Livret des présentations - Cancéropôle Nord

 Journée de présentation et d'échanges Vendredi 29 avril 2016 Auditorium du CHU Sud, Amiens
" CHIMIE, BIOLOGIE et CANCER " dans l'interrégion Nord‐Ouest LILLE

Présentation générale de l’équipe « Onco et Neurochimie » de l’ U1172 JPARC.
CAEN


Présentation générale du Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie CERMN.
Présentation générale du Laboratoire de Développements Méthodologiques en TEP du GIP CYCERON.
ROUEN

Présentation de UMR-6014 COBRA : ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY, REACTIVITY, ANALYSIS.
Projets Scientifiques Sous-tendant les Développements Méthodologiques / Driving Scientific Projects.
AMIENS

Présentation générale du Laboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et des Agroressources LG2A UMR
7378 CNRS.
LILLE Présentation générale de l’équipe
« Onco et Neurochimie »
de l’ U1172 JPARC.
Unité UMR-S1172 (Dr Luc BUEE)
Equipe : Onco and NeuroChemistry (Pr Patricia MELNYK)
Adresse : Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques,
3 rue du prof. Laguesse, 59000 Lille
Principaux Thèmes de recherche :
Chimie médicinale pour le traitement des cancers et des maladies neurodégénératives
L’objectif de notre équipe consiste à concevoir et synthétiser de petites molécules à visée
thérapeutique pour le traitement des maladies neurodégénératives et du cancer. Il ne
s’agit pas tant de développer des molécules actives mais des candidats médicaments et
des outils ou sondes chimiques permettant d’aller explorer des mécanismes biologiques.
Ces composés sont conçus rationnellement en utilisant la modélisation moléculaire et
l’expertise en chimie médicinale de l’équipe.
Forte d’une longue expertise en chimie organique et thérapeutique, notre équipe travaille
en collaboration étroite avec des physiciens, pharmacologues, biologistes et cliniciens.
Nos efforts ont permis de découvrir un médicament, aujourd’hui sur le marché
(Agomelatine, Valdoxan®, antidépresseur ligand des récepteurs mélatoninergiques
commercialisé par les laboratoires Servier) et un candidat médicament actuellement en
fin de phase I des essais cliniques pour le traitement de la maladie d’Alzheimer
(AZP2006).
Nos principaux projets actuels se focalisent sur :
1) l’étude et la validation d’une cible biologique novatrice impliquée dans la
dégradation des protéines altérées pour le traitement des maladies
neurodégénératives via la conception de sondes chimiques pour l’étude du
mécanisme et de ligands permettant d’interagir avec cette cible,
2) le développement d’antagonistes du récepteur à l’adénosine A2a impliqué dans les
maladies de Parkinson et d’Alzheimer
3) l’étude de plusieurs interactions protéine-protéine, importantes dans le traitement
des cancers et la conception de petites molécules organiques susceptibles
d’empêcher la formation de ces complexes protéiques.
Mots clés :
Medicinal chemistry, drug design, drug development
Savoir Faire et compétences :
Modélisation moléculaire, Chimie
moléculaires, Drug Development
organique,
Chimie
médicinale,
Interactions
10 publications majeures (5 dernières années) :
* Melnyk P, Vingtdeux V, Burlet S, Eddarkaoui S, Grosjean M-E, Larchanché P-E, Hochart
G, Sergheraert C, Estrella C, Barrier M, Poix V, Plancq P, Lannoo C, Hamdane M,
Delacourte A, Verwaerde P, Buée L, Sergeant N (2015) Chloroquine and chloroquine
related compounds as a model for the design of anti-Alzheimer compounds. ACS Chem
Neurosci 6(4): 559-69.
Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques - 3 Rue du Professeur Laguesse –
BP83 - 59006 Lille cedex – France
* Oxombre B, Lee-Chang C, Duhamel A, Toussaint M, Giroux M, Donnier-Maréchal M,
Carato P, Lefranc D, Zephir H, Prin L, Melnyk P, Vermersch P (2015) High affinity sigma-1
receptor agonist reduces clinical and pathological signs of experimental auto-immune
encephalomyelitis. British Journal of Pharmacol 172 (7): 1769-82.
* Suchaud V, Bailly F, Lion C, Calmels C, Andréola ML, Christ F, Debyser Z, Cotelle P.
(2014) Investigation of a Novel Series of 2-Hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)-diones
(HIDs) as Human Immunodeficiency Virus Type 1 Integrase Inhibitors J Med Chem
57(11):4640-60.
* Billamboz M, Suchaud V, Bailly F, Lion C, Demeulemeester J, Calmels C, Andréola ML,
Christ F, Debyser Z, Cotelle P (2013) 4-substituted 2-Hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)diones as a novel class of HIV-1Integrase inhibitors ACS Med Chem Lett 4(7): 606-11.
* Desimmie BA, Demeulemeester J, Suchaud V, Taltynov O, Billamboz M, Lion C, Bailly F,
Strelkov S, Debyser Z, Cotelle P, Christ F (2013). 2-Hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)diones (HIDs), novel inhibitors of HIV integrase with a high barrier to resistance. ACS
Chem Biol. 8(6): 1187-94.
* Verones V, Flouquet N, Lecoeur M, Lemoine A, Farce A, Baldeyrou B, Mahieu C, Wattez
N, Lansiaux A, Goossens J-F, Berthelot P, Lebegue N (2013) Synthesis, antiproliferative
activity and tubulin targeting effect of acridinone and dioxophenothiazine derivatives. Eur
J Med Chem 59: 39-47.
