revue du rhumatisme tocilizumab

Prise en charge pratique des patients sous tocilizumab
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Que faire en cas
d’ affections cardiovasculaires
Evidence Based Medicine
Recommandations officielles
?
Avis des experts
Il n’existe pas à ce jour de recommandations dédiées à la prévention de la maladie cardiovasculaire
ou de la dyslipidémie au cours d’un traitement par tocilizumab dans la polyarthrite rhumatoïde (PR)
[1].
En revanche, il existe :
- des recommandations institutionnelles relatives à la prise en charge thérapeutique des patients
dyslipidémiques [2], hypertendus [3], diabétiques de type 2 [4] et à la bonne utilisation des agents
antiplaquettaires [5],
- des recommandations d’experts relatives à l'évaluation et la prise en charge du risque
cardiovasculaire de la PR en pratique quotidienne [6],
- des recommandations européennes pour la prise en charge du risque cardiovasculaire dans la PR
et pour la prise en charge des dyslipidémies [7, 8].
Ces recommandations peuvent nous aider à définir une stratégie de prévention de la maladie
cardiovasculaire et de prise en charge d’une dyslipidémie au cours d’un traitement par tocilizumab
dans la PR.
Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de maladie cardiovasculaire
ou de dyslipidémie ?
l Une prise en charge des facteurs de risque
Le résumé des caractéristiques du produit ne mentionne pas de contre-indication au tocilizumab en
cas de maladie cardiovasculaire ou de dyslipidémie préexistante. Il souligne uniquement dans la
rubrique des précautions d’emploi, que « les patients atteints de PR sont exposés à une
augmentation des risques de troubles cardiovasculaires et seraient susceptibles de présenter des
facteurs de risque (par exemple hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront l’objet d’une
prise en charge selon les recommandations en vigueur » [1].
Pour ce qui concerne la prise en charge spécifique d’une dyslipidémie chez les patients à haut
risque cardiovasculaire, en prévention secondaire ou à risque équivalent, les recommandations sont
les suivantes :
- le traitement médicamenteux doit être institué le plus précocement possible (grade B), associé à
la prescription diététique et à la correction des autres facteurs de risque (sédentarité, tabagisme,
surpoids …),
- le traitement médicamenteux hypolipémiant et la dose prescrite doivent être par principe ceux qui
ont fait leurs preuves dans des grands essais d’intervention. L’habitude est de commencer par
une posologie faible et de l’augmenter par la suite en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
L’utilisation de fortes doses voire d’association d’hypolipémiants, est à envisager au cas par cas
et ne doit pas se faire au détriment d’une bonne tolérance et observance du traitement,
- il n’existe pas de preuve absolue permettant de définir un objectif thérapeutique : il dépend de
chaque cas particulier (tolérance du traitement, concentrations initiales du cholestérol). La règle
générale est d’obtenir des concentrations de LDL-cholestérol <1 g/l (2,6 mmol/l) ou pour les
recommandations les plus récentes <0,7 g/l [2, 8].
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l Une prise en compte des interactions potentielles
Si le patient est traité pour une pathologie cardiovasculaire, il faut savoir que l’expression des
isoenzymes hépatiques du CYP450 (CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4) est réduite par l’IL-6
et peut être restaurée lors de la mise en place d’un traitement par tocilizumab [1]. Lors de
l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients recevant des
médicaments qui sont métabolisés par ces isoenzymes (par exemple l’atorvastatine, les inhibiteurs
calciques, la warfarine, la théophylline, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines)
doivent être contrôlés, dans la mesure où la posologie de ces médicaments peut nécessiter un
ajustement à la hausse afin de maintenir leur effet thérapeutique [1] (Voir fiche « Bilan
préthérapeutique »). Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue, l’effet du
tocilizumab sur l’activité des isoenzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après
l’arrêt du traitement [1].
Que faire avant le traitement en l’absence d’antécédent de maladie cardiovasculaire (prévention primaire) ?
l Dépistage d’une dyslipidémie
Le bilan lipidique de première intention, réalisé après 12 heures de jeûne, doit consister en une
Exploration d’une Anomalie Lipidique (EAL) comportant la détermination des concentrations du
cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol, afin de permettre le calcul du LDLcholestérol [2].
Chez un patient sans autre facteur de risque que la PR, le bilan lipidique suivant sera considéré
comme normal : LDL-cholestérol <1,60 g/l (4,1 mmol/l), triglycérides <1,50 g/l (1,7 mmol/l) et
HDL-cholestérol >0,40 g/l (1 mmol/l). Au-delà de ces seuils, on parle de dyslipidémie [2].
Dans le cas particulier de l’introduction d’un traitement par tocilizumab dans la PR, l’exploration des
anomalies lipidiques doit être réalisée avant l’initiation du traitement, puis renouvelée avant la 3ème
perfusion de tocilizumab (avant la 8ème semaine) [1].
l Évaluation du risque cardiovasculaire
En France, dans la pratique quotidienne, une simple addition du nombre des facteurs de risque
présents chez l’individu (tableau 1) est effectuée (Accord Professionnel) [2].
