Titre : Quantification de la fixation tumorale du fluoro

Titre : Quantification de la fixation tumorale du fluoro-déoxyglucose
Introduction
L'utilisation du [18F]-fluoro-déoxyglucose (FDG) en tomographie d'émission de positons (TEP) est en
plein essor et son intérêt dans le domaine de l'oncologie n'est plus à démontrer [1,2]. La technique
paraît en particulier adaptée au suivi thérapeutique [3-6]. Il peut de ce fait s'avérer nécessaire de
disposer de critères objectifs, quantitatifs ou semi-quantitatifs. Parmi ceux-ci, la valeur standardisée
de fixation ou "SUV" (Standardized Uptake Value) a été largement utilisée et est reconnue pour être
la seule réellement adaptée à une utilisation clinique. Cependant, de nombreux facteurs peuvent
influencer la fixation relative du FDG [7,8]. La connaissance de tous ces paramètres influençant les
valeurs de SUV est donc indispensable, des variations de plus de 50 % pouvant être observées s’ils ne
sont pas pris en compte [7].
Le but de cet article est de replacer les méthodes de détermination du SUV dans le contexte de la
quantification de la fixation tumorale du FDG pour en déduire leurs avantages et leurs limites. Il ne
prétend pas aboutir à un consensus ou à des recommandations mais à éclairer la connaissance de
chacun afin de permettre le choix le plus adapté à son environnement clinique et technique.
1/ Pourquoi quantifier la fixation tumorale du FDG ?
L’augmentation de la consommation de glucose par les cellules néoplasiques est connue depuis les
années 1950, mise en évidence par Warburg [9]. Les modifications cellulaires du métabolisme
glucidique sont des phénomènes complexes [10,11] mais aboutissant en particulier à une
augmentation des transporteurs (GLUT) transmembranaires qui facilitent l’entrée du glucose dans la
cellule. Le FDG est un analogue du glucose qui entre dans les cellules par la même voie et subit
également l’action enzymatique de l’hexokinase qui le transforme en FDG 6 phosphate. A la
différence du glucose, il ne peut plus ensuite subir les autres actions enzymatiques du cycle
métabolique du glucose et de ce fait s’accumule dans les cellules. Sa seule dégradation éventuelle est
un retour sous la forme de FDG par déphosphorylation sous l’action d’une enzyme présente dans
certains tissus (foie, rein, intestins en particulier) mais en quantité nulle ou négligeable dans la plupart
des tumeurs. Un des principaux facteurs déterminant la concentration du FDG dans les cellules
cancéreuses est représenté par son entrée cellulaire et dépend donc essentiellement de l’augmentation
des GLUT [12,13] alors qu'une relation avec la concentration en hexokinase est moins souvent
retrouvée [12-14]. Tous les facteurs responsables de l’accumulation du FDG dans les cellules
tumorales ne sont pas encore clairement établis [15,16].
L’accumulation cellulaire du FDG représente un reflet du métabolisme des cellules cancéreuses et des
corrélations ont été établies entre fixation du FDG et temps de doublement des tumeurs [17], ou
indice de prolifération cellulaire [18-21], même si celles-ci ne sont pas systématiquement retrouvées
pour tous les types de tumeurs [22,23].
Si la base de l’interprétation des images est avant tout visuelle, des critères quantitatifs (ou semiquantitatifs) de la fixation du FDG ont été largement utilisés. L’utilisation de ceux-ci dans le
diagnostic différentiel entre pathologies bénignes et malignes reste controversée. En effet, si de façon
globale le groupe des lésions malignes fixe significativement plus que le groupe des lésions bénignes,
il peut exister un chevauchement entre les valeurs de fixation des deux groupes. Malgré l’utilisation
de critères quantifiés, les cas intermédiaires restent indéterminés et les faux positifs (processus
inflammatoire fixant autant que des lésions malignes par exemple) inchangés. Si l’apport diagnostique
de la quantification est parfois avéré [24-28], il est considéré de nombreuses fois nul [29-34] ou
négligeable [35-43] ou contre-productif. En revanche, les critères quantitatifs peuvent parfois être des
facteurs pronostiques [43-52], et pourraient alors impliquer éventuellement des conduites
thérapeutiques différentes selon l’estimation du pronostic. Ils paraissent également utiles dans le suivi
thérapeutique [4-6,53-64] mais pas toujours indispensables, comme le montre l’utilisation le plus
souvent qualitative de la TEP, ou inutiles [65]. L’utilisation du FDG comme outil d’évaluation
précoce de la thérapeutique avant l’existence d’une réponse morphologique est établie et constitue
une des indications du FDG reconnue en France dans le cas des lymphomes malins.
2/ Comment quantifier la fixation tumorale du FDG ?
2.1/ Les méthodes de quantification à partir d’acquisitions dynamiques.
Initialement élaborées pour quantifier la consommation du glucose au niveau cérébral, elles sont
considérées comme les méthodes de références en TEP. Le modèle le plus complet repose sur
l’analyse compartimentale à 3 compartiments (fig 1).
