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UROLOGIE Revue Marocaine du Cancer 2010 ; 5 : 45-48 Mise au Point CANCER DE PROSTATE AVEC PSA ≤ 4 ng/ml M.A. KHELIL, A. HEDDAT, H. ELNEIL, K. KSIRI, S. GACHBOUR, A. ELMAATAOUI, R. RABII, A. EL MOUSSAOUI, R. ABOUTAIEB, H. FEKAK, M. DAKIR, A. DEBBAGH, A. JOUAL, S. BENNANI, F. MEZIANE Service d’Urologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc RESUME ABSTRACT Le PSA est un biomarqueur très utilisé en matière de cancer de la prostate. La valeur de 4 ng/ml a été longtemps considérée comme le seuil à partir duquel une biopsie prostatique est indiquée devant un toucher rectal normal. Il s’avère que 20 à 30% des individus ayant des PSA en dessous de ce seuil, présentent effectivement un cancer de prostate. Ce manque de spécificité relatif du biomarqueur relève tout d’abord du fait que, comme le suggèrent de nombreux auteurs, ses valeurs devraient être approchées sous l’angle de continuum et non d’une valeur fixe. Par ailleurs, se pose le problème du potentiel d’agressivité réel de pareilles tumeurs, au regard de l’évolution classique à long terme du cancer. Notre travail est une revue de la littérature contemporaine sur les aspects pertinents de l’interrelation cancer de prostate-PSA ≤ 4 ng/ml, ce dernier étant, avec le toucher rectal, à la base de l’évaluation initiale de cette maladie. PROSTATE CANCER WITH PSA ≤ 4 NG/ML Mots clés : cancer, prostate, PSA ≤ 4 ng/ml Key words : cancer, prostate, PSA ≤ 4 ng/ml PSA is a widely used biomarker for prostate cancer. The value of 4 ng/ml was long considered the threshold for indication of prostate biopsy before a normal digital rectal examination. It turns out that 20-30% of individuals with PSA below this threshold have actually prostate cancer. This lack of specificity of the biomarker is because, as suggested by many authors, these values should be approached in terms of a continuum rather than a fixed value. Moreover, there is the potential problem of such real aggressive tumors, with regard to conventional long-term evolution of cancer. Our work is a review of the literature on relevant aspects of the interrelation of prostate cancer-PSA ≤ 4 ng/ml, this latter with the digital rectal examination are the base of the initial evaluation of this disease. Correspondance : Dr. M.A. KHELIL. 130 rue Ourjouane, Hay E r r a h a , b e a u s e j o u r, C a s a b l a n c a , M a ro c . E m a i l : [email protected] INTRODUCTION On propose une étude, à travers une revue de la littérature contemporaine sur le sujet, afin de mettre en exergue les caractéristiques et les aspects pertinents de l’identification du CaP en présence d’un PSA ≤ 4 ng/ml. Le cancer de prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans, c’est la troisième cause de décès dans cette tranche d’âge en Europe en 2006. L’antigène spécifique de la prostate (PSA), décrit pour la première fois en 1979, est classiquement considéré comme un marqueur très utile lors du dépistage du CaP, de l’évaluation de la réponse thérapeutique et du suivi des patients qui en sont affectés [1]. PARAMETRES DU DEPISTAGE DU CaP Le dépistage précoce ou opportuniste du CaP est renforcé en Europe et en Amérique du nord à l’heure actuelle et prend en considération les facteurs de risque suivants : A l’heure actuelle, avec l’usage à grande échelle de ce biomarqueur, la maladie peut être identifiée à un stade précoce et traitée selon des approches codifiées. A l’opposé, la controverse naît dès qu’il s’agit de déterminer quelle valeur seuil du PSA autoriserait de recommander la biopsie prostatique. En effet, si la valeur de 4 ng/ml, classiquement