Ceci permet de définir trois niveaux de risque :
- Risque faible : aucun facteur de risque associé à la dyslipidémie,
- Risque intermédiaire : au moins un facteur de risque associé à la dyslipidémie,
- Haut risque : antécédents de maladie coronaire et/ou vasculaire avérée ; diabète de type 2 à haut
risque cardiovasculaire ; risque d’événement coronarien ≥20% dans les 10 ans (tableau 2) [2].
La PR est ajoutée aux facteurs de risque retenus par l’ANSM, anciennement AFSSAPS, pour
l’estimation du risque cardiovasculaire. Le calcul du risque cardiovasculaire à 10 ans repose
actuellement sur des équations de risque, développées notamment à partir de l’étude de
Framingham et du projet SCORE.
L’équation de Framingham définit un risque d’événements coronariens à 10 ans et a été recalibrée
pour la population française (équation de Laurier) [5].
L’équation SCORE, validée dans la population française, définit le risque de mortalité
cardiovasculaire à 10 ans. Elle vient d’être recalibrée en ajoutant aux facteurs déjà pris en compte
(âge, sexe, tabagisme, pression artérielle systolique, cholestérol total), le HDL-cholestérol
fréquemment abaissé dans la PR et fixe des nouveaux seuils optimaux pour le LDL-cholestérol [8].
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Elle permet de classer les patients en très haut risque vasculaire (SCORE ≥10%, maladie vasculaire
prouvée, diabète de type 1 ou 2 avec atteinte viscérale, insuffisance rénale modérée à sévère
(clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/minutes/1,73 m2 de surface corporelle)) ; à haut
risque cardiovasculaire (SCORE >5% et <10%, augmentation importante d’un seul facteur de risque
cardiovasculaire (HTA, dyslipidémie familiale, diabète de type 2)) ; à risque modéré (SCORE >1% et
<5%).
Si on évalue le risque cardiovasculaire global à partir d’une équation de risque, il faut selon les
recommandations de l’EULAR, multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a 2 des 3 caractéristiques
suivantes : évolution depuis plus 10 ans, facteurs rhumatoïdes (FR) ou anticorps anti-peptides
citrullinés (ACPA) positifs, manifestations extra-articulaires [7].
l Prise en charge d’une dyslipidémie
Objectifs thérapeutiques de prise en charge d’une dyslipidémie
Recommandations françaises
En fonction du nombre de facteurs de risque associés à la dyslipidémie, calculé après avoir
ajouté la PR aux facteurs de risque cardiovasculaire retenus par l’ANSM, anciennement
AFSSAPS, ces objectifs sont les suivants (Accord Professionnel) :
- en l’absence de facteur de risque : LDL-cholestérol <2,20 g/l (5,7 mmol/l),
- en présence d’un facteur de risque : LDL-cholestérol <1,90 g/l (4,9 mmol/l),
- en présence de deux facteurs de risque : LDL-cholestérol <1,60 g/l (4,1 mmol/l),
- en présence de plus de deux facteurs de risque : LDL-cholestérol <1,30 g/l (3,4 mmol/l),
- en présence d’antécédents de maladie cardiovasculaire avérée ou de risques équivalents
(risque d’événement coronarien ≥20% dans les 10 ans) : LDL-cholestérol <1 g/l (2,6 mmol/l)
[2].
Recommandations européennes
A partir de l’équation de SCORE, de nouveaux seuils optimaux pour le LDL-cholestérol ont été
définis. Chez les patients à très haut risque, la cible du LDL-cholestérol doit être inférieure à 0,7
g/l (1,8 mmol/l). En cas de haut risque cardiovasculaire, la cible du LDL-cholestérol doit être
inférieure à 1 g/l (2,5 mmol/l) et lorsque le risque est modéré, la cible doit être inférieure à 1,15
g/l (3 mmol/l) [8].
Schéma général de prise en charge d’une dyslipidémie
Règles générales
- Tout sujet ayant un LDL-cholestérol >1,60 g/l (4,1 mmol/l), ainsi que tout sujet ayant au moins
un facteur de risque cardiovasculaire et ce, quel que soit son niveau de LDL-cholestérol, doit
bénéficier d’une prise en charge diététique.
- Le traitement diététique sera toujours associé à des conseils d’activité physique régulière,
comme la marche rapide quotidienne pendant 30 minutes.
- Une prise en charge des facteurs de risque associés est nécessaire : tabagisme, diabète de
type 2, hypertension artérielle (HTA) [2].
Règles de prise en charge du patient dyslipidémique en prévention primaire
Le traitement diététique sera proposé en monothérapie pour une période minimum de 3 mois. Il
sera poursuivi même si l’objectif thérapeutique est atteint.
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Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint au-delà de 3 mois d’un régime diététique bien conduit,
une thérapeutique médicamenteuse visant à obtenir une diminution supplémentaire du LDLcholestérol, doit être instituée, en complément du traitement diététique [2].
l Dépistage et prise en charge des facteurs de risque associés
Le dépistage et la prise en charge des facteurs de risque associés (tabagisme, diabète de type 2
et HTA notamment) se référeront aux recommandations disponibles et ne seront pas détaillés ici
[3, 4].