* Pirat C, Farce A, Lebegue N, Renault N, Furman C, Millet R, Yous S, Speca S, Berthelot
P, Desreumaux P,
Chavatte P (2012) Targeting Peroxisome Proliferator-Activated
Receptors (PPARs): Development of Modulators. J Med Chem. 55 (9): 4027-4061.
* Billamboz M, Bailly F, Lion C, Touati N, Vezin H, Calmels C, Andréola ML, Christ F,
Debyser Z, Cotelle P (2011) Magnesium chelating 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2H,4H)diones, as inhibitors of HIV-1 integrase and/or the HIV-1 reverse transcriptase
ribonuclease H domain: discovery of a novel selective inhibitor of the ribonuclease H
function. J Med Chem 54: 1812-1824.
* Mésangeau C, Fraise M, Delagrange P, Caignard D-H, Boutin J-A, Berthelot P, Yous S
(2011) Preparation and Pharmacological Evaluation of A Novel Series of 2-(phenylthio)
benzo[b]thiophenes As Selective MT2 Receptor Ligands. Eur J Med Chem 46: 18351840.
* Pirat C, Ultré V, Lebegue N, Berthelot P, Yous S, Carato P (2011) New Access to 5Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-ones and Their N-Methyl Analogues by a Palladium
Coupling Reaction. Synthesis 24: 480-484.
Brevets (5 dernières années) :
* Melnyk P, LeFur N, Gay M, Sergeant N, Buée L. Novel 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine
derivative and its use . EP 15305384.8.
* Melnyk P, Vermersch P, Carato P, Vanteghem-Oxombre B, Zephir H, Donnier-Maréchal
M. Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative
diseases. EP14305919.4.
* Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. Beta
and gamma-carbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases.
PCT/EP2014/063771.
* Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. γcarbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases. EP13305927.9
* Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. β carbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases. EP13305928.7
* Melnyk P, Carato P, Burlet S, Nguyen T-H, Verwaerde P, Sergeant N, Estrella C. Nasubstituted carbolines derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases.
EP13305929.5
* Barrier M, Buée L, Burlet S, Delacourte A, Estrella C, Melnyk P, Sergeant N, Verwaerde
P. Sulfate salts of N-(3-(4-(3-(diisobutylamino)propyl)piperazin-1-yl)propyl)-1H-benzo[d]
imidazol-2-amine, preparation thereof and use of the same. EP12 306690.4
* Bailly F, Billamboz M, Christ F, Cotelle P, Debyser Z, Lion C, Suchaud V. 2hydroxyisoquinoline-1,3(2h,4h)-diones and related compounds useful as HIV replication
inhibitors (PCT Int. Appl. (2012), WO 2012085003 A1 20120628)
* Melnyk P., Burlet S., Le Fur N., Delacourte A. New Heterocycle compounds and uses thereof
for the prevention or treatment of diseases involving formation of amyloid plaques and/or
where a dysfunction of the APP metabolism occurs. EP 09 306242.0 / PCT EP2010069897.
US/2012/0283256, 2012. US 13/515,570. PCT US 8,680,095.
Collaborations académiques actives:
Collaborations locales
* EA2096, LIRIC, CHR Lille (Pr Patrick VERMEERSH)
* U1171, CHR Lille (Pr Régis BORDET)
* CIIL, Inserm U1019, CNRS UMR8204, Lille (Dr Jean DUBUISSON)
* CNRS UMR 8576, Lille (Dr Guy LIPPENS)
Collaborations nationales
* Inserm U710 Montpellier (Dr Tangui MAURICE)
* Inserm U692, Université Strasbourg (Dr Luc DUPUIS)
* CNRS UMR 7272, Nice (Dr Nadine MARTINET)
* CNRS UMR 7257, Marseille (Dr Karine ALVAREZ)
* CNRS UMR 5234, Bordeaux (Dr Marie-Line ANDREOLA)
Collaborations internationales
* Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Espagne (Dr Antonio PINEDALUCENA)
* Instituto Pluridisciplinar Universidad Complutense, Madrid, Espagne (Pr Aurelio G
CSAKY, Pr Sagrario M ARAGON)
* University of Gottingen, Allemagne (Pr Tiago OUTEIRO)
* Instituto de Medicina Molecular, Lisbonne, Portugal (Dr Luisa LOPES)
* Gent University, Belgique (Dr Philip MEULEMAN)
* Laboratory for Molecular Virology and Gene Therapy, KU Leuven, Belgique (Pr Zeger
DEBYSER)
* UCL School of Pharmacy, London, UK (Pr Frank KOZIELSKI)
* Assiut University (Egypte, Pr Hussein EL-KHASHEF)
* NIDA Baltimore, USA (Dr Tsung Ping Su)
* Université de St Louis, Missouri, USA (Pr John TAVIS)
* Université de Toledo, Ohio, USA (Dr Don RONNING)
Collaborations industrielles :
Servier, AlzProtect
Financement de la recherche :
ANR, SIRIC OncoLille, ANRS, SATT, Industrie, Dons
Composition de l’équipe
Laurence Agouridas, MCU Univ Lille 2
Fabrice Bailly, MCU Univ Lille 1
Pascal Berthelot, PU Univ Lille 2
Philippe Cotelle, PU ENSCL
Jamal El Bakali, MCU Univ Lille 2
Nicolas Lebègue, MCU HDR Univ Lille 2
Patricia Melnyk, PU Univ Lille 2
Said Yous, MCU HDR Univ Lille 2
Catherine Baud, Post-Doctorante
Bao Vy Lam, ATER Univ Lille 2
Mathilde Coevoet, ASI, contractuelle
Nathalie Flouquet, IE
Paul-Emmanuel Larchanché, Tech
Romain Duroux, Doctorant 2A
Floriane Gibault, Doctorante 2A
Maxime Liberelle, Doctorant 1A
CAEN Présentation générale du
Centre d’Etudes et de Recherche
sur le Médicament de Normandie CERMN.
