Annexes

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Annexes

Annexes
A
Science
Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches embryonnaires
Les cellules souches embryonnaires peuvent être obtenues à partir d’embryons…
Principe
Spermatozoïde
Ovocyte
! Les CSE issues d’embryons fécondés ont en général
deux origines :
Fécondation
1. Les embryons surnuméraires issus de
fécondations in vitro (FIV) et ne faisant plus
l’objet de projets parentaux
2. La fécondation d’un ovocyte par un
spermatozoïde, de la même manière qu’une
FIV, mais l’embryon créé est utilisé
précocement en recherche uniquement
(autorisés dans quelques pays)
Zygote
Division cellulaire
Blastocyste
! Les cellules souches sont récoltées après 5-6 jours
de divisions cellulaires
Masse
cellulaire
interne
Cellules de la masse
cellulaire interne
! Les CSE ainsi obtenues sont capables de se
différencier en plusieurs types de tissus
CSE cultivées
Les tissus obtenus des cultures de cellules souches
ne sont normalement pas le même patrimoine
génétique que la personne devant être traitée
Source : British-North American Committee, June 2004
Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007
3
…ou par transfert somatique de noyau (somatic cell nuclear transfer, SCNT)
Principe
! Le transfert somatique de noyau implique 2 étapes
majeures:
1. Insérer un noyau cellulaire qui contient l’ADN
d’une cellule adulte différenciée (cellule
somatique) dans un ovocyte non fécondé
(oocyte) dont on a retiré le noyau (énucléé)
2. Stimuler cette lignée cellulaire in vitro jusqu’au
stade blastocyste
! Les cellules souches sont prélevées après 5 à 6 jours
de divisions cellulaires
! Les lignées de cellules souches ainsi obtenues
pourraient être capables de se différencier en une
large fourchette de tissus
Transfert
somatique de
noyau
noyau
Cellule somatique
Énucléation
Zygote
Activation
Ovocyte
Ovocyte
énucléé
Blastocyste
Division
cellulaires
Masse
cellulaire
interne
Cellules de
la masse
interne
Les tissus ainsi obtenus peuvent être
génétiquement identiques à la personne devant
être traitée (i.e. pas de rejet)
CSE
cultivées
Source : British-North American Committee, June 2004
4
Exemple de différenciation de CSE initiée par le milieu de culture
CSE non différenciées
! L’approche la plus largement répandue pour diriger la
différenciation des CSE est la modification spécifique des
conditions de culture, par l’ajout de facteurs de croissance
par exemple
! Dans la maladie de Parkinson, une population clé de
neurones dopaminergiques disparaît
! Une des priorités cliniques est de trouver un
moyen de remplacer in vivo ces cellules par des
neurones cultivés in vitro
! En 2000, Ron McKay et al. a réussi à déclencher la
différenciation in vitro de CSE de souris en changeant les
conditions de culture, afin d’imiter les conditions
d’embryogenèse in vivo. Les neurones obtenus ont un
aspect et un fonctionnement similaires à ceux que l’on
trouve in vivo
! Ce processus complexe de différenciation multi-étapes a
un rendement élevé (proche de 30%) de production de
neurones exprimant la tyrosine-hydrolase, l’enzyme
limitante dans la synthèse de la dopamine
Corps embryoïdes
Milieu ITFSn
(insuline/transferrine/fibronectine
/sélénium)
Substrat adhérent
SELECTION DES CELLULES POSITIVES POUR LA NESTINE
Milieu N2 /βFGF/laminine
Phase d’expansion
CELLULES PRECURSEURS
DE NEURONES POSITIVES
POUR LA NESTINE
Élimination du βFGF
Phase de Différenciation
NEURONES SECRETANT DE
LA DOPAMINE ET DE LA
SEROTONINE
Sources : Nat. Biotechnol. 18, 675–679, 2000, NIH 2001
5
Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches adultes
Au sein des cellules souches adultes, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont les plus
étudiées à cause de leur potentiel thérapeutique
Définition
! Les CSH sont présentes dans la moelle osseuse de
mammifères, et sont à l’origine des composés
cellulaires du sang
CSH
Auto renouvellement
Différenciation
! Les CSH peuvent suivre différentes voies d’évolution:
! Division (auto renouvellement ou
différenciation)
! Sortie de la moelle osseuse vers la circulation
(ou l’inverse)
! Mort cellulaire programmée (apoptose)
! Après division, les CSH peuvent avoir 3 types
d’évolution possible:
! Développement en 2 cellules souches
supplémentaires (auto renouvellement)
! Différenciation en l’un des nombreux
composés cellulaires du sang
! Évoluer de manière équilibrée, avec une
cellule fille devenant une CSH, et l’autre se
différenciant en cellule mature du sang
Cellule souche
multipotente
Progéniteurs
lymphoïdes
Progéniteurs
myéloïdes
Cellules
polynucléaires
Cellules T
Érythrocytes
Cellules B
Monocyte/
Macrophage
Cellules NK
Plaquettes
Sources : NIH stem cell (2001), Jain (2006)
6
Potentiel non hématopoïétique des CSH
! De récentes études ont suggéré que les CSH pouvaient également contribuer à la formation de tissus non
hématopoïétiques, dont le muscle, le foie, les vaisseaux et la peau (Journal of Clinical Investigation 115, 326-338,
February 2005)
! De telles études ont ouvert la voie à l’utilisation possible des CSH en médecine régénératrice
! Cependant, ces résultats sont très controversés et nécessitent des investigations scientifiques approfondies
! Le développement des applications cliniques des CSH pour la régénération des tissus hématopoïétiques ou non
hématopoïétiques nécessite:
! Des progrès continus dans l’analyse des phénotypes et des propriétés fonctionnelles des CSH
! Une procédure d’isolation efficace des CSH
! Des approches expérimentales d’expansion et de manipulation de la culture de CSH
Problématiques liés aux CSH
! CSH sont difficiles à identifier
! Les scientifiques doivent identifier et utiliser plus de marqueurs de lignées spécifiques
! La difficulté d’analyses sur les CSH a contribué à deux problèmes de recherche confondus :caractériser
définitivement les CSH, ou les faire proliférer dans une boite de pétri
! Des progrès en recherche plus rapides sur la caractérisation et l’utilisation des CSH ne seront possibles que
si elles peuvent être cultivées en laboratoire (Nat Immunol 3: 323-328, 2002)
Source : Jain (2006), NIH (2001)
7
Études scientifiques soulignant la multi potentialité des cellules MAP
! Krause, D.S., et al. 2001. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell. Cell.
105:369–377.
! Pittenger, M.F., et al. 1999. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 284:143–147.
! C. S. POTTEN (ed.), Stem Cells, Academic Press, London 1997, p. 474;
! D. ORLIC, T. A. BOCK, L. KANZ, Hemopoietic Stem Cells: Biology and Transplantation, Ann. N. Y. Acad. Sciences,
vol. 872, New York 1999, p. 405
! M. F. PITTENGER, A. M. MACKAY, S.C. BECK et al., Multilineage Potential of Adult Human Mesenchymal Stem Cells,
Science 1999, 284, 143-147
! C. R. R. BJORNSON, R.L. RIETZE, B. A. REYNOLDS et al., Turning Brain into Blood: a Hematopoietic Fate Adopted
by Adult Neural Stem Cells in vivo, Science 1999, 283, 534-536
! V. OUREDNIK, J. OUREDNIK, K. I. PARK, E. Y. SNYDER, Neural Stem Cells - a Versatile Tool for Cell Replacement
and Gene Therapy in the Central Nervous System, Clinical Genetics 1999, 56, 267-278
! I. LEMISCHKA, Searching for Stem Cell Regulatory Molecules: Some General Thoughts and Possible Approaches,
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999, 872, 274-288
! H. H. GAGE, Mammalian Neural Stem Cells,
Science 2000, 287, 1433-1438
! D. L. CLARKE, C. B. JOHANSSON, J. FRISEN et al., Generalized Potential of Adult Neural Stem Cells, Science 2000,
288, 1660-1663
! G. VOGEL, Brain Cells Reveal Surprising Versatility, ibid., 1559-1561.
Source : (Jain 2006)
8
B
Applications
B.1
Applications à la peau
Annexes B – Applications à la peaupeau- Vue d’
d’ensemble
Marché des produits de thérapie cellulaire pour la peau
Analyse de marché
! Les produits de thérapie cellulaire pour la peau sont
développés sur 3 indications principales :
! Brûlures
! Cicatrisation
Marché
estimé
300 – 800 M$*
! Ulcères
! Les prévisions de vente du marché sont évaluées entre 300
and 800 million $
! Le marché actuel est estimé autour de 20 millions $
Hypothèse haute
Marché
actuel
20 M$
0
Hypothèse basse
200
400
600
800
1000
M$
*Les estimations de marché varient en fonction des sources
! Les raisons expliquant cet écart sont les suivantes:
! Approximativement 80% des plaies chroniques
peuvent être soignées par les médecins sans
formation supplémentaire grâce aux traitements
classiques dont les coûts avoisinent les 1€ par jour
! Jusqu’à aujourd’hui aucune compagnie d’assurance
européenne ne propose de prise en charge
! Les experts estiment que seulement 15 % des
patients souffrant de plaies chroniques sont disposés
à payer le traitement par elles-mêmes, même si une
rémission complète pouvait être prévue
Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis
11
Annexes B – Applications à la peaupeau- Vue d’
d’ensemble
Nombre de patients (monde)
Révision du potentiel de marché pour les produits de thérapie tissulaire de la peau
2 500 000
2 000 000
2 000 000
Hypothèse haute
hypothèse basse
1 500 000
1 000 000
10-20%
500 000
200 000/
400 000
10-15%
20 000/
60 000
Coût
moyen/traitement
2000€
0
Patients
totaux avec
des plaies
chroniques
Plaies
résistantes
aux
traitements
classiques
Patients avec
des plaies
résistantes et
prêts à payer
par eux-mêmes
une thérapie
cellulaire
Potentiel de marché
pour les produits
d’ingénierie tissulaire de
la peau
40 – 120 millions €
Source : ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis
12
Annexes B – Applications à la peau - Vue d’
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de la peau
Produits de thérapies cellulaires de la peau
(en fonction de l’origine des cellules)
Source des cellules
14
Nombre de produits
Analyse du portefeuille
Inconnue
Aucune
Autologue
Allogénique
12
1
2
10
! La majorité des produits sur le marché est d’origine autologue
8
7
! Ce domaine thérapeutique serait-il saturé?
