été mis au point, au départ de l’acyclovir, ou
acycloguanosine, pour des traitements antiherpétiques. La découverte de cette molécule par
Gertrude Elion lui permit l’obtention du prix Nobel en 1988. Son mode d’action réside dans
sa reconnaissance comme substrat par l’enzyme thymidine kinase d’un herpèsvirus. La forme
phosphorylée de la molécule est incorporée par l’ADN polymérase virale à la chaîne d’ADN
viral en cours de réplication. La substitution de la thymidine par l’acyclovir dans cette chaîne
provoque un arrêt de la réplication de l’ADN : l’acyclovir est un « terminateur de chaîne »
(De Clercq, 2004). La molécule possède une grande spécificité et de ce fait, elle n’est pas
phosphorylée par les thymidine kinases cellulaires : elle présente donc un niveau élevé
d’innocuité. A partir de cette découverte, d’autres molécules analogues de nucléosides ou de
nucléotides ont été synthétisées. Elles possèdent des activités différentes en fonction de
l’espèce d’herpèsvirus (De Clercq, 2004). Ce mécanisme d’action a été mis à profit pour le
développement d’une gamme étendue de substances antirétrovirales largement utilisées dans
le traitement des patients humains infectés par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH).
Jusqu’à présent aucune molécule antivirale n’a été enregistrée pour un usage vétérinaire.
L’utilisation de ces produits relève donc du principe de la « cascade ».
Les molécules qui viennent d’être présentées sont des médicaments virostatiques. Ils inhibent
la multiplication du virus, mais n’ont aucun effet sur le virus extracellulaire. De plus, l’arrêt
du traitement peut être suivi d’un effet de rebond, lié à la présence de virus infectieux qui
peut alors se multiplier sans inhibition
Les interférons appartiennent à une deuxième classe de médicaments antiviraux : en plus
d’une activité antivirale à plus large spectre, ils exercent aussi des activités
immunomodulatrices.
Il existe par ailleurs des produits réputés immunomodulateurs qui sont préconisés, soit dans
le traitement de certaines infections, soit pour améliorer la réponse immunitaire. Ces produits
sont constitués de parapoxvirus inactivés. Ils induiraient une « paramunité », terme non
défini en immunologie classique. Leur efficacité n’est pas démontrée (Hartmann et al.,
1999), ce qui a constitué un obstacle à leur enregistrement en Belgique, alors que ces
produits sont sur le marché dans d’autres pays européens.
Le développement de souches virales résistantes aux antiviraux est une conséquence néfaste
de ces traitements et réduit leur efficacité. La résistance envers les médicaments antiherpèsvirus et anti-rétrovirus est bien documentée en médecine humaine (Coen et Schaffer,
1980). Elle se produit certainement en médecine vétérinaire, mais les données spécifiques
manquent.
Cinq pathologies animales sont les cibles principales de ces thérapeutiques antivirales : la
parvovirose canine, la kératite récurrente causée par l’herpèsvirus félin 1 (FeHV-1), la
gingivo-stomatite chronique associée à l’infection par le calicivirus félin,
l’immunodépression produite par le virus de la leucose féline (FeLV) et l’immunodéficience
acquise par le lentivirus félin FIV (Thiry, 2002).
Médicaments antirétroviraux
De nombreuses molécules présentent un effet antiviral envers le virus de l’immunodéficience
humaine. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont des analogues de nucléosides ou de
nucléotides. Ils peuvent aussi être des faux substrats de l’enzyme. Les inhibiteurs de la
protéase virale sont utilisés dans les traitements anti-rétroviraux, en combinaison avec les
médicaments inhibant la transcriptase inverse. Des molécules plus récentes encore agissent
comme inhibiteurs de la pénétration virale dans la cellule sensible (De Clercq, 2004). Parmi
ces molécules, certaines sont actives envers le virus de l’immunodéficience féline (FIV).