retenue, a longtemps représenté un repère, la littérature contemporaine montre qu’en agissant ainsi, près de 25% des cas de cette condition pathologique sont manqués [1, 2]. - l’âge, - la valeur du PSA total (PSAt), - les données du toucher rectal (TR), - et finalement, les antécédents familiaux de CaP [3]. Toutefois, depuis l’avènement du PSAt durant les années 1980, l’indication de la biopsie prostatique est devenue de plus en plus dépendante des valeurs du PSAt [4]. Actuellement, 45 Cancer de prostate avec PSA ≤ 4 ng/ml M.A. KHELIL et coll. générale des hommes en âge de CaP, appartenant à des groupes à risques [9]. la valeur seuil communément acceptée en Europe de ce marqueur est de 4 ng/ml et de 2,5 à 3 ng/ml chez les patients plus jeunes [3]. Cependant, cette valeur demeure sujette à de nombreuses controverses [5]. Après les rapports des autres études que sont l’ERSPC et l’étude PCPT [1, 10], Ahyai et al. ont décidé d’investiguer sur la prévalence du CaP au sein d’une grande cohorte de référence d’individus européens se présentant avec un TR normal et un taux de PSAt inférieur ou égal à 4 ng/ml [5]. Pour ce faire, une BP était pratiquée. Ils ont émis l’hypothèse selon laquelle au minimum la prévalence du CaP sera comparable à celle d’études similaires réalisées aux USA. Elle sert maintenant de référence (tableau I) [5]. PSA ET PRESENCE D’UN CaP [6] Le taux de PSA est un outil pertinent de stratification des patients en groupes à faible versus à haut risque de CaP. Les chercheurs ont trouvé qu’il y avait 20% de chances de plus d’être diagnostiqué avec un CaP si la valeur seuil de PSA était ramenée à 2 ng/ml (fig. 1). Tableau I. Caractéristiques descriptives de la cohorte en entier (n = 855), stratifiés d’après les résultats de la biopsie, lors de l’étude de CaP observés en présence d’un PSA ≤ 4 ng/ml et avec un TR normal [5] Proportion des tumeurs détectées 100% Biopsie négative 90% 80% 70% 60% 50% Cohorte en entier Biopsie positive Biopsie négative Nombre de patients 855 200 (23,4%) 655 (76,6%) Age < 50 50-59 60-69 > 69 34 189 442 190 4 (11,8%) 41 (21,7%) 104 (23,5%) 51 (26,8%) 30 (88,2%) 148 (78,3%) 338 (76,5%) 139 (73,2%) PSA totale (ng/ml) < 0,6 0,6-1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 50 85 128 220 372 2 (4%) 9 (10,6%) 19 (14,8%) 54 (24,5%) 116 (31,2%) 48 (96%) 76 (89,4%) 109 (85,2%) 166 (75,5%) 256 (68,8%) 40% 30% 20% 10% 0% 1 2 1 2 Belgique Finlande 1 2 France 1 : Groupe dépistage 2 : Groupe témoin 1 2 1 2 1 2 Italie Hollande Espagne 0-2,9 3-3,9 4-9,9 1 2 Suède 1 2 Suisse Leurs investigations montrèrent qu’un peu moins du quart des cas de leur étude était affecté par la maladie. De plus, la stratification en fonction des valeurs du PSA montrait les associations suivantes : 10+ Fig. 1. Proportion de CaP détectés dans le groupe d’âge principal (55-69 ans) en fonction des catégories de PSA au niveau de l’étude européenne ERSPC [7] - 4,0% des CaP détectés correspondaient à des valeurs du PSA inférieures ou égales à 0,5 ng/ml. Certaines preuves du recours à une valeur seuil du PSA de 4,0 ng/ml sont dérivées de l’étude européenne ERSPC, en tenant compte d’intervalles inter-dépistages de 2 et 4 ans. Lors des issues de la branche suédoise de la dite étude, en se basant sur un intervalle de 2 ans, seuls 9 cas de CaP (10,4%) parmi les 86 membres du groupe contrôle avaient été détectés [8]. Durant l’étude de Rotterdam, qui avait recours à un intervalle inter-dépistage de 4 ans, 18 cas de CaP, soit 13,3%, furent détectés parmi les membres du groupe contrôle. Tous ces cas étaient non métastatiques [1]. - 10,6% à des PSA compris entre 0,6 et 1 