1
Figure 1 :
Modèle à 3 compartiments décrivant la cinétique du Fluoro-déoxyglucose.
K1
18
F-FDG
plasmatique
Sang
k3
18
k2
F-FDG
tissulaire
18
k4
F-FDG 6 PO4
tissulaire
Tissu normal ou tumoral
Dans ce modèle, K1 et k2 correspondent respectivement à l’entrée cellulaire du FDG et sa sortie, k3 à
l’action de l’hexokinase et k4 à une éventuelle déphosphorylation du 18F-FDG 6 phosphate. Selon les
cas, k4 peut être négligé ou pris en compte. Cela peut aboutir à des variations des résultats, en
particulier en fonction des tissus étudiés et de la durée de l’acquisition dynamique [66,67].
L’existence d’une glucose 6 phosphatase (et donc d’une déphosphorylation du glucose 6 phosphate et
du FDG 6 phosphate) a surtout été mise en évidence dans le foie, les reins et l’intestin. Ce phénomène
interviendrait peu en pathologie tumorale, sauf au niveau du foie où les tumeurs d’origine
hépatocellulaire pourraient garder une capacité de déphosphorylation et donc un k4 non négligeable
[66].
Dans ce modèle, la concentration radioactive C dans une Région d’intérêt (ROI) est :
CROI = (1 – Vb)Ct + Vb.Cb
où Vb est la fraction volumique de sang dans la ROI, Cb est la concentration sanguine artérielle et Ct la
concentration tissulaire qui est fonction de la concentration plasmatique artérielle (Cp), de K1, k2, k3,
et éventuellement k4.
La consommation régionale de glucose (MRglu en µmoles.min-1.mL-1) selon l’équation de Sokoloff
[68] est égale à tout moment à [69] :
MRglu = Ct(t) – K1 e-(k2 + k3)t ∫ Cp(t) e(k2 + k3)t dt__________
LC (∫ (Cp(t)/Cglu)dt – e-(k2 + k3)t∫ (Cp(t)/Cglu) e(k2 + k3)tdt)
Après une période initiale de mise en équilibre, pour un tissu homogène et en absence de perte des
produits métabolisés, on obtient :
MRglu = Cglu.(K1.k3 / (k2 + k3)) / LC = Cglu.Ki / LC avec Ki = K1.k3 / (k2 + k3),
Cglu étant la glycémie et LC une constante ("lumped constant") prenant en compte la différence
d’affinité de transport et de phosphorylation entre le glucose et le FDG. La valeur de cette constante a
bien été étudiée au niveau cérébral, mais ne l’a été que très partiellement pour les différentes variétés
de tumeurs [70]. Elle dépend de six paramètres parmi lesquels les volumes de distribution respectifs
du glucose et du FDG et la proportion du glucose 6 phosphate qui est métabolisé [71]. Elle est soit
fixée à 1 par défaut et de façon uniforme [36,54,67,72] ou fixée à une valeur inférieure en prenant en
compte des études cérébrales ou animales [73-75]. Comme ce terme ne peut être connu pour une
tumeur particulière et qu’une valeur doit donc être fixée a priori, certains préfèrent parfois l’ignorer et
parlent alors de la consommation régionale de FDG : MRFDG = Cglu.Ki [76-78].
Tous les paramètres k (et donc ensuite Ki) peuvent être obtenus par calcul par régression non linéaire
[79]. Dans la méthode de Patlak [80], k4 est négligé et Ki, paramètre qui représente l’entrée réelle de
FDG, est obtenu en calculant la pente de la partie linéaire (en général entre 10 et 60 minutes) du
graphique où Ct(t)/Cp(t) est tracé par rapport à ∫0t Cp(τ)dτ/Cp(t).
Dans les deux méthodes (non linéaire ou de Patlak), il est nécessaire de réaliser une acquisition
dynamique (en général une heure) et, en principe de multiples prélèvements artériels. Cependant, par
la méthode de Patlak, la procédure est un peu moins lourde du fait d’un protocole d’acquisition
scintigraphique moins strict sur la phase initiale (dans la méthode non linéaire, les premières images
ne durent que quelques secondes). De même, il n’est pas nécessaire d’obtenir le pic d’activité
artérielle et l’on peut se contenter de prélèvements veineux de sang artérialisé en chauffant le bras aux
environs de 44° C. Enfin la méthode est moins sensible au bruit et il est de ce fait possible de créer
des images paramétriques reflétant les Ki [81-83]. Ces images paramétriques présenteraient un
contraste tumoral augmenté par rapport aux images d’activité avec, par exemple, disparition de toute
activité vasculaire.
