La voie Hedgehog est critique pour le maintien de cellules souches

TGF-β et Oncogenèse
UMR3347 / U1021 – Signalisation normale et pathologique : de
l’embryon aux thérapies innovantes des cancers
Alain Mauviel
Chef d'équipe
[email protected]
Tél : +33 1 69 86 30 43
La voie Hedgehog est critique pour le maintien de
cellules souches, la structuration embryonnaire et la
croissance, aussi bien chez les invertébrés que chez les
vertébrés. Sa dérégulation est un trait caractéristique
d’un certain nombre de cancers.
La réponse transcriptionnelle à la signalisation Hh est médiée par des facteurs de transcription à
doigt de zinc de la famille GLI. GLI2 est supposée être le principal médiateur de la signalisation
Hh, et régule de nombreuses fonctions cellulaires, telles que la progression du cycle cellulaire et
l’apoptose. GLI1, une cible de la voie Hedgehog, est souvent exprimée à des niveaux élevés
dans divers cancers et constitue une base pour le ciblage thérapeutique de la voie Hedgehog.
Cette approche n’est efficace que dans les tumeurs portant des mutations activatrices de la
voie.
Figure 1
Notre travail de ces dernières années montre
que GLI2 est une cible transcriptionnelle directe
du TGF-β, contrôlant la perte d’expression de la
E-cadhérine et augmentant le potentiel invasif
et métastatique des cellules tumorales (figure
1). Nous avons également démontré
l’importance de la signalisation TGF-β autocrine
dans l’invasion et les métastases du
mélanome, et montré l’efficacité du ciblage
thérapeutique spécifique de cette voie dans
des approches thérapeutiques précliniques
contre le mélanome. Notre travail suggère
fortement que le TGF-β est capable d’induire
une réponse Hedgehog-like en l’absence de
ligands Hedgehog, ce qui pourrait expliquer
l’échec du ciblage thérapeutique la voie
Hedgehog dans les tumeurs exprimant des
INSTITUT CURIE, 20 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France | 1
TGF-β et Oncogenèse
UMR3347 / U1021 – Signalisation normale et pathologique : de
l’embryon aux thérapies innovantes des cancers
niveaux élevés de TGF-β.
L’équipe se concentre sur l’élucidation de la complexité des interactions entre diverses voies de
signalisation au cours de la progression tumorale, avec un accent particulier sur les TGF-β. Un
intérêt majeur réside dans la compréhension de la façon dont GLI2, un médiateur clé de
signalisation Hedgehog, contribue aux effets pro-métastatiques de TGF-β dans divers types de
tumeurs, indépendamment de signalisation Hedgehog. Un autre domaine de recherche
important consiste à déchiffrer les relations complexes entre l’activation de la voie Hippo par la
densité cellulaire et les réponses cellulaires à TGF-β en ce qui concerne le contrôle de la
transcription associée à YAP/TAZ, dans le cadre de la transition épithéliale-mésenchymateuse et
l’acquisition d’un phénotype invasif par les cellules tumorales.
Publications clés
Année de publication : 2015
Flore Nallet-Staub, Xueqian Yin, Cristèle Gilbert, Véronique Marsaud, Saber Ben Mimoun,
Delphine Javelaud, Edward B Leof, Alain Mauviel (2015 Mar 9)
Cell density sensing alters TGF-β signaling in a cell-type-specific manner,
independent from Hippo pathway activation.
Developmental cell : 640-51 : DOI : 10.1016/j.devcel.2015.01.011
Année de publication : 2013
Carole Y Perrot, Delphine Javelaud, Alain Mauviel (2013 Feb 1)
Overlapping activities of TGF-β and Hedgehog signaling in cancer: therapeutic
targets for cancer treatment.
Pharmacology & therapeutics : 183-99 : DOI : 10.1016/j.pharmthera.2012.10.002
Année de publication : 2011
Delphine Javelaud, Vasileia I Alexaki, Sylviane Dennler, Khalid S Mohammad, Theresa A Guise,
Alain Mauviel (2011 Aug 23)
TGF-β/SMAD/GLI2 signaling axis in cancer progression and metastasis.
Cancer research : 5606-10 : DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-11-1194
Année de publication : 2010
Vasileia-Ismini Alexaki, Delphine Javelaud, Leon C L Van Kempen, Khalid S Mohammad, Sylviane
Dennler, Flavie Luciani, Keith S Hoek, Patricia Juàrez, James S Goydos, Pierrick J Fournier, Claire
INSTITUT CURIE, 20 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France | 2
TGF-β et Oncogenèse
UMR3347 / U1021 – Signalisation normale et pathologique : de
l’embryon aux thérapies innovantes des cancers
Sibon, Corine Bertolotto, Franck Verrecchia, Simon Saule, Veronique Delmas, Robert Ballotti,
Lionel Larue, Philippe Saiag, Theresa A Guise, Alain Mauviel (2010 Jul 21)
GLI2-mediated melanoma invasion and metastasis.
Journal of the National Cancer Institute : 1148-59 : DOI : 10.1093/jnci/djq257
INSTITUT CURIE, 20 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France | 3