ng/ml. - 14,8% entre 1,1 et 2 ng/ml. - 24,5% entre 2,1 et 3 ng/ml. - Finalement 31,2% entre 3,1 et 4 ng/ml [5]. Ces prévalences étaient légèrement supérieures à celles rapportées au niveau du bras placebo de l’étude PCPT [5]. Toutes les données énoncées lors de cette étude témoignent que le dosage du PSA en présence d’un TR normal, ne peut à lui seul permettre de préjuger de l’éventuelle présence ou absence de CaP. Par ailleurs, ces données obtenues d’après un dépistage ayant un PSA seuil respectif de 3,0 ng/ml en Suède et de 4,0 ng/ml à Rotterdam, associé aux données du TR, montrent que le dépistage en un seul tour possède la capacité de détecter pratiquement la totalité des CaP ayant le potentiel de progression. LIMITES DU PSA EN TANT QUE BIOMARQUEUR DU CaP Lors de l’analyse de la littérature consacrée à la relation PSA ≤ 4 ng/ml et CaP, on constate que même de très faibles valeurs du PSA sont liées à une proportion substantielle de CaP et de CaP potentiellement agressifs au niveau de la population Les limites du PSA en tant que marqueur de dépistage en vue du diagnostic et lors du CaP en général sont bien connues. Sa faible spécificité provoque la pratique de nombreuses biopsies 46 Revue Marocaine du Cancer 2010 ; 5 : 45-48 Certaines données de la littérature suggèrent que la vélocitéPSA est plus utile que le TD-PSA en vue de l’identification des patients à risque de mauvaises issues finales du CaP [14]. prostatiques non nécessaires. En outre, des taux élevés de surdétection et de surtraitement affectent la qualité de vie des patients. Dans un souci de contourner cette limite, les formes moléculaires de cet antigène ont été sollicitées [6]. Stephen et al. ont démontré que les dosages des formes moléculaires du PSA amélioraient la spécificité par comparaison au PSA total (PSAt) seul. En ayant recours au ratio PSA libre/PSA total (pourcentage de PSA libre) dans l’intervalle 4-10 ng/ml, à peu près 20 à 25% de biopsies non nécessaires seront évitées [15, 16]. Schroder et al. ont mis en exergue que la sensibilité et la spécificité du PSA ne pouvaient être calculées de manière précise. Ainsi, tout calcul de la sensibilité qui a recours à un examen “gold standard” entraîne des chiffres erronés. De nouveaux tests mesurant différentes formes moléculaires de PSA sont apparus, mais qui ont abouti à une faible amélioration de la spécificité de ce marqueur, surtout pour des valeurs comprises entre 2 et 10 ng/ml [11]. COMBINAISON PSA–GRADE TUMORAL Dans le contexte de notre travail, ceci revient à procéder à l’étude de la relation PSA ≤ 4 ng/ml avec un score de Gleason (SG) ≥ 7. Plusieurs études ont rapporté que des proportions substantielles de CaP détectés avec des valeurs de PSA basses présentaient à la biopsie un score de Gleason ≥ 7 (tableau II) [1, 5, 6]. STRATEGIES DE DETECTION DU CaP POUR UNE VALEUR DE PSA ≤ 4 NG/ML ET UN TR NORMAL Une certaine controverse entoure les stratégies de détection quand le PSAt se situe en dessous de 4 ng/ml. A l’opposé, des preuves récentes de l’essai clinique sur la prévention du CaP (PCPT) insistent sur la détermination des seuils de PSA afin de discriminer le CaP des conditions pathologiques bénignes, dans les circonstances de PSAt inférieur à 4 et où le TR était normal. Tableau II. Distribution des SG ≥ 7 lors de biopsies pratiquées chez 736 individus, présentant des taux de PSA compris entre 2,0 et 3,9 ng/ml [17] PSA (ng/ml) Lors d’une étude de suivi, Thompson et al démontrèrent que, chez des hommes d’âge supérieur ou égal à 55 ans ayant un PSAt initial inférieur à 3 ng/ml, aucun seuil de PSAt ne présentait une sensibilité et une spécificité