Schéma Sepped-Wedge. P Martel-Samb

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Essais randomisés en Cluster Avantages Inconvénients Modèle Calcul de puissance / Nombre sujets nécessaires (NSN)
Stepped Wedge Design
Patricia Samb
URCPO
8 février 2012
Patricia Samb (URCPO)
8 février 2012
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Essais randomisés en Cluster
randomisation d’unités = cluster / grappes (ex : hôpitaux, écoles,
entreprises ...)
Raisons :
évite contamination entre patients
intervention ne peut se faire qu’à l’échelle communautaire
autres raisons logistiques, financières ou éthiques
Implications méthodologiques :
prise en compte d’une corrélation intraclasse
puissance ↓, nombre de sujets nécessaires ↑
facteur d’inflation : 1 + (N-1) %
analyses statistiques complexifiées : modèles mixtes ou marginaux
extrapolations des résultats plus limitées
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Essais randomisés en Cluster - suite
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Avantages
Avantages du design :
bascule progressive ⇒ parfois pour des contraintes géographiques ou de
ressources limitées, il est impossible de mettre en place l’intervention
simultanément sur la 1/2 des clusters
unidirectionnel ⇒ en sachant que l’intervention apporte un gain
important, il n’est pas éthique de revenir en arrière.
design très utilisé pour évaluer l’impact au niveau population qui a été
démontré efficace dans un essai randomisé individuel
Avantages en terme de stat :
clusters agissent comme leur propre contrôle ⇒ réduit risque de biais
modélisation de l’effet du temps sur l’efficacité d’une intervention.
Effets peuvent être inclus dans les modèles ⇒ contrôle des
changements temporels dans l’efficacité de l’intervention.
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Inconvénients
durée d’étude plus longue
impose 1 définition minutieuse des individus au sein du cluster
aspect unidirectionnel complique les analyses car effet intervention ne
peut plus être estimé uniquement sur les comparaisons intra clusters.
participants et administrateurs de l’intervention ne sont pas en aveugle
⇒ idéal serait que l’évaluateur de l’effet "intervention" le soit
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Modèle
Pour un design avec I clusters, T temps et N sujets par cluster et
par temps, Yijk est la réponse de l’individu k au temps j pour le
cluster i (i in 1, ...., I ; j in 1,..., T ; k in 1, ..., N)
Yijk = µ + αi + βj + θXij + eij
αi ∼ N(0, τ 2 ) effet aléatoire du cluster i
βj effet fixe correspondant au temps j
Xij indicatrice de traitement (en général : Xij = 1 si intervention /
Xij = 0 si contrôle )
θ effet intervention
eij ∼ N(0, σ 2 ) résidus
τ 2 ∼ variation "inter cluster"
σ 2 ∼ variation "intra cluster"
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Calcul de puissance / Nombre sujets nécessaires (NSN) 1/2
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Calcul de puissance / Nombre sujets nécessaires (NSN) 2/2
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Remarques - 1/3
1. Effet du coeff de variation (CV) ou coeff de corrélation intra
cluster
puissance est relativement insensible aux variations de CV
ICC ↑⇒ puissance ↓
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Remarques - 2/3
2. Effet du nombre d’étapes / nombre clusters randomisés à chaque
temps
perte de puissance si ↓ nombre de bascules
situation optimale = bascule de 1 cluster / temps
les courbes sont presque ⇒ on vérifie à nouveau le point 1)
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Remarques - 3/3
3. Effet du traitement retardé dans la durée
En prenant Xij = 0ou1, nous considérons que l’effet du traitement est
immédiat
Il peut exister des exemples où l’intervention est efficace à 50% après
1 période, à 80% après 2 périodes et à 100% après 3 périodes
⇒ il faut choisir 1 autre "forme" des Xij (fractions)
⇒ modif du calcul de puissance
⇒ cet effet du traitement réduit considérablement la puissance