Quels sont les signes d’appel d’une maladie cardiovasculaire
sous traitement ?
Même si aucun n’est spécifique, les différents signes cliniques pouvant faire évoquer une maladie
cardiovasculaire sont :
- dyspnée d’effort, de repos ou de décubitus,
- douleur ou oppression thoracique,
- palpitations,
- tachycardie à l’auscultation cardiaque,
- crépitants à l’auscultation pulmonaire,
- œdèmes des membres inférieurs.
Dans le cas particulier de l’introduction d’un traitement par tocilizumab dans la PR, l’exploration des
anomalies lipidiques doit être réalisée avant l’initiation du traitement, puis renouvelée avant la 3ème
perfusion de tocilizumab (avant la 8ème semaine) [1].
Quelle conduite à tenir en cas de survenue d’un événement cardiovasculaire ou
d’une dyslipidémie sous traitement ?
l En cas de survenue d’un événement cardiovasculaire sous tocilizumab
Les données de tolérance issues du programme de développement clinique du tocilizumab dans la
PR ont été actualisées. Ont été inclus 4.211 patients dans les études cliniques de phase III
(OPTION, AMBITION, RADIATE, TOWARD et LITHE), et 23 dans une étude d’interaction. Dans le cadre
des études d’extension en ouvert (GROWTH95, GROWTH96, LITHE), 3.512 patients ont été suivis.
Les données d’efficacité et de tolérance ont pu ainsi être analysées chez 12.293 patients-année
(PA) avec une durée d’exposition moyenne de 4,6 ans [9].
L’incidence de l’ensemble des événements indésirables graves a été de 15,5 pour 100 PA.
L’incidence des infarctus du myocarde a été de 0,29 pour 100 PA, celle des accidents vasculaires
cérébraux de 0,16 pour 100 PA. L’incidence des événements indésirables graves, de nature
cardiovasculaire, a été stable au cours de la période de suivi et n’a pas semblé excéder l’incidence
attendue de tels événements indésirables graves dans une population de PR comparable [9].
Les concentrations sériques du cholestérol total, du LDL-cholestérol, du HDL-cholestérol et des
triglycérides ont augmenté à la 6ème semaine puis sont restées relativement stables au cours du
temps [9].
Malgré l’absence d’augmentation des événements indésirables graves de nature cardiovasculaire
dans le cadre du programme de développement clinique du tocilizumab, il est recommandé de
suspendre le traitement par tocilizumab en phase aiguë d’un événement coronarien ou d’un
accident vasculaire cérébral ischémique, en attendant la stabilisation des paramètres
cardiovasculaires.
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l En cas de survenue d’une dyslipidémie sous tocilizumab
Le tocilizumab (TCZ) entraîne une dyslipidémie (Tableau 3). Maini et al. ont rapporté pour la
première fois les effets du tocilizumab donné à des posologies de 2 mg/kg, 4 mg/kg et 8 mg/kg,
sur le métabolisme lipidique dans l’étude CHARISMA [10]. Il existait une augmentation du
cholestérol total et du HDL-cholestérol [10]. Les autres grands essais de phase III sont difficiles à
comparer car les paramètres lipidiques ne sont pas rapportés de façon identique et exhaustive
(Tableau 3).
Dans l’étude SAMURAI, il est mentionné qu’il existe une augmentation du cholestérol total dans
38% des cas, des triglycérides dans 17% des cas et du LDL-cholestérol dans 26% des cas [11].
L’indice d’athérogénicité (rapport TC/HDL), qui semble être le marqueur de risque lipidique le plus
approprié au cours de la PR, était stable [11-13].
A l’inverse dans l’étude OPTION, une augmentation de l’indice d’athérogénicité de plus de 30% a
été observée à la 24ème semaine chez 8% des patients recevant 4mg/kg de tocilizumab, 17% des
patients recevant 8 mg/kg et chez 3% des patients recevant du placebo [14].
Dans l’étude TOWARD, une augmentation de l’indice d’athérogénicité de plus de 30% est observée
chez 12% des patients recevant 8 mg/kg de tocilizumab et chez 7% des patients sous placebo [15].
Dans les études LITHE et RADIATE, nous ne disposons pas des résultats de l’indice
d’athérogénicité [16, 17]. Dans l’étude RADIATE, une augmentation de l’indice LDL/HDL supérieur
à 30% a été retrouvée chez 19% des patients recevant 4 mg/kg de tocilizumab, 22,2% des patients
recevant 8 mg/kg de tocilizumab et chez, uniquement, 10,1% des patients sous placebo [17].