4
0
! Il n’existe pas encore de traitement sur le marché ou
en développement à base de cellules xénogéniques
! Quelques produits en stades précliniques et aucune phase I en
cours:
6
2
! Le portefeuille actuel est composé de 19 produits dont la
majorité est déjà sur le marché
1
1
Préclinique
2
Phase II
4
1
Phase III
Sur le marché
Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis
13
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de la peau
Analyse géographique
Description du portefeuille
Israël (1)
5%
Produit d’ingénierie tissulaire
Produit basé uniquement sur des cellules
Belgique (1) 5%
Allemagne (1) 5%
Italie (3)
16%
Nombre de produits
7
France (1) 5%
USA (7)
37%
6
5
5
4
3
5
5
1
1
2
1
UK (3)
16%
Pays-Bas (2)
11%
0
2
Brûlure
Ulcère
Cicatrisation
Indication principale
Pays (nombre de produit)
% du total
14
d’ensemble
Description globale du portefeuille
Pathologies
Type de
cellules
Statut
0
PC
C
Pénétration du marché
M
1
2
3
4
5
CSA
Brûlures
Brûlures graves pouvant mettre en
péril le pronostic vital
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSE
CSA
Cicatrisation
Cicatrisation de blessures
classiques
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
Ulcères veineux induits par le
diabète
Aussi nommées plaies chroniques
Par définition, une plaie est dite
chronique quand elle ne guérit pas
au bout de 6 semaines
CSE
CSA
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
O : En recherche / PC : Préclinique / C : Clinique / M : Marché
CSE
15
Annexes B – Applications à la peau - Brû
Brûlure
Application (Peau) – Brûlures
Produits déjà sur le marché
Pays
Description
Coût moyen
du produit
! Autologue
Fidia Advanced
Biopolymers
! Italie
Integra
Life Sciences
! USA
Fidia Advanced
Biopolymers
Produit
! Hyalograft 3D
! Fibroblastes
! N/A
! TE
! Italie
! Integra artificial
skin
! TISSUEtech
autograft system
! Couches de collagène et de
silicone
! 4.9 €/cm²
! TE
! Autologue
! Fibroblastes & keratinocytes
! N/A
! TE
! Allogenique
Smith and
Nephew
! RU
Genzyme
Biosurgery
! USA
! Transcyte
! Fibroblastes
! 11.5 €/cm²
! TE
! Epicel
! Autologue
! Cellules de la peau
! 15.4 €/cm²
16
Annexes B – Applications à la peau - Brû
Brûlure
Application (Peau) – Brûlures (suite)
Produits en développement
Pays
Produit
Description
! Allogenique
Innogenetics
! Belgique
! LyphoDerm
Intercytex
! Israel
! RU
! GC-014
! ICX-SKN
R&D
! Facteurs de croissance
multiple augmentant la
croissance épithéliale
! Phase II
! Inconnu
! Inconnu
! Préclinique
! Allogenique
! Remplacement de la peau
à suturer in situ pour
initier la cicatrisation
! Préclinique
! Lysat de
keratinocytes
! TE
Gamida Cell
Mode d’action
! Fibroblastes
! TE
17
Annexes B – Applications à la peau - Cicatrisation
Application (Peau) – Cicatrisation
Pays
Fidia Advanced
Biopolymers
Innocoll
GmbH
Produit
Description
! autologue
! Italie
! Laserskin
! Keratinocytes
! TE
! Allemagne
! Collatamp
! Matrice de collagène couverte
avec des composés bioactifs
spécifiques
! TE
Organogenesis
Laboratoire
Genevrier
! USA
! FortaFlex
! France
! Epibase
! Patch de collagène
! TE
! Autologue
! Keratinocytes
18
Annexes B – Applications à la peau - Cicatrisation
Application (Peau) – Cicatrisation (suite)
Pays
Produit
Nature
Gamida Cell
Intercytex
! Pays-Bas
! Israel
! RU
! Allox
! GC-014
! ICX-SKN
R&D
! Phase II
! TE
! Cellules de peau
secrétant des facteurs
de croissance
endogènes
! Inconnu
! Inconnu
! Préclinique
! Allogenique
! Remplacement de la
peau à suturer in situ
pour initier la
cicatrisation
! Préclinique
! Allogenique
IsoTis
Mode d’action
! Cellules de peau
! Fibroblastes
! TE
19
Annexes B – Applications à la peau – Ulcè
Ulcères veineux induits par le diabè
diabète
Application (Peau) – Ulcères veineux induits par le diabète
Pays
! Italie
Fidia Advanced
Biopolymers
! Italie
Fidia Advanced
Biopolymers
! Italie
Novartis/
Organogenesis
Nature
Coût moyen
des produits
! Autologue
Fidia Advanced
Biopolymers
Smith and
Nephew
Produit
! Hyalograft 3D
! Fibroblastes
! N/A
! TE
! Autologues
! Laserskin
! Keratinocytes
! N/A
! TE
! TISSUEtech
autograft system
! Autologues
! N/A
! TE
! Allogenique
! RU
! Dermagraft
! Fibroblastes
! 10.5 €/cm²
! TE
! Allogenique
! USA
! Apligraf
! 20.85 €/cm²
! TE
20
diabète
Application (Peau) – Ulcères veineux induits par le diabète (suite)
Produits déjà sur le marché (suite)
Pays
Curative
Health
Services
Produit
Nature
! Autologue
! USA
! Procuren
! Extraits de plaquettes
! TE
IsoTis
! Pays Bas
! EpiDex
Ortec
! USA
! OrCell
! Autologue
! Cellules de follicule pileux
! Allogenique
! Keratinocytes & fibroblastes
! TE
21
diabète
Application (Peau) – Ulcères veineux induits par le diabète (suite)
Pays
Innogenetics
! Belgique
Produit
! LyphoDerm
Nature
! Lysat de kératinocytes
allogenique
! TE
Intercytex
! UK
! ICX-PRO
! Fibroblastes
allogéniques
! TE
Mode d’action
R&D
! Facteurs de croissance
multiple améliorant la
formation de l’épithélium
! Phase II
! Fibroblaste humains dans
une matrice de gel de
fibrine
! Phase III
22
Annexes B – Applications à la peau – Analyse coû
coût-efficacité
efficacité
En dépit du fort coût des traitements, les thérapies cellulaires montre un meilleur rapport coûtefficacité grâce un meilleur taux de guérison que les traitements conventionnels
Analyse coût-efficacité des traitements concernés
Exemple de coût de traitement (ulcère)
Coût annuel du
matériel
Conventionnel
Dermagraft®
Coût annuel par
patient traité
Coût moyen par
ulcère guéri
Commentaires
! ~ 350 €
! ~ 7 230 €
! ~ 8 640 €
! Les traitements
conventionnels tels que les
bandages de gaze ont des
coûts très bas
! ~ 2 800 €
! ~ 8 300 €
! ~ 8 150 €
! Dermagraft apporte un
meilleur taux de guérison
en un temps plus court
! Les bases scientifiques concernant les données de coût d’efficacité des traitement d’ingénierie tissulaire pour les ulcères de la peau sont
encore faibles, mais les produits actuels semblent démontrer leur efficacité. En raison du fort coût associé à cette thérapie, celle-ci est
souvent recommandée par un grand nombre d’auteurs comme thérapie de seconde intention pour les plaies sévères et récalcitrantes
Source : IPTS (oct 2003), Allenet et al. (2000), Bionest Analysis
23
Annexes B – Applications à la peau – Enjeux
Les défis pour les traitements cellulaire de la peau
Inconvénients majeurs des produits de thérapie
cellulaire pour la peau
Amélioration en cours de développement
! Amélioration de la durée de conservation
! Plus fragile que la peau
! Ne ressemble pas à de la peau
! Nécessitent d’être appliqués plusieurs fois sur la plaie
! Ne se vascularise pas et entraine des risques d’infections
! Cultiver des cellules allogéniques ou autologues prend du
temps et est complexe
! Ils sont chers à fabriquer
! Durée de conservation relativement courte
! La cryopréservation apparaît de nos jours comme
une manière efficace d'améliorer la conservation des
produits (plus de 6 mois), mais implique que les
médecins aient (ou acquièrent) l'équipement
approprié, et appliquent des procédures complexes
de décongélation avant chaque utilisation
! Réduction des coûts
! La clef pour réduire les coûts est d’augmenter
l’échelle de production et de l’automatiser
! Cependant, ces développement sont subordonnés à
l’utilisation à grande échelle des produits de thérapie
cellulaire et tissulaire par les médecins
! À long terme, l'amélioration de la matrice extracellulaire est capitale
! Couches dermiques composées entièrement de tissu humain
! Substituts de peau qui sécrètent un mélange de cytokines et de facteurs de croissances qui
optimisent la guérison
! Produits vecteurs de thérapie génique ou spécialisés pour un type de plaie spécifique
Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain (2006), Bionest Analysis
24
Annexes B – Applications à la peau – Faisabilité
Faisabilité/Attractivité
/Attractivité
Les produits de thérapie cellulaire pour la peau ont été les premiers développés et l’accès au
marché réclame maintenant un haut niveau d’innovation
Position stratégique des applications pour la peau
+
Facteurs jouant sur le
positionnement stratégique
Peau
Faisabilité
! Les produits ne sont généralement pas
remboursés
! Environ 15 produits sur le marché
! Peu de patients éligibles pour le traitement
! Pression concurrentielle forte des
thérapies traditionnelles
-
Attractivité
+
25
B.2
Applications cardiovasculaires
Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Vue d’
d’ensemble
Marché des produits de thérapie cellulaire des maladies cardiovasculaires (MCV)
Analyse de marché
! Selon des évaluations de l’OMS, 16.7 millions de personnes dans le monde sont touchés par une maladie cardiovasculaire (MCV) tous les ans
! C’est presque 29% des décès annuels totaux
! 80% des cas sont répertoriés dans les pays à faible et moyen revenu
! D’ici 2020, les pathologies et les attaques cardiaques deviendront la principale cause de mortalité et d’incapacité dans le monde avec un
nombre de morts pouvant dépasser les 20 millions par an. (OMS, septembre 2004)
! En 2001, environ 4 600 transplantations cardiaques ont été réalisées en Europe et aux USA, dont 1 900 en Europe
! Environ 3 millions d’opérations cardiaques sont effectuées chaque année aux USA. Selon l’association américaine du cœur, 5 millions
d’américains auront des attaques cardiaques en 2006 et le coût global de traitement de ces patients sera compris entre 20 et 50 milliards de
$ par an
! D’un point de vue clinique, la moitié de cette population est candidate à un traitement par thérapie cellulaire
! Il n'y a actuellement aucun produit de thérapie cellulaire sur le marché pour les MCV
! Des produits sont actuellement en cours de développement pour les applications suivantes:
! Athéroscléroses
! cardiomyopathie ischémique
! Insuffisance cardiaque
! Infarctus du myocarde
! Fibrillation ventriculaire
Source : WHO, Cardiovascular Disease Prevention and Control, IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain 2006, Bionest Analysis
27
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de MCV
Produits de thérapie cellulaire pour les MCV
(en fonction de la source des cellules)
9
Nombre de produits
8
7
! Il y a actuellement 13 produits de thérapie cellulaire
en développement pour les applications sur les MCV
Source des cellules
1
! La plupart des produits sont au stade
préclinique
Inconnue
Autologue
Allogénique
6
! La majorité des produits sont basés sur des cellules
autologues, parfois non musculaires
5
4
5
! 5 produits sont en développement sans indication
définie pour le moment
3
2
1
3
2
0
Préclinique
Phase I
1
1
Phase II
Phase III
28
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de MCV
6
Israël (1) 8%
Japon (1) 8%
Nombre de produits
RU (1) 8%
5
