́3S-en-LR

GROUPE INTERDISCIPLINAIRE DE RECHERCHE ET DÉVELOPPEMENT EN MICRO­IMAGERIE RMN DANS LE LANGUEDOC­ROUSSILLON
bionanonmri@univ­montp2.fr
document rédigé pour le GIRD par
GOZE­BAC Christophe et ZANCA Michel Laboratoire Charles Coulomb
NATIVEL Eric
Institut d'Electronique
PERRIN Florence
Institut des Neurosciences de Montpellier
LAUTIER Corinne et VERDIER Jean­Michel
Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives
KOUYOUMDJIAN Pascal
CHU de Nîmes, Service d'orthopédie et chirurgie du rachis
BERTIN Nadia
Equipe Ecophysiologie de la Qualité des Fruits PSH, Avignon
Roger Philibert
Association Verticale
Avez­vous une idee
́ d'activite(s)
́ nouvelle(s) pour votre domaine/secteur, basee
́ sur la recherche & l'innovation grace
̂ à laquelle le Languedoc­Roussillon pourrait devenir un des leaders europeens
́
à 5 – 7 ans ?
Le développement d’outils sophistiqués en imagerie contribue, de façon significative et continûment croissante, à l'implantation et l'amélioration de plates­formes expérimentales ouvertes aux différentes entreprises et pôles de recherche locaux, travaillant en Agronomie, Biologie et Santé. Dans ce contexte, la spectrométrie RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) et l'imagerie associée (IRM, Imagerie par Résonance Magnétique), de par leur caractère non invasif et fonctionnel, constituent un préalable nécessaire à la mise en place de stratégies de recherches et développements cohérentes et efficaces, et ce aussi bien au niveau technologique (physique des sondes et détection, analyse et traitement des images et du signal) que de l'expérimentation sur modèles in vitro, ex vivo et in vivo (aux échelles tissulaire, cellulaire et moléculaire).
L’IRM en particulier, déjà abondamment utilisée en clinique humaine, offre, de par la richesse et la diversité de ses contrastes, des opportunités quasi illimitées en mini­ et micro­, voire nano­imageries, conduisant ainsi in vivo aux niveaux cellulaire et moléculaire. Elle favorise en outre l'optimisation des méthodes de caractérisations physiologiques et pathologiques et l’approche thérapeutique de nombreuses pathologies (étude non invasive de pathologies variées, neurologiques en particulier sur des modèles animaux, analyses de croissance et de qualité en biologie végétale).
Ces techniques de micro imagerie IRM inaugurées en septembre 2012 sur le campus montpelliérain dans le service IRM UM2/CNRS BioNanoNMRI, constituent un atout majeur dans la prise en charge des défis du 21ème siècle en termes de santé publique, tant sur le plan de pathologies en progression (vieillissement général de la population) que dans le domaine de l’alimentation ("alimentothérapie"). Une stratégie multidisciplinaire doit être mise en œuvre, dans la mesure où des applications innovantes sont à attendre, aussi bien en instrumentation, en agronomie et en biologie qu'en santé, même si plus particulièrement prévisibles en neurosciences. Ces techniques devraient en effet permettre d’établir des bases solides d’une biologie cellulaire et moléculaire moderne se situant dans la tradition universitaire montpelliéraine et devant tenir une place essentielle dans un contexte international où la compétition est de plus en plus sévère et les moyens mis en œuvre parfois colossaux.
Expliquez quelles seraient les innovations attendues et à quelle echeance
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?