Dans les études OPTION, TOWARD et RADIATE, il n’existe pas de différence significative entre les
groupes traités par tocilizumab et les groupes placebo pour les pourcentages de patients ayant une
augmentation >30% du rapport Apo B/Apo A1 par rapport à l’inclusion [14, 15, 17]. Une
augmentation du cholestérol total supérieure à 2,4 g/L, témoin d’une dyslipidémie, a été observée
chez les patients recevant 8 mg/kg de tocilizumab dans, par ordre croissant, 13,2% des cas dans
l’étude AMBITION, 21% des cas dans l’étude OPTION, 21,9% des cas dans l’étude ROSE, 23% des
cas dans l’étude TOWARD et 26% des cas dans l’étude LITHE [14-16, 18, 19]. Une augmentation
du LDL-cholestérol supérieure à 1,60 g/L, témoin également d’une dyslipidémie, a été observée
dans, toujours par ordre croissant, 3,1% des cas dans l‘étude AMBITION, 16% des cas dans l’étude
TOWARD et 18% des cas dans l’étude LITHE [15, 16, 18].
Dans l’étude ADACTA, comparant l’efficacité du tocilizumab par rapport à l’adalimumab, nous ne
disposons pas de l’indice d’athérogénicité [20]. Toutefois, l’élévation moyenne du LDL-cholestérol
entre l’inclusion et S24 a été plus importante chez les patients recevant le tocilizumab que
l’adalimumab (0,45 ± 0,843 mmol/l versus 0,16 ± 0,593 mmol/l). De même, plus de patients non
traités par hypolipémiants ont un LDL-cholestérol supérieur à 1,6 g/L après l’inclusion (11/118 vs
2/125).
Dans l’étude de Kume et al., l’augmentation du cholestérol total a été plus importante chez les
patients recevant du tocilizumab que chez les patients recevant de l’étanercept ou de l’adalimumab
mais l’effectif des patients étudiés a été faible (20 patients par groupe) [21]. Le tocilizumab, dans
l’étude de Strang et al, a entrainé une dyslipidémie et n’a pas amélioré l’activité anti-inflammatoire
du HDL-cholestérol, diminué au cours de la PR, à l’inverse de ce qui avait été retrouvé dans l’étude
MEASURE (22, 23). Au total, contrairement aux anti-TNFα, qui n’augmentent pas de façon
significative l’indice d’athérogénicité, le tocilizumab induit une augmentation de l’indice
d’athérogénicité TC/HDL [12, 13]. La dyslipidémie induite par le tocilizumab pourrait résulter d’une
diminution de la clairance du cholestérol, secondaire à une diminution des récepteurs hépatiques
du LDL-cholestérol mais ceci demande confirmation [22].
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Ainsi, la diminution des paramètres inflammatoires obtenue avec le tocilizumab, s’accompagne de
façon concomitante d’une élévation des paramètres lipidiques, sans que l’on soit en mesure
d’évaluer à ce jour, en raison de la taille des effectifs et de la durée du suivi, l’impact de ces
variations des paramètres inflammatoires et lipidiques sur l’incidence des événements
cardiovasculaires au cours de la PR. Une étude clinique est en cours afin d’évaluer les événements
cardiovasculaires chez les patients ayant une PR avec facteur de risque cardiovasculaire survenant
sous tocilizumab ou sous étanercept, puisque l’on sait que les anti-TNFα diminuent le risque
cardiovasculaire observé au cours de la PR [24-26]. Pour l’instant, on dispose d’études sur
l’évolution de l’athérome infra clinique. Le tocilizumab entraîne une amélioration de la compliance
artérielle, facteur de risque cardiovasculaire du même ordre que les anti-TNF [21, 27].
En cas de survenue d’une dyslipidémie au cours d’un traitement par tocilizumab :
- il n’est pas recommandé de suspendre le traitement par tocilizumab
- il est recommandé de dépister les autres facteurs de risque cardiovasculaire afin de définir un
objectif thérapeutique en terme de LDL-cholestérol
- chez un patient sans antécédent cardiovasculaire (prévention primaire), il est recommandé de
proposer le traitement diététique en monothérapie pour une période de 3 mois, de contrôler
l’exploration des anomalies lipidiques à l’issue de cette période et d’engager un traitement par
statines en cas de confirmation de la dyslipidémie
- chez un patient avec antécédents cardiovasculaires (prévention secondaire), il est recommandé
d’instaurer le traitement médicamenteux par une statine le plus précocement possible, en
association à la prescription diététique et à la correction des autres facteurs de risque
(sédentarité, tabagisme, surpoids …) :
• le traitement par une statine sera débuté à une posologie faible afin d’optimiser la tolérance
et l’observance du traitement,
• la fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées par les
isoenzymes hépatiques du CYP 450 dont l’activité est réduite par l’IL-6, contrairement à la
simvastatine et l’atorvastatine qui sont métabolisées par CYP3A4 avec une marge
thérapeutique [28] étroite.
- il est recommandé de renouveler l’exploration des anomalies lipidiques un mois après
l’instauration du traitement médicamenteux par statines. Si l’objectif du LDL-cholestérol n’a pas
été atteint, il est recommandé d’adapter à la hausse la posologie de la statine et de renouveler
l’exploration des anomalies lipidiques un mois après. Si l’objectif du LDL-cholestérol a été atteint,
il est recommandé de renouveler l’exploration des anomalies lipidiques 3 mois après, puis tous
les 6 mois.