&
Présentation générale du
Laboratoire de Développements Méthodologiques
en TEP du GIP CYCERON
Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie CERMN, UNICAEN EA 4258, FR CNRS 3038 INC3M, SF 4206 ICORE, Boulevard Becquerel, 14032 Caen Cedex, France. Tél : +33 (0)2 31 56 59 10 / Fax : +33 (0)2 31 56 68 03 Dir : Pr Patrick DALLEMAGNE [email protected] Organigrammeetcompositiondel’équipe
Directeur
P Dallemagne, Prof
Directeur‐Adjoint
R Bureau, Prof
Responsables plateformes Chimie : F Fabis, Prof Chemoinformatique : R Bureau, Prof
Screening et drugabillité : A Malzert‐Fréon, Prof
Chimiothèque : P Dallemagne, Prof
T Cailly, MC‐HDR
AS Voisin‐Chiret, Prof
V Collot, Prof
P Dallemagne, Prof
F Fabis, Prof
X Fang, IR
C Fossey, IR
C Kieffer, Post‐Doc
Responsables programmes
Polypharmacologie : C Rochais, Prof
IPP : A S Voisin‐Chiret, Prof
C Laporte, MC
C Lecoutey, IR
S Lemaître, IR
M Pereira, MC
J Quintin, MC, C Rochais, Prof
S Stiebing, TCH
À recruter, MC
R Bureau, Prof
A Lepailleur, MC‐HDR
J P Métivier, Post‐Doc
G Poezevara, Post‐Doc, dirigeant Minomics
J Sopkova de Oliveira Santos, Prof
Polypharmacologie
Administration – Comptabilité
M Goueslard‐ Feuillet, ADT
Interactions Protéine‐Protéine
Accueil – Maintenance des Locaux
JF Ernault, ADT
Plateau Analytique
R Legay, IR; JF Lohier, IE CNRS
Assistante de Prévention
C Fossey, IR
Communication
A Lepailleur, MC‐HDR; J Quintin, MC
Animation Scientifique
C Rochais, Prof
P Dallemagne, Prof
C Lebon, ADT
S Rault, Prof Emérite
P Suzanne, IE
S Yahiaoui, Post‐Doc
S Corvaisier, ASI
A Davis, TCH
L El Kihel, Prof
A C Groo, ATER
R Legay, IR
A Malzert‐Fréon, Prof
M Since, MC
À recruter, MC
Conseil scientifique et de valorisation
P Bovy; S Mignani
Le CERMN occupe depuis janvier 2009 des locaux récents et fonctionnels (1420 m2) sur le campus du Pôle de Formation et de Recherche en Santé de l’Université de Caen, à proximité immédiate du CHU, du CLCC Baclesse, du Centre CYCERON et des unités de recherche qui constituent ses partenaires privilégiés (BioTICLA et GMPc). L’unité comprend 29 personnels permanents : 10 Professeurs, 5 Maîtres de Conférences (dont 2 sont HDR), 5 Ingénieurs de Recherche, 1 Ingénieur d’Etudes, 1 Assistante‐Ingénieur, 2 Techniciennes, 3 Adjoints Techniques. 4 étudiants post‐doctorants, 3 ATER et 9 doctorants viennent compléter les effectifs au 30 juin 2015. Le CERMN constitue aujourd’hui une unité de Drug Design interdisciplinaire, à l’interface des sciences physico‐chimiques et biologiques, capable de concevoir et de synthétiser des agents d’intérêt thérapeutique ou diagnostique, dont l’activité in vitro et la drugabilité sont avérées, pour leur éventuel développement préclinique en collaboration avec des biologistes et des pharmacologues. L’unité est organisée en quatre plateformes au service de deux adressages scientifiques prioritaires dans le domaine de la cancérologie et des neurosciences. Au‐delà chaque plateforme met aussi ses outils et savoir‐
faire au service de nombreuses collaborations extérieures. Quatreplateformesoutils
L’activité de la plateforme chimie organique et médicinale est dévolue à la synthèse des molécules d’intérêt thérapeutique ou diagnostique objets des programmes de recherche. Pour cela la plateforme met au point des méthodologies innovantes de synthèse organique, notamment par la mise en œuvre de réactions de couplages métallo‐catalysées et de réactions de C‐H activation. La plateforme chémoinformatique constitue notamment un outil d’aide à la conception rationalisée de principes actifs par la modélisation moléculaire des interactions ligands‐cibles. Elle permet à travers des techniques de structure‐based ou ligand‐baseddrug design d’exploiter des chimiothèques et notamment celle de l’unité. Elle développe en parallèle une activité de data mining importante. La plateforme chimiothèque gère la collection de dérivés originaux (> 17000) issus des travaux du CERMN. Elle est annotée des résultats biologiques obtenus et constitue une banque de données inestimable utilisée en interne pour la recherche, par la fouille in silico ou in vitro, de nouveaux hits points de départ des programmes de recherche de l’unité. Incluse dans la Chimiothèque Nationale dont elle est le premier contributeur et par ailleurs devenue depuis 2013 plateau technique de la SFR ICORE de l’Université de Caen, la chimiothèque du CERMN est ouverte sur l’extérieur et développe dans ce cadre, grâce à son atelier de hit‐