La possibilité de réduire le temps des acquisitions dynamiques reste controversée [81,84]. Le temps
particulièrement long de l’examen expose au risque de mouvements du patient au cours de celui-ci,
2
entraînant des résultats faussés. Pour essayer de pallier les mouvements, les images doivent parfois
être recalées les unes par rapport aux autres soit de façon manuelle, soit de façon automatisée [85]
Afin de réduire l’agressivité de la méthode, il a été proposé de remplacer les prélèvements sanguins
par l’obtention d’une courbe artérielle directement de l’acquisition scintigraphique, à partir de ROIs
dessinées sur des axes vasculaires tels que le ventricule gauche ou l’aorte [59,77,83,84,86-88], avec
des résultats obtenus variables selon les ROIs choisies [89]. Une autre méthode basée sur le dosage
érythrocytaire du FDG 6 phosphate a également été proposée pour diminuer le nombre de
prélèvements sanguins [90].
Même avec ces adaptations qui diminuent l’agressivité des études TEP dynamiques, ces méthodes
présentent le handicap d’une acquisition longue (environ une heure pour l’acquisition de l’émission)
et uniquement centrée sur une zone d’exploration. Il faudrait ajouter le temps de transmission et
surtout l’étude du corps (ou du tronc) dans sa totalité. De ce fait, ces méthodes ne peuvent pas être
préconisées en routine clinique [17,91].
2.2/ Les valeurs standardisées de fixation (SUV)
La fixation tissulaire d’un radiopharmaceutique dépend en partie de la quantité administrée, de la voie
d’administration, du phénomène biochimique propre au traceur, de la perfusion du tissu considéré, de
la corpulence du sujet, des conditions systémiques de l’organisme (fixation du traceur sur les autres
organes ou tissus, vitesse d’élimination du traceur, contenu en graisse du sujet, réaction biochimique
ou métabolisme du traceur…), d’une éventuelle compétition endogène, de l’environnement
biochimique non spécifique dans le tissu, des propriétés biochimiques des métabolites marqués, du
volume sanguin dans le tissu et du temps après administration où la fixation est mesurée [8]. Pour
pallier partiellement ces phénomènes, Strauss et Conti [92] ont proposé l’utilisation d’un indice, le
SUV, prenant en compte l’activité injectée et la masse du sujet. Depuis, il a été largement développé
puisqu’il peut être calculé à partir d’une acquisition statique (avec des facteurs correctifs) sans
nécessité de calcul complexe ou de prélèvement(s) sanguin(s). Ses avantages et ses inconvénients par
rapport aux autres méthodes d’évaluation de la fixation sont synthétisés dans le tableau 1. Il est
actuellement plus utilisé que les méthodes dynamiques ou que les simples rapports « tumeur/sain » en
pratique oncologique et apparaît aussi utile que les méthodes dynamiques [36,61]. Des modifications
du SUV originel ont été proposées afin d’améliorer sa fiabilité (tableau 2).
2.2.1/ Normalisation à la masse corporelle : SUVw
Les taux de comptage mesurés dans chaque voxel (ou dans une ROI) sont convertis en activité
volumique exprimée en kBq/mL (ou µCi/mL) par calibration du tomographe à émission de positons
avec une source radioactive d’activité connue. Cette activité mesurée (Ct) est alors normalisée à
l’activité injectée I en MBq (ou mCi) corrigée de la décroissance radioactive, rapportée à la masse
corporelle du sujet W en kg. On a alors :
SUVw = Ct x W / I
Il s’exprime en g/mL ou est sans dimension par analogie entre la masse volumique et la densité de
l’eau. Son avantage est son extrême facilité de compréhension : en supposant une distribution
parfaitement homogène du traceur sur le sujet, le SUVw aurait une valeur uniforme de un, qui
constitue ainsi une sorte de distribution moyenne.
2.2.2/ Normalisation à la masse maigre : SUVlm
Comme la concentration du FDG est plus faible dans le tissu adipeux que dans les autres tissus, le
SUVw de tissus de référence (foie, tumeur…) dépend de façon significative du degré d’obésité du
sujet et des corrélations positives entre le SUVw et la masse des sujets ont été obtenues. Il a donc été
proposé [93] de rapporter l’activité injectée à la masse maigre (LM en kg) : SUVlm = Ct x LM / I
La masse maigre est déduite d’une formule et les formules proposées sont :
Chez l’homme : 48 + 1,06 (H – 152),
Chez la femme : 45,5 + 0,91 (H –152) où H est la taille du sujet en cm.
Cette adaptation a été largement reprise [25,32,36,67,94] avec l’avantage d’être d’un principe
identique à celui du SUVw et de la même unité, même si les valeurs obtenues sont un peu plus basses.
Toutefois, l’analyse des formules montre que, pour un certain nombre de sujets, la masse maigre
déduite est supérieure à la masse réelle et pour ces patients, c’est alors la masse réelle qui est utilisée
[86]. Depuis, l’équipe qui a proposé cette modification a estimé que ces formules reflètent plus la
masse théorique que la masse maigre. Les formules proposées apparaissent imparfaites puisqu’il
persiste une corrélation significative du SUV obtenu avec les paramètres staturo-pondéraux du sujet
[95-98]. De ce fait, elle propose l’emploi d’autres formules [97] :
Chez l’homme : 1,10 P – 120 (P/H)²,
Chez la femme : 1,07 P – 148 (P/H)² où P et H sont respectivement la masse en kg et la taille en cm.