Le chat peut être infecté par le FIV tout au long de sa vie. L’infection persistante reste
longtemps asymptomatique. Elle se développe en 4 phases successives dont la 3e et la 4e sont
symptomatiques. Le délai entre l’infection par le FIV et l’apparition du stade 4 de la maladie
est très long, de 5 à 10 ans. L’immunodéficience débute durant le stade 4 et se manifeste par
une variété d’infections secondaires, avec une localisation préférentielle dans la cavité
buccale (Thiry, 2002).
Récemment, à l’instar des traitements proposés lors d’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine, les inhibiteurs de l’enzyme virale transcriptase inverse ont été
testés chez le chat. Les analogues de nucléosides ou de nucléotides sont en effet les
médicaments les plus utilisés dans le traitement du SIDA, tel le prototype 3’-azido-2’,3’didéoxythymidine (AZT, azydothymidine, ou zidovudine, Retrovir®). Ces substances
agissent comme « terminateur de chaîne » dans la réaction de transcription inverse (De
Clercq, 2004). L’AZT est relativement efficace chez le chat, mais présente une toxicité non
négligeable : elle provoque de l’anémie dans cette espèce. De plus, des virus mutants
résistants à l’AZT ont déjà été décrits chez le chat. L’administration combinée d’AZT et de
lamivudine ((-)-β-L-3’-thia-2’,3’-dideoxycytidine, 3TC, Epivir®, Zeffix®), un autre
analogue de nucléoside, diminue la charge virale et améliore les paramètres cliniques et
immunologiques des chats séropositifs. La lamivudine induit des mutations virales qui
compensent phénotypiquement les mutations provoquées par l’AZT (Arai et al., 2002).
Cependant, ce traitement combiné présente une certaine efficacité prophylactique, mais pas
thérapeutique, ce qui limite très fort son intérêt en médecine vétérinaire (Arai et al., 2002).
Une dose de 5mg/kg d’AZT par voie orale ou sous-cutanée, 2 à 3 fois par jour durant 3
semaines, augmente le ratio de cellules CD4+/CD8+, améliore l’état clinique de chats positifs
pour le FIV ainsi que l’état de ceux atteints de gingivo-stomatite chronique (Willis, 2000).
Un autre nucléoside, 9-(2-phosphonométhoxyéthyl) adénine (PMEA) est administré par voie
sous-cutanée à la dose de 2,5 mg/kg, 2 fois par jour, durant 21 jours (Hartmann et al., 1992).
La PMEA présente moins d’effets secondaires et réduit également les signes cliniques liés
aux infections. Cependant il est capable de causer des anomalies sanguines, et de la nécrose
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disséminée hépatique et lymphoïde (Willis, 2000). Il est donc indispensable de surveiller très
régulièrement le profil hématologique. De nouveaux analogues de nucléosides, tel le (S)-9(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) adénine (FPMPA) améliorent les signes cliniques
chez les chats infectés de manière persistante par le FIV et développent moins d’effets
secondaires hématologiques (Hartmann et al., 1998b).
L’efficacité de molécules antivirales est faible dans le cas d’une infection persistante par le
FeLV. En particulier, l’AZT ne montre pas d’efficacité envers l’infection persistante à FeLV,
alors qu’elle est partiellement efficace envers le FIV (Hartmannn et al., 2004).
Le développement ultérieur de cette approche résidera probablement dans l’emploi simultané
de plusieurs antiviraux, en associant aux inhibiteurs de la transcriptase inverse des inhibiteurs
de la protéase virale. Cependant, les actuels inhibiteurs de la protéase virale du VIH ne sont
pas efficaces envers le FIV. Le coût élevé des ces traitements rend leur usage presque
impossible en médecine féline.
Médicaments anti-herpétiques
Les chats adultes souffrent de lésions consécutives à la réactivation du FeHV-1. La
conjonctivite est accompagnée d’ulcères cornéens qui deviennent chroniques dans certains
cas. La kératite stromale est une réaction secondaire de nature immunopathologique due à la
présence du virus dans l’épithélium ou le stroma (Stiles, 2000).
