Modified citrus pectin (MCP) increases the prostate

Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2003) 6, 301–304
2003 Nature Publishing Group All rights reserved 1365-7852/03 $25.00
www.nature.com/pcan
Modified citrus pectin (MCP)
increases the prostate-specific
antigen doubling time in men
with prostate cancer: a phase II pilot study
BW Guess1*, MC Scholz1, SB Strum2, RY Lam1, HJ Johnson1 & RI Jennrich3
1Prostate
Oncology Specialist, Marina del Rey, California, USA; 2Medical Oncologist,
Ashland, Oregon, USA; and 3Department of Statistics, University of California at Los
Angeles, Los Angeles, California, USA
La pectine de citrus modifiée augmente le temps de doublement de l’antigène spécifique de la
prostate chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate : une étude pilote de phase II
Ce test étudie la tolérance et l’effet de la pectine de citrus modifiée (Pecta-Sol®) chez 13 hommes
atteints d’un cancer de la prostate et de problème de l’antigène biochimique spécifique de la
prostate (PSA) après traitement local, c’est-à-dire prostatectomie radicale, irradiation ou
cryochirurgie. 13 hommes ont été évalués du point de vue de la tolérance, 10 du point de vue de
l’efficacité. Des modifications dans le temps de doublement du PSA (PSADT) des 10 hommes
étaient le critère d’évaluation primordial de cette étude. Nous avons découvert que le PSADT
augmentait (valeur P >0,05) chez 7 des 10 hommes (70%) après avoir pris de la MCP pendant 12
mois par rapport à la période sans MCP. Cette étude suggère que la MCP pourrait allonger le
PSADT chez les hommes avec récidive du cancer de la prostate.
Mots clé : temps de doublement de l’antigène spécifique de la prostate; pectine de citrus modifiée;
régression par spline (méthode statistique)
Introduction
La pectine de citrus, une substance naturelle
présente dans la peau et la pulpe des agrumes
(citrons,
pamplemousses,
oranges
et
tangérines) est un nutriment auquel les
chercheurs du cancer s’intéressent depuis
peu. La pectine de citrus est un polysaccharide
complexe avec beaucoup de résidus de
galactosyl (hydrate de carbone du sucre). En
laboratoire, la pectine de citrus est modifiée
en ajustant le pH pour produire des molécules
plus petites et plus courtes qui sont absorbées
plus facilement par le tractus intestinal pour la
consommation humaine.
La recherche indique que des molécules de
surface de la cellule appelées protéines de
liaison aux hydrates de carbone (CBP) ou
lectines servent de médiateur aux interactions
cellulaires. Une telle lectine, la galectines-3, a
été impliquée dans le processus métastatique
et il semble qu’elle est exprimée plus
fortement par les cellules métastatiques que
par les cellules tumorales primaires. La
corrélation entre le niveau de l’expression de
la galectine et le stade de la tumeur a été
démontrée pour le cancer colorectal, de
l’estomac et de la thyroïde. On a montré que
les anticorps monoclonaux anti-galectine
inhibent la croissance des cellules tumorales
en culture. On pose l’hypothèse que ces
*Correspondence: BW Guess, Prostate Oncology Specialist, 4676
Admiralty Way, Suite 101, Marina del Rey, CA, 90292, USA.
E-mail: [email protected] Received 1 May 2003; revised 3 July 2003; accepted 8 July 2003
niveaux plus élevés de galectine permettent
une adhésion et une agglutination plus
grandes des cellules du cancer à une « cible »
c’est-à-dire à un lieu de métastases. Il semble
que la MCP agisse comme ligand pour le
récepteur de galectine-3, liant la galectine-3 et
bloquant ainsi la capacité des cellules à
adhérer les unes aux autres. Ceci prévient
l’agrégation de cellules tumorales et leur
adhésion à des cibles telles les cellules
endothéliales.
de cette étude était de déterminer l’efficacité
de la MCP sur l’augmentation du PSADT
En 1995, Pienta et al. ont étudié les effets de
la MCP sur le taux de développement de
métastases pulmonaires dans un test contrôlé
chez les rats MAT-LyLu Dunning. La tumeur
MAT-Lylu est une sous-lignée peu différenciée
et qui se développe rapidement, du modèle
Dunning R3327 d’adénocarcinome de la
prostate du rat du cancer de la prostate.