Peu d’études ont repris ces nouvelles formules. D’autres auteurs ont utilisé des abaques [98] ou
d’autres formules [75].
2.2.3/ Normalisation à la surface corporelle : SUVsa
3
Cette adaptation du SUV a été proposée dans le même but que le précédent [99] : SUVsa = Ct x SA / I
où SA est la surface corporelle exprimée en m², calculée à partir de la formule :
SA = P0,425 x H0,725 x 0,007184
SUVsa s’exprime en m² / mL ce qui constitue son principal défaut puisqu’il n’a ni la même dimension
ni la même échelle que les précédents et n’a plus de valeur moyenne de un. Malgré tout, il s’avère
indépendant des paramètres staturo-pondéraux [95-99] et s’avère de ce fait le plus pertinent chez
l’enfant [100]. Ce mode de calcul du SUV est celui des trois qui présente la meilleure corrélation avec
les méthodes de quantification de la consommation de glucose par analyse compartimentale [76,94]. Il
a été retenu par l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study
Group comme le SUV à utiliser [3,101]. D’autres formules de calcul de la surface corporelle ont été
utilisées [75] ou testés [94] sans que cela paraisse essentiel [94].
2.2.4/ Normalisation selon la glycémie
Une moins bonne sensibilité de détection tumorale du FDG chez des sujets hyperglycémiques par
rapport aux sujets normoglycémiques a été rapportée, par exemple chez des diabétiques traités atteints
de cancer du pancréas [102]. Une explication possible est l’hypothèse d’une compétition entre le
glucose et le FDG entraînant une diminution de l’entrée cellulaire du FDG. L’effet d’une
hyperglycémie provoquée a été étudié dans deux études humaines portant sur 5 patients atteints de
cancer de la tête et du cou [72] et 15 patients atteints de cancer bronchique [73]. Une multiplication
par deux de la glycémie était ainsi obtenue, associée à un hyperinsulinisme lorsque l’insuline était
dosée [72]. La diminution de la fixation tumorale du FDG et l’élévation de la fixation musculaire
observées diminuaient ainsi le contraste et la détection des lésions. D’autres tissus, sains tels que le
cerveau ou inflammatoires, ont également une fixation du FDG diminuée en situation
d’hyperglycémie par rapport à l’état de normoglycémie. Dans certains cas, cela pourrait permettre une
meilleure détection tumorale [71,103].
Pour corriger la diminution du SUV en cas d’hyperglycémie, Langen [73] a proposé de corriger le
SUV en multipliant la valeur par la glycémie (en g / L, en supposant une valeur normale de 1 g / L) :
SUVcorr = SUV x glyc
Cette correction a été utilisée, avec parfois une amélioration des résultats [86], parfois une absence de
modification réelle pour des valeurs normales de glycémie [25,38,76,104] ou même une corrélation
des SUV corrigés avec la glycémie [98]. Compte-tenu de l’absence de résultats probants, avec un
jeûne suffisamment prolongé chez des patients non diabétiques, l’EORTC ne préconise pas (dans sa
version actuelle, en attendant les prochaines recommandations en 2002) de correction du SUV en
fonction de la glycémie [3].
L’hyperinsulinisme intervient également sur la distribution du glucose (et du FDG) en favorisant
l’entrée musculaire et de ce fait diminuerait le contraste et la détection des lésions [3,76,103,105].
Cependant, sa prise en compte n’a jamais été réalisée en routine. Ainsi, chez des sujets non
diabétiques, une hyperglycémie et l’hyperinsulinisme associé pourrait avoir des effets conjugués sur
la diminution de la fixation tumorale du FDG et bien qu’un hyperinsulinisme ait été retrouvé lors de
l’hyperglycémie provoquée [72], aucune conclusion sur une éventuelle participation de cet effet sur la
diminution du contraste entre tumeur et muscle n’a pu être portée.
2.2.5/ Choix de la ROI : SUVmax et SUVmoy
Quand une tumeur est visualisée et qu’un SUV est calculé, il est possible de déterminer soit le SUV
maximal (SUVmax) qui correspond à la valeur la plus élevée dans la ROI définie, soit le SUV moyen
(SUVmoy) dans la région considérée. L’intérêt du SUVmax est sa grande reproductibilité puisque la
valeur est toujours la même du moment où le voxel de fixation maximale est inclus dans la ROI.
D’autre part, il est reconnu qu’une tumeur est constituée de divers tissus (cellules tumorales, stroma
conjonctif…) et qu’au sein même d’une tumeur il peut y avoir des évolutivités tumorales différentes.