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Analyses statistiques - 1/3
Si σ 2 et τ 2 sont connus :
modèle est un exemple de LMM (Linear Mixed Model)
les estimations des effets fixes peuvent être obtenus avec WLS
(Weighted Least Squares)
bien que σ 2 et τ 2 sont le plus souvent connus, cette approche n’est
généralement pas utilisée pour analyses de données (mais bonne
approche pour analyses de puissance en pré essai)
Si σ 2 et τ 2 inconnus
approche empirique Bayésienne (cf Larid et Ware) pour estimer les
effets fixes β et les composantes de la variance LMM pour :
- réponse continue et normalement distribuée
- réponse non normale (ex binaire) si taille des clusters à peu près =
GLMM (Generalized Linear Mixed Models) ou GEE (Generalized
estimating Equations) pour réponses non normales et taille cluster 6=
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Si σ 2 et τ 2 inconnus (suite)
GLMM
généralisation de LMM en terme de loi de proba et de lien à la linéarité
permet modélisation de variables réponses dont la loi appartient à la
famille exponentielle
ex : binaires, ordinales, de comptage ou exponentielles
GEE
+ souvent utilisé
estimation + robuste de la variance des paramètres car estimateurs de
type sandwich
lien logit ⇒ niveau individuel
Attention à l’utilisation de ces 3 modèles si nombre cluster et nombre
période faible
en R ⇒ LMM : lme() ; GEE : gee() ; GLMM : glmmPQL()
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Analyses intra clusters
effet traitement ne peut plus être estimé sur des comparaisons intra
clusters uniquement.
peuvent être utilisées que si aucune tendance temporelle significative
aucours du processus.
⇒ modif du modèle en notant βj = 0 pour tous les j (temps)
LMM>GEE>GLMM
GEE,GLMM>LMM
différences minimes
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Biblio - 1/3
1
Ciliberto MA, Sandige H, Ndekha MJ, Ashorn P, Briend A, Ciliberto
HM, et al. Comparison of home-based therapy with ready-to-use
therapeutic food with standard therapy in the treatment of
malnourished Malawian children : a controlled, clinical effectiveness
trial. Am. J. Clin. Nutr. 2005 avr ;81(4) :864-70.
2
Hussey MA, Hughes JP. Design and analysis of stepped wedge cluster
randomized trials. Contemp Clin Trials. 2007 févr ;28(2) :182-91.
3
Design of the HIV Prevention Trials Network (HPTN) Protocol 054 :
A cluster randomized crossover trial to evaluate combined access to
Nevirapine in developing countries. UW Biostatistics Working Paper
Series University of Washington ; 2003.
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Biblio - 2/3
4
Mouchoux C, Rippert P, Duclos A, Fassier T, Bonnefoy M, Comte B,
et al. Impact of a multifaceted program to prevent postoperative
delirium in the elderly : the CONFUCIUS stepped wedge protocol.
BMC Geriatr. 2011 ;11 :25.
5
Priestley G, Watson W, Rashidian A, Mozley C, Russell D, Wilson J,
et al. Introducing Critical Care Outreach : a ward-randomised trial of
phased introduction in a general hospital. Intensive Care Med. 2004
juill ;30(7) :1398-404.
6
De Allegri M, Pokhrel S, Becher H, Dong H, Mansmann U, Kouyaté
B, et al. Step-wedge cluster-randomised community-based trials : an
application to the study of the impact of community health insurance.
Health Res Policy Syst. 2008 ;6 :10.
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Biblio - 3/3
7
Mdege ND, Man MS, Taylor Nee Brown CA, Torgerson DJ.
Systematic review of stepped wedge cluster randomized trials shows
that design is particularly used to evaluate interventions during routine
implementation. J Clin Epidemiol. 2011 sept ;64(9) :936-48.
8
The Gambia Hepatitis Intervention Study. The Gambia Hepatitis
Study Group. Cancer Res. 1987 nov 1 ;47(21) :5782-7.
9
Brown CA, Lilford RJ. The stepped wedge trial design : a systematic
review. BMC Med Res Methodol. 2006 ;6 :54.
10
Hayes RJ, Bennett S. Simple sample size calculation for
cluster-randomized trials. Int J Epidemiol. 1999 avr ;28(2) :319-26.
celui sur le choix du CV
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