Produit d’ingénierie tissulaire
Produit basé uniquement sur des cellules
4
3
5
2
1
USA (10) 76%
1
0
Pays (nombre de produits)
% du total
2
2
2
1
Athéro- Fibrillation Insuffisance Infarctus Cardiomyo
Non
pathie
sclérose ventriculaire cardiaque
du
spécifié
myocarde ischémique
29
d’ensemble
Description globale du portefeuille
Infarctus du myocarde
Attaque cardiaque, due à
un manque d’irrigation
sanguine du tissue
musculaire cardiaque
Athérosclérose
Statut
0
PC
C
CSE
CSA
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSE
Processus causant un
bouchage progressif des
artères, et qui est un
facteur de risque pour
l’infarctus du myocarde
Fibrillation ventriculaire
Impulsion électriques
anormales provoquant des
contractions erratiques du
ventricule
CSA
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSE
CSA
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
M
O : Stade de recherche / PC : Préclinique / C : Clinique / M : Marché
Type de
cellules
Pathologies
30
Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Infarctus du myocarde
Application (MCV) – Infarctus du myocarde
Produits en development
Pays
Produit
Bioheart
! USA
! MyoCell
Osiris
Therapeutics
! USA
! OTI-020
Nature
! Myoblastes
squelettiques
autologues
! Allogenique
! Cellules souches
mésenchymateuses
Mode d’action
R&D
! Régénération du
muscle
! Phase III
! Régénération du
muscle par injection IV
de cellules cardiaques
! Phase I
31
Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Athé
Athérosclé
rosclérose
Application (MCV) – Athérosclérose
Pays
Humacyte
! USA
Produit
! arterial grafts
Nature
! Autologue
! Artères
Mode d’action
! Utilisé chez les patients
avec une maladie des
artères coronaires non
éligibles pour une
procédure de greffe
coronaire par by-pass
R&D
! Préclinique
32
Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Fibrillation ventriculaire
Application (MCV) – Fibrillation ventriculaire
Pays
Bioheart
! USA
Produit
! BioPace
Nature
! Autologue
! Cellules musculaires
Mode d’action
! Les cellules sinoatriales sont
cultivées avant réinjection
afin d’augmenter les
composés de pompage du
coeur
R&D
! Préclinique
33
d’ensemble
Description globale du portefeuille (suite)
Cardiomyopathie ischémique
Forme de cardiomyopathie
causée par un manque
chronique d’oxygène au
niveau du muscle cardiaque
Statut
0
PC
C
CSE
CSA
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSE
Insuffisance cardiaque
CSA
Le cœur perd sa capacité à
pomper efficacement le sang
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
M
O : Stade de recherche / PC : Préclinique
C : Clinique / M : Marché
Type de
cellules
Pathologies
34
Annexes B – Applications Cardiovasculaires - Isché
Ischémie
Application (MCV) – Ischemie
Pays
Genzyme
(Myosix)
Produit
! USA
! cardiovascular
cell therapy
! USA
! diabetic circul
stem cells
Nature
! Autologue
! cardiomyocytes
! Allogenique
Aastrom
Biosciences
! Cellules progénitrices
dérivées de la moelle
osseuse
Mode d’action
R&D
! Les cardiomyocytes sont
cultivés et transplantés
dans des tissus
endommagés et
remplacent le muscle
cardiaque pour restaurer
la fonction cardiaque
après une attaque
! Phase II
! Traitement de l’ischémie
causée par les maladies
vasculaires et le diabète
! Phase I
35
Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Insuffisance cardiaque
Application (MCV) – Insuffisance cardiaque
Produits en cours de développement
Pays
Produit
Nature
! Autologue
Angiogene
Pharmaceuticals
! RU
! CHF gene therapy
! Cellules
progénitrices
! Thérapie génique
Osiris
Therapeutics
! Allogenique
! USA
! OTI-020
! Cellules souches
mésenchymateuses
! Autologue
Gamida Cell
! Israel
! GC-011
! Cellules
progénitrices
Mode d’action
R&D
! Les précurseurs
musculaires cardiaques
sont chargés avec une
construction génique
stimulant la croissance
des vaisseaux sanguins
! Préclinique
! Promotion de la
régénération
musculaire par injection
de cellules cardiaques
! Préclinique
! Restauration des
fonctions cardiaques
par régénération
musculaire
! Préclinique
36
Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Indications non spé
spécifié
cifiées
Application (MCV) – Indications non spécifiées
Produits en cours de développement
Pays
Produit
! USA
! human muscle
cells
Neuronyx
! USA
! cardiovascular
therapy
ViaCell
! USA
! cardiac stem
cell therapy
! Japon
! cardiovascular
therapy
! USA
! adipose stem
cells
GenVec
AnGes MG
Nature
! Allogenique
! Myoblastes
squelettiques
! Allogenique
! Cellules de la
moelle osseuse
! Allogenique
! Cellules de
cordon ombilical
! Inconnu
! Autologue
Cytori
Therapeutics
! Cellules souches
dérivées des
adipocytes
Mode d’action
R&D
! Reconstruction du muscle
cardiaque
! Phase I
! Faciliter la régénération d’un
nouveau tissu cardiaque en
remplacement du tissu
endommagé
! Préclinique
! Régénération du muscle
cardiaque
! Préclinique
! Inconnu
! Préclinique
! Augmenter la densité
capillaire et la
vascularisation musculaire
! Préclinique
Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis
37
Annexes B – Applications Cardiovasculaires - Enjeux
Enjeux pour le développement de produits de thérapie cellulaire pour les MCV
Enjeux pour le développement clinique
! Trouver les financements adéquats
! Avoir accès à un grand nombre de patients afin de faciliter
l’inclusion
! Assurer la participation d’une large équipe médicale à l’étude
! Faciliter les interactions entre les équipes médicales et les
sociétés promotrices d’essais cliniques afin d’éviter le manque
de confiance mutuel
Enjeux sur la source des cellules
! Il a été montré que les myoblastes peuvent induire des effets
secondaires sérieux sur le rythme cardiaque qui pourraient
limiter le future développement des produits de thérapie
cellulaire utilisant de telles cellules
! Les cellules souches de moelle osseuse portent d’importantes
promesses
! Elles peuvent être facilement mobilisées et prélevées
dans la circulation sanguine
! Elles peuvent se transdifférencier
! Elles peuvent être injectées aux patients ayant subi
une attaque cardiaque afin de restaurer les fonctions
musculaires (les protocoles seront moins invasifs
que la chirurgie à coeur ouvert)
! Cependant, 2 enjeux majeurs persistent avec cette approche
! Confirmer les capacités de transdifférenciation
! Développer des outils appropriés pour complètement
caractériser les cellules injectées
38
Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Faisabilité
/Attractivité
Les protocoles de thérapie cellulaire développés pour les MCV démontrent pour le moment une
efficacité discutable, provenant en partie de difficultés à trouver des sources correctes de cellules
Position stratégique de l’application MCV
+
Faisabilité
Facteurs influençant le position
stratégique
! Protocoles cliniques lourds, nécessitant
de grands nombres de patients
MCV
! La meilleure source de cellules n’est
toujours pas définie
-
Attractivité
+
39
B.3
Application au foie/pancréas
Annexes B – Applications au foie/pancré
foie/pancréas – Vue d’
d’ensemble
Marché pour les produits de thérapie cellulaire du foie et du pancréas
Foie
Pancréas
! La mortalité par hépatites devraient dépasser celle du SIDA en
2010
! Environ 4 millions d’individus aux US sont infectés par le virus de
l’hépatite C et 15% d’entre eux vont développer une cirrhose
dans les 10 à 20 prochaines années
! Le virus de l’Hépatite C est actuellement responsable de 10 000
décès par an, ce chiffre devant arriver vers 30 000 dans les 10 à
15 prochaines années
! Environ 4 800 greffes de foies sont réalisées chaque année en
Europe, et 5 200 aux États-unis
! Environ 150 millions de personnes souffrent de diabète
actuellement dans le monde
! Ce chiffre devrait passer à 240 millions d’ici à 2010
! Le nombre de diabétiques aux États-unis est estimé autour de 17
millions, dont la moitié n’est pas diagnostiquée
! Le coût du diabète pour le système de santé US est proche des
100 milliards de $ par an
! Environ 500 greffes de pancréas sont réalisées chaque année en
Europe, et 880 aux États-unis
! Il n’y a actuellement pas de produit de thérapie cellulaire pour le foie ou le pancréas
actuellement sur le marché
! Des produits sont en développement sur les indications suivantes
! Insuffisance hépatique
! Hépatite
! Diabète
Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain 2006, Bionest Analysis
41
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le foie et le pancréas
Produits de thérapie cellulaire pour le foie et le pancréas
12
Source des cellules
Nombre de produits
10
8
6
Xénogenique
Inconnue
Autologue
Allogénique
1
2
! Il y a actuellement 13 produits de thérapie cellulaire pour le
foie et le pancréas en recherche préclinique ou en
développement clinique précoce
! L’approche la plus développée repose sur des cellules
allogéniques
! 2 produits pour les insuffisances pancréatiques sont basés sur
des cellules d’îlots de Langerhans de porc (1 est en phase I)
! Globalement, les produits sont à un stade précoce de
développement
3
4
2
4
1
0
Préclinique
Phase I
2
Phase II
Source : Pharmaprojects (June 2006), IPTS (Oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis
42
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le foie et le pancréas
8
Australie (1)
7%
Israël (1)
8%
Corée du Sud (1)
8%
RU (1)
8%
Nombre de produits
7
Canada (1)
8%
États-Unis (8)
61%
Produits d’ingénierie tissulaire
Produits basés uniquement sur des cellules
6
2
5
4
3
2
5
1
3
1
2
0
Diabète
% du total
Insuffisance
hépatique
Hépatite
43
d’ensemble
Description générale du portefeuille
Statut
0
PC
C
CSE
Insuffisance hépatique
CSA
État où le foie ne peut plus
fonctionner normalement
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSE
Hépatite
CSA
Inflammation du foie,
souvent causée par un
virus
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSE
Diabète
Maladie conduisant à un
déficit de production de
l’insuline
CSA
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
M
O : Stade de recherche / PC : Préclinique / C : Clinique / M : Marché
Type de
cellules
Pathologie
44
foie/pancréas – Insuffisance hé
hépatique
Application (Foie) – Insuffisance hépatique
Pays
Produit
Nature
! Allogenique
StemCells
Gamida Cell
! USA
! Inconnu
! Israël
! GC-012
! Cellules humaines
greffant le foie
(hLEC)
! Inconnu
! Allogenique
Vital Therapies
! USA/Chine
! ELAD
! Lignées cellulaires
d’hépatocytes
! TE
Mode d’action
R&D
! Population d’équivalent de
cellules souches hépatiques
humaines cultivées enfin
de reformer un foie
endommagé
! Préclinique
! Inconnu
! Préclinique
! Filtration sanguine
extracorporelle sur des
cellules hépatiques
! Phase II
45
foie/pancréas - Hépatite
Application (Foie) – Hépatite
Pays
Produit
Nature
! Autologue
NeoProbe
Chromos
Molecular
Systems
Green Cross
! USA