Le SUVmax prendrait mieux en compte le degré d’évolutivité (ou le grade) le plus élevé [57] avec
d’éventuelles conséquences thérapeutiques ou pronostiques. Son utilisation a été recommandée [7] et
appliquée dans de nombreuses études cliniques [19,39,45].
Cependant, l’activité mesurée d’un voxel est soumise aux fluctuations statistiques, pouvant ainsi créer
des variations artéfactuelles. Le SUVmoy pallie cet effet [106]. Cependant, sa valeur est très
dépendante de la taille de la ROI et pour calculer l’activité de l’ensemble de la lésion, la détection des
contours n’est pas toujours aisée. Il en découle une variabilité selon les observateurs [107]. De
nombreuses études ont de ce fait choisi de calculer un SUV « maximal moyen » soit en dessinant une
ROI de petite taille centrée sur la région d’activité maximale [29,31,32,34,36,38,42,44,49,60] soit en
calculant la moyenne de plusieurs SUVmax sur plusieurs coupes adjacentes [40].
Pour augmenter la reproductibilité des SUVmoy, des méthodes de seuillage ont été proposées, afin de
déterminer des ROIs à partir d’un certain pourcentage de l’activité maximale : 50 % [41,102,108] ou
60 % ou 75 % [107], des valeurs plus basses pouvant entraîner la prise en compte d’une activité péritumorale non pathologique si la fixation de l’organe sain est relativement élevée (foie) [107].
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Les SUVmax et SUVmoy sont (fort heureusement) corrélés entre eux [40,64,109,110]. Du fait de
l’absence de consensus, les recommandations de l’EORTC [3] sont de fournir systématiquement les
valeurs de SUVmax et de SUVmoy.
2.2.6/ Effet du volume partiel
Les acquisitions et la présentation des données étant notamment réalisées sous forme de coupes, il
existe, comme dans les autres modalités d’imagerie tomographique (scanographie, IRM), un effet de
volume partiel qui entraîne une sous-estimation des concentrations radioactives. Cette sous-estimation
augmente lorsque la taille du foyer de fixation diminue. Cet effet intervient en TEP aussi bien pour le
calcul des SUV que dans les mesures de la consommation de glucose par des acquisitions dynamiques
(tableau 1). En pratique clinique, il devient majeur pour des dimensions inférieures à 2 ou 3 fois la
résolution spatiale du système. De ce fait, cet effet est souvent négligé en n’étudiant que des lésions
de taille suffisante (plus de 2 fois la FWHM) et en évitant les voxels périphériques par dessin de ROI
sur la zone d’activité centrale.
Certains auteurs ont proposé et utilisé une correction à partir d’études sur fantômes permettant de
calculer un facteur de correction. Des sphères de dimensions variables et d’activités connues sont
étudiées et le facteur de correction pour un diamètre donné est alors le rapport de l’activité connue sur
l’activité mesurée. Pour une tumeur donnée, le SUV mesuré est ensuite corrigé en connaissant son
diamètre. Cette méthode permet une correction théoriquement satisfaisante [111,112] mais plus
adaptée au domaine oncologique du fait du caractère grossièrement sphéroïde des lésions qu’à des
structures plus complexes tels que le cortex cérébral. La dimension de la structure est fournie soit par
étude histologique [22] pour des études a posteriori, soit par scanographie [19] ou enfin directement
sur l’examen TEP [20,25,41]. Des méthodes de correction plus globales [113,114] n’ont pas encore
eu d’applications cliniques.
2.2.7/ Effet du temps d’acquisition
La mesure d’un SUV sur une acquisition statique correspond à une mesure ponctuelle d’un processus
dynamique. La cinétique de fixation tumorale s’effectue progressivement jusqu’à une phase en
plateau correspondant à la fixation maximale et il est recommandé d’attendre suffisamment (50 à 70
minutes après injection du FDG) pour permettre une fixation suffisante, proche du plateau [3,101].
Cependant, il existe des différences selon les tumeurs et, pour un même patient, selon que la tumeur
est étudiée avant ou après traitement. Ainsi chez 8 patients atteints de cancer pulmonaire, 95 % du
plateau de fixation maximale était atteint entre 130 et 500 minutes avant traitement et entre 65 et 240
minutes après traitement [115]. Indépendamment du calcul du SUV, la réalisation d’acquisitions plus
tardives à 2 heures ou de deux acquisitions séparées de ¾ d’heure à une heure permettrait de mieux
différencier les lésions malignes des bénignes [116,117] ou les lésions malignes des processus
inflammatoires [108,118] puisque les lésions bénignes ou les processus inflammatoires présentent des
SUV stables ou décroissants dans le temps, avec certaines exceptions telles que de la sarcoïdose [117]
ou la pancréatite auto-immune [119].
