Télécharger le projet - BIO

Ecole Doctorale ED 419 / Doctoral School ED 419
"Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie"
"Signaling and Integrated Networks in Biology"
PROJET DE THESE
POUR CANDIDATURES AUX ALLOCATIONS DOCTORALES 2015
THESIS PROJECTS FOR PhD SCHOLARSHIPS
A renvoyer à l’Ecole Doctorale par voie électronique au plus tard le 03 avril 2015
[email protected]
Cet appel constitue la 1ère phase obligatoire avant toute candidature éventuelle au concours de
l’ED (2ème phase juin 2015) – Concours ED : 02 et 03 juillet 2015
This call is the first mandatory step before applying to participate in the competitive
scholarship examination of our Doctoral School on July 2 and July 3, 2015
Les étudiants intéressés sont priés de prendre contact avec le directeur de thèse potentiel
Students who are interested are invited to contact their potential thesis director
Unité de Recherche et Equipe d’Accueil proposant le projet
Research unit and team proposing the thesis project
Nom, Intitulé et N° du Laboratoire / Title and number of the laboratory
UMR 8203 CNRS, Vectorologie et thérapeutiques anticancéreuses
Nom, Intitulé de l’Equipe d’accueil / Hosting team
Nouvelles thérapies anticancéreuses
Nom et prénom du directeur du Laboratoire / Name and first name of the laboratory director
Lluis MIR
Etablissement(s) de rattachement / Institution of affiliation
CNRS, Paris sud, Gustave Roussy
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
Gustave Roussy, PR2
114 rue Edouard Vaillant
94805 Villejuif
Tél. / phone : 01 42 11 51 28
Fax :
E-mail :[email protected]
1
Responsable de l’équipe dans laquelle le doctorant fera sa thèse :
Responsible of the hosting team of the PhD candidate
Intitulé de l'équipe / Title of the team
Nouvelles therapies anticancéreuses
Nom et Prénom du chef d'équipe / Name and first name of the team leader
Liliane Massade
Titre et appartenance / Title and affiliation
DR2, CNRS
Nom et Prénom du directeur de thèse (si différent) /
Name and first name of the thesis director (if different)
Titre et appartenance / Title and affiliation :
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
Tél. / phone :
E-mail :
Fax :
Nom du co-directeur éventuel (HDR) / Name of the co-director (if applicable)
Schumacher Michael
Nom du co-encadrant éventuel (sans HDR) / Name a the co-superviser (if applicable)
Noms et Prénoms des doctorants encadrés par le directeur de thèse l’année 2015-2016 /
Name and first name of PhD students supervised by the thesis director in 2015-2016
(hors candidat pressenti)
Noms et Prénoms des allocataires (MESR, Région, Paris-Sud…) de l’équipe durant les deux
dernières années / PhD students of the team with a scholarship during the past two years
Un candidat est-il déjà pressenti : Non
Is a candidate already foreseen : NO
2
Projet de thèse en français et en anglais / Thesis project in French and English
Titre du projet : Régulation de la surexpression de la PMP22 par siRNA: nouvelle
perspective thérapeutique pour le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth type
1A
Résumé du projet (15 lignes maximum) :
La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT-1A) est une maladie neurodégénérative,
causée par une surexpression de la PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22 kDa). A notre
connaissance, aucun traitement n’est efficace à l’heure actuelle. Nous proposons d’inhiber
spécifiquement la PMP22 par la technique de siRNA pour introduire une nouvelle approche
thérapeutique pour cette maladie. Dans un premier temps, la conception des siRNA sera
effectuée de façon à restaurer le niveau basal de l’expression de la PMP22 dans un modèle de
cellules de Schwann (MSC 80). Ensuite, nous identifierons les gènes impliqués dans la
progression de CMT-1A par des analyses du transcriptome (microarrays). Pour permettre son
administration in vivo, le siRNA PMP22 le plus adéquat sera couplé au squalène (SQ). Le
bioconjugué formé est capable de former des nanoparticules (NPs) dans l’eau. Les effets in vivo
des NPs siRNA PMP22-SQ seront testés sur un modèle murin conditionnel de CMT-1A. Nous
étudierons la régénération de la myéline, l’amélioration de la structure des axones, la
récupération fonctionnelle (effets doses et temps). L’ensemble de ces études permettrait de
statuer sur l’utilisation des siRNA dans le traitement des maladies des nerfs périphériques et
ouvrait de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie CMT-1A.