! Activated cellular
therapy
! Cellules immunitaires
dirigées contre
l’hépatite
! Autologue
! Canada
! Corée du
sud
! HBV CTL therapy
! Lymphocytes T
cytotoxiques
! Autologue
! HBV CTL therapy
! Lymphocytes T
cytotoxiques
Mode d’action
R&D
! Cellules de l’immunité
virale activées et
multipliées ex vivo
avant réinjection
! Préclinique
! Les cellules réactives
au virus de l’Hépatite
B (HBV) sont activées
et multipliées ex vivo
avant réinjection
! Préclinique
! Les cellules réactives
à l’HBV sont activées
et multipliées ex vivo
avant réinjection
! Préclinique
46
foie/pancréas - Diabè
Diabète
Application (Pancréas) – Diabète
Pays
Produit
Nature
! Allogenique
Ixion
Biotechnology
! USA
! IxSC-1
StemCells
! USA
! ß-islet stem cells
! Cellules souches
pancréatiques
VistaGen
! USA
! diabetes therapy
! Inconnue
! Cellules d’îlots de
Langerhans
! Allogenique
! Xenogenique
MicroIslet
! USA
! MicroIslet-P
! Cellules d’îlots bêta
de porc
Mode d’action
R&D
! Les cellules d’îlot sont
dérivées de cellules
souches pour initier la
régénération du
pancréas
! Préclinique
! Régénération in vivo
des îlots bêta
! Préclinique
! Inconnu
! Préclinique
! Restauration de la
fonction pancréatique
par micro encapsulation
de cellules porcines
d’îlots bêta
! Préclinique
47
foie/pancréas - Diabè
Diabète
Application (Pancréas) – Diabète (suite)
Produits en développement (suite)
Pays
AmCyte
! USA
Produit
Nature
! islet replacement
therapy
! Allogenique
! Cellules d’îlots
encapsulées
! Allogenique
ReNeuron
Living Cell
Technologies
! RU
! ReN002
! Cellules souches
pancréatiques
! Xenogenique
! Australie
! DiabeCell
! Cellules de pancréas
de porc
Mode d’action
R&D
! Thérapie de
remplacement d’îlots
encapsulés pour le
traitement du diabète
de type I
! Phase II
! Lignées de cellules
immortalisées de
manière conditionnelle
pour la restauration des
fonctions pancréatiques
! Préclinique
! Restauration des
fonctions pancréatiques
après injection
! Phase I
Source : Pharmaprojects (June 2006), IPTS (Oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis
48
foie/pancréas – Enjeux
Enjeux pour les produits de thérapie cellulaire du foie ou du pancréas
Barrières scientifiques et techniques communes
! Vascularisation des zones organiques réparées
! Contrôle de la structure 3D des organes et implants
! Coordination fonctionnelle des différents types cellulaires
! Type et source des cellules employées
! Aspects logistiques (ex: durée de stockage des produits, temps
nécessaire à la mise en place des protocoles de production)
! Applications cliniques, résultats, sécurité et efficacité
Pancréas
Foie
! Production des cellules de foie en quantité, qualité et avec une
activité physiologique acceptable
! Culture de cellules de foie en maintenant leur activité
physiologique
! Concept approprié de bio réacteur
! Les thérapies cellulaires du diabète doivent apporter un progrès
par rapport aux thérapies déjà établies, basées sur l’insuline
! Prix
! Confort
49
foie/pancréas – Faisabilité
/Attractivité
D’importantes barrières techniques limitent l’obtention de produits cellulaires totalement
fonctionnels qui supportent la comparaison face aux thérapies déjà existantes pour promouvoir
le développement rapide du remplacement d’organes
Position stratégique des applications au foie et au pancréas
+
Facteurs influençant la position
stratégique
Faisabilité
! Marché atone
Pancréas
! Peu de patients éligibles
! Forte pression concurrentielle de la part
des traitements traditionnels (par
exemple pour le diabète)
Foie
-
Attractivité
+
50
B.4
Applications au cancer
Annexes B – Applications au cancer – Vue d’
d’ensemble
Marché pour les produits de thérapie cellulaire du cancer
Marché de la thérapie du cancer
Les cellules souches comme remède au cancer
! De nombreuses technologies de thérapie cellulaire
peuvent être utilisées pour le traitement du cancer
! Environ 13 millions de cas de cancer devraient être
diagnostiqués dans le monde en 2006
! Le marché mondial des médicaments devrait s’élever à
environ 14.3 milliards de $ en 2006
! Il devrait passer à 26.4 milliards de $ en 2007, et
40 milliards en 2012
! Remplacement de cellules suite à une
chimiothérapie
! Cellules génétiquement modifiées pour secréter
des agents anti-cancéreux
! Vaccins anti-cancéreux basées sur des cellules
(immunothérapie)
! Thérapie basée sur des cellules cytotoxiques
! Actuellement, l’approche par immunothérapie est
intensément développée dans le monde
Source : UKSCI (Nov 2005), Jain (2006), Bionest estimates
52
B.4a
Application au cancer
Immunothérapie
Annexes B – Application au cancer – Immunothé
Immunothérapie – Vue d’
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits d’immunothérapie cellulaire du cancer
Produits d’immunothérapie thérapie cellulaire anti-cancéreuse dans
le monde (en fonction de la source des cellules)
! Il y a actuellement 53 produits en développement
pour le traitement du cancer par immunothérapie
30
Nombre de produits
25
10
5
! Les approches les plus développées reposent sur
des cellules autologues (plus de 50% des produits)
Source des cellules
2
Inconnue
Autologue
Allogénique
20
15
! Cellules immunitaires réinjectées au
patient après stimulation
! Cellules tumorales utilisées pour stimuler
le système immunitaire
15
4
! La majorité des produits est en phase II
4
! 2 produits sont déjà sur le marché, et 1 est proche
d’être commercialisé
8
8
7
2
0
Préclinique
Phase I
1
Phase II
Phase III
Enregistrement
1
1
Marché
54
d’ensemble
% du total
Autriche (1)
Australie (2)
2%
Canada (1) 2%
4%
Danemark (1) 2%
France (1) 2%
Allemagne (3) 6%
Italie (2) 4%
RU (6)
11%
Etats-Unis (36)
67%
55
d’ensemble
12
Produits basés sur thérapie génique ex vivo
Produits basés sur des cellules non modifiées génétiquement
4
8
3
6
4
2
1
1
1
1
1
2
3
1
5
4
1
2
4
1
ct
cé
al
m
G
ie
é
ch ly
n
ro m p éra
ni h
qu oc l
e yt
ai
re
C
no an
n ce
à r d Fo
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C etit u p ie
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Ly
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ph pe r el on
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H le n
od s
gk
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M
n
él
an
om
e
M
yé
lo
m
e
O
va
ire
s
Pa
nc
ré
as
Pé
rit
on
éa
l
Pr
os
ta
te
Re
in
2
2
Le
u
Se
in
C
er
Ve
ss
ie
0
1
ve
au
1
4
6
C
ol
or
e
2
SN
C
Nombre de produits
10
Indication primaire
56
d’ensemble
Therapie
Immunothérapie
Utilisation du système
immunitaire pour éliminer
le cancer
Type de
cellules
Statut
0
PC
C
M
CSE
CSA
Cellules
différenciées
O : Stade de recherche
PC : Préclinique
C : Clinique
M : Marché
57
Immunothérapie
Application (Cancer) – Immunothérapie
Pays
Abiogen
! Italie
Produit/
Indication
! ABIO-05/01
! Cancer péritonéal
! NHL vaccine
Accentia
BioPharmaceuticals
! USA
Antigenics
! USA
Argos
Therapeutics
! USA
! Lymphome non
hodgkinien
cytotoxiques
! Autologue
! Cellules B
! Autologue
! Cancer du rein
! Cellules cancéreuses
! RNA-loaded DC
vaccine
! Autologue
! Mélanome
! Autriche
! Allogenique
! Vitespen
! NovaCaps
Austrianova
Nature
! Cancer du
pancréas
! Cellules dendritiques
(DC)
Mode d’action
R&D
! Induction de cytotoxicité
anti-tumorale
! Phase II
! Vaccin anti-cancéreux à
base de cellules B du
patient immortalisées
! Phase III
! Peptides immunogéniques
dérivés des cellules
cancéreuses du patient
! Phase III
! DC pulsées avec des
ARNm amplifiés à partir de
cellules cancéreuses
! Phase II
! Cytotoxicité anti tumorale
induite par le cytochrome
! Phase II
! Allogenique
! Lignées cellulaires
! Transfert de gènes
ex vivo (GT)
58
Immunothérapie
Application (Cancer) – Immunothérapie (suite)
Pays
AVAX
Technologies
! USA
AVAX
Technologies
! USA
AVAX
Technologies
! USA
AVAX
Technologies
! USA
Produit/
Indication
Nature
! H-Vax
! Autologue
! Cancer du foie
! Cellules tumorales
! L-Vax
! Cancer du poumon
non à petites cellules
! Autologue
! M-Vax
! Autologue
! Mélanome
! P-Vax
! Autologue
! Cancer des ovaires
! Autologue
BioVex
! RU
! ImmunoVEX tri-melan
! Mélanome
! Cellules
dendritiques
! GT
Mode d’action
R&D
! Stimulation du système
immunitaire par des
! Phase II
immunitaire par des
! Préclinique
immunitaire par des
! Marché
immunitaire par des
! Phase II
! Réponse immunitaire
contre les tumeurs solides
initiée par des DC
contenant des antigènes
spécifiques
! Phase II
59
Immunothérapie
Pays
Produit/
Indication
! GVAX
Cell Genesys
! USA
! Cancer de la
prostate
! cancer vaccine
CellGenix
Corixa
! Allemagne
! USA
! Cancer de la
prostate
! Melanoma
vaccine
! Mélanome
Dendreon
! USA
! USA
! autologue or
allogenique
! Allogenique
! DC
! Allogenique
! telomerase
vaccine
! Source inconnue
! Cancer (général)
! GT
! FavId
Favrille
Nature
! Lymphome non
Hodgkinien
! Autologue
! Cellules B
Mode d’action
R&D
! Lignées de cellules tumorales
transfectées avec le GM-CSF
stimulant la réponse
immunitaire après réinjection
! Phase III
! Stimulation immunitaire par
des DC chargées de peptides
tumoraux
! Préclinique
! Lysats de 2 types de cellules
de mélanome humain,
combiné au Detox
! Marché
! Vaccin à télomérase utilisant
la technologie des cadres de
lecture alternatifs
! Préclinique
! Immunostimulation par des
cellules B portant des
antigènes tumoraux
! Phase III
60
Immunothérapie
Pays
Generex
! Canada
Produit/
Indication
! AE-37
! Autologue
! Cancer du sein
! Cellules T
! MyVax
Genitope
Geron
! USA
! USA
! Lymphome non
Hodgkinien
IDM Pharma
! USA
! USA
! Autologue
! Cellules B
! TVAX
! Autologue
! Cancer de la
prostate
! DC
! IDM-2 (Bexidem)
IDM Pharma
Nature
! Cancer de la
vessie
! IDD-5 (Collidem)
! Cancer colorectal
! GT
! Autologue
! Monocytes
! Autologue
! DC et lysat de
cellules tumorales
Mode d’action
R&D
! Vaccin stimulant les cellules
T helper qui ciblent HER2NEU
! Phase I
! Cellules B + protéines
idiotypiques recombinantes
de KLH & GM-CSF
spécifiques du patient
! Phase III
! Cellules T de patients
activées afin de détruire les
cellules exprimant la
télomérase
! Phase II
! Thérapie par des cellules
tueuses activées par
macrophage (MAK)
! Phase III
! Coculture de DC & de lysats
de cellules tumorales pour
une large stimulation du
système immunitaire du
patient
! Phase II
61
Immunothérapie
Pays
Produit/Indication
! IDM-4
IDM Pharma
! USA
IDM Pharma
! USA
IDM Pharma
! USA
IDM Pharma
! USA
Immune
Response
! USA
! Leucémie lymphoïde
chronique
! IDD-3 (Uvidem)
Nature
! Autologue
! Monocytes
! Autologue
! Mélanome
! DC et lysats de
cellules tumorales
! IDM-1 (Osidem)
! Autologue
! Cancer des ovaires
! Monocytes
! IDD-1 (Eladem)
! Autologue
! Cancer de la prostate
! DC
! TGF-ß antisense
therapy
! Allogenique
! Cancer du poumon non
à petites cellules
! Cellules
cancéreuse
! GT
Mode d’action
R&D
! Thérapie basée sur les