to‐lead chemistry, plusieurs programmes collaboratifs. La plateforme screening et drugabilité développe des tests in vitro réalisés sur un certain nombre de cibles biologiques d’intérêt (R‐5HT, cholinestérase, bêta‐A, ROS, etc…)et évalue les caractéristiques physicochimiques (solubilité, pKa, logP, passage de barrières digestive et hématoencéphalique…) prédictifs de la drugabilité des molécules issues des programmes de l’unité et propose le cas échéant des démarches chimiques ou galéniques d’amélioration de celle‐ci. Son atelier de vectorisation étudie notamment la conception de nanoparticules lipidiques ou de nanoémulsions. Deuxadressagesscientifiquesprioritaires
Lapolypharmacologie
L’unité a démontré sa capacité à fédérer ses différents savoir‐faire pour le design rationnel de Multi‐
TargetDirected Ligands dans le cadre de son programme PLEIAD ayant notamment permis d’identifier le donécopride comme premier agent pléiotrope, à la fois inhibiteur catalytique et périphérique de l’acétylcholinestérase et agoniste des récepteurs 5‐HT4, aujourd’hui candidat préclinique d’intérêt potentiel dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. De nombreux autres aspects de la polypharmacologie sont aujourd’hui à l’étude dans l’unité. Lesinteractionsprotéine‐protéine
Les programmes dévolus à la recherche de perturbateurs des interactions protéine‐protéine (IPPs) ont permis de mettre en évidence la pertinence de notre approche intégrant les activités de chimie médicinale et de chémoinformatique au service de la conception d’oligomères (hétéro)aromatiques comme mimes d’hélice alpha. La découverte du Pyridoclax, comme inhibiteur de la protéine anti‐apoptotique Mcl‐1, motive l’unité à élargir les objectifs scientifiques concernant la mise en place d’un environnement permettant d’optimiser la définition de nouveaux châssis moléculaires ciblant la perturbation des IPPs (plateforme de Drug Design orientée IPPs). L’intérêt de la construction de tels objets réside dans l’éventualité de reproduire des fonctions chimiques de protéines (mimes d’hélices alpha, mimes de feuillets bêta) impliquées dans des processus physiologiques ou/et pathologiques. Le savoir‐faire acquis dans l’unité est aujourd’hui exploité dans plusieurs programmes innovants et notamment en cancérologie. Laboratoire de Développements Méthodologiques en TEP : CEA/CNRS/UNICAEN UMR6301/ LDM TEP Equipe Pluridisciplinaire développant une activité de recherche fondamentale et de recherche translationnelle Composition 2 enseignants-chercheurs, 4 chercheurs, 5 techniciens, 1 ingénieur, 1 administratif, 1 CDD (IE), 1 post-doc et 4
doctorants.
Missions : Développer des outils de diagnostic pour l’imagerie TEP Les activités de recherche combinent à la fois une recherche fondamentale de développement de nouveaux
outils en chimie/radiochimie et d’investigation de nouveaux biomarqueurs moléculaireset une recherche
finalisée avec des objectifs très précis en termes d’agents d’imagerie (TEP et multimodaux) pour l’oncologie
Compétences Les travaux se situent à l’interface de la chimie et la biologie, et se caractérisent par un aspect très fortement
multidisciplinaire impliquant toute une chaîne de compétences : 1) chimie (synthèse de ligands cible et de
précurseur de marquage), 2) radiochimie du carbone-11, fluor-18 ou gallium 68 (étude de radiomarquage et
mise au point de radiosynthèse), 3) automatisation (production sur module de synthèse des radiotraceurs
destinés à être évalués in vivo), 4) évaluation in vitro, ex vivo et in vivo chez l’animal (autoradiographie,
imagerie microTEP, microdissection), 5) études de métabolisation et radiométabolisation et, 6) si approprié,
élaboration des dossiers DME (Dossier du Médicament Expérimental) pour les exploitations TEP cliniques.
Environnement technologique L’équipe bénéficie de l’infrastructure et des équipements du GIP Cyceron.
Cyclotron,
Laboratoire de radiochimie(carbone-11, fluor-18, gallium 68),
Salle blanche,
Laboratoire d’analyse (CLHP, LC/MS, GC),
Laboratoire in vitro,
Laboratoire d’expérimentation animale,
microTEP/CT,
TEP/CT
ROUEN Présentation de l'UMR-6014 COBRA :
ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY,
REACTIVITY, ANALYSIS.
&
Projets Scientifiques Sous-tendant les Développements
Méthodologiques / Driving Scientific Projects.
UMR-6014 COBRA : ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY,
REACTIVITY, ANALYSIS.