Il est donc essentiel de connaître les molécules antivirales les plus efficaces envers le FeHV1 pour proposer leur utilisation en clinique (Maggs et Clarke, 2004 ; Williams et al., 2004).
L’acyclovir est la seule molécule qui pourrait être utilisée par voie orale. Elle n’est
malheureusement pas très efficace envers le FeHV-1, car les concentrations plasmatiques
nécessaires pour exercer un effet antiviral suffisant au niveau oculaire sont toxiques pour le
chat (Stiles, 2000 ; Williams et al., 2004). Seule son utilisation en application topique peut
être envisagée.
Actuellement, le traitement antiviral se base sur des médicaments topiques nécessitant de
fréquentes applications. En médecine humaine, la pommade ou le collyre est déposé toutes
les 1 à 2 heures durant les premiers jours. Il semble plus raisonnable de recommander 4 à 6
applications par jour chez le chat durant une période maximale de 21 jours, car, au-delà, ces
produits peuvent développer une toxicité cornéale (Macy, 1995). Les produits disponibles
pour traiter la kératite à FeHV-1 sont des analogues de nucléosides qui inhibent la synthèse
de l’ADN viral :
- la trifluorothymidine ou trifluridine (Viroptic® ; solution à 1 %), non enregistrée en
Belgique. Ce produit est le plus efficace et montre une meilleure pénétration cornéale
(Macy, 1995 ; Stiles, 2000 ; Williams et al., 2004).
- la vidarabine (Vira-A® ; onguent à 3 %), non enregistrée en Belgique ;
- l’idoxuridine (préparation magistrale, solution à 0,1 %) ;
- l’acyclovir (plusieurs spécialités enregistrées en Belgique ; onguent à 3 %) ; son
efficacité en application topique est modérée et nécessite 5 traitements quotidiens ;
Au moins une autre molécule analogue de nucléoside présente une meilleure activité
antivirale in vitro envers le FeHV-1 que les substances précitées: la (S)-9-(3-hydroxy-2phosphonylmethoxypropyl) adénine (HPMPA) (Williams et al., 2004). Son efficacité
clinique doit cependant être démontrée.
Ces molécules ne font pas l’objet d’enregistrement vétérinaire. Les médicaments
ophtalmiques de médecine humaine seront alors utilisés chez le chat selon le principe de la
« cascade ».
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Médicaments contre les virus respiratoires
Plusieurs molécules possèdent une activité envers certains virus respiratoires : virus
respiratoire syncytial humain et, surtout, les virus influenza A et B, responsables de la grippe
humaine. (De Clercq, 2004). L’amantadine a un usage limité contre l’influenza humain dont
l’incidence a encore fortement diminué devant l’apparition de nouvelles molécules.
L’oseltamivir (Tamiflu®) par voie orale et le zanamivir (Relenza®) par voie nasale sont
efficaces pour traiter la grippe humaine lorsqu’ils sont administrés au début de la période
symptomatique. L’efficacité expérimentale de l’oseltamivir envers le virus influenza aviaire,
responsable de la grippe aviaire, a débouché sur la recommandation de son usage préventif
chez les personnes exposées à ce virus, durant les opérations de police sanitaire menées lors
d’épidémies de peste aviaire (Saegerman et al., 2004). Ces substances anti-virus influenza ne
sont pas utilisées en médecine vétérinaire stricto sensu car le traitement individuel n’est pas
indiqué chez les animaux de production. Pour les animaux d’agrément comme les chevaux,
ils nécessiteraient au préalable une étude de leur efficacité dans l’espèce concernée.
Parmi ces molécules, la ribavirine (1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
(RTCA), est un analogue de nucléoside qui possède une activité antivirale marquée in vitro
contre différents virus à DNA et RNA, y compris le virus respiratoire syncytial humain et le
coronavirus félin, dont certains mutants sont responsables de la péritonite infectieuse féline.