MAK en combinaison avec
un anticorps anti-CD20
! Phase II
! Coculture de DC et de
lysats de cellules
tumorales
! Phase II
! Thérapie basée sur les
MAK en combinaison avec
un anticorps monoclonal
humanisé anti HER2-NEU
! Phase II
! Combinaison de DC avec
l’antigène spécifique de
prostate (PSA)
! Phase II
! Blocage de l’expression de
TGF-ß par un gène
antisens inséré dans les
cellules tumorales
! Phase II
62
Immunothérapie
Pays
Innate Pharma
! France
Produit/
Indication
! Innacell
gamma-delta
! Cancer du rein
! OncoVAX
Intracel
! USA
! Cancer
colorectal
! INGN-225
Introgen
Therapeutics
! USA
MaxCyte
! USA
! Cancer du
poumon à
petites cellules
! MXCTH-1705B
! Cancer du sein
! nsclc therapy
MaxCyte
! USA
! Cancer du
poumon non à
petites cellules
Nature
! Autologue
! Cellules Tγδ
! Autologues
! Autologue
! GT
! Allogenique
! DC et lysat de
cellules tumorales
! Allogenique
! DC et lysat de
cellules tumorales
Mode d’action
R&D
! Amplification de cellules Tγδ
par IPH1101 avant réinjection
! Phase II
! Cellules tumorales traitées
par enzyme et irradiées
combinées à un stimulateur
immunitaire dérivé du BCG
! Enregistré
! Cellules tumorales du patient
transfectées avec p53 afin de
limiter la progression
tumorale
! Phase II
! DC chargées avec un lysat
complet de cellules tumorales
! Préclinique
! Préclinique
63
Immunothérapie
Pays
MaxCyte
! USA
Produit/
Indication
! melanoma
therapy
! Mélanome
MaxCyte
MediGene
MithraGen
MolMed
! USA
! Allemagne
! USA
! Italy
! RCC therapy
! Cancer du rein
Nature
! Allogenique
! DC & cellules
tumorales
! Allogenique
! DC et cellules
tumorales
! Melanoma
gene therapy
! Autologue
! Mélanome
! GT
! MithraVax
! Autologue
! Cancer
(général)
! DC
! MAGE-3-TK
cancer vaccine
! Autologue
! Mélanome
! GT
! GT
! Cellules T
Mode d’action
R&D
! Préclinique
! Préclinique
! Cellules tumorales du patient
transfectées avec des vecteurs
d’expression de molécules
immunostimulantes
! Phase II
! Présentation antigénique
améliorée par les molécules de
CMH I et II
! Préclinique
! Stimulation immunitaire
sélective par les cellules
tumorales
! Phase II
64
Immunothérapie
Pays
Morphogenesis
Nemod
Biotherapeutics
NewLink
Genetics
NewLink
Genetics
! USA
! Allemagne
! USA
Produit/
Indication
! ImmuneFx
! Cancer du SNC
! Autologue
! NemodDC
! Allogénique
! Cancer (général)
! DC
! Breast cancer
vaccine
! Cancer du sein
! lung cancer
vaccine
! USA
Nature
! Cancer du
poumon non à
petites cellules
! Allogenique
! Cellules
tumorale
! GT
! Allogenique
! Cellules
tumorale
! GT
Mode d’action
R&D
! Les cellules immunitaires sont
activées pour détruire les cellules
tumorales
! Préclinique
! Les DC sont chargées avec des
antigènes spécifiques de la
maladie afin d’initier la réponse
immunitaire
! Préclinique
! Lignées cellulaires HAB-1 & HAB-2
transfectées avec le gène de
l’alpha(1,3) galactosyltrans-ferase
! Phase II
! Lignée de cellules NSCLC
transfectée avec le gène de
l’alpha(1,3)galactosyltrans-ferase
! Phase II
65
Immunothérapie
Pays
NewLink
Genetics
NewLink
Genetics
! USA
! USA
NewLink
Genetics
! USA
Northwest
Biotherapeutics
! USA
Northwest
Biotherapeutics
! USA
Produit/
Indication
Nature
! melanoma
therapy
! Allogenique
! Mélanome
! GT
! pancreatic cancer
vaccine
! Allogenique
! Cancer du
pancréas
! GT
! prostate cancer
therapy
! Allogenique
! Cancer de la
prostate
! GT
! DCVax-Brain
! Autologue
! Glioblastome
! DC
! DCVax-prostate
! Cancer de la
prostate
! Autologue
! DC
Mode d’action
R&D
! Lignée de cellules de mélanome
! Préclinique
! Lignée de cellules de pancréas
! Préclinique
! Lignées de cellules HAP-1 & HAP2 transfectées avec le gènede
! Phase II
! DC de patients chargées avec des
peptides spécifiques du
glioblastome
! Phase II
! DC de patients chargées avec des
antigènes de membrane
spécifiques de la prostate
! Phase III
66
Immunothérapie
Pays
Onyvax
! RU
Onyvax
! RU
Onyvax
! RU
Produit/
Indication
! RU
Onyvax
! RU
! Inconnu
! Inconnu
! Préclinique
! Inconnu
! Inconnu
! Préclinique
tumorales inactivées
modifiées pour initier la
réponse immunitaire
! Phase II
! Inconnu
! Préclinique
! Cancer colorectal
! Myelome
! Onyvax-O
! Cancer ovarien
! Cancer de la
prostate
! Onyvax-R
! Cancer rénal
R&D
! Phase II
! Allogenique
! Onyvax-M
Mode d’action
tumorales inactivées
modifiées pour initier la
! Onyvax-CR
! Onyvax-P
Onyvax
Nature
! Allogenique
! Inconnu
67
Immunothérapie
Pays
Pharmexa
! Danemark
Prima Biomed
! Australie
Vaccine
Solutions
! Australie
NeoProbe
! USA
Produit/
Indication
Nature
! GemVax
! Source inconnue
! Cancer de la
prostate
! DC
! CVac
! Autologue
! Cancer ovarien
! DC
! DVAX
! Source inconnue
! Melanome
! DC
! Activated cellular
therapy
! Cancer colorectal
! GT
! Autologue
Mode d’action
R&D
! DC chargées avec de l’ARNm
et des antigènes associés aux
tumeurs afin d’augmenter la
! Phase II
! Les DC sont stimulées avec la
technologie propriétaire VAC
afin de stimuler la réponse
immunitaire
! Phase II
! Inconnu
! Phase II
! Des cellules anti-tumorales
sont identifiées dans les
ganglions, prélevées,
stimulées, multipliées et
réinjectées
! Préclinique
68
Immunothérapie – Enjeux
L’immunothérapie porte des espoirs important pour la lutte contre le cancer
Contexte
Perspectives futures
! Actuellement, le contexte de développement de la
vaccination anti-cancéreuse est de cibler des antigènes
tumoraux restreints à certaines catégories de patients
! Le développement clinique sera plus rapide , mais une
application massive de la vaccination anti-cancéreuse
à de larges populations ne sera pas possible
! La plupart des essais cliniques en date ont été réalisés
sur des patients dont la maladie était à un stade
avancée, ayant à ce titre un certain degré
d’immunosuppression (du à la maladie et aux
traitement précédemment appliqués)
! Les stratégies de vaccination seront probablement
plus efficaces si elles sont appliquées à des patients
ayant un degré plus faible d’évolution de la maladie, et
des tumeurs particulièrement immunogènes, telles
que le mélanome ou le cancer du rein
! Les développements devant conduire à une
amélioration de l’immunothérapie anticancéreuse sont
! Des essais cliniques de vaccins cellulaires tumoraux
sur des patients avec un niveau résiduel minimal de
la maladie, et un risque important de rechute
! Traduction des approches cellulaires en bénéfices
cliniques reproductifs
! Des analyses plus précises de la réponse clinique et
immunologique à un traitement cellulaire
! Une définition précise de la combinaison la plus
efficace de cellules effectrices et de cytokines
potentialisantes
! Les recherche préliminaires suggèrent que l’immunothérapie sera moins toxique (moins
d’effets secondaires) que des modes plus conventionnels de traitement du cancer
Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain (2006), Bionest Analysis
69
Immunothérapie – Faisabilité
/Attractivité
L’immunothérapie du cancer est l’un des domaines les plus avancés de la thérapie cellulaire,
avec des essais cliniques à des stades tardifs, et une forte demande du marché
Position stratégique des applications à l’immunothérapie
+
stratégique
Immunothérapie
Faisabilité
! Nombreux besoins médicaux non
couverts
! Forte attente des médecins
! Grand nombre de patients éligibles
-
Attractivité
+
70
B.4b
Application au cancer
Immunodéficiences / CSH
Annexes B – Application au cancer – Immunodé
Immunodéficience/CSH – Vue d’
d’ensemble
L’avantage principal des CSH est le fait que leur origine est clairement identifiée
Sources de CSH
Description
Moelle
osseuse
Sang
périphérique
! La source classique de CSH est la moelle osseuse
! Environ 1 cellule sur 100 000 dans la moelle est une
cellule souche sanguine
! Un faible nombre de cellules souches et progénitrices
sont présentes dans la circulation sanguine, mais la
migration de ces progéniteurs depuis la moelle osseuse
vers le sang périphérique peut être induite par un
traitement cytokinique approprié (GSCF)
! Seul 5 à 20% de cellules prélevées sont de vraies CSH
Sang de
cordon
ombilical
Système
hématopoïéti
que foetal
! Le sang du cordon ombilical et du placenta est riche en
CSH
! Les cellules du cordon ombilical sont conservées dans
des banques de cellules dédiées
! Peu d’informations sont disponibles sur les CSH
embryonnaires et foetales en dépit d’une augmentation
des efforts de recherche sur les souris et d’autres
animaux
Rationnel
! Source historique de CSH dans le monde (connue
depuis plus de 40 ans)
! Prélèvement des cellules plus facile (pas de chirurgie)
! Plus de cellules: les cellules prélevées à la périphérie
contiennent 2 fois plus de CSH que les cellules de la
moelle osseuse
! Greffes plus efficaces (plus rapide)
! Le sang de cordon est une source importante de CSH
! Les données de la recherche n’ont pas montré de
différence qualitative dans les cellules différenciées
obtenues à partir de cellules de sang de cordon ou de
cellules de sang périphérique et de moelle osseuse
! Importante source de CSH en recherche, mais pas en
clinique
Source : NIH (2001)
72
d’ensemble
Les CSH sont les premières CSA à avoir trouvé un usage en clinique pour des pathologies graves
Utilisations cliniques principales des CSH
1
Leucémies et
lymphomes
2
Restauration
hématopoïétique après
chimiothérapie
! Les leucémies et les lymphomes sont des cancers du sang conduisant à une prolifération non contrôlée des
globules blancs
! Les cellules hématopoïétiques du patient sont détruites par irradiation ou chimiothérapie, puis remplacées
par une greffe de moelle osseuse ou une transplantation de CSH prélevées à partir du sang périphérique
d’un donneur compatible
! Les produits de chimiothérapie ciblent les cellules en divisions rapides, les cellules cancéreuses comme les
cellules hématopoïétiques, ce qui représente l’un des principaux effets secondaires de ce type de thérapie
! La greffe de CSH autologues (prélevées avant les traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie, et
réinjectées après) pourrait aider à remplacer les cellules détruites par ce type de traitement
! Il n’y a aucun risque d’incompatibilité immunologique ou de maladie du greffon contre l’hôte, car les
patients reçoivent leurs propres cellules
! L’utilisation de greffes de CSH autologues en thérapie anti-cancéreuse pourrait cependant conduire à
l’injection de cellules tumorales prélevées par erreur en même temps que les cellules souches saines
Source : NIH (2001)
73
d’ensemble
Situation actuelle de la greffe de CSH
Greffes de CSH en Europe (1990-2000)
Utilisation des CSH en Europe (1990-2000)
Nombre de greffes de CSH
CSH Allogéniques
14000
Autologue
12,9%
Allogénique
12000
CSH Autologues
0,6%
0,4%
1,7%
27%
0,6%
10000
17%
8,9%
8000
6000
4000
2000
0
75,9%
1990
1992
1994
1996
Années
1998
55%