En Physique et Electronique, pôle MIPS de l'UM2 (LabEx NUMEV)
Développements et instrumentation en RMN et IRM en champ proche. Notre groupe développe les connaissances en RMN de la matière condensée, (en particulier des nanostructures de carbone) et les micro/nano technologies appliquées à l'imagerie et à la spectroscopie RMN hyperlocalisées dont les applications potentielles en science des matériaux et en bio­sciences (systèmes vivants végétaux et animaux, homme) constituent un enjeu de taille et une opportunité excitante. Les travaux entrepris reposent en particulier sur la volonté d'appliquer, à la RMN et l'IRM, des techniques de détection, en champ très proche, des composantes électriques autant que magnétiques émises par les objets investigués. Des applications immédiates en sciences du vivant devraient permettre de détecter, à des échelles allant d'un ensemble de cellules à des organites (sub)cellulaires, des champs hyperlocalisés de nature aussi bien électrique que magnétique (RMN), ce qui donnerait accès à la mise en évidence de l'apparition ou de la disparition de marqueurs biologiques difficilement détectables au niveau macroscopique bien qu'impliqués dans certains phénomènes physiologiques et physiopathologiques.
En Biologie Animale
Applications en pathologies médullaires (INSERM U1051). Les lésions traumatiques de la moelle épinière sont génératrices de handicaps majeurs dans une population jeune (médiane de 28 ans). Il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement étiologique pour ces lésions. Un élément essentiel pour la mise au point de thérapies efficaces est de disposer d’un modèle animal fiable et prédictif. En collaboration avec le laboratoirede RMN de l'INRA de Theix (JM Bonny et coll.), il a été montré la possibilité de suivre en temps réel et de façon reproductible dès les premières minutes, la progression des lésions en IRM haute résolution chez le petit rongeur, rat et souris. Il importe maintenant d’utiliser ce modèle pour expérimenter des molécules neuroprotectrices issues des collaborations avec l’INSERM. Ainsi pourront être sélectionnées les molécules les plus efficaces d’une part, d'autre p art les créneaux temporels optima pour l’administration de ces molécules, d’autre part. Il faut souligner que dans ce contexte l’IRM constitue une technique de choix pour une démarche translationelle entre l’expérimentation animale et la clinique humaine.
En effet, des images équivalentes obtenues avec les mêmes paramètres sur des blessés médullaires peuvent être comparées avec les images obtenues chez l’animal afin de superposer dans le temps et dans l’espace les paramètres thérapeutiques enviseageables chez les deux espèces. Par ailleurs, la mise en place, sur ces mêmes modèles animaux de la spectroscopie RMN devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et en conséquence d’expérimenter de nouvelles molécules. L’utilisation dans ce contexte de microsondes mises au point par les physiciens de l'équipe est un atout exceptionnel. Application dans le domaine des neurosciences (INSERM U710 – MMDN, Mécanismes
moléculaires dans les démences neurodégénératives)
L'objectif est double : d'une part, mieux comprendre le vieillissement cérébral et, d'autre part, les mécanismes étiopathogéniques impliqués dans les démences de type Alzheimer (DTA) et les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST, maladies à prions). Une approche intégrée, allant de la molécule à l'animal et de la biophysique au comportement, est développée dans ce but. Parmi les modèles animaux utilisés, un primate lémurien, Microcebus murinus, de la taille d’un petit rat, constitue un excellent modèle d'étude du vieillissement cérébral et de la maladie d'Alzheimer. Un projet de vaccination contre la maladie d'Alzheimer est actuellement à l'étude. Afin de réaliser ce projet, nous développons une lignée AD­like naturelle, par croisement d’animaux présentant une atrophie cérébrale et/ou des dépôts Aβ. L’analyse par IRM nous permettra de diagnostiquer in vivo les animaux présentant une atrophie cérébrale et de suivre l’évolution de cette atrophie (vitesse et localisation). D’autres part, nous souhaitons pouvoir diagnostiquer in vivo la présence de dépôts Aβ extracellulaires. En effet pour l’instant ce diagnostique n’est réalisé que post­mortem par immunohistochimie. Pour ce faire, un développement technologique de l’IRM est nécessaire ainsi que le développement d’antennes de surfaces plus résolutives. Autres applications possibles
D'autres équipes en Biologie­Santé de l'UM2 et l'UM1, travaillant essentiellement sur des modèles rongeurs (rats et souris) seraient susceptibles de développer des projets d'imagerie qui se font actuellement sur Marseille, Clermont­Ferrand, Bordeaux ou Paris. En Biologie Végétale Le fonctionnement et la qualité des fruits (Agropolis et équipe EQF INRA PSH Avignon) dépendent d’un ensemble de paramètres physicochimiques qui résultent de multiples processus physiologiques dont les dynamiques peuvent être observées à différentes échelles. Les fruits frais sont composés en grande partie d’eau (90­95% chez la tomate) et la matière sèche est majoritairement composée de substances carbonées, soit sous forme de structures cellulaires, soit sous forme de composés stockés (sucres et acides). L’ensemble des caractères physico­chimiques et cytologiques d’un tissu influe fortement sur la qualité organoleptique du fruit telle qu’elle est perçue par le consommateur. La taille, la composition en sucres et acides et la texture sont trois composantes essentielles de cette qualité. Les écophysiologistes d’Avignon ont pour objectif d’améliorer la qualité des fruits charnus en tenant compte des nouvelles contraintes environnementales.