Quand reprendre le traitement par tocilizumab ?
À l’issue de la phase aiguë d’un événement coronarien ou d’un accident vasculaire cérébral
ischémique, il est possible de réintroduire un traitement par tocilizumab à la dose antérieure. Cette
réintroduction sera précédée d’un dépistage et d’une prise en charge adaptée des facteurs de
risque cardiovasculaire, justifiant d’un avis, puis d’un suivi cardiologique ou neurologique régulier.
La présence d’une insuffisance cardiaque NYHA de grades III/IV n’est pas mentionnée en tant que
contre-indication à la reprise d’un traitement par le tocilizumab dans le résumé des caractéristiques
du produit [1]. Cependant, compte tenu des données expérimentales concernant le rôle de l’IL-6
dans le développement, la maintenance et la protection du myocarde [29], la réintroduction d’un
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Prise en charge pratique des patients sous tocilizumab
traitement par tocilizumab sera précédée d’une prise en charge adaptée de cette insuffisance
cardiaque, justifiant d’un avis, puis d’un suivi cardiologique régulier.
Pour en savoir plus
l Données générales concernant les maladies cardiovasculaires et leur prévention
Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité et de handicap dans les pays
développés. Leur fréquence diminue si l’on considère des groupes à âge constant, mais elle stagne
ou elle augmente si l’on prend en compte le vieillissement de la population. Elles constituent en
France et dans le monde, un enjeu majeur de santé publique.
Les maladies cardiovasculaires sont classiquement représentées par la maladie coronaire,
l’accident vasculaire cérébral ischémique et l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
Elles constituent les complications, le plus souvent tardives, de l’athérosclérose, phénomène
inflammatoire artériel chronique, induit et entretenu par des facteurs de risque cardiovasculaire,
dont certains sont considérés comme majeurs et ont le statut de facteur causal : augmentation du
LDL-cholestérol, HTA, diabète et tabagisme. Ils font l’objet de recommandations spécifiques de
l’ANSM anciennement AFSSAPS.
Il est admis que les maladies cardiovasculaires sont remarquablement accessibles à la prévention
qui se conçoit à deux niveaux :
- la prévention primaire concerne les patients sans maladie cardiovasculaire,
- la prévention secondaire concerne les patients qui ont une maladie cardiovasculaire [2]. Les
enseignements des grandes études d’intervention ont fait évoluer les bases de la prévention
cardiovasculaire par les hypolipémiants sur 5 points :
1- La prévention secondaire s’adresse aux patients qui présentent non seulement des
antécédents coronaires, mais aussi d’autres maladies vasculaires athéromateuses avérées :
accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire, artériopathie oblitérante
symptomatique des membres inférieurs.
2- Le bénéfice de la prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants n’est pas exclusivement
coronaire. Chez les patients à haut risque, une diminution du risque de premier accident
vasculaire cérébral est démontrée. Ce bénéfice s’étend à l’ensemble des événements
cardiovasculaires.
3- La prévention cardiovasculaire a des effets démontrés dans de nouveaux groupes de patients
parmi les sujets âgés de 70 à 80 ans, les femmes ménopausées, les patients hypertendus,
les diabétiques de type 2 ou les patients ayant des antécédents vasculaires personnels.
4- Les patients ayant fait un accident coronaire doivent bénéficier du traitement préventif au
décours de l’accident aigu.
5- La réduction du risque cardiovasculaire dépend de l’abaissement des concentrations de LDLcholestérol. Elle est également observée chez les sujets à risque ayant des concentrations de
LDL-cholestérol proches des valeurs moyennes de la population générale [2].
L’abaissement des concentrations sériques de LDL-cholestérol est le meilleur indicateur d’efficacité
de la prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants (grade A) et c’est à partir de ce paramètre
simple à obtenir qu’il a été décidé de définir les recommandations de dépistage et de prise en
charge du patient dyslipidémique. Néanmoins, la prise en compte d’autres paramètres lipidiques,
comme les concentrations du HDL-cholestérol et celles des triglycérides, est nécessaire et des
résultats d’essais de prévention en cours pourraient à l’avenir modifier la stratégie actuellement
proposée [2].
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La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique intègre la correction de l’ensemble des
facteurs de risque cardiovasculaire (tableau 1). Elle a pour but de retarder l’apparition (prévention
primaire) ou la récidive (prévention secondaire) des complications cliniques de l’athérosclérose
(grade A) [2].