Certains rats ont reçu 0,1 soit 1% de MCP
dans de l’eau potable, d’autres ont servi de
contrôle. Les résultats de l’étude montrent
que 15/16 (93,75%) des animaux de contrôle
ont développé des métastases des poumons,
comparés à 7/14 (50%) des rats traités avec
0,1% de MCP et 9/16 (56,3%) des rats traités
avec 1% de MCP. De plus, on a découvert des
métastases ganglionnaires chez 13% des rats
qui recevaient 1% de MCP contre 55% dans le
groupe de contrôle.
C’était une étude pilote de phase II non
aléatoire. Chaque patient s’est auto-contrôlé
puisque le taux de modification du PSA ou le
PSADT était comparé avant et après
l’intervention. On a demandé aux patients de
ne pas modifier leur alimentation de façon
significative, de ne pas utiliser d’autres
compléments alimentaires ou médications
pendant la période précédant ou suivant
l’étude.
Dans une autre étude in vivo, on a démontré
que la MCP inhibe la croissance et les
métastases des tumeurs du sein et du colon
en freinant l’angiogenèse provoquée par les
hydrates de carbone en bloquant l’association
de la galectine-3 à ses récepteurs.
Puisqu’on a montré que la galectine-3 est
présente dans la lignée PC-3 des cellules du
cancer chez l’humain et aussi dans le tissu du
cancer humain de la prostate, nous avons
réalisé une étude pilote de phase II en utilisant
de la MCP chez 13 hommes atteints de cancer
de la prostate.
Tous ces hommes connaissaient des
augmentations périodiques du PSA après un
traitement local, c’est-à-dire, prostatectomie
radicale, irradiation ou cryochirurgie. Le but
Patients et méthodes
Le protocole de l’étude a été approuvé par le
Daniel
Freeman
Memorial
Hospital
Institutional Review Board pour l’utilisation
chez les sujets humains impliqués dans la
recherche médicale. Tous les participants ont
donné leur accord avant d’être enrôlés dans
l’étude.
Les patients choisis pour l’étude avaient des
adénocarcinomes de la prostate confirmés
par une biopsie, n’étaient pas traités au
moment de leur entrée dans l’étude et avaient
des taux bas mais en croissance progressive
de PSA (< 10ng/ml). Tous les patients avaient
des problèmes de PSA à la suite d’un essai de
thérapie
curative
locale
(c’est-à-dire
prostatectomie
radicale,
radiothérapie
externe ou cryochirurgie) et 8 d’entre eux
avaient été traités auparavant par thérapie de
blocage androgénique (ADT). Les patients
avaient connu au moins 3 niveaux croissants
de PSA à intervalle de 6 mois ou plus. Les
patients qui avaient subi une ADT, devaient
avoir eu un niveau de testostérone sérique
stable ou équilibré de > ou = 150ng/ml
pendant au moins 6 mois avant de participer à
l’étude.
L’évaluation des participants a commencé par
un examen physique de base, un bilan et une
évaluation de l’état des performances en
utilisant les critères ECOG. La revue,
l’évaluation ECOG, le PSA, la chimie et les
panneaux hépatiques ont été répétés plus ou
moins toutes les 4 semaines pendant la durée
du test.
Chaque participant a reçu du Pecta-Sol®
(Econugenics Santa Rosa, CA) en capsules de
poudre de 800 mg. La dose totale quotidienne
de Pecta-Sol® dans cette étude était de 18
capsules par jour (14,4 g) prises en 3 doses
avec 8 onces d’eau ou de jus. On a évalué la
tolérance au Pecta-Sol® du patient en
comparant les résultats de leurs journaux
d’auto-évaluation aux évaluations de départ.
On n’a utilisé aucune méthode formelle pour
définir si les patients prenaient la dose
prescrite de Pecta-Sol® . Cependant les
chercheurs ont interrogé les participants tous
les mois sur leur respect de l’étude et on l’a
jugé excellent.
Le critère d’évaluation principal de cette
étude était le taux de modification du PSA et
du PSADT avant et après le début de la prise
de MCP. Les mesures de PSA avant et après le
début du traitement par la MCP ont été faites
fréquemment (la plupart du temps tous les
mois) dans un seul labo par le même
technicien. Le test de PSA utilisé était le
Immulite I, troisième génération (Diagnostic
Products corp., Los Angeles, CA, USA) un test
complètement
automatisé,
de
chimiluminescence ultrasensible avec limite
de sensibilité de 0,003ng/ml.