La ribavirine n’est pas efficace pour traiter une péritonite infectieuse féline induite
expérimentalement. Elle présente en plus des réactions secondaires graves chez le chaton :
toxicité envers les érythrocytes avec hémolyse, envers la moelle osseuse avec
thrombocytopénie et hémorragies (Hartmann, 2005).
Interférons
L’interféron alpha recombinant humain (Macy, 1995 ; Stiles, 2000) a été recommandé chez
le chat, mais son utilisation est abandonnée depuis la mise sur le marché de l’interféron
oméga félin recombinant (Virbagen Omega®) (de Mari et al., 2004). L’interféron alpha félin
recombinant présente également des propriétés antivirales in vitro qui mériteraient d’être
investiguées in vivo (Baldwin et al., 2004).
L’interféron oméga félin recombinant a été testé initialement contre l’infection aiguë par le
calicivirus félin, à la dose de 2,5 millions d’unités/kg en trois injections sous-cutanées en jour
alterné (Uchino et al., 1992). Dans le traitement de la gingivo-stomatite chronique, trois
injections locales, sous-muqueuses, de 1 à 2 millions d’unités au total, à 15 jours d’intervalle
sont préconisées à la jonction entre les zones saines et enflammées. Ce traitement fait partie
d’une prise en charge odonto-stomatologique complète de la gingivo-stomatite (Camy,
2004).
Ces indications ne sont pas couvertes par l’enregistrement européen du médicament et des
études cliniques contrôlées sont nécessaires pour une validation complète de ce protocole.
L’interféron oméga félin a reçu un enregistrement européen pour le traitement de la
parvovirose canine. Les chiots âgés de plus d’un mois et atteints de parvovirose clinique
peuvent être traités par trois injections intraveineuses d’interféron oméga félin à la dose de
2,5 millions d’unités par kg durant trois jours. Ce traitement antiviral réduit la mortalité et les
signes cliniques (Minagawa et al., 1999).
Cette même molécule a récemment obtenu une extension de ses indications pour le
traitement de chats symptomatiques infectés de manière persistante par le FeLV seul ou
associé au FIV (de Mari et al., 2004). Le traitement consiste en 5 injections quotidiennes
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d’un million d’unités/kg par voie sous-cutanée. Le même traitement en 5 injections est répété
14 et 60 jours après la première. Si le chat est un bon répondeur, les signes cliniques
régressent, l’état général s’améliore et l’anémie est réduite. Il est alors candidat à des
répétitions de ce protocole à des intervalles choisis en fonction de l’état général de l’animal
(de Mari et al., 2004).
L’interféron oméga félin recombinant est proposé dans le traitement d’autres maladies
virales, dans le cadre d’études de cas cliniques. Ces indications potentielles nécessitent une
analyse plus approfondie par la réalisation d’essais cliniques contrôlés. Un certain succès a
été rencontré dans le traitement de la péritonite infectieuse féline (Ishida et al., 2004) et de la
kératite herpétique aiguë et récurrente. Ces données méritent d’être prises en considération.
Elles demandent cependant à être vérifiées en conditions expérimentales.
Conclusions
Excepté le traitement de l’infection à parvovirus canin, à FeLV ou à FeLV et FIV, les autres
indications de l’interféron oméga félin recombinant ne sont pas enregistrées pour une
utilisation thérapeutique chez le chat. Des études contrôlées sont donc nécessaires pour
valider les traitements d’autres viroses par cet interféron félin.
Les médicaments antiviraux sont destinés à la médecine humaine et seront utilisés chez le
chat, seule espèce domestique où leur indication peut se justifier, selon le principe de la
« cascade ». Ce principe ne peut être suivi que s’il existe suffisamment de données
expérimentales pour assurer l’efficacité et l’innocuité du traitement chez le chat. En effet,
sauf l’interféron, les autres molécules antivirales présentent une grande spécificité de
substrat, qui ne permet leur utilisation qu’envers une espèce virale en particulier. Aussi, la
réussite du traitement antiviral réside dans un diagnostic précis et rapide qui identifie le virus
responsable de la pathologie et permet alors de lui associer la molécule correspondante.
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