UMR 6014 COBRA is a CNRS‐Université de Rouen – INSA de Rouen joint laboratory. The
laboratoryismemberoftheCrunchNormandyresearchfederation(INC3MFR3038CNRS),and
co‐founder of the Synorslabex. UMR 6014 COBRA has a strong and recognized experience in
analytical chemistry team (team leader: H Ouliady), and in organic chemistry through four
thematicteams(bioorganicchemistry,teamleaderPYRenard;fluorinechemistry,teamleader
X Pannecoucke; organometallics, team leader J Maddaluno and heterocycles, team leader V
Levacher).Altogether,COBRAgathers51teachingstaff,10CNRSresearchers,18technicalstaff,
60PhDstudentsand20PDRA.
ActivitiesofUMR6014CNRSCOBRAarefocusedonthreeaxes:
1. Development of new synthetic methodologies for heterocycles, heteroatoms chemistry
andmetal‐mediatedchemistry.
2. Identificationofreactiveintermediatesandreactionmechanismselucidation
3. Developmentofflexibleandversatileanalyticalandchemicaltoolsforlifesciences.
In2010,theCOBRAlaboratorychosetoputasynthesiscenterinplace(C2iOrga)whichoffersa
widevarietyofexpertiseintheareasofheterocyclesynthesis,fluorophores,bioconjugates,and
fluorinated biomolecules. This center allows for internal response to different problems of
synthesis linked to the chemistry‐biology research programs, while assuring several general
missionsofthegroup(contributingtotheNationalChemicalLibrary,promotingandsupporting
the fundamental results of the group, conducting the exemplification of patents). An external
activityaimsatansweringtothedifferentdemandsofbiologistsandpharmaceuticalpartners,
andhelpsindevelopingindustrialpartnerships.
RESEARCH PROJECTS RELATED TO CHEMISTRY-BIOLOGY INTERACTION
1‐Heterocyclic Activity for Therapeutic Chemistry:The main objective is the development of
newapproachesfortheconstructionandfunctionalizationofheterocycleswiththeintentionof
creating new tools for therapeutic chemistry. UMR 6014 CNRS COBRA can quickly respond to
different problems of heterocycles functionalization and of heterocyclic construction with the
UMR 6014 COBRA
Bâtiment IRCOF
1, rue Tesnière
76821 Mont Saint Aignan
Tél. : (+33) 02.35.52.24.88
Fax. (+33)02.35.52.29.62
www.lab-cobra.fr
Email : [email protected]
view of unleashing access to structures with biological interests. This activity fits with
Cancéropole Nord‐Ouest “axis 1” (From development and validation of prognostic and
predictive biomarkers to therapeutic innovation), and to a lesser extend “axis 4” (Cancer and
Neurosciences).
Methodological developments:C‐H activation, decarboxylative coupling, cross coupling
reactions, microwaves activation, ate complexes, predictive approaches by computational
chemistry for functionalization of complex polyheteroaromatic structures, organocatalyzed
constructionsofheterocycles).
2‐BioorganicActivity:Theobjectiveistousethecompetencesinbioconjugation,screeningand
total synthesis of the members of the teams to create biocompatible, easy‐to‐use and flexible
chemistrytoolstoexplorethecomplexityofmechanismsinvolvedinthelivingorganisms.This
activityfitsinCancéropoleNord‐Ouest“axis3”(Multimodalitytargetinginoncology),andtoa
lesserextend“axis4”
Mastered techniques: fluorophores and chemiluminophores, synthesis, bioconjugate
techniques,functionalizationofsolidsupportsandsolid‐phasebasedbioassays(toxinsdetection
immunoassays; activity based assays); conception and synthesis of (bio)molecular probes for
imaging, 18F labeled prosthetic groups, MRI smart probes, self‐immolative reactive linkers;
toxinsandnerveagentsdetection,scavengersandremediation.
3‐Fluorinated Synthons and Fluorinated Biomolecules ActivityThis activity aims at
developing new methodologies to access fluorinated biomolecules (fluorinated mimics of
nucleosides, nucleotides, amino acids, dipeptides, sugar and heterocycles), including synthetic
methodologiesforradioactive 18Fintroduction,inclosecollaborationwithradiochemiststeams
of LDM‐TEP in Caen. This activity fits with Cancéropole Nord‐Ouest “axis 1”, and to a lesser
extend“axis3”.
electrophilic
fluoration
and
Methodological
developments:enantioselective
trifluromethylation, trifluoromethylation of heterocycles, preparation of fluorinated double
bonds,cyclopropanesepoxidesandaziridines.
UMR 6014 COBRA
Bâtiment IRCOF
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PROJET SCIENTIFIQUES SOUS-TENDANT LES DEVELOPPEMENTS METHODOLOGIQUES / DRIVING
SCIENTIFIC PROJECTS.
Drivingscientificprojectsrelatedtoheterocyclicactivity
Title:Developmentofchemicalcarriersforspecificbraindelivery
Abstract:Thedeliveryofdrugstothebrainremainsamajorchallengeinthetreatmentofcentralnervous
system (CNS) disorders.We are currently developing NADH biomimetic models in quinoline series as
relevant neuroactive drug‐carrier candidates. (ACS ChemNeurosci 2015, 6, 737, J. Med Chem, 2010, 53,
1281, Eur. J. Med. Chem. 2014, 81, 218). In collaboration with Dr. Louisa Barré (Cyceron, Caen), we are
interested in developing the targeting of radiotracers for the detection of brain tumors and treatment
monitoringbymeansoftheseredoxchemicaltools.