La recherche en rapport avec le cancer de la
prostate chez l’homme indique que les taux
de PSA continue à augmenter sans
intervention. Cette augmentation du PSA suit
une vitesse linéaire constante avec le temps
quand elle est exprimée comme log PSA. On a
montré que les taux de sérum PSA étaient un
marqueur de substitution fiable du
développement du cancer de la prostate et
que donc une augmentation du PSADT devrait
corréler avec une diminution de la croissance
de la tumeur.
Analyse statistique
Il y a deux méthodes courantes de calculer le
PSADT. Elles utilisent toutes les deux des
points de la forme (x,y) = (temps, log PSA). La
première méthode n’utilise que le premier et
le dernier point et l’inclinaison de la ligne qui
les relie. La seconde utilise l’inclinaison de la
ligne à tous les points disponibles. Dans les
deux cas, le PSADT est le logarithme de 2
divisé par l’inclinaison.
Même si les valeurs obtenues en utilisant ces
deux méthodes sont souvent semblables, il
vaut mieux utiliser toutes les données, car cela
peut mener à des estimations plus précises
qu’en n’utilisant que deux points. Puisque la
régression linéaire est plus précise et utilise
toutes les données disponibles, c’est la
méthode préférée pour calculer le PSADT.
Cependant, quand on doit calculer puis
comparer le PSADT avant et après le début
d’une certaine thérapie, on rencontre des
problèmes. On pourrait ajuster 2 lignes de
régression séparées pour calculer les PSADT
des pré-et post-traitements, mais l’ajustement
aura une discontinuité au début de la
thérapie. En outre, on est confronté à un
travail supplémentaire : évaluer la signification
de toutes les différences observées dans les
deux temps de doublement.
Ces deux problèmes peuvent être surmontés
par
une
nouvelle
méthode
décrite
précédemment par notre groupe utilisant une
régression par spline mieux ajustée. La
méthode par régression de spline pour
mesurer et comparer le PSADT avant et après
le début de la thérapie est simple et pourtant
précise. Cette méthode implique d’utiliser une
analyse de régression simple pour toutes les
données antérieures et postérieures pour
ajuster une ligne brisée à la cassure de temps
to du début du traitement. Ceci est illustré en
utilisant les mesures de PSA avant et après le
début de la prise de MCP pour le patient n° 9
dans le tableau 1. Le modèle de régression est
Y = α + β t + γ s(t) où y = log(PSA), t le
temps et s(t) = max (t – to O).
Ici, s(t) est une régression linéaire de base
avec un nœud à to
Cette méthode permet de résoudre les
problèmes mentionnés plus haut. Elle utilise
toutes les données, produit un ajustement qui
ne fait pas de bond au moment du début du
traitement et la signification de la différence
des PSADT est simplement la différence de
l’estimation de gamma. On peut lire cela à
partir de la restitution de la régression.
avait de diminution de PSA absolu chez aucun
patient.
La MCP a été bien tolérée par tous les
patients. 3 patients (23%) se sont retirés de
l’étude à cause d’effets secondaires (2 pour
légères crampes abdominales, 1 avec légère
diarrhée) qui se sont résolus tout de suite
après l’arrêt de MCP. Aucun patient n’a subi
des effets secondaires graves.
Discussion
Le critère d’évaluation principal de notre
étude «était le changement, s’il y en avait, du
PSADT chez les hommes atteints d’un cancer
de la prostate avant et après la prise de MCP.
On
a
observé
une
augmentation
statistiquement significative du PSADT chez 7
des 10 cas à évaluer dans lequel chaque
patient assurait son propre contrôle.
Intuitivement, il semble que l’augmentation
du temps de doublement, si elle se maintient,
signifierait que la progression du cancer serait
plus lente et pourrait en théorie avoir pour
résultat une prolongation de la vie.