2.2.8/ Reproductibilité
Dans une étude de 10 patients atteints de cancer pulmonaire, deux examens répétés à moins d’une
semaine d’intervalle montraient des différences similaires entre le SUVlm et le Ki mesuré par la
méthode de Patlak (respectivement 10 % +/- 7 et 10 % +/- 8), améliorées par la correction en fonction
de la glycémie (6 % +/- 6 et 6 % +/- 5), et plus faibles que pour tous les paramètres (Ki, K1, k2 et k3)
calculés par méthode non linéaire [88]. Dans une autre étude de reproductibilité portant chez 16
patients (et 50 lésions), l’écart-type de la différence moyenne entre les deux examens était également
de l’ordre de 10 % aussi bien pour les SUV que les Ki, non amélioré après correction en fonction de la
glycémie [61,104]. Des différences de mesure de plus de 20 % ne peuvent donc pas être rapportées à
de simples variations statistiques. Sans grande précision, Young et al [3] confirment ces résultats. Une
des conséquences sur le suivi thérapeutique des tumeurs est de considérer comme « maladie
métaboliquement stable » des lésions dont le SUV n’augmente pas de plus de 25 % ou ne diminue pas
de plus de 15 % par rapport à l’examen précédent (et dont la plus grande longueur n’augmente pas de
plus de 20 % et en absence de nouvelle(s) lésion(s)).
2.3/ Les autres mesures de la fixation
A côté des méthodes dynamiques développées initialement et des SUV largement utilisés en routine
clinique oncologique, d’autres paramètres ont été proposés :
2.3.1/ La méthode cinétique simplifiée : SKM [87]
Au prix de quelques simplifications, Ki peut être estimé en rapportant la concentration tissulaire à un
moment donné (soit le SUV) à l’intégrale de la courbe sanguine, considérée comme la somme de trois
composantes exponentielles. L’intégrale de la courbe est estimée en utilisant des données obtenues
d’un pool de patients non diabétiques, l’estimation du volume sanguin du patient et l’activité sanguine
d’un prélèvement veineux réalisé 55 minutes après injection [67,87]. Le MRglu peut alors être estimé à
partir d’une acquisition statique (vers 45 à 60 minutes post-injection) et d’un prélèvement veineux.
5
Cette méthode permet d’améliorer significativement la mesure par rapport à la méthode dynamique de
référence : le coefficient de corrélation passant ainsi de 0,81 à 0,98 [87].
Dans une méthodologie assez similaire mais en estimant, sur un pool de patients, le volume de
distribution initial du FDG et la clairance plasmatique moyenne au moment de la réalisation des
acquisitions, Sadato et al [120] aboutissent à une relation simple entre Ki et SUV (rapportée à la
masse ou à la surface corporelle). Cela ne correspond en fait qu’à une mise à l’échelle du SUV [67].
2.3.2/ Les méthodes volumétriques
La prise en compte d’une lésion dans sa globalité a d’abord été envisagée avec l’utilisation des
méthodes dynamiques [121] par l’élaboration d’une méthode d’évaluation globale « total-lesion
evaluation » (TLE) permettant le calcul d’indices métaboliques (Ki) global et moyen ainsi que d’un
indice volumique correspondant au nombre de voxels. L’indice global pourrait permettre une
évaluation plus précise du suivi thérapeutique des lésions que le simple indice métabolique moyen
mais n’a été testé que chez 4 patients. Les variations du volume tumoral étaient comparées à celles
mesurées par scanographie. Les mesures obtenues dans les deux modalités étaient voisines pour 2
patients, éloignées pour les 2 autres.
Les études plus récentes utilisant le volume global des lésions reposent d’abord sur une méthode de
détermination du contour en fonction du contraste et d’études de volumes de sphères [122]. Un indice
de glycolyse lésionnelle globale « TLG » a été défini comme le produit du SUV moyen et du volume
d’une lésion [109]. Le changement de celui ci « δTLG » correspond à la diminution relative du TLG :
δTLG = 100 x [(SUVmoy1 x Vol1) - (SUVmoy2 x Vol2)] / (SUVmoy1 x Vol1) où 1 représente l’étude
avant traitement et 2 l’étude après traitement. Ces indices ont été utilisés pour l’évaluation de la
réponse à la chimiothérapie chez 41 patients atteints de cancers aérodigestifs [109] et le suivi de
cancers pulmonaires en cours de radiothérapie [123]. Le TLG et le volume mesuré par TEP ont
également été comparés au volume scanographique pour 57 métastases de cancer du rein chez 6
patients [110]. La corrélation entre les volumes mesurés par TEP et par scanographie était plus élevée
pour les lésions de plus de 5 cm3 que pour les plus petites. Cependant une corrélation était plus grande
entre le volume scanographique et le TLG, pouvant éventuellement être liée à un moindre effet des
mouvements respiratoires sur les mesures du TLG que sur celles du volume par TEP.