Scientificcoordinators:Dr.V.Levacher(CNRS),C.Papamicaël(MC)
Title:Tyrandser/thrkinasesheterocycleinhibitors
Abstract: Kinases represent one of the most promising target class in drug discovery. Heterocycles are
considered as a valuable toolbox in the search of Kinases inhibitors. We are currently designing new
selective kinases inhibitors based on original heteroaromatic compounds. A large panel of these
compoundsexhibithighaffinityandselectivityforparticularkinaseswithstrongpotentialasanti‐cancer
agentsorforthetreatmentofAlzheimer’sdisease(J.Neurochem.2015,133,440;J.Exp.Med.2015,212,
723).
Scientificcoordinator:Pr.ThierryBesson(RouenUniversity)
DrivingScientificprojectsrelatedtobioorganicactivity
Title:Fluorescentlylabelledcamptothecin
Abstract:Thecamptothecinfamilyhasgainedclinicalsignificanceinparticularwiththeuseoftheprodrug
irinotecan (SN‐38 being the active metabolite) for the treatment of various carcinomas. In this context,
together with the group of Dr. H. Castel (Inserm U982), the Bio‐organic team (University of Rouen)
recently published the design and biological evaluation of the first fluorescently labeled camptotecin to
target tumor in tissues (Chevalier, A. et al. Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1119–1133). However, the
selectivedestructionofcancercellswithoutaffectinghealthytissuesemergedasoneofthemajorissues
incancerchemotherapy.Improvingthedrugmonitoringanddeliveryisthereforehighlydesirablebutit
remains a significant challenge despite recent improvements. Consequently, future collaborations
between our teams will aim at developing an effective SN38‐based prodrug bearing the urotensin 2
subunitastargetingligand,andaself‐immolativelinkertoreleasetheantitumoragentselectivelyinside
tumor cells. A first strategy will rely on the use of a linker based on disulfide bonds that permits the
releaseofthetherapeuticagentSN38inthepresenceofintracellularbiothiolsthatarepresentincancer
cells. In an alternative strategy, the drug release could be triggered only in the acidic environment of
cancer cells. To this end, different well‐established pH‐dependence self‐immolable linkers could be
envisioned such as imines, enol ethers acetals, or an aromatization process of the oxabicycle into the
corresponding azaphthalimide, a reaction recently developed in the Bio‐organic team in collaboration
withthegroupofDr.H.Castel(Jouannoetal.JOrgChem2014,1303–1319).
UMR 6014 COBRA
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Title:Du
ualprotease
eactivitypro
obes
Abstract: The aim off this research project iss to synthesiize FRET bassed probes w
which activitty can be
dindependen
ntlybytwod
differentproteasesinordeertolocalize incellulotheeactivityoftthesetwo
triggered
proteasees.Afirstpro
oofofprincip
plehasbeen setuptargettingtwoprotteasesinvolvvedinprostaatecancer
:cathepsiinBandUrok
kinase2.Theeprobedesiggnisbasedon
nwiderange fluorescenceequenchersd
described
bythebiio‐organicch
hemistrygrou
up(AChevaliier,P‐YRenard,ARomieu
u,Org.Lett.2
2014,16,394
46−3949),
incollaborationwithPr.NorbertL
Langefortheincelluloacttivityevaluattion(HUG‐Geeneve)
eal‐time mo
olecular im
maging of EGFR
E
mutattions using
g fibred confocal fluorescence
Title Re
microscopy(FCFM)..
nib – fluoreescein fluorescent tracer was syntheesized by th
he bioorganicc chemistry team, in
AnErlotin
cooperattion with Quant.I.F ‐ LITIIS Laboratory
y, EA 4108, IRIB,
I
Rouen University ((Pr L Thiberv
ville, Eur.
Resp.J.2
2013,42,P54
422),wewereeabletoshow
wthatthistraacerwasableetodistinguishtumorswithEGFR‐
mutation
ns, both with
h sensitive orr resistant ph
henotype, fro
om EGFR‐wild‐type in reaal time usingg FCFM. If
confirmeed by using fresh human
n tumors, thee technique may be used
d as a rapid‐‐on‐site test to select
tumorsrrequiringsequencing.
ypoxiaanda
apoptosisprrobes.
Title:Hy
The bioo
organic and heterocycles
h
MR 6014 CNR
RS COBRA aree involved in
n the synthessis of two
teams of UM
seriesof
f probes,the firstone,for hypoxiaprobes,radiolab
bbelledhypoxxiaprobeshaavebeendev
velopedin
d P Bohn based
b
on niitroimidazolee scaffolds (C Papamichael), or
collaboraation with P Vera and
profluoreescent diazo based Sulfo
orhodhaminee based hypo
oxia probes (PY
(
Renard, collaboration with D
Vaudry,U
U982INSERM
M,andTNaggano(UniveriityofTokyo)).Caspase‐3F
FRETbasedp
probeshave alsobeen
developeedforapapto
osisdetection
n(PYRenard,collaboration
nwithU982INSERM,DV
Vaudry,JMolNeurosci.
2014, 45
51‐462). A raadiolabbelled
d – bprofluorrescent probe is under developpemen
d
nt (coll P Veera and P
Bohn,Qu
uant.I.F‐LITISLaboratory
y,EA4108).