Title of the project: Regulation of PMP22 overexpression by siRNA: new therapeutic approach
the for Charcot-Marie-Tooth 1A disease
Summary of the project (15 lines maximum):
The Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT-1A) is a neurodegenerative disease due to an
overexpression of PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22 kDa). Nowadays, to our knowledge, no
treatment is effective. In order to introduce a new therapeutic approach for this disease our
purpose is to specifically inhibit the overexpression of PMP22 by the siRNA technology.
In order to restore the basic state of PMP22, we will first design several siRNA against PMP22
and transfect them into a Schwann cellular model (MSC 80). Then, we will identify the genes
involved in the progression of CMT-1A by transcriptome analyzes (microarrays). The most
appropriate siRNA PMP22 for its fine tuning regulation will be conjugated to squalene (SQ) to
be delivered it into the body. Interestingly, the bioconjugate siRNA PMP22-SQ is able to give
nanoparticles (NPs) in water. The NPs siRNA PMP22-SQ will be tested on a conditional CMT1A transgenic mouse model for their ability to restore normal phenotype by assessing myelin
regeneration and axons restructuration as well as the functional recovery (dose and time effects).
These studies would allow us to investigate the use of siRNA in the treatment of peripheral nerve
diseases and could open a new therapeutic prospect for CMT-1A disease.
Connaissances et compétences requises pour la thèse /
Knowledge and skills required for the thesis
Solides connaissances en :
- biologie moléculaire et cellulaire.
- Pharmacologie et toxicologie
- Expérimentation animale
3
Sélection des cinq meilleures publications de l'équipe depuis 2010 (en soulignant les noms
des membres de l'équipe)
Attention : il s'agit des publications de l'équipe, pas du laboratoire.
Selection of the five best publications since 2010 (underline the names of team members)
Attention: these are the publications of the team, not of the laboratory
-
-
-
-
-
M Gilbert-Sirieix, H Ripoche, C Malvy, L Massaad-Massade. Effects of silencing
RET/PTC1 junction oncogene in human papillary thyroid carcinoma cells. Thyroid,
20(10):1053-65, 2010.
M Raouane, D Desmaele, M Gilbert-Sirieix, C Gueutin, F Zouhiri, C Bourgaux, E Lepeltier,
R Gref, R Ben Salah, G Clayman, L Massaad-Massade, P Couvreur. Synthesis,
characterization, and in vivo delivery of siRNA-squalene nanoparticles targeting fusion
oncogene in papillary thyroid carcinoma. J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4067-76. Epub
2011 May 18.
M Gilbert-Sirieix, J Makoukji, S Kimura, M Talbot, B Caillou, C Massaad, L MassaadMassade. Wnt/β-Catenin Signaling Pathway Is a Direct Enhancer of Thyroid Transcription
Factor-1 in Human Papillary Thyroid Carcinoma Cells. PLoS One. 2011;6(7):e22280. Epub
2011 Jul 21.
HM Ali, A Maksimenko, G Urbinati, H Chapuis, M Raouane, D Desmaële, H Yasuhiro, H
Harashima, P Couvreur P, L Massaad-Massade. Effects of silencing RET/PTC1 oncogene in
papillary thyroid carcinoma by siRNA-squalene nanoparticles with and without fusogenic
companion GALA-Cholesterol. Thyroid. 2013 Jul 25. [Epub ahead of print] 2014, 24 (2),
327-338.
HM Ali, G Urbinati, H Chapuis, D Desmaële, JR Bertrand, P Couvreur, L Massaad-Massade.
Effects of siRNA on RET/PTC3 junction oncogene in papillary thyroid carcinoma: from
molecular and cellular studies to preclinical investigations. PlosOne. 2014 Apr
23;9(4):e95964
4