La recherche sur la personne

Guide pratique de
la recherche
La recherche sur la personne humaine
fiche 20 à fiche 27
relecture OK SG
20
Typologie de la recherche
Les différents types de recherche ne sont pas cités dans un ordre chronologique qui n’aurait aucune pertinence. Certains types de recherche peuvent en recouvrir partiellement d’autres. Enfin,
la loi et les règlements peuvent imposer un terme plutôt qu’un autre ; c’est le cas par exemple
pour les « recherches impliquant la personne humaine ».
Recherche fondamentale et
recherche appliquée
La recherche fondamentale a pour principal objectif la
compréhension des phénomènes naturels, la mise en place de
théories ou de modèles explicatifs. Elle s’intéresse, par exemple,
à la façon dont les atomes s’organisent pour former des molécules ou dont les virus trouvent la « clé » des cellules pour les
envahir.
De son côté, la recherche appliquée se concentre sur
la mise au point de nouveaux objets (logiciels, vaccins, médicaments...) ou sur l’amélioration de techniques existantes, comme
l’imagerie médicale. Si une telle activité aboutit souvent à des
progrès significatifs, c’est pratiquement toujours la recherche
fondamentale qui est à l’origine des découvertes réellement
innovantes ou des sauts qualitatifs dans les performances techniques. De nombreux exemples issus de l’histoire des sciences,
notamment en physique et en biologie, permettent d’illustrer
cette affirmation.
Citons un exemple : des chirurgiens souhaitant procéder
à des micro-interventions en des points quasi inaccessibles du
corps auraient-ils inventé le laser pour remplacer leur traditionnel bistouri ? Proposé dans son principe par Einstein dès 1917,
mis au point expérimentalement par l’Américain Mainman en
1960, le laser est un pur produit de la recherche fondamentale
en physique, dans ce qu’elle a de plus abstrait : la mécanique
quantique.
En conclusion, la recherche fondamentale constitue le préalable
aux avancées thérapeutiques et aux nouvelles décisions en santé publique. Elle est la clef de l’identification des causes et mécanismes moléculaires des maladies rares, du développement
d’outils et de méthodes pour le diagnostic, et de repérages des
cibles thérapeutiques.
Recherche
translationnelle
La recherche translationnelle (ou recherche de transfert) est
une composante majeure de la recherche biomédicale. Elle
assure un continuum entre la recherche fondamentale et la
recherche clinique. Elle implique une grande collaboration entre
chercheurs et cliniciens car elle doit permettre un transfert de
connaissances dans les deux sens : à la fois de la recherche fondamentale vers l’application au patient mais également des ob-
servations faites sur le patient vers la recherche fondamentale.
La recherche translationnelle permet donc d’accélérer l’application des innovations scientifiques (outils diagnostiques, développement de dispositifs biomédicaux ou d’approches thérapeutiques issus de la recherche fondamentale...) pour une meilleure
prise en charge du patient.
Recherche
clinique
La recherche clinique est une recherche effectuée chez l’être
humain dont la finalité est l’amélioration de la santé. Elle se base
sur les résultats de la recherche fondamentale pour tester l’efficacité de nouveaux traitements ou techniques.
L’étude clinique passe par la comparaison rigoureuse et objective, chez des malades, du traitement étudié et d’un traitement
de référence ou d’un placebo. Plus généralement, on appelle
« étude clinique » toute investigation menée sur des sujets humains en vue de découvrir ou de vérifier les effets cliniques et
pharmacologiques d’un produit de recherche (nouveau médicament par exemple), ou encore d’étudier la façon dont un produit de recherche est absorbé, distribué, métabolisé et excrété
afin d’en évaluer la sécurité ou l’efficacité.
Une étude clinique peut également avoir pour but de développer ou d’évaluer de nouveaux équipements (imagerie médicale…) ou de nouvelles techniques préventives, diagnostiques
ou thérapeutiques.
Recherche biomédicale / Recherches
impliquant la personne humaine
Les recherches biomédicales sont appelées désormais
(loi n°2012-300 du 5 mars 2012) « recherches impliquant la
personne humaine ».