l Place de l’IL-6 dans la pathogénie de la maladie cardiovasculaire
Les cytokines pro-inflammatoires (Il-1, TNFα, IL-6 et IL-17) ont un rôle proathérogène et pourraient
rendre compte de l’augmentation de l’athérome dans la PR [30]. Ainsi, les augmentations de la
concentration de la C-réactive proteine (CRP) et de l’IL-6 sont associées à une majoration du risque
d’événement cardiovasculaire chez le patient ayant une cardiopathie ischémique, chez les patients
à haut risque cardiovasculaire mais aussi chez les sujets sains [31, 32]. Malgré cela, l’imputabilité
de la CRP dans l’augmentation du risque cardiovasculaire reste controversée [33]. Tout d’abord la
CRP est significativement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire (obésité, HTA,
hypertriglycéridémie, diminution du HDL-cholestérol) et il est ainsi difficile de savoir s’il s’agit d’un
acteur ou d’un témoin de l’athérome [33]. Cela rend probablement compte des divergences
concernant la valeur additive de la CRP aux autres facteurs de risque cardiovasculaire [31]. Enfin,
même si les statines entrainent une diminution des risques cardiovasculaires chez les patients
ayant une CRP élevée, ceci ne prouve pas son rôle dans l’athérome [34].
Les études génétiques utilisant le concept de la randomisation mendélienne, permettent de mieux
répondre à cette question. Ces études ont pour but d’évaluer l’association entre le génotype, le
phénotype et le risque de la maladie coronarienne, arguant du fait qu’un individu ayant une
prédisposition génétique à un facteur de risque cardiovasculaire élevé, doit avoir une augmentation
proportionnelle du risque cardiovasculaire. Ces études ont montré que ce n’était pas le cas pour la
CRP, rendant peu probable son implication dans la genèse de l’athérome [35]. Par contre, les études
génétiques ont montré que l’IL-6 semblait être impliquée dans l’athérome [36, 37]. Ainsi, le variant
Asp358Ala du gène du récepteur de l’IL-6 est associé à une augmentation du clivage du récepteur
de l’IL-6 à la surface des cellules effectrices conduisant à des concentrations plus importantes de
la forme soluble du récepteur et de l’IL-6 [36, 37]. Malgré une augmentation des concentrations
d’IL-6, cette mutation diminue l’effet de l’IL-6 sur les hépatocytes, les monocytes, les macrophages
et entraîne ainsi une diminution de la CRP et du fibrinogène, clairement associée à une diminution
du risque cardiovasculaire. Le tocilizumab entraîne un profil identique à celui associé au variant
Asp358Ala [37].
l Risque de maladie cardiovasculaire ou de dyslipidémie au cours de la polyarthrite
rhumatoïde
La mortalité des patients ayant une PR est supérieure à celle de la population générale [38]. Cet
excès de mortalité est en majeure partie d’origine cardiovasculaire, avec un indice standardisé de
mortalité (SMR) (IC95%) évalué à 1,5 (1,39-1,61) dans une méta-analyse récente, soit une
augmentation de 50% de la mortalité par maladie cardiovasculaire, avec notamment une
augmentation de 59% de la mortalité par maladie coronaire et de 52% de la mortalité par accident
vasculaire cérébral ischémique [39]. L’augmentation du risque de mortalité par rapport à
l’ancienneté de la PR reste discutée [38-40]. Il n’existe pas dans la méta-analyse de Zubietta et al.,
d’augmentation du risque dans les PR débutantes [39]. Selon les études, le risque apparaît dès les
premières années d’évolution de la PR ou seulement après dix ans d’évolution [38, 40].
L’augmentation de la mortalité est plus importante et pour certains, seulement observée chez les
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patients ayant une PR avec facteurs rhumatoïdes ou des ACPA [38, 40]. La présence de
manifestations extra-articulaires augmente le risque [38, 40]. Alors que la mortalité dans la PR a
diminué et que la mortalité cardiovasculaire dans la population générale a diminué, il n’existe pas
de diminution du risque de décès d’origine cardiovasculaire dans les cohortes de PR les plus
récentes [39]. La morbidité cardiovasculaire est également augmentée et la PR est un facteur de
risque cardiovasculaire aussi important que le diabète [41-43]. Là aussi les données concernant
l’apparition du risque restent discutées [38, 40].
Cet excès de morbi-mortalité par maladie cardiovasculaire chez les patients atteints de PR pourrait
résulter d’une augmentation de la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire, d’une
insuffisance de prise en charge thérapeutique de ces facteurs de risque, de la PR en elle-même via
la composante inflammatoire chronique, des traitements de la PR ou d’une combinaison de ces
facteurs [38].
En ce qui concerne les facteurs de risque traditionnels, la prévalence du tabagisme est plus élevée
chez les patients ayant une PR que chez les témoins [44]. L’HTA est commune chez les patients
ayant une PR mais elle ne semble pas plus fréquente que dans la population générale. [45]. Il
semble toutefois que l’HTA soit souvent sous-diagnostiquée et sous-traitée chez les patients ayant
une PR et qu’elle soit plus fréquente chez les patients ayant une PR mal contrôlée par le traitement
[45].
De nombreux autres facteurs peuvent influencer le contrôle de la pression artérielle chez les
patients ayant une PR, qu’il s’agisse de l’inactivité physique, de l’obésité, des traitements antiinflammatoires non stéroïdiens, stéroïdiens et des traitements de fond (léflunomide). La prévalence
du diabète est augmentée chez les patients ayant une PR par rapport aux contrôles [44]. Le diabète
pourrait être secondaire à l’obésité abdominale, à l’activité de la maladie et à la corticothérapie. A
l’inverse, l’hydroxychloroquine et le traitement par anti-TNFα semblent capables de diminuer
l’incidence de diabète [46, 47].