assez appropriées pour permettre le monitorage des individus en bonne santé [12]. De ce fait, certains auteurs estiment que des seuils par rapport à l’âge devraient être instaurés. A cet effet, ils ont proposé de retenir des valeurs seuils du PSA de la manière suivante : N Score de gleason 3+4N (%) 4+3N (%) 4+4N (%) 5+5N (%) Total 2,0-2,4 2,5-2,9 3,0-3,4 3,4-3,9 272 206 143 115 4 1 4 5 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 1 4 2 6 6 Total 736 14 (1,9) 2 (0,3) 1 (0,14) 1 (0,14) 18 (2,5) IMPACT DE LA RELATION PSA ≤ 4 – CaP SUR LES STRATEGIES D’IDENTIFICATION DU CaP - 2,5 ng/ml lors de la 5ème décade de vie, - 3,5 pour la 6ème, - et 4,5 pour la 7ème [5]. Deux volets sont à considérer : Finalement, lors d’études très récentes, d’autres auteurs ont proposé que l’on retienne un seuil de 2,5 ng/ml au lieu de 4 ng/ml [2]. - Les problèmes potentiels de surdiagnostic. - Celui de sous-diagnostic avec comme issue une tumeur évoluée. Selon l’étude ERSPC, pour une valeur du PSA de 3 ng/ml et un intervalle interdépistage de 4 ans, pour la tranche d’âge 55-74 ans, il s’est avéré qu’avec ce protocole de dépistage, 53% des CaP diagnostiqués ne l’auraient pas été au cours de la durée de vie des patients en absence d’un dépistage par le PSA [18]. Le diagnostic de CaP entraîne habituellement la réalisation d’un traitement actif, exceptés dans les centres et les régions où une culture d’un suivi sous observance clinique existe. VALEUR PREDICTIVE AJOUTEE DES ISOFORMES DU PSA Les analyses cinétiques du PSA telles que la vélocité du PSA (VPSA) et le temps de dédoublement du PSA (TD-PSA) sont des indicateurs importants du risque, tout comme le pourcentage de PSA libre versus PSA conjugué et le pro-PSA. D’Amico et ses collaborateurs ont analysé les données de 1095 patients présentant des CaP localisés et qui avaient subi une prostatectomie radicale. Ces auteurs ont ainsi rapporté qu’une augmentation du PSA supérieure à 2 ng/ml au cours de l’année précédant le diagnostic était significativement associée à une récidive biochimique précoce, un décès à cause de CaP et à un décès quelle que soit sa cause [13]. A l’heure actuelle, le taux des surdiagnostics dans l’intervalle de PSA < 4 ng/ml est inconnu. Des études d’approximation sont toutefois possibles, en considérant les taux de détection dans divers cadres et en comparaison avec la mortalité de ce cancer. 47 Cancer de prostate avec PSA ≤ 4 ng/ml M.A. KHELIL et coll. D’après une analyse pointue de la littérature menée par Schroder et al, on peut conclure que les hommes ayant des valeurs du PSA en dessous de 1 ng/ml ne devraient pas faire l’objet d’un dépistage durant une période de 8 ans. Entre 1 et 2,9 ng/ml, de nouveaux paramètres hautement sélectifs des CaP agressifs et susceptibles d’améliorer la spécificité sont requis. La vélocité PSA ne s’est pas avérée très utile dans la détection des formes précoces mais l’est spécifiquement dans celle des formes agressives [11]. Pour le moment, il semble raisonnable de continuer à recourir à des valeurs seuils telles que 3 ou 4 ng/ml, pourvu que la réduction des surdiagnostics se fasse et ce sur la base des nomogrammes disponibles [11]. CONCLUSION 6. Abrahamsson PE, Tinzl M. Do we need PSA and early detection of prostate cancer ? Eur Urol Suppl 2008 ; 7 : 393-5. 7. Otto SJ, Moss SM, Maattanen L, Roobol M, Zappa M, Nelen V, Kwiatkowski M, Villers A, Hugosson J, Sanchez AB, de Koning. PSA levels and cancer detection rate by centre in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Eur J Cancer 2010 ; 46 : 3053-60. 