3/ Les autres facteurs influençant la quantification
3.1/ L’évolution technologique
Parallèlement au développement des besoins cliniques dans le domaine de l’oncologie et aux
différentes méthodes de quantification, les tomographes à émission de positons ont bénéficié de
nombreuses améliorations [124,125]. Parmi celles-ci et en se limitant aux caméras TEP dédiés, on
peut noter un gain de résolution permettant de disposer actuellement avec des cristaux de BGO d’une
résolution de l’ordre de 4 à 5 mm [126]. Un gain de résolution est encore théoriquement possible avec
l’utilisation de nouveaux cristaux de type LSO [127]. Cela influe naturellement sur l’effet de volume
partiel et pour les appareils à haute résolution actuels, l’effet de sous-estimation des taux de fixation et
l’éventuelle correction nécessaire ne devraient a priori s’appliquer que pour des foyers d’un cm ou
moins.
Les méthodes de reconstruction ont également été changées. Les méthodes itératives sont
actuellement de plus en plus utilisées à la place de la rétroprojection filtrée. La qualité des images
produites en a été améliorée [128], faisant ainsi disparaître les artéfacts en étoiles au voisinage des
foyers d’intense fixation, ce qui compromettait également la quantification [129]. D’autre part, les
méthodes de correction de l’atténuation exploitent largement le procédé de segmentation permettant
d’obtenir des images peu bruitées avec des acquisitions de transmission de temps limité, permettant
leur utilisation en routine clinique [128]. Pour des études quantifiées, l’exactitude de la mesure de la
transmission est un paramètre essentiel sur la mesure des SUV [130] et, malgré la segmentation, une
durée minimale d’acquisition semble nécessaire [131]. Comparées aux méthodes antérieurement
utilisées, les méthodes utilisant la reconstruction itérative et la correction d’atténuation par
segmentation, fournissent des valeurs quantitatives au moins similaires voire plus précises [129,131].
Le procédé d’acquisition des données de transmission doit également être pris en compte puisque, si
les coefficients d’atténuation sont identiques pour les photons de 511 keV émanant du fluor 18 et
d’une source externe de germanium/gallium, ils sont très différents pour les photons de plus faible
énergie que constituent les RX issus d’un tube à RX de tomodensitomètre couplé au TEP que
contiennent les appareils les plus récents [132,133]. La différence des coefficients d’atténuation varie
en fonction de l’énergie des photons et malgré les corrections apportées, cela pourrait entraîner pour
les photons de 140 keV une sur-estimation des foyers de fixation les plus intenses [134].
Les acquisitions peuvent être réalisées en mode 2D (coupe par coupe) lorsque les septa définissant les
coupes sont en place ou en mode 3D (volume) lorsque les septa sont rétractés. Le mode 3D présente
6
l’avantage d’une sensibilité plus élevée mais au prix d’une augmentation du bruit néfaste sur la
quantification et qui impose des méthodes de correction plus précises, portant en particulier sur les
phénomènes de diffusion [135]. Le mode 2D reste de ce fait la référence, même si les quantifications
réalisées à partir d’acquisition en mode 3D semblent peu différentes de celles obtenues en mode 2D
[106,136].
3.2/ Les problèmes non résolus
Sur le plan physique, du fait même du principe de la désintégration bêta + et de l’émission de
positons, il existe des imprécisions topographiques qui ne peuvent pas être compensées. Le positon
est émis avec une énergie cinétique variable jusqu’à une énergie maximale qui est propre à chaque
isotope. Celle du fluor-18 est heureusement l’une des plus faible [125,137] mais le positon issu du
fluor 18 peut parcourir jusqu’à 2 ou 3 mm dans la matière avant son annihilation. En fait, l’erreur sur
la position de la désintégration dépend également de la direction d’émission des 2 photons de 511
keV et l’erreur sur l’origine du positon est en moyenne approximativement de 0,2 mm [137]. D’autre
part, du fait d’une énergie cinétique résiduelle des particules qui vont s’annihiler, l’angle d’émission
des 2 photons n’est pas toujours strictement de 180° mais se distribue de façon gaussienne avec une
largeur à mi-hauteur de 0,5°. Cela peut se traduire par une erreur sur l’origine des photons atteignant
1 à 2 mm en fonction du parcours des photons et donc du diamètre de la couronne de détecteurs [125].