Le développement et l’accès à de nouveaux outils permettant des observations à des échelles cellulaire et tissulaire permettraient de mieux analyser et comprendre le fonctionnement spatialisé et architecturé du fruit au cours de son développement. C'est particulièrement le cas des techniques de RMN et IRM proposées qui permettrent d’accéder à plusieurs types de variables plus difficilement mesurables avec des méthodes destructives classiques :
1. L’architecture des tissus (vaisseaux conducteurs, péricarpe, cuticule, gel, graine, columelle) 2. La variabilité spatiale de la composition (eau, sucres, acides et autres composés marqueurs de réponse aux stress tels que les hormones) 3. Les flux entrants et internes au cours de la croissance et de la conservation du fruit. Ces paramètres sont mesurables de manière non invasive sur des fruits en cours de développement, donnant accès à de nouvelles informations très importantes dans ce domaine. La validation des observations à partir de mesures cytologiques, histologiques et biochimiques permettra de proposer des méthodes et outils génériques pour l’ensemble de la biologie végétale.
En quoi votre proposition presente
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t'elle une dimension collective ?
L'interdisciplinarité est la force de notre groupe et fait interagir des physiciens, des électroniciens, des biologistes et des médecins sur un objectif commun. Les personnels impliqués travaillent au sein des pôles formation/recherche MIPS et BioSanté de l'Université Montpellier Sud de France, du CHU de Montpellier, du CNRS, de l'INRA, de l'INSERM et d'un certain nombre d'entreprises locales et nationales.
Le Groupe Interdisciplinaire En Recherche et Développement BioNanoNMRI en 2013
Laboratoires et CHU impliqués :
Laboratoire Charles Coulomb, UMR 5221, CNRS­UM2, Montpellier
GOZE­BAC Christophe, Directeur de Recherche CNRS
ZANCA Michel, Professeur d'Université Praticien Hospitalier
Institut d'Electronique du Sud, UMR 5214, CNRS­UM2, Montpellier
NATIVEL Eric, Enseignant Chercheur
Pôle Neurosciences Tête & Cou, CHU Gui de Chauliac, UM1 Montpellier
ZANCA Michel, Professeur d'Université Praticien Hospitalier
COUBES Philippe, Professeur d'Université Praticien Hospitalier
INSERM U1051, UM1, UM2, Institut des Neurosciences de Montpellier
PERRIN Florence, Professeur d'Université
Service d'orthopédie et chirurgie du rachis, CHU de Nîmes
KOUYOUMDJIAN Pascal, Praticien Hospitalier
INSERM U1051, UM1, UM2, Institut des Neurosciences de Montpellier
PERRIN Florence, Professeur d'Université
PUEL Jean­Luc, Professeur d'Université
INSERM U710, UM2, MMDN (Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives)
LAUTIER Corinne, Enseignant Chercheur
VERDIER Jean­Michel, Professeur d'Université
Equipe Ecophysiologie de la Qualité des Fruits (EQF), INRA PSH, Avignon
BERTIN Nadia, Directeur de Recherche INRA
Association "VERTICALE", Grigny
PHILIBERT Roger, Président Sociétés partenaires INTRASENSE, Montpellier
Stephane Chemouny, PDG
RS2D, Strasbourg (antenne envisagée dans le Languedoc­Roussillon)
Remy Schimpf, PDG
Quelles sont les competences
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(scientifiques, technologiques, marketing, commerciales, logistiques...) necessaires
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pour developper
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votre proposition ?