UMR 6014
6
COBRA
A
Bâtime
ent IRCOF
1, rue Tesnière
T
76821 Mont Saint Aignan
A
+33) 02.35.5
52.24.88
Tél. : (+
Fax. (+
+33)02.35.52
2.29.62
www.la
ab-cobra.fr
Email : [email protected]
Title:Flu
uorogenicprrobesfortra
appingprote
eininteractiingwithDNA
A
CollaboraationCOBRA
A‐InstitutCuriied’Orsay(M
Marie‐PauleTeulade‐Ficho
ou),financem
mentlabexSYN
NORG
2015‐2017.
withDNAareekeyplayersinthemodulation,mainteenanceandtrransferofgen
netic
Proteinsinteractingw
otein‐DNAin
nteractionsisofutmost
informattion.Thereforregainingdeeperundersttandingofpro
importan
nce,placingth
hisprojectatttheforefron
ntofresearch
hincellularan
ndmolecularrbiology.Theeproject
aimsatd
developingaffluorogenictoolreactingw
withDNAinteractingprotteins.Forthaat,theprofluo
orescent
dyewillb
beeitherlink
kedtoanucleeotidebase(u
uracile)byHu
uisgenclickcchemistryormodifiedto
incorporrateagroove‐‐intercalatinggmoiety.TheelocationoftthedyeinDN
NAwillthenb
becontrolledeitherby
theposittionofthemo
odifiednucleo
otidebaseorrbythesiteo
ofintercalatio
on.Thedyew
willbebuilton
nthe
naturalp
productepico
occononeskeleton,basedonprevioussstudiesintheelaboratory.
Probes for protein-D
DNA interactions studies
s
stabilizing intera ction
"Fluorescencce OFF"
DNA
A interacting
Protein
non DNA interac
cting Protein
f ully r ev err sible
O
O
O
O
O
O
DNA interac
cting Protein
less reversible due to stabilizing
interaction
n with DNA
O
Ar
Probe
O
O
OH
H
HN
O
OH
OH
O
Clickable probe 4
N3
OH
Ar
O
O
n
with modified DN
NA base: Strategy 1
wih GBA : Strate
egy 2
GBA
O
"Fluoresccence ON"
enrichm
ment
O
G
GBA
fused probe : Strategy
y3
O
O
DN
NA
DNA-probe lin
nk:
strategy 1: cov
valent via nuleic base mod
dif ication
strategy 2 and
d 3: non covalent via Groo
ove Binding Agent (GBA)
washing then
release of trapp
ped protein
identification of protein
UMR 6014
6
COBRA
A
Bâtime
ent IRCOF
1, rue Tesnière
T
76821 Mont Saint Aignan
A
+33) 02.35.5
52.24.88
Tél. : (+
Fax. (+
+33)02.35.52
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www.la
ab-cobra.fr
Email : [email protected]
O
OH
GBA
O
Totalsynthesisofazaphilones
Chaetomugilins are natural products isolated from a strain of Chaetomiumglobosum originally isolated
fromthemarinefishMugilcephalus,belongingtotheazaphilonefamily.Theseazaphilonesaresecondary
metabolites that have the ability to trap proteins irreversibly via their reaction with primary amines of
amino acids (mainly lysines); this ability is certainly at the origin of their biological activity. Indeed, in
additiontotheiroriginalstructure,thesenaturalproductshavesignificantcytotoxicityagainstapanelof
39 human cancer cell lines with log GI50 values between ‐5 and ‐6 (J. Antibiot. 2008, 61, 615‐
622;Tetrahedron2009,65,7580‐7586).Thesynthesisofchaetomugilinsandrelatedchaetoviridinsisin
progress in the laboratory. Structure‐activity relationship and protein target fishing will also be
undertaken.
DrivingscientificprojectsrelatedtofluorinatedsynthonsandbiomolecularActivity
Title:Synthesisofsmallfluorinatedsynthons
Abstract: The aim of this project is to access easily to a wide range of small fluorinated synythons
(cyclopropanes,epoxides,aziridines,fluoroalkenes).
Scientificcoordinators:PrP.Jubault(INSAdeRouen),DrS.Couve‐Bonnaire(INSAdeRouen).
Title:Synthesisoffluorinatedcarbohydrates
Abstract: The aim of this project is to synthesize 1. fluorinated sugars to be incorporated into artificial
gangliosides as anticancer vaccines (collaboration with the institut Pasteur‐Paris and Pr. N. Shibata); 2.
fluorinated ‐C‐galactosylceramides and the evaluation of their immuno‐regulatory properties for the
treatmentofdiseasesoftheauto‐immunesystem.
Scientificcoordinators:PrX.Pannecoucke(INSAdeRouen),Dr.D.Cahard(CNRS),Dr.E.Leclerc(CNRS)
UMR 6014 COBRA
Bâtiment IRCOF
1, rue Tesnière
76821 Mont Saint Aignan
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AMIENS Présentation générale du
Laboratoire de Glycochimie,
des Antimicrobiens et des Agroressources
LG2A UMR 7378 CNRS.