Sur le plan physiopathologique, les tumeurs sont hétérogènes du point de vue histopathologique,
constituées de cellules tumorales elles-mêmes non monoclonales mais également de stroma
conjonctif, d’une réaction inflammatoire…et éventuellement de zones de nécrose. Ces tissus peuvent
présenter une fixation du FDG et participent ainsi à la fixation globale du FDG, comme cela a été
montré sur des études microautoradiographiques [138]. Cette fixation non réellement tumorale au sein
de la tumeur doit être considérée, d’autant plus lorsque l’étude est réalisée après traitement
anticancéreux. L’hétérogénéité tissulaire a surtout été étudiée en TEP avec des acquisitions
dynamiques [69,139,140]. Il semble que l’effet de l’hétérogénéité sur la mesure de la consommation
du glucose par le FDG soit moindre qu’avec d’autres molécules, conduisant à une surestimation des
résultats de moins de 3 % pour le cerveau dans des conditions normales et de moins de 15 % pour des
processus tumoraux [139]. Une méthode originale de l’étude de l’hétérogénéité dans les tumeurs a été
proposée par Wu [140], aboutissant à un modèle à 6 paramètres. A partir d’une ROI définie sur du
tissu sain voisin de la tumeur, les 4 constantes K1 à k4 sont déterminées. L’hypothèse formulée est que
la tumeur est constituée d’un certain volume sanguin, d’un pourcentage w1 de tissu néoplasique et du
pourcentage complémentaire (w2 = 1 – w1) de tissu sain. Sont alors calculées les 4 constantes
tumorales K1 à k4 (et Ki) ainsi que les facteurs w1 et w2. Bien qu’élégante, cette méthode repose sur
l’hypothèse d’une composante tissulaire saine et d’une composante tumorale, alors que le phénomène
réactionnel au processus tumoral ne peut pas être assimilé au tissu sain.
Les mouvements du patient constituent des causes d’erreur dans la quantification. Les mouvements
« semi-volontaires » peuvent partiellement être prévenus en limitant le temps d’acquisition, en
augmentant le confort du patient au cours de l’acquisition et en lui donnant le maximum
d’informations. Les mouvements respiratoires ne sont actuellement pas compensés et des méthodes
telles que celles utilisées en I.R.M. gagneraient à être développées [101]. Les mouvements intestinaux
sont également permanents et aucune correction pour ce type de mouvement n’existe pour le moment.
En conclusion, si la mesure du SUV pour quantifier la fixation tumorale du FDG paraît être la
technique la plus simple, il convient cependant d'en connaître les limites et d'essayer de minimiser les
causes de sa variation : délai d'acquisition toujours identique; optimisation des paramètres
d'acquisition, aussi bien pour l'émission que pour la transmission.... Idéalement, et selon les souhaits
de l'EORTC, une étude préalable de reproductibilité devrait être réalisée. La parution des prochaines
recommandations de l'EORTC, prévue en 2002, apportera peut-être des informations
complémentaires ou des directives utiles.
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Tableau 1 : Comparaison des avantages et inconvénients des différentes méthodes d’évaluation de la fixation tumorale du FDG (d’après [3,67,101]) :
Méthode
Avantages
Inconvénients
Méthode visuelle
Acquisition statique « corps entier »
Non quantitative
Absence de prélèvement sanguin
Subjective
Etude de transmission non nécessaire
Dépendante du temps de fixation, de la glycémie, de l’effet de volume partiel
Rapport de fixation Tumeur/sain Acquisition statique « corps entier »
Importance du choix de la région de référence
Absence de prélèvement sanguin
Dépendante du temps de fixation, de la glycémie, de l’effet de volume partiel
Etude de transmission non nécessaire
Valeur standardisée de fixation Acquisition statique « corps entier »
Nombreuses variantes
(SUV)
Absence de prélèvement sanguin
Dépendante du temps de fixation, de la glycémie, de l’effet de volume partiel, +/- de
Semiquantitative
la masse corporelle (selon les méthodes)
Simple d’application
Méthodes dynamiques
Quantitative
Complexe
Moins dépendante du temps de fixation
Localisée
Importance de la fonction d’entrée (prélèvements artériels)
Dépendante de l’effet de volume partiel
Tableau 2 : Comparaison des avantages et inconvénients des principales méthodes de calcul du SUV :
Type de SUV
Mode de calcul
Avantages
SUV normalisé à la masse corporelle SUVw = Ct x W / I
Simplicité d’appréhension (« moyenne » = 1)
(SUVw)
Largement répendu
SUVlm = Ct x LM / I
SUV normalisé à la masse maigre
Même principe que le SUVw
Moins dépendant des paramètres staturo-pondéraux
(SUVlm)
Inconvénients
Dépendance aux paramètres staturo-pondéraux du sujet
Valeurs plus basses que celles du SUVw
Différents calculs de la masse maigre
Reste dépendant des paramètres staturo-pondéraux
SUVsa = Ct x SA / I
SUV normalisé à la surface
Le plus indépendant des paramètres staturo-pondéraux Expression en m².mL-1
corporelle (SUVsa)
Meilleure corrélation avec les méthodes de référence « Moyenne » différente de 1
(dynamiques)
SUVx corr = SUVx x glyc Facilité d’application
SUV corrigé de la glycémie
Utilité réelle chez les sujets non diabétiques à jeûne non
(SUVx corr))
encore prouvée
NB :
Ct = activité mesurée dans la ROI (en kBq.mL-1)
W = masse corporelle du sujet (en kg)
I = activité injectée, corrigée de la décroissance (en MBq)
LM = masse maigre du sujet (en kg)
glyc = glycémie (en g.L-1)
SA = surface corporelle du sujet (en m2)
x = w, lm ou sa
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