L'université de Montpellier et le Centre National de la Recherche Scientifique soutiennent fortement notre action afin de développer des techniques par imagerie RMN en partenariat avec les entreprises innovantes du secteur. L'encadrement scientifique de la machine et le fonctionnement annuel sont assurés par l'UM2, le CNRS et l'INSERM.
L'Association Verticale soutient depuis 22 ans la recherche sur les traumatismes de la moelle épinière. Elle a financé en 2012, à hauteur de 800 k€, l'imageur 9.4 T AGILENT installé dans le bâtiment 50 de l'UM2, ainsi que des accessoires de dernière génération. Ce remarquable partenariat sera poursuivi. L'implantation en 2012 dans des locaux spécifiques construits de novo sur le Campus du Triolet d'un tel appareillage a exigé un investissement fort de l'Université de Montpellier 2 et du CNRS, d'autant que cet équipement IRM fonctionne au moyen de budgets spécifiquement dégagés et d'un personnel dédié (chercheurs, ingénieurs et assistant­ingénieurs). Les compétences qu'il faut développer sont surtout scientifiques et technologiques. Elles concernent toute la chaine d'acquisition du signal RMN, en partant des sondes jusqu'au traitement mathématique du signal et des images. Des collaborations scientifiques seront lancées vers d'autres groupes qui maîtrisent les techniques d'imagerie issues de l'optique, des ultrasons ou des rayons X afin de compléter les approches multi­échelles.
Quels seraient les outils operationnels
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necessaires
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L'équipement idéal est celui qui permettra à la fois de réaliser des expériences de micro imagerie in vivo sur petit animal et végétal et de poursuivre les développements instrumentaux en champ proche. Par exemple, un système complémentaire d'Imagerie RMN 1.5T et/ou 3T préclinique devrait permettre d'optimiser la transversalité des expériences vers les IRM humains localisés dans les hôpitaux (société RS2D). Un effort tout particulier de partenariat avec les entreprises innovantes du secteur (par exemple la société INTRASENSE) permettra de développer le traitement de l'image et la spetroscopie associée, la mise en réseau des données (cloud, pacs...) et la visualisation de 2D à 4D.
L'agrandissement de la plateforme devra ainsi, à terme, être envisagé afin d'accueillir des appareillages à plus bas champs magnétiques, voire différentes autres modalités d'imagerie complémentaires à l'IRM comme la multi­photonique, la tomographie X, le PET scan ... ainsi que des serveurs de calcul et de stockage robustes.
Pouvez vous chiffrer le cout̂ global estimé pour ces outils ?
1 à 5 M€ Justifiez en quoi votre proposition necessiterait
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des financements publics et precisez
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eventuellement
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en quelle proportion ?
La recherche menée au sein du groupe interdisciplinaire devra se développer vers les entreprises innovantes travaillant sur le traitement et la visualisation des images (INTRASENSE) ainsi que sur les sondes et capteurs transportables (RS2D).
La communauté locale et régionale aura à disposition une panoplie d'instruments de micro­IRM accompagné d'un savoir­faire en IRM et traitement de l'image unique à fort potentiel économique pour notre région Languedoc­Roussillon.