2000
Leucémie
Désordres non malins
Désordres lymphoprolifératifs
Autres
Tumeurs solides
Source : Blood. 2002;100:2374-2386
74
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire spécifiques de l’immunodéficience
Produits de thérapie cellulaire de
l’immunodéficience
Analyse de portefeuille
! Peu de produits sont développés par des sociétés
Nombre de produits
3
Source des cellules
! Les produits sont basés sur des cellules allogéniques
Inconnue
Allogénique
! La greffe de CSH pour le traitement de l’immunodéficience est
principalement réalisée par les hôpitaux ou certains
organismes publiques (hôpitaux et EFS en France)
2
! Tous les produits sont développés pour contrer les
immunodéficiences causées par la chimiothérapie
1
2
1
0
Préclinique
1
Phase II
Phase III
75
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire spécifiques de l’immunodéficience
% du total
Israël (1)
25%
Nombre de produits
4
Produits basés sur des cellules
non modifiées génétiquement
3
2
3
1
1
États-unis (3)
75%
0
Dommages de
moelle osseuse
induit par
chimiothérapie
Neutropénie
76
d’ensemble
Dommages de moelle
osseuse induits par
chimiothérapie
Immunodéficience induite
par la destruction des
cellules souches produisant
les cellules sanguines
Type de
cellule
Statut
0
PC
C
CSE
CSA
Cellules
différenciées
CSE
Neutropénie
Nombre réduit de
neutrophiles circulants
M
Pathologie
CSA
Cellules
différenciées
77
Immunodéficience/CSH
Application (Immunodéficience) – Dommages de la moelle osseuse et neutropénie
Pays
Produit
Nature
! Allogenique
Osiris
Therapeutics
! USA
! OTI-010
ViaCell
! USA
! CB-001
! Cellules souches
mésenchymateuses
! Allogenique
! Cellules de sang de
cordon
! Allogenique
Gamida Cell
Cellerant
Therapeutics
! Israel
! StemEx
! USA
! myeloid
progenitor cells
! Cellules de sang de
cordon
! Source inconnue
! Progéniteurs
myéloïdes communs
Mode d’action
R&D
! Régénération du stroma de la
moelle osseuse pour améliorer
la greffe de moelle osseuse
! Phase II
! Les cellules souches sont
amplifiées en utilisant la
technologie de ViaCell
! Phase II
! Expansion ex vivo de cellules
progénitrices pour améliorer
l’efficacité de la reconstruction
hématopoiétique
! Phase III
! Apport de cellules myéloïdes,
dont des érythrocytes, des
plaquettes et des macrophages
! Préclinique
78
Immunodéficience/CSH – Enjeux
Enjeux de l’utilisation des CSH dans le traitement du cancer
CSH Autologues
! L’une des complications de l’utilisation de la moelle
osseuse ou du sang périphérique en tant que source de
CSH lors d’une greffe de cellules autologues est que la
majorité de ces produits cellulaires contient également
des cellules tumorales
! En réalisant une sélection des CSH, la contamination des
produits cellulaires par des cellules tumorales peut être
substantiellement réduite, diminuant ainsi le risque de
rechute post-transplantation
CSH Allogéniques
! L’utilisation de CSH provenant de donneurs sains peut
conduire à l’émergence d’une maladie du greffon contre
l’hôte (GVHD), résultant de l’attaque du receveur par les
cellules T dérivées du greffon, et mettant en jeu le
pronostic vital
! En réalisant une sélection des CSH dans le sang du
donneur, les cellules T pouvant être la cause de la GVHD
peuvent être retirés avant la greffe
! L’enjeu principal réside dans le développement d’un système de sélection des
CSH simple, rapide, et à coût modéré avant l’injection aux patients
Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain 2006, Bionest Analysis
79
Immunodéficience/CSH – Attractivité
Attractivité/Faisabilité
/Faisabilité
L’immunodéficience est l’un des domaines pour lequel la greffe de CSH est utilisée en routine
avec succès, réduisant le développement d’autres approches thérapeutiques
Position stratégique des applications à l’immunodéficience
+
stratégique
! Forte compétition de la part des
traitements traditionnels
Faisabilité
Immunodéficience
! Difficultés de développement de
protocoles efficaces de transfert de gènes
dans les CSH
-
Attractivité
+
80
B.5
Applications au SNC
Annexes B – Application au SNC – Vue d’
d’ensemble
Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour le SNC
Potentiel du marché des désordres du SNC
! Les maladies du système nerveux central (SNC) sont les pathologies les plus fréquentes dans les
pays occidentaux
! Elles affectent environ 100 millions de personnes
! Le marché total pour les produits du SNC en 2005 était d’environ 51.6 milliards de $ (en
excluant la douleur), et cette valeur devrait augmenter à 78.8 milliards de $ en 2010
! Les désordres du SNC vont probablement constituer la plus grande aire d’applications
thérapeutiques pour la thérapie cellulaire
! Dans le cas de la maladie de Parkinson, le coût d’une transplantation de cellules pourrait aller de
25 000 à 30 000 $
! Ce coût est inférieur au coût total des thérapies médicamenteuses pour cette
pathologie, qui varie entre 5 000 et 10 000 $ par an
Sources : UKSCI (Nov 2005), Jain (2006), Bionest estimates
82
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le SNC
Produits de thérapie cellulaire pour le SNC
Source de cellules
20
Nombre de produits
18
16
Xenogénique
2
! Il y a actuellement 22 produits de thérapie cellulaire pour les
maladies du SNC en développement, et aucun sur le marché
Autologues
Allogenique
! La majorité des produits développés pour le traitement des
maladies du SNC est basée sur des cellules allogéniques
14
12
! La grande majorité des produits est au stade préclinique
10
8
15
6
4
1
2
0
1
1
Préclinique
Phase I
2
Phase II
83
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le SNC
Australie (1)
5%
Canada (1) 5%
Danemark (2) 9%
Japon (1) 5%
Espagne (1) 5%
Suède (3) 13%
États-unis (8)
36%
RU (3) 13%
% du total
14
Nombre de produits
Inconnu (2) 9%
Produits uniquement basés sur des cellules
12
10
8
13
6
4
2
0
1
2
2
2
Maladie
d’Alzheimer
Chorée de
Huntington
Ischémie
cérébrale
2
Maladie de Traumatisme
Parkinson de la colonne
vertébrale
Indication primaire
84
d’ensemble
Statut
0
PC
C
M
CSA
CSE
Parkinson
Maladie neurodégénérative
de la substance noire (locus
niger)
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
Cellules
foetales ou de
sang de cordon
Alzheimer
Maladie neurodégénérative
conduisant à une perte des
fonctions mentales
(démence)
ASC
Differentiated
Cells
Tissue
Engineering
O : Stade de recherche / PC : Préclinique / C : Clinique
M : Marché
Type de
cellules
Pathologies
85
Annexes B – Application au SNC – Maladie de Parkinson
Application (SNC) – Maladie de Parkinson
Pays
Produit
Mode d’action
Nature
! Greffe dans le striatum de
singes hémiparkinsoniens
! Xenogénique
Okayama
University
Medical
School; Date et
al
! Japon
! Cellules PC12
encapsulées dérivé des
pheochromocytomes de
rats
Several
centers
! Variés
! Cellules médullaires
adrénales foetales
patients
! Cellules foetales
Several
centers
/Lindvall and
Hagell
! Variés
! Neurones dopaminergiques foetaux
patients
! Cellules foetales
! Espagne
! Cellules du glomus
carotidien foetal
! Remplacement neural
chez des rats malades
! Autologue
! USA
! Cellules de chromaffine
adrénale de rat
! Greffe intrastriatale de
cellules
! Xenogenique
Espejo et al
University of
Florida
! Cellules différenciées
! Allogénique
! Allogénique
Statut
! Préclinique
! Phase II
! Phase II
! Préclinique
! Préclinique
86
Pays
NeuroNova
Reneuron
Titan
pharmaceutica
l
StemCells Inc
! Suède
Produit
! sNN-0126
Mode d’action
! Cellules souches dérivées du
cerveau humain
! ReN004
! Lignée de cellules souches
du striatum produisant la
dopamine
! USA
! Spheramine
! Administré par injection
stéréotaxique dans le
cerveau afin d’apporter de
la dopamine aux sites
touchés
! USA
! Human neural
stem cells
! Ces cellules migrent et se
différencient en neurones
après transplantation dans
le cerveau de rongeurs
! RU
Nature
Statut
! Autologue
! CSA
! Preclinique
! TE
! Allogénique
! Cellules
différenciées
! Préclinique
! Allogénique
! Cellules
différenciées
! Phase II
! Allogénique
! CSA
! Préclinique
! TE
87
Pays
Produit
Mode d’action
Nature
Geron
! USA
! Stem cells,
Geron
! Transplantation dans le
striatum
! Allogénique
Advanced cell
technology
! USA
! Transgenic
bovine neurons
! Cellules dopaminergiques
de foetus clonés (boeuf)
! Xenogénique
University of
Florida
/Borlongan et
al
! USA
! Cellules de
chromaffine
adrénale de rat
! Inconnu
! Danemark
! ECT-PD
! Cellules humaines
génétiquement modifiées
NsGene
! CSE
! Allogénique
! Allogénique
statut
! Préclinique
! Préclinique
! Préclinique
! Préclinique
88
Annexes B – Application au SNC – Maladie d’
d’Alzheimer
Application (SNC) – Maladie d’Alzheimer
Produit en développement
Pays
Cell genesys
NsGene
NeuroNova
Produit
Mode d’action
! USA
! CERE-110
! Thérapie génique ex vivo sur
cellules autologues avant
réinjection dans les régions du
cerveau touchées par la maladie
! Danemark
! ECT-AD
! Lignées de cellules humaines
encapsulées
! Suède
! sNN-0126
cerveau adulte
Nature
statut
! Autologue
! Cellules
différenciées
! Cellules
différenciées
! Phase I
! Préclinique
! Allogénique
! Autologue
! CSA
! Préclinique
! TE
89
d’ensemble
Description générale du portefeuille (suite)
Pathologies
Maladie de Huntington
Maladie dégénérative du cerveau
héréditaire
Ischémie cérébrale
Déficit de circulation sanguine
au niveau du cerveau
Traumatisme de la moelle
épinière
Statut
0
PC
C
Cellules
différenciées
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSA
Lésion traumatique de la moelle
épinière
Ingénierie
tissulaire
M
Type de
cellules
90
Annexes B – Application au SNC – Maladie de Huntington
Application (SNC) – Maladie de Huntington
Pays
Living Cell
Technologies
Reneuron
Produit
Mode d’action
Nature
! Australie
! NeurotrophinCell
! bio capsules contenant des
cellules du plexus choroïde
! Autologue
! RU
! ReN005
! Lignées cellulaires dérivées
du striatum
! Allogénique
statut
! Préclinique
! Préclinique
91
Annexes B – Application au SNC – Isché
Ischémie cé
cérébrale
Application (SNC) – Ischémie cérébrale
Pays
Arteriocyte
ReNeuron
! USA
! RU
Produit
Mode d’action
Nature
! ischaemia
therapy,
Arteriocyte
! Thérapie basée sur cellules
souches
! Allogénique
! Allogénique
! ReN001
! Lignées de cellules souches
somatiques humaines
immortalisées dérivées du
mésencéphale
Statut
! Préclinique
! Préclinique
! TE
92
Annexes B – Application au SNC – Traumatisme de la moelle épiniè
pinière
Application (SNC) – Traumatisme de la moelle épinière
Pays
AEgera
NeuroNova
Produit
Mode d’action
! Canada
! stem cell
technologies
! CSA dérivées de la peau pouvant
induire une régénération en cas
de traumatisme de la moelle
épinière et de maladie de
Parkinson
! Suède
! sNN-0126
cerveau adulte
Nature
! Allogénique
! CSA
Statut
! Préclinique
! Allogénique
! TE
!