Il existe trois catégories de recherches
impliquant la personne humaine :
➤ les recherches interventionnelles qui comportent
une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en
charge habituelle
➤ les recherches interventionnelles qui ne portent
pas sur des médicaments et ne comportent que des risques
et des contraintes minimes, dont la liste est fixée par arrêté
du ministre chargé de la Santé
Guide pratique de la recherche 20/1
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➤ les recherches non interventionnelles dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés
de manière habituelle, sans procédure supplémentaire ou
inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance.
Ces recherches ne peuvent être mises en œuvre qu’après avis
favorable du comité de protection des personnes (voir fiche
16). En cas d’avis défavorable du comité, le promoteur peut
demander à une commission nationale de soumettre le projet à
un autre comité de protection des personnes.
En cas de doute sérieux sur la qualification d’une recherche au
regard des trois catégories de recherches impliquant la personne
humaine, le comité de protection des personnes concerné saisit
pour avis l’Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé.
Les résultats des recherches sont rendus publics dans un « délai
raisonnable ».
Epidémiologie
L’épidémiologie cherche à la fois à quantifier la fréquence d’un
événement de santé (1) dans une population et à déterminer
ses causes biologiques et médicales, environnementales, socioéconomiques, etc. L’objectif final est d’identifier, pour pouvoir les
limiter ou les éliminer, les facteurs (polluants, alimentation, etc.)
en cause dans la survenue de l’évènement de santé.
20/2 Guide pratique de la recherche
Pour cela les épidémiologistes recueillent des données, fondées
sur l’observation de population d’individus, sains ou malades, qui
leur permettent d’estimer les différents niveaux d’exposition
aux facteurs suspectés. Auparavant, l’épidémiologiste formule
une hypothèse sur les causes possibles de la pathologie (« le
facteur X augmente le risque de survenue deY ») qu’il va tenter
de vérifier.
Trois grands types d’études sont particulièrement utilisés en épidémiologie :
➤ des études qui recueillent les informations sur l’évènement
de santé au niveau individuel
➤ des études qui recueillent les informations à l’échelle de sousgroupes de population
➤ des études qui synthétisent un ensemble d’études déjà
publiées (revue de littérature, rapports d’expertise…)
Sources : La revue pour l’histoire du CNRS, n°24, 2009 ; Epidémiologie, Inserm,
décembre 2009 ; loi n °2012-300 du 5 mars 2012
(1) maladie ou dysfonctionnement de l’organisme. La fréquence d’un événement de santé est caractérisée par la prévalence (proportion de personnes
concernées par l’évènement de santé dans une population donnée à un
moment donné) et l’incidence (pourcentage de nouveaux cas présentant
l’événement de santé au cours d’une période donnée dans une population
donnée).
21
Bases de données,
registres et cohortes
Les bases de données, les registres et les cohortes sont des instruments indispensables pour
améliorer la connaissance des maladies rares et pour optimiser la prise en charge des malades
par les cliniciens. Ce sont aussi des outils essentiels pour faciliter la recherche (recherche épidémiologique, recherche clinique, conduite d’essais thérapeutiques) et pour améliorer la surveillance des médicaments.
1
Qu’est-ce qu’une base de données,
un registre ou une cohorte de patients atteints de maladies rares ?
Une base de données regroupe tout un ensemble d’informations cliniques et/ou biologiques recueillies chez des patients
atteints d’une maladie rare.
Un registre recense pour une population de malades donnée tous les évènements cliniques qui surviennent au décours
de la maladie. L’enregistrement de ces évènements est continu
et exhaustif. Le registre cherche ainsi à identifier et caractériser
tous les malades concernés par une maladie rare donnée.
Une cohorte est un ensemble de patients partageant un
certain nombre de caractéristiques communes et suivies sur
plusieurs années pour évaluer l’évolution de leur état de santé.
La constitution d’une cohorte répond ainsi à un objectif de
recherche.