La dyslipidémie reflète bien l’interaction complexe entre les facteurs de risque traditionnels et
l’inflammation. L’inflammation au cours de la PR entraîne une diminution du cholestérol total et du
HDL-cholestérol avec une augmentation de l’indice d’athérogénicité [12, 13]. Toutefois, les
variations du cholestérol total et du HDL-cholestérol sont parallèles et l’indice d’athérogénicité
fluctue moins que ses deux composants pris séparément en fonction de l’activité de la PR [12, 13].
Les facteurs de risque traditionnels n’expliquent pas à eux seuls l’augmentation du risque observé.
En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, le risque relatif
(RR) d’événements cardiovasculaires n’est que discrètement diminué au cours de la PR et la PR
constitue en elle-même un facteur de risque cardiovasculaire indépendant [38].
Des incertitudes persistent cependant sur la cause exacte de l’augmentation de la morbi-mortalité
observée. Il pourrait s’agir d’un athérome accéléré mais aussi d’une plus grande fréquence de
plaques instables qui exposent le plus aux événements coronariens et vasculaires [38].
La prise en charge des comorbidités est fréquemment négligée chez les patients atteints de
maladies chroniques. La PR n’échappe pas à la règle pour ce qui concerne la prise en charge des
comorbidités cardiovasculaires. La prise en charge de la dyslipidémie dans la PR n’est pas
satisfaisante. En France, en considérant la PR comme un facteur de risque additionnel, il a été
montré que 20% des patients suivis en ambulatoire nécessiteraient la prescription d’une statine
[48]. Dans l’expérience de la Mayo Clinic, seuls 27% des patients qui le nécessitaient ont eu une
prescription de statines [49].
Décembre 2013
Prise en charge pratique des patients sous tocilizumab
En ce qui concerne la prise en charge de l’HTA chez des patients atteints de PR, seuls 60% des
patients hypertendus recevaient un traitement à visée anti-hypertensive et seuls 22% des patients
traités l’étaient de façon optimale [45]. Ce déficit de prise en charge des comorbidités
cardiovasculaires s’accompagne par ailleurs d’un déficit d’information et d’éducation des patients
dans ce domaine [50].
l Impact de la prise en charge de la PR
Comme nous l’avons déjà souligné, la PR constitue un facteur de risque cardiovasculaire
indépendant. Il est probable que le meilleur contrôle de l’activité de la PR permette de réduire la
mortalité cardiovasculaire. Ceci est suggéré par le fait que les patients en rémission ont des
marqueurs cliniques (tension artérielle), biologiques et d’athérome infra clinique (compliance
artérielle), moins augmentés que les patients ayant une PR active [51].
- Ainsi, le MTX diminue le risque cardiovasculaire global de 21% (0,73-0,87) et de 18% le risque
d’infarctus du myocarde (0,71-0,96) selon une méta-analyse récente [52].
- Les anti-TNFα semblent également avoir un effet protecteur sur la survenue des événements
cardiovasculaires, avec une réduction du risque de tous les événements cardiovasculaires de 31%
(RR 0,69 ; 0,53-0,89), d’infarctus du myocarde de 19% (RR 0,81 ; 0,68-0,96) et des accidents
vasculaires cérébraux de 15% (RR 0,85 ; 0,53-0,89) dans une méta-analyse incluant 16 études de
cohorte [53]. Les données du registre CORONA publiées après cette méta-analyse, sont encore
plus démonstratives avec une diminution du risque d’événements cardiovasculaires (infarctus du
myocarde, accident vasculaire cérébral, décès) de 61% (homme : 0,39 (0,19-0,82)) et d’infarctus
non mortel de 75% (HR : 0,24 (0,06-0,95)) chez les patients sous anti-TNFα par rapport aux
patients sous MTX ou sous un autre traitement de fond) [26].
- Le problème des AINS et de la corticothérapie dans l’augmentation du risque cardiovasculaire
dans la PR reste débattu. Il est clairement établi que les AINS augmentent la morbi-mortalité
cardiovasculaire par augmentation des accidents coronariens pour les coxibs et le diclofénac dans
la population générale [54, 55]. Cette augmentation du risque n’est pas observée avec le
naproxène et est discutée avec les fortes posologies d’ibuprofène [26, 55]. Chez les patients
ayant une PR, la toxicité cardiovasculaire semble moindre [56]. L’augmentation du risque
cardiovasculaire est observée avec le rofécoxib et le diclofénac [56].