LABORATOIRE DE GLYCOCHIMIE, DES ANTIMICROBIENS ET DES AGRORESSOURCES LG2A UMR 7378 Présentation de l’unité de recherche L'activité de recherche du LG2A se situe essentiellement dans la glycochimie : le développement de voies d’accès à des molécules d’intérêt issues de mono‐ et oligosaccharides par synthèse chimique ou par dépolymérisation de polysaccharides suivie de fonctionnalisation. Nous sommes structurés en 2 axes : Le premier se situe dans le domaine de la Chimie pour le vivant, avec les composantes principales suivantes : les Antimicrobiens (antiviraux, antibactériens, antiparasitaires) et Anticancéreux, et la Reconnaissance Moléculaire et Vectorisation (interactions sucres‐lectines, multivalence, capteurs, oligosaccharides). Nous avons des compétences largement reconnues aux niveaux nationaux et internationaux. Le deuxième axe est celui de la Chimie pour le Développement Durable, comprenant l’Utilisation et Développement de Méthodologies en chimie durable appliquée aux substrats glucidiques et la Valorisation de la Biomasse, et notamment des agro‐ressources. Nous développons des méthodologies de synthèse innovantes à partir des agro‐
ressources. Le Laboratoire est placé nœud d'un réseau dense de relations avec des organismes de recherche, des industries, et des réseaux (IEED Pivert, RS2E, EPNOE). Au cœur d’un réseau dense de relations avec des organismes de recherche et des industriels, le LG2A participe à de nombreux projets et collaborations : Conseil Régional de Picardie, ANR, EU, SATT‐Nord, SIPRE, CODEM, ANRT. Moyens • Laboratoire de synthèse • Micro‐ondes, Ultrasons, H‐cube, Cryostats • LC‐MS et MS électrospray, HRMS ESI, MALDI • HPLC analytique et semi‐préparative (Phases normale, inverse et ionique) • UV, polarimètre • Caractérisation des interactions en solution : Nanosizer, ITC • Synthèses assistées par microonde : plateformes Discover et Voyager CEM® • Analyse de structures : RMN 300, 500 et 600 MHz, FTIR avec accessoire ATR Savoir‐faire • Synthèse et transformation chimique de composés glucidiques : ‐ Méthodologie ‐ Sucres à conformation restreinte ‐ Oligosaccharides ‐ Cyclodextrines ‐ Nucléosides modifés • Purification et caractérisation • Etude de propriétés et caractérisation des interactions LABORATOIRE DE GLYCOCHIMIE, DES ANTIMICROBIENS ET DES AGRORESSOURCES LG2A UMR 7378 Contacts • Directeur José Kovensky : jose.kovensky@u‐picardie.fr •Axe Chimie pour le Vivant : Aloysius Siriwardena: aloysius.siriwardena@u‐picardie.fr •Axe Chimie pour le Développement Durable : Anne Wadouachi : anne.wadouachi@u‐picardie.fr Albert Nguyen Van Nhien : albert.nguyen‐van‐nhien@u‐picardie.fr LG2A
Directeur : José KOVENSKY (PU)
Axe Chimie pour le Vivant
Antimicrobiens, Reconnaissance et vectorisation
Responsables :
Pascal SONNET (PU)
SIRIWARDENA Aloysius (CR)
Enseignants-chercheurs et
chercheurs (Axe principal)
AGNAMEY Patrice (PR)
BAUDRIN Emmanuel (PR)
BECKER Jean-Paul (MCU)
BENAZZA Mohammed (MCU)
BONNET Veronique (MCU)
BOUVIER Benjamin (CR)
CEZARD Christine (MCU)
DASSONVILLE Alexandra (MCU)
DUPRADEAU Francois-Yves (PR)
JOSSE Solen (MCU)
KOVENSKY Jose (PR)
MARCON Frédéric (MCU)
MOREAU Vincent (MCU)
MULLIE Catherine (MCU)
PILARD Florence (PR)
POSTEL Denis (PR)
SASAKI André (DR)
SILVA-PIRES Viviane (MCU)
SIRIWARDENA Aloysius (CR)
SONNET Pascal (PR)
BIATSS
Doctorants
BUTRUILLE Aurélie (IGE)
DA NASCIMENTO Sophie (ASI)
RAMBERT Jean-François (AJT, 30%)
GALLERO Téo (IGE)
ALALI Urjwan
BENTZINGER Guillaume
GARNERIN Timothée
HAVET Nicolas
NOLAY Florian
TAOUAI Marwa
Gestion, Commandes
DARGUESSE Carole (TCH)
DEMABRE Agnès (AJT, 50%)
WITEK Elodie (AJT)
Axe Chimie pour le Développement Durable
Utilisation et développement de méthodologies
en chimie durable
Valorisation de la biomasse
Responsables :
Anne WADOUACHI (PU)
Albert NGUYEN VAN NHIEN (MCU-HDR)
Enseignants-chercheurs et
chercheurs (Axe principal)
CHAGNAULT Vincent (MCU)
DOLHEM Franck (MCU)
GRAND Eric (MCU)
LIEVRE Catherine (MCU)
NGUYEN VAN NHIEN Albert (PR)
POURCEAU Gwladys (MCU)
STASIK Imane (MCU)
TOUMIEUX Sylvestre (MCU)
WADOUACHI Anne (PR)
Personnel hébergé SIPRE
BEAULIEU Rémi
EPOUNE LINGOME Cédric
BIATSS
Doctorants
BIL Abed (AJT)
BLONDEL Mikael
LESUR David (IGE) BOUNOU ABASSI Hubert
LACLEF Sylvain (IR) DUHIRWE Gilbert
FLASQUE Miguel
GRAY Mélanie
LAKRAYCHI alae eddine
MOHAMAD REZA Khodadadi
OLIVA Estefania
OMRI Mehdi
THEVENIAUX Alexis
THIOMBIANO Benjamin