Préclinique
! CSA
93
Annexes B – Application au SNC – Enjeux
Enjeux pour les thérapies cellulaires du SNC
Principaux inconvénients des produits de
thérapie cellulaire pour le SNC
! L’une des limitations à l’implantation de cellules non
encapsulées dans le cerveau est l’impossibilité de récupérer
les cellules une fois qu’elles ont été implantées si des effets
secondaires sérieux apparaissent
! Cette limitation pourrait être corrigée par l’utilisation
de cellules génétiquement modifiées, dont
l’expression du transgène pourrait être contrôlée par
des molécules chimiques passant la barrière hématoencéphalique
Attentes du marché
! Les maladies du SNC augmentent avec l’âge et réclament des
soins intensifs
! Les coûts en santé publique de ces pathologies vont
augmenter dans les 10 prochaines années dans les pays
industrialisés
! Pour la plupart de ces maladies et déficiences, aucun
traitement satisfaisant n’est disponible
! Absence de CSE qui possèdent le plus grand potentiel pour
une utilisation en transplantation neurale
! Les principaux enjeux concernant l’utilisation de la thérapie cellulaire pour les
maladies du SNC sont l’accès aux cellules sources et le développement de
protocoles de transformation cellulaire robustes
94
Annexes B – Application au SNC – Faisabilité
/Attractivité
Les maladies neurodégénératives représentent de forts besoins médicaux non couverts pour
lesquels la thérapie cellulaire serait une avancée significative, mais les barrières médicales et
technique limite le développement des produits et protocoles
Position stratégique des applications pour le SNC
+
stratégique
Faisabilité
! Aucun traitement satisfaisant n’est
disponible
! Difficulté de suivi des cellules injectées
! Encore aucun protocole applicable en
clinique de différenciation cellulaire de
CSE en neurones
SNC
-
Attractivité
+
95
B.6
Application aux maladies du sang (hors cancer)
Annexes B – Application aux maladies du sang – Vue d’
d’ensemble
Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour maladies du sang
Analyse de marché
! Le marché mondial de la transfusion sanguine est d’environ (chiffres annuels)
! 31 millions d’unités d’érythrocytes
! 4 millions d’unités de plaquettes
! 9 millions d’unités de plasma
! Le marché des produits dérivés du sang est d’environ 12.8 milliards de $ en 2006
! Les technologies d’inactivation des pathogènes (utilisées pour inactiver les virus ou les bactéries dans les trois types principaux
des composants du sang – érythrocyte, plaquettes et plasma) devraient à elles seules représenter 0.9 milliards de $
! Il n’y a actuellement aucun produit de thérapie cellulaire sur le marché pour les maladies du sang
! Des produits sont actuellement développés sur les indications suivantes
! Anémie dans le cadre d’une thalassémie
! Hémophilie A
! Très peu de produits sont développés car les protocoles de transfusion sanguine sont des alternatives thérapeutiques efficaces
Source : Jain 2006, Frost & Sullivan (2003), Bionest Analysis
97
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les maladies du sang
Produits de thérapie cellulaire pour les maladies
du sang (en fonction de la source des cellules)
! 2 produits sont actuellement en développement pour le
traitement des maladies du sang
! Ces produits sont basés sur des cellules allogéniques
2
Source de cellules
Allogenique
1
0
! Le portefeuille est à un stade précoce, soulignant l’immaturité
du domaine, qui est sujet à une forte pression concurrentielle
de la part des protocoles classiques de transfusion sanguine
ou de supplémentation en facteurs de coagulation
2
Préclinique
98
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les maladies du sang
États-unis (1)
50%
Australie (1)
50%
Nombre de produits
Produits basés uniquement sur les cellules
1
1
0
% du total
1
Anémie
Hémophilie
Indication primaire
99
d’ensemble
Hémophilie
Statut
0
PC
C
CSE
pathologie sanguine
héréditaire due à un défaut
ou absence de facteurs
protéiques de coagulation
CSA
Cellules
différenciées
CSE
Anémie
Déficit pathologique dans le
composé de transport
d’oxygène du sang
CSA
Cellules
différenciées
M
Type de
cellule
Pathologie
100
Annexes B – Application aux maladies du sang – Hémophilie
Application (Sang) – Hémophilie
Pays
Living Cell
Technologies
! Australie
Produit
! Fac8Cell
Mode d’action
! Produit de cellules
hépatiques ciblés contre
l’hémophilie
Nature
! Autologue
Statut
! Préclinique
101
Annexes B – Application aux maladies du sang – Ané
Anémie
Application (Sang) – Anémie
Pays
Cellerant
Therapeutics
! USA
Produit
! CLT-001
Mode d’action
! Produits hautement purifiés
de cellules hépatiques ciblés
contre l’anémie
Nature
! Allogénique
! CSH
Statut
! Préclinique
102
Annexes B – Application aux maladies du sang – Enjeux
Enjeux pour les thérapies cellulaires des maladies du sang
! Les traitements des maladies du sang basés sur des produits de thérapie cellulaire doivent présenter un avantage clair par
rapport aux transfusions sanguines classiques, afin d’être largement adoptés par les médecins
! De telles thérapies peuvent être développées par exemple pour corriger un défaut génétique qui serait la cause de la
maladie
! Par conséquent, l’évolution majeure dans le traitement des maladies du sang passe par l’utilisation de CSH génétiquement
modifiées
! Cette approche thérapeutique soulève cependant des questions biologiques fondamentales
! Comment isoler et modifier efficacement des CSH tout en préservant les propriétés biologiques basiques de ces
cellules (auto renouvellement) ?
! Comment concevoir des vecteurs permettant l’expression contrôlée du transgène introduit dans les CSH ?
! Comment favoriser la repopulation de l’hôte recevant les CSH ?