8. Hugosson J, Aus G, Lilja H, Lodding P, Pihl CG, Pileblad E. Prostate specific antigen based biennial screening is sufficient to detect almost all prostate cancers while still curable. J Urol 2003 ; 169 : 1720-3. 9. Kranse R, Beemsterboer P, Rietbergen J, Habbema D, Hugosson J, Schroder FH. Predictors for biopsy outcome in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (Rotterdam region). Prostate 1999 ; 39 : 316-22. 10. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, Minasian LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2239-46. Au terme de notre analyse sur la relation CaP et PSA ≤ 4 ng/ml, force est de reconnaître que celle-ci met en exergue un certain nombre de challenges et dilemmes quant à l’approche adéquate de cette condition pathologique durant sa phase précoce. 11. Schroder FH, Carter HB, Wolters T, van den Bergh RC, Gosselaar C, Bangma CH, Roobol MJ. Early detection of prostate cancer in 2007 : Part 1 : PSA and PSA kinetics. Eur Urol 2008 ; 53 : 468-77. Le manque de spécificité relatif du PSA amène à prendre en considération, pour chaque individu, tous les paramètres actuellement impliqués susceptibles de dégager le potentiel d’agressivité réel du CaP, seul élément susceptible d’orienter au mieux la prise en charge. 12. Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Lucia MS, Goodman PJ, Crowley JJ, Parnes HL, Coltman CA Jr. Operating characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower. JAMA 2005 ; 294 : 66-70. 13. D’Amico AV, Chen MH, Roehl KH, Catalona WJ. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med 2004 ; 351 : 125-35. REFERENCES 1. Schröder FH, Gosselaar C, Roemeling S, Postma R, Roobol MJ, Bangma CH. PSA and the detection of prostate cancer after 2005. Part II : ways out of the PSA dilemma ? Eau - Ebu update series 2006 ; 4 : 71- 81. 14. Loeb S, Kettermann A, Ferrucci L, Landis P, Metter EJ, Carter HB. PSA doubling time versus PSA velocity to predict highrisk prostate cancer : data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Eur Urol 2008 ; 54 : 1073-80. 2. Theodorescu D, Krupsky TL. Prostate cancer : biology, diagnosis, pathology, staging, and natural history. E-medicine Urology 2009. 15. Stephan C, Cammann H, Meyer HA, Lein M, Jung K. PSA and new biomarkers within multivariate models to improve early detection of prostate cancer. Cancer Lett 2007 ; 249 : 18-29. 3. Aus G, Abbou CC, Bolla M, Heidenreich A, Schmid HP, van Poppel H, Wolff J, Zattoni F ; European Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005 ; 48 : 54651. 16. Catalona WJ, Smith DS, Wolfert RL, Wang TJ, Rittenhouse HG, Ratliff TL, Nadler RB. Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995 ; 274 : 1214-20. 4. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, Petros JA, Andriole GL. Measurement of prostatespecific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991 ; 324 : 1156-61. 5. Ahyai SA, Graefen B, Steuber T, Haese A, Schlomm T, Walz J, Köllermann J, Briganti A, Zacharias M, Friedrich MG, Karakiewicz PI, Montorsi F, Huland H, Chun FK. Contemporary prostate cancer prevalence among T1c biopsy-referred men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. Eur Urol 2008 ; 53 : 750-7. 17. Raaijmakers R, Blijenberg BG, Finlay JA, Rittenhouse HG, Wildhagen MF, Roobol MJ, Schroder FH. Prostate cancer detection in the prostate specific antigen range of 2.0 to 3.9 ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness. J Urol 2004 ; 171 : 22459. 18. Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen IW, Damhuis RA, Schroder FH, de Koning HJ. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening : estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003 ; 95 : 868-78. 48