- Les corticoïdes pourraient favoriser l’athérome en raison de leur effet délétère sur le métabolisme
lipidique, glucidique et la tension artérielle. Cependant, les corticoïdes pourraient aussi diminuer le
risque cardiovasculaire en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires. Une revue récente de la
littérature montre que le risque cardiovasculaire augmente avec la dose [57]. Une étude récente
montre que le risque est associé avec la prise de corticoïdes (HR 1,68 ; 1,14-2,47), augmente
avec la posologie (HR 1,14 ; 1,05-1,24) pour chaque augmentation de 5mg/jour et la durée du
traitement (HR 1,06 ; 1,02-1,10 par gramme) [58]. La posologie de corticoïdes la plus faible
possible durant la période la plus courte possible est donc recommandée [7].
Décembre 2013
10
11
Prise en charge pratique des patients sous tocilizumab
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l Tableau 1 - Facteurs de risque cardiovasculaire devant être pris en compte pour le choix de
l’objectif thérapeutique selon les valeurs de LDL-cholestérol [2].
Facteurs de risque
- homme de 50 ans ou plus
- femme de 60 ans ou plus
• Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce :
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père
ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère
ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin
• Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans
• HTA permanente traitée ou non (se reporter aux recommandations spécifiques)
• Diabète de type 2 ou non (se reporter aux recommandations spécifiques)
• HDL-cholestérol <0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe
• Age :
Facteur protecteur
• HDL-cholestérol ≥0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors ”un risque” au score de
niveau de risque
(Exemple : une femme de 60 ans ayant une concentration de HDL-cholestérol
égale à 0,70 g/l (1,8 mmol/l) est considérée comme sans facteur de risque.
Décembre 2013
Prise en charge pratique des patients sous tocilizumab
l Tableau 2 - Les trois catégories de patients à haut risque cardiovasculaire pour lesquels le
LDL–cholestérol doit être inférieur à 1 g/l [2].
1 - Patients ayant des antécédents
• de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation, infarctus
du myocarde, infarctus du myocarde silencieux documenté)
• de maladie vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ischémique, artériopa-
thie périphérique à partir du stade II)
2 - Les patients ayant un diabète de type 2, sans antécédent vasculaire mais
ayant un haut risque cardiovasculaire défini par :
• une atteinte rénale*
• ou au moins deux des facteurs de risque suivants :
- âge:
• homme de 50 ans ou plus
• femme de 60 ans ou plus
- antécédents familiaux de maladie coronaire précoce
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez
un parent du 1er degré de sexe masculin
- infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez
un parent du 1er degré de sexe féminin
- tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans
- HTA permanente traitée ou non (se reporter aux recommandations spécifiques)
- HDL-cholestérol <0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe
- microalbuminurie (>30 mg/24 heures)
3 - Les patients ayant un risque >20% de faire un événement coronarien dans les
10 ans (risque calculé à partir d’une équation de risque)**
* Protéinurie >300 mg/24 h ou clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault
<60 ml/min
Formule de Cockcroft-Gault : clairance de la créatinine = (140 – âge ans) x poids (kg) x K en
ml/min/1,73 m2
créatininémie en μmol/L (K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme).
** Cf. ANAES : Recommandations sur les Méthodes d’évaluation du risque cardiovasculaire
Décembre 2013
14
Prise en charge pratique des patients sous tocilizumab
15
l Tableau 3 - Dyslipidémie et tocilizumab.
OPTION [14]
AMBITION [18]
Cholestérol total > 2,4 g/l
Cholestérol LDL > 1,6 g/L
Cholestérol HDL > 0,60 g/l
CT/HDL > 30%
LDL/HDL > 30%
APOB/APO A1 > 30%
TCZ
8 mg/kg
N=288
MTX
N=284
TCZ
4 mg/kg
N=212
TCZ
8 mg/kg
N=206
Pbo
N=204
13,2%
0,4%
26%
21%
3%
3,1%
-
0%
-
-
-
8%
-
17%
-
5%
-
comparable(a)
comparable(a)
comparable(a)
TOWARD [15]
LITHE [16]
Cholestérol total > 2,4 g/l
Cholestérol LDL > 1,6 g/L
Cholestérol HDL > 0,60 g/l
CT/HDL > 30%
LDL/HDL > 30%
APOB/APO A1 > 30%
TCZ
4 mg/kg
N=398
TCZ
8 mg/kg
N=399
Pbo
N=393
TCZ
8 mg/kg
N=805
Pbo
N=415
14%
26%
8%
23%
5,5%
14%
13%
18%
15%
-
3,8%
10%
-
16%
15%
12%
20%
10%
3%
6%
7%
12%
8%
-
-
)
ROSE [19]
RADIATE [17]
Cholestérol total > 2,4 g/l
Cholestérol LDL > 1,6 g/L
Cholestérol HDL > 0,60 g/l
CT/HDL > 30%
LDL/HDL > 30%
APOB/APO A1 > 30%
(a)
TCZ
4 mg/kg
N=161
TCZ
8 mg/kg
N=170
Pbo
N=158
TCZ
8 mg/kg
N=412
Pbo
N=207
-
-
-
21,9%
7,7%
-
-
20,2%
17,1%
ND
19,1%
9,4%
ND
22,2%
11,6%
données non précisées dans la publication [14]
Décembre 2013
ND
10,1%
9,7%
)