! Les protocoles initiaux de thérapie cellulaire/génique vont probablement
! Se concentrer sur la sécurité
! Cibler des cellules progénitrices
! Impliquer des cycles répétés de mobilisation, transduction et réinjection de cellules, avec peu ou pas de
conditionnement ou d’étapes logistiques (protocole sur site hospitalier)
! Ces premiers essais n’apporteront probablement pas de bénéfices cliniques majeurs mais mettront en place les fondations sur
lesquelles des essais cliniques plus efficaces pourront être conçus et réalisés
103
Annexes B – Application aux maladies du sang – Faisabilité
/Attractivité
Le succès actuel du traitement des maladies du sang par transfusion met une très forte pression
compétitive dans le domaine, limitant le développement d’autres approches thérapeutiques
Position stratégique des applications pour les maladies du sang
+
stratégique
Sang
Faisabilité
! Forte compétition des thérapies
classiques (transfusion)
! Difficulté d’utilisation du transfert de
gènes ex vivo sur des CSH
-
Attractivité
+
104
B.7
Application aux os/cartilage
Annexes B – Application aux os/cartilage – Vue d’
d’ensemble
Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour les os et le cartilage
Os
Cartilage
! La majorité des fractures sont traitées par des thérapies
standards
! Les indications et les segments de marché pour les produits
d’ingénierie tissulaire des os sont
! Fractures osseuses majeures
! Chirurgie des os de la mâchoire et chirurgie
periondotale
! Ostéoporose et tumeurs osseuses
! Les fractures osseuses majeures concernent plus de 6 millions
de personnes aux États-unis par an
! L’ostéoporose touche 200 millions de personnes dans le monde
et environ 1/3 de toutes les femmes américaines de plus de 50
ans (entraînant une prédisposition aux fractures)
! Les capacités de régénération du cartilage sont généralement
considérés comme limitées. Les produits d’ingénierie tissulaire
du cartilage visent à la réintroduction dans les patients au niveau
des parties endommagées de chondrocytes cultivés in vitro
! La réparation du genou est actuellement l’application clinique la
plus importante pour l’ingénierie tissulaire cartilagineuse
! Les maladies des articulations sont répandues, avec près de 43
millions d’américains atteints par une forme ou une autre
d’arthrite
106
d’ensemble
Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour les os et le cartilage
Analyse de marché
35
22 - 33 M€
! Le marché mondial pour la reconstruction des os et
cartilages était estimé entre 22 et 33 millions d’euros
en 2005
Millions d’€
30
25
Hypothèse haute
20
Hypothèse basse
15
! Le marché est grossièrement défini par 7 produits
majeurs, incluant Carticel (Genzyme), HYALOGRAFT C
(Fidia Advanced Biomaterials) et CellActive Cart (IsoTis)
! Les estimations d’évolution de marché varient beaucoup
en fonction des sources, allant de 1 à 25 milliards d’€
10
5
0
2005
Source: Human Tissue Engineered Products – Today's Markets and Future Prospects
107
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les os/cartilage
Produits de thérapie cellulaire pour les os/cartilage
(en fonction des sources de cellules)
Autologues
Allogénique
12
Nombre de produits
! Il y a actuellement 8 produits de thérapie cellulaire pour les os
ou les cartilages en développement, et 13 sur le marché
Source de cellules
14
! Les approches majoritairement développées pour le traitement
des maladies des os et cartilages reposent sur des cellules
autologues
10
! La majorité des produits est sur le marché
8
13
6
4
3
2
1
2
0
Préclinique
1
Phase II
1
Phase III
Marché
108
d’ensemble
Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les os/cartilage
18
États-unis (5)
23%
Suisse (1)
5%
Allemagne (8)
37%
Corée du sud (1)
5%
Italie (1)
5%
16
12
10
% du total
15
8
6
2
4
2
0
Israël (2)
10%
Produits basés uniquement sur des cellules
14
Nombre de produits
Australie (1)
5%
Belgique (2)
10%
3
2
1
Régénération
du cartilage
Ostéoporose
Régénération
des os
Indication primaire
109
d’ensemble
Statut
0
PC
C
Penetration du marché
M
1
2
CSA
Régénération du cartilage
Cellules
différenciées
Ingénierie
tissulaire
CSE
Régénération des os
CSA
Ingénierie
tissulaire
3
4
5
Type de
cellules
Pathologies
Source : Pharmaprojects (June 2006), Bionest Analysis
110
Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération du cartilage
Application (Os/cartilage) – Régénération du cartilage
Produits sur le marché
Pays
Produit
Description du produit
! Autologue
Ormed
! Allemagne
! Arthrocell
! Cellules différenciées (chondrocytes)
! TE
! Autologue
Orthogen AG
! Allemagne
! Arthromatrix
! TE
! Autologue
Celltec
! Allemagne
! chondrotec
! TE
! Autologue
Tetec AG
! Allemagne
! Novocart
! TE
! Autologue
Co.don
! Allemagne
! Chondrotransplant
! TE
111
Pays
Fidia Advanced
Biomaterials
BioTissue
technologies
Cell
Transplantatio
n Innovation
Produit
! Autologue
! Italie
! Hyalograft
! TE
! Autologue
! Allemagne
! BioSeed-C
! TE
! Autologue
! Israel
! Biocart
! TE
! Autologue
ARS Arthro AG
! Allemagne
! CaReS
! TE
112
Pays
Cellontech Co
Educell
Zellkultivierung
F&E GmbH
Produit
! Autologue
! Corée du
sud
! Chondron
! Autriche
! ChondroArt
! TE
! Autologue
! TE
! Autologue
IsoTis
! Suisse
! CellActive™
! TE
! Autologue
Genzyme
! USA
! Carticel
! TE
113
Pays
Genzyme
ISTO
Technologies
TiGenix
Osiris
Therapeutics
TiGenix
! USA
Produit
! Carticel II
Mode d’action
! Carticel II est la 2e génération,
moins invasive, de Carticel
! USA
! chondrocytes,
ISTO
! Réparation du cartilage du
genou et des disques
vertébraux
! Belgique
! ChondroCelect
! Thérapie de régénération du
cartilage à base de
chondrocytes autologues
! USA
! OTI-030
! Régénération du cartilage
articulaire
! stem cells, TiGenix
! CSA mésenchymateuses
dérivée de la membrane
synoviale du genou pour la
réparation du cartilage et du
ménisque
! Belgique
Nature
Statut
! Autologue
! CSA
! Préclinique
! TE
! Allogénique
! Autologue
! Allogénique
! CSA
! Allogénique
! CSA
! Préclinique
! Phase III
! Phase II
! Préclinique
114
Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération des os
Application (Os/cartilage) – Régénération des os
Pays
Gamida Cell
Mesoblast
! Israël
! Australie
Produit
Mode d’action
! GC-016
! GC-016 est un produit de
thérapie cellulaire pour la
régénération des os
! MPC therapy
! Administration de cellules
souches mésenchymateuses
pour le traitement des fractures
des os longs et la fusion
vertébrale
Nature
! Allogénique
! Autologue
! CSA
Statut
! Préclinique
! Préclinique
115
Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération des os
Application (Os/cartilage) – Ostéoporose
Pays
Aastrom
Biosciences
! USA
Produit
Mode d’action
! Bone progenitor
cell
! Greffe de cellules progénitrices
de l’os pour traiter l’ostéoporose
sévère
Nature
! Autologue
! CSE et CSA
Statut
! Phase II
116
Annexes B – Application aux os/cartilage – Enjeux
Enjeux pour les thérapies cellulaires pour les os et cartilage
Enjeux majeurs pour les produits de thérapie
cellulaire des cartilages
! L’évolution de l’ingénierie tissulaire cartilagineuse va
probablement concerner l’intégration de systèmes en
3D, pour remplacer par exemple les disques
intervertébraux (co.don a un produit, Chondrotransplant
Disc, en essai clinique)
! L’utilisation de chondrocytes en combinaison avec des
biomatériaux de forme sphérique est envisagée dans le
traitement de l’arthrite
! La résistance mécanique des cartilages issus de
l’ingénierie tissulaire est plus faible que celle des
cartilages naturels et peut être augmentée en apportant
les contraintes physiques nécessaires lors de la
croissance des tissus en bioréacteur
Enjeux majeurs pour les produits de thérapie
cellulaire des os
! La réparation osseuse devrait bénéficier d’amélioration
dans la conception des structures de culture, qui
pourront être spécifiques des sites à soigner
! Des progrès en réparation osseuse peuvent être
obtenus par l’utilisation de cellules souches issues de la
moelle osseuse, des supports en céramique et une
meilleure vascularisation
! La céramique possède de grandes similitudes avec la
phase inorganique des os
! Des produits utilisant des ostéoblastes ou des cellules
de la moelle osseuse combinées à des biomatériaux
sont actuellement testés en essais cliniques
! Les tissus hybrides, tels que des cartilages articulaires adossées à des cellules osseuses, ou
des tissus tendineux avec une ancre fonctionnelle osseuse, représentent des enjeux
supplémentaires pour ce type de thérapie cellulaire
! Par la suite, la formation de complexes tissulaires tridimensionnels avec des accès
vasculaires intégrés pourrait révolutionner le domaine
117
Annexes B – Application aux os/cartilage – Attractivité
Attractivité/Faisabilité
/Faisabilité
Les thérapies classiques (non cellulaires) et les produits de thérapie tissulaire déjà développés
mettent une forte pression sur l’un des secteurs les plus matures de la thérapie cellulaire
Position stratégique des applications pour les os et cartilage
+
Facteurs influençant le
positionnement
Faisabilité
! Forte compétition de la part des thérapies
classiques ou des thérapies cellulaires
déjà développées
Os
Cartilage
! Forte compétition des produits innovants
allemands
! Peu de pathologies cibles
-
Attractivité
+
118
B.8
Application à la recherche de médicaments et à la
toxicologie
Annexes B – Application à la recherche de mé
médicaments et à la toxicologie – Vue d’
d’ensemble
Les CSE semblent être des candidats appropriés pour développer des outils de recherche de
nouveaux médicaments
CSE pour la recherche de médicaments
Avantages des CSE pour la recherche de médicaments
! Les CSE ont une durée de vie longue
! Les CSE ont un taux élevé de prolifération en culture
! Les CSE peuvent se différencier en n’importe quel
type de cellule du corps
! Les systèmes basés sur les CSE augmentent la
quantité et la qualité des informations biologiques
obtenues à partir des screening
Barrières à l’utilisation de CSE dans ce contexte
! Analyse des conditions nécessaires au contrôle de
l’auto renouvellement de ces cellules
! Connaissance incomplète des voies de différenciation
! Barrières éthiques
! Acceptation par les sociétés pharmaceutiques et les
agences réglementaires
! Les CSE sont une source de cellules alternative plus
flexible
! Les analyses basées sur les CSE combinent une
validation génétique fonctionnelle à une pertinence
clinique
! Les CSE peuvent potentiellement être modifiées pour
créer des modèles in vitro des maladies humaines
Source : Jain (2006), Bionest analysis
120
d’ensemble
Très peu de laboratoires et de sociétés utilisent actuellement des systèmes basés sur les
cellules souches pour des études de toxicologie
CSE pour les études de toxicologie
! Des cellules dérivées de différentes sources peuvent potentiellement générer des modèles
adaptés à des études organo-spécifiques de génotoxicité/toxicité epigénétique ou reproductive
Contexte
! Des cellules différenciées sont parfois difficiles à obtenir (exemple des neurones), et des modèles
basés sur des CSE pourrait permettre de surmonter cette difficulté
! Les cellules souches, étant données leurs propriétés uniques, sont d’importants nouveaux
modèles de développement de systèmes d’étude in vitro de composés chimiques ou biologiques
et un moyen d’anticiper la toxicité de certains produits chez l’homme (Davila et al 2004)
! Les CSE peuvent être sélectionnées génétiquement afin de surmonter l’un des problèmes majeurs
à l’implémentation de ces nouveaux modèles d’étude de toxicologie
! Le taux d’attrition du processus de développement de produits pourrait aller de 40% actuellement
enregistré avec les modèles animaux, à 20% avec les modèles basés sur les cellules
Avantages
! L’utilisation de tels modèles cellulaires pour les études de toxicologie pourrait être un premier pas
à l’intégration des cellules souches au sein de sociétés pharmaceutiques, et ainsi les convaincre
de l’utilité de telles approches
! Les cellules souches peuvent être modifiées génétiquement et sélectionnées pour créer des
modèles in vitro spécifiques de certaines pathologies, augmentant l’efficacité des modèles
d’études toxicologiques ou de recherche de médicaments
Source : Jain (2006), Interviews, Bionest analysis
121
d’ensemble
Les applications de recherche de médicament représentent un sujet majeur de collaborations
avec les sociétés pharmaceutiques
1
2
Identification et
évaluation de différents
facteurs trophiques
Profils d’expression
génique
Cellules
souches et
découverte
de
médicaments
5
Conception de systèmes
d’analyse et de screening
3
Identification de
nouveaux récepteurs et
protéines de signalisation
4
Évaluation des effets
pharmacologiques ou
toxicologiques de
nouveaux médicaments
Source : Jain (2006), Bionest analysis
122
médicaments et à la toxicologie
Applications (Toxicologie & recherche de médicaments) - Peau
Pays
Produit
Biopredic
! France
! LyphoDerm
Skin Ethic
Laboratories*
! France
! ICX-PRO
Nature
! Kératinocytes humains
! Fibroblastes humains
! Cultures de cellules
humaines
Utilisation
! Tests in vitro de
toxicologie et
pharmacologie
! Tests in vitro de
toxicologie et
pharmacologie
*Racheté par L’Oréal
123
médicaments et à la toxicologie –
Faisabilité
/Attractivité
L’utilisation de modèles cellulaires pour la toxicologie et la recherche de médicaments peut être
une bonne manière de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces et
d’augmenter l’intérêt des acteurs du domaine
Position stratégique des applications de recherche de médicaments et de toxicologie
+
Recherche de
médicaments
Toxicologie
Facteurs influençant le
positionnement
Faisabilité
! Réduction des coûts
! Abandon des modèles animaux
! Modèle de recherche pour les thérapies
ciblées
! Biologie des CSE pas encore totalement
maîtrisée
-
Attractivité
+
124

Annexes

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