Résultats
Un total de 13 patients ont été enrôlés dans
l’étude, dont 10 ont été évalués quant à
l’efficacité. Le tableau 1 liste les
caractéristiques du patient pour les 10
patients à évaluer. Le tableau 2 liste la
réponse du PSADT à la MCP. 8 patients sur 10
(80%) montraient une augmentation du
PSADT après l’étude par rapport à avant. Mais
seuls 7 sur 10 (70%) étaient significatifs
statistiquement (valeur P < ou = 0,05). Il n’y
L’utilité clinique du PSADT pour prédire la
progression du mal chez les hommes atteints
d’un cancer de la prostate a été relatée dans
de nombreuses études. Dans un document
largement cité par Pound et al., un PSADT
inférieur ou égal à 10 mois chez les hommes
avec récidive biochimique de PSA après une
prostatectomie
radicale
prédisait
la
probabilité et le temps de développement des
métastases. Roberts et al. ont découvert que
des patients avec un PSADT inférieur à 6 mois
avait une liberté 5-y de progression
systémique (SP) de 64% seulement. Par
contre, ils ont découvert qu’une liberté 5-y de
SP avec un PSADT supérieur à 1y était de 95%.
Un PSADT court après une prostatectomie
définitive prédit aussi une progression plus
rapide des symptômes. On a montré que le
PSADT chez les hommes sous surveillance
seulement était l’indicateur le plus puissant de
l’activité de la maladie.
Bien que l’utilisation du PSADT pour aider à
prédire quels patients vont développer une
maladie qui s’aggrave ait été bien établie, on
n’a pas établi si le fait de modifier ou
d’augmenter le doublement de temps par la
thérapie aura un impact sur les critères
d’évaluation cliniques mesurables comme le
développement des métastases ou
la
prolongation de la survie.
Il se peut que des changements favorables
dans le PSADT aient des implications de
recherche au-delà de l’impact potentiel de
celui-ci sur la survie spécifique au cancer.
Evaluer les changements de PSADT en réponse
à la thérapie peut être une méthode in vivo
efficace pour dépister les agents non toxiques.
Il est concevable que des agents
très
légèrement efficaces (ceux qui augmentent le
PSADT mais ne provoquent pas une chute de
PSA)
puissent
devenir
cliniquement
intéressants, si on les utilise en association
avec d’autres agents anti-cancer.
Deux études précédentes
de 1,25dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) illustre cette
idée. La première étude considérait les effets
du calcitriol donné quotidiennement sur le
ralentissement de l’augmentation du PSA
comparé au taux du prétraitement chez 7
hommes avec des récidives précoces du
cancer de la prostate.
L’étude a montré une augmentation
significative du PSADT chez 6 des 7 patients
pendant la thérapie au calcitriol versus avant
cette thérapie. La deuxième étude évaluait
l’effet d’une forte dose hebdomadaire de
calcitriol chez 22 hommes avec récidive de
cancer de la prostate. 3 Patients ont eu des
diminutions confirmées de PSA et 3 autres
une augmentation significative de leur PSADT.
Sur base de ces résultats, des études d’une
forte dose de calcitriol en combinaison avec
du docetaxel (Taxofere®) ont été réalisées et
ont montré une synergie remarquable avec
des diminutions plus fréquentes et plus fortes
chez les hommes atteints d’un cancer avancé
de la prostate comparé au Docetaxel employé
seul.
De toute évidence, des changements de
PSADT après administration d’agents tels la
MCP doivent être interprétés avec prudence.
Comme nous ne mesurons pas directement le
volume de la tumeur, nous ne savons pas si
ces changements sont un résultat de la mort
des cellules cancéreuses ou d’un autre
mécanisme qui modifie le PSA. Alors que notre
durée d’étude de 12 mois permettait de tester
les effets de la MCP sur le PSADT, cette
période courte ne convient clairement pas
pour évaluer l’effet à long terme des
changements dans le PSADT sur la survie liée
au cancer de la prostate.
Conclusions
Dans cette étude nous avons essayé de
déterminer
l’effet
d’un
complément
nutritionnel, la MCP (Pecta-Sol), sur le taux
d’augmentation du PSA ou du PSADT chez 10
hommes avec problèmes de PSA après une
thérapie locale définitive du cancer de la
prostate. Nous avons observé que 7 (70%) des
10 patients avaient une augmentation
statistiquement significative du PSADT (valeur
P <0,05) après administration de MCP pendant
12 mois, en comparaison au moment où ils ne
prenaient pas de MCP.
L’impact à long terme que la MCP aura sur la
progression est inconnu. Plus de recherches
sont nécessaires pour déterminer le rôle de la
MCP dans le traitement du cancer.
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