La constitution d’une base de données, d’un registre ou d’une
cohorte répond à un contexte réglementaire bien défini :
déclaration de ces outils auprès de la Commission Nationale de
l’Informatique et des Libertés, recueil du consentement éclairé
(signé du patient après lecture et transmission par le médecin
au patient d’une notice d’information au sujet notamment de la
pathologie et de l’utilisation des données cliniques recueillies).
Il est à noter que la définition française d’un registre diffère de
celle des autres pays européens. En France, un registre doit être
exhaustif. Ce n’est pas le cas en Europe où un registre correspond à notre définition d’une base de données.
2
Pourquoi les bases de données,
les registres et les cohortes sont-ils
importants dans les maladies rares ?
Pour beaucoup de maladies rares, les bases de données, les
registres et les cohortes sont les seules sources d’information
disponibles pour décrire l’histoire naturelle de la maladie : ses
symptômes, la diversité de ses manifestations cliniques, son évolution, sa prise en charge et son impact sur la qualité de vie des
patients.
Les données recueillies par la base d’informations Orphanet
(voir fiche 4) démontrent que, lorsqu’une base de données, un
registre ou une cohorte existe pour une maladie, la qualité des
soins et l’espérance de vie des malades s’améliorent toujours
de manière significative. Cette amélioration est observée même
en l’absence de mise sur le marché de nouveaux médicaments,
grâce notamment à l’identification et à la diffusion de bonnes
pratiques cliniques ou de protocoles de prise en charge (la
prise en charge de la mucoviscidose en est l’exemple). De plus,
l’existence d’une base de données, d’un registre ou d’un suivi de
cohortes facilite beaucoup l’organisation d’essais cliniques pouvant favoriser à terme l’émergence de nouveaux médicaments
ou de nouveaux dispositifs médicaux. La rareté de la pathologie,
son hétérogénéité clinique et la dispersion géographique des
malades justifient en effet l’utilité de tels outils qui permettent
de faciliter le repérage des patients à l’échelle régionale, nationale, européenne ou internationale à des fins d’inclusion plus
rapide dans des essais thérapeutiques.
3
Quelles sont les mesures prises en
France et en Europe en matière de
constitution de bases de données, de
registres ou de cohortes ?
La création d’une base de données, d’un registre ou d’une cohorte commence par la reconnaissance du besoin de collecter et de consolider des données au niveau régional, national,
européen ou international. La première étape consiste à créer
un réseau d’experts réunissant les différents acteurs concernés : cliniciens, chercheurs, associations de malades et industries (lorsque c’est possible). L’harmonisation de la collecte des
données par les différents acteurs conditionne les possibilités
de regroupement ultérieur de ces données, au niveau national,
européen et/ou international. La seconde étape consiste donc
à obtenir l’accord de ces différents acteurs sur un ensemble de
données minimum à recueillir au sein de la base de données,
du registre ou de la cohorte pour que ces différents systèmes
puissent ensuite échanger de l’information entre eux (on parle
d’interopérabilité des systèmes d’information).
Plusieurs pays ont des systèmes différents de collecte d’informations pour les maladies rares, des registres ou des cohortes
pour une maladie ou un groupe de maladies, mais très peu sont
harmonisés au niveau européen (50 de ces systèmes d’informa-
Guide pratique de la recherche 21/1
21
tion sont répertoriés dans le portail d’information Orphanet,
comme la base de données sur la maladie de Wilson), ou international (29 sont répertoriés, comme la base de données sur la
maladie de Huntington).
En France, la base de données CEMARA a regroupé et harmonisé la collecte de données de plus de 50 centres de référence
labellisés depuis sa création dans le cadre du premier Plan national maladies rares (2004-2008). Le second Plan national maladies
rares (2011-2014) a prévu la création de la Banque Nationale
de Données Maladies Rares (BNDMR) regroupant en une base
unique tous les patients atteints de maladies rares en France et
caractérisés à partir d’un même ensemble minimum de données. L’objectif est de pouvoir disposer de données épidémiologiques consolidées maladie par maladie. C’est un objectif majeur
du 2ème Plan et est soutenu par EURORDIS, l’Alliance Maladies
Rares, l’AFM-Téléthon et la Fondation maladies rares.
La France a également entrepris la mise en place et le suivi de
cohortes dédiées aux maladies rares (RADICO : RAre Disease
COhorts).
Lier les bases de données, les registres et les cohortes à la collecte par les laboratoires d’échantillons biologiques est également recommandé pour encourager la recherche.
Enfin, le coût de la création et de la maintenance d’une base de
données, d’un registre ou d’une cohorte est très élevé. Leur
financement actuel par la Commission européenne ne permet
cependant pas de garantir leur pérennisation au niveau européen*. Les partenariats public-privé sont essentiels pour assurer
la survie de ces outils.
4
Comment une association peut-elle
soutenir une base de données, un
registre ou une cohorte ?
L’implication active d’une association de malades est un élémentclé pour le succès de la création et de la pérennisation d’une
base de données, d’un registre ou d’une cohorte. Beaucoup
d’associations sont d’ailleurs déjà très actives dans ce domaine.
21/2 Guide pratique de la recherche
Les associations peuvent initier la création de tels outils de
collecte d’informations en développant des partenariats avec
les différents acteurs. Elles peuvent aussi contribuer à la définition des données collectées. Elles peuvent soutenir auprès
des malades la collecte de données, en particulier lorsqu’il s’agit
de qualifier l’impact sur la qualité de vie de la maladie et des
traitements mis en œuvre. Elles peuvent aider à recruter des
malades pour un essai thérapeutique. Elles peuvent encourager
les malades ou leur famille à saisir en ligne les données cliniques
utiles, comme cela a été fait pour les bases de données sur le
syndrome de Rett ou les leucodystrophies. Elles peuvent enfin
contribuer à assurer le financement des bases de données, registres ou cohortes.
Elles devraient être associées à toutes les étapes du développement, au management et à la maintenance des bases de données, registres ou cohortes, pour représenter le mieux possible
les besoins des malades et améliorer la quantité et la qualité des
données recueillies.
Les données sont souvent méconnues voire
sous-utilisées. Les associations doivent donc
surveiller :
➤ que l’existence de la base de données, du registre ou de la
cohorte dans le contexte de leur maladie soit mieux connue,
par exemple en s’assurant au moins de leur visibilité dans des
bases d’information comme Orphanet
➤ que les résultats issus de ces données soient publiés le plus
rapidement possible et rendus disponibles en France et plus
généralement dans tous les Etats membres de l’Union européenne.
Le Comité Européen d’Experts sur les Maladies Rares, l’EUCERD, prépare une
recommandation sur les registres qui sera bientôt disponible sur le site www.eucerd.eu.
Il est possible d’ y trouver le rapport de la Rare Diseases Task Force, ou RDTF
« patient registries in the field of rare diseases » actualisé en 2011.
*
22
Modèles animaux
de recherche génique
Le code génétique de l’homme est très proche de celui de certains animaux et les défauts génétiques de l’homme peuvent se retrouver dans d’autres espèces. L’étude d’une pathologie chez
l’animal aide à la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie chez
l’homme, permet de mettre au point des méthodes de diagnostic et, in fine, de développer un
traitement et étudier son efficacité et ses effets secondaires.
Les modèles animaux « naturels » ou « spontanés »
présentent de façon naturelle une mutation ou une délétion
spontanée du gène « malade ». Les modèles génétiquement
modifiés sont obtenus par génie génétique, en modifiant un
gène par transgénèse ciblée, chez des espèces très diverses, de
la mouche du vinaigre au mammifère, en particulier la souris
(par exemple, les modèles knock-out).
Critères pour
un modèle animal
Les critères essentiels pour obtenir un modèle animal sont les
similitudes des symptômes observés et des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de la maladie par comparaison à ceux connus chez l’homme. De plus, la
réponse aux traitements du modèle animal doit être similaire
à celle de la pathologie humaine. D’autres critères d’ordre pratique orientent le choix du modèle animal, en particulier sa
durée de vie (de préférence assez courte), sa facilité de reproduction et les conditions d’élevage.
Pour la recherche en génétique, la souris est l’animal privilégié :
génome très proche du génome humain, durée de vie de 2 ans
en moyenne, facilité de reproduction et élevage en animalerie
de statut sanitaire contrôlé. En France, l’Institut Clinique de la
souris, à Illkirch, est un laboratoire spécialisé dans la création
de nouveaux modèles de souris génétiquement modifiées dans
le but de la recherche. En Europe, un grand nombre de souris
transgéniques est disponible via la plateforme EMMA (European
Mouse Mutant Archive). Grâce au séquençage à haut débit, de
nombreux modèles naturels orphelins pourront être caractérisés au niveau moléculaire.
A quoi servent les premiers
modèles animaux ?
La validation d’une étude scientifique nécessite de reproduire
les résultats sur un nombre d’animaux élevés dans des conditions standardisées (absence de pathogènes, absence de stress,
température, hygrométrie, éclairage, nourriture…). Ces conditions permettent d’éliminer les facteurs environnementaux sur
la réponse du modèle animal. L’utilisation de lignées transgé-
niques avec un fond génétique pur permet d’éliminer les variabilités dues à la diversité génétique d’un individu. Les premières
générations d’animaux serviront à la reproduction, pour satisfaire toutes ces conditions.
Les universités disposent d’animaleries adaptées et contrôlées
par les services vétérinaires.
Quels résultats espérer obtenir
et à quelle échéance ?
La première étape pour travailler avec un modèle animal murin est la purification de la lignée sur un fonds génétique pur,
ce qui signifie que tout le génome de l’animal sera identique,
à l’exception du gène muté. Cette étape nécessite des croisements de souris pendant 10 générations, en utilisant des souris
de la même souche, ce qui représente environ 2 ans. Pendant
ce temps, les chercheurs vont débuter la caractérisation du
modèle animal. Après l’obtention de la validation du modèle
animal, des protocoles thérapeutiques seront mis en place. Dans
le cas du traitement des maladies rares, l’utilisation de vecteurs
viraux recombinants permet de réintroduire le gène « sain »
dans le génome de la souris. Les essais de thérapie génique
nécessitent des validations de l’efficacité du vecteur mais aussi
de son innocuité. Il est nécessaire de vérifier, en particulier, l’absence de réaction immunitaire. Avant d’arriver aux premiers
essais cliniques, la recherche génique nécessite une période de
plusieurs années (souvent 10 ans au moins).
Contexte légal
et éthique
L’utilisation des modèles animaux est très encadrée, en Europe
et en France, par une réglementation rigoureuse concernant
l’éthique animale, en particulier la prise en charge de la douleur
et la limitation du nombre d’animaux utilisés pour chaque expérience. Les expérimentateurs doivent posséder une habilitation
à expérimenter sur animaux vivants, les animaleries doivent
recevoir un agrément auprès des services vétérinaires, chaque
protocole est soumis à un comité d’experts. Ces bases réglementaires doivent bien évidemment être connues et appliquées
par chacun dans tous les établissements de recherche.
Guide pratique de la recherche 22/1
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Au-delà de la réglementation et des bonnes pratiques, la communauté scientifique a progressivement mis en place une réflexion éthique et les comités d’éthique se sont développés.
Aspects financiers
Le développement d’un modèle animal est à considérer comme
un point de départ, qui nécessite généralement sa réalisation
dans un laboratoire spécialisé. En France, l’Institut Clinique de la
souris est une plateforme académique proposant la création de
modèles animaux jusqu’à leur caractérisation. Selon la complexité du modèle, le budget peut varier entre 20 000 et 50 000 euros.
Au niveau de l’hébergement, le coût de revient d’une souris est
d’environ 0,1 euros par souris et par jour dans une animalerie
académique. Etant donnée la quantité d’animaux nécessaire et la
durée du projet, ce coût peut devenir important.
Pour optimiser les coûts du matériel, il est nécessaire de faire appel aux plateformes d’exploration du petit animal. Par exemple,
une journée d’analyse par imagerie à résonnance magnétique
(IRM) sur 10 souris revient à environ 850 euros.
Exemples
1. Le rat Gunn (modèle naturel)
Le syndrome du Criggler-Najjar de type1 est une maladie modèle pour les maladies métaboliques
héréditaires du foie et est une cible idéale pour développer une thérapie génique pour plusieurs raisons :
■ Le rat Gunn est un modèle naturel de la maladie, décrit par M. Gunn en 1938.
■ L’architecture du foie est normale.
■ Le gène thérapeutique n’est pas toxique.
■ Une restauration partielle de la protéine manquante (10 % du taux normal) suffit comme thérapie.
Il ne faut pas corriger tous les hépatocytes du foie malade.
En France, la recherche sur cette maladie s’effectue à l’Inserm U 1064, à Nantes et à Généthon.
2. Le modèle de souris transgéniques atteintes de glycogénose de type 1a
Cette maladie est une maladie métabolique héréditaire, qui touche le foie, les reins et l’intestin. La pathologie peut être étudiée dans les 3 organes grâce à l’obtention de 3 modèles animaux viables obtenus par transgénèse ciblée. Des premiers essais de thérapie génique
ont montré qu’il est nécessaire de cibler le maximum d’hépatocytes pour guérir la pathologie hépatique. Ces modèles animaux ont été développés à l’Inserm U 855, à Lyon.
Adresses utiles :
Une introduction plus approfondie sur le sujet :
http://bioethics.agrocampus-ouest.eu/pdf2009/Modeles_animaux_en_experimentation_JC-Desfontis.pdf
L’Institut Clinique de la souris :
http://www.ics-mci.fr/
Introduction sur l’éthique :
http://ethique.ipbs.fr/
http://www.emmanet.org/
22/2 Guide pratique de la recherche
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La recherche clinique
La recherche clinique recouvre l’ensemble des recherches à visées médicales menées sur l’être
humain. Même si elle se distingue de la recherche fondamentale qui se situe en amont de l’observation et/ou de l’intervention sur l’être humain, dans la pratique, recherche fondamentale et
recherche clinique sont liées.
Dans l’état actuel de la législation, la recherche clinique en
France entre dans deux grandes catégories :
la recherche « interventionnelle » et la recherche « non interventionnelle ».
La recherche « interventionnelle » est une recherche
biomédicale impliquant une action sur la personne, saine ou
malade, et qui modifie la prise en charge habituelle. Une prise de
sang, une biopsie, un examen d’imagerie, etc. effectués en plus
de la prise en charge habituelle suffisent à classer la recherche
en « recherche biomédicale interventionnelle ». Elle peut être
de trois types :
➤ une recherche portant sur les soins courants,
c’est-à-dire ne visant pas à évaluer une nouvelle
prise en charge (médicamenteuse par exemple) : ce
type de recherche fait l’objet d’une procédure allégée n’exigeant que le passage devant le Comité de Protection des Personnes. Les médicaments ont été exclus de cette catégorie,
quelles que soient leurs modalités d’administration
➤ une recherche portant sur un ou plusieurs médicaments : c’est-à-dire tout essai clinique d’un médicament visant à déterminer ou à confirmer ses effets cliniques,
pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques
ou à mettre en évidence tout effet indésirable, ou à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination dans le but de s’assurer de leur innocuité ou de leur
efficacité
➤ une recherche portant sur un dispositif médical : en font partie tous les essais cliniques ou investigation
clinique de dispositifs médicaux visant à déterminer ou à
confirmer leurs performances, ou à mettre en évidence leurs
effets indésirables et à évaluer s’ils constituent des risques au
regard des performances assignées au dispositif.
La recherche « non interventionnelle » se définit
comme suit : toute étude dans le cadre de laquelle le ou les
médicaments sont prescrits de la manière habituelle conformément aux conditions fixées dans l’autorisation de mise sur le
marché. L’affectation du patient à une stratégie thérapeutique
n’est pas fixée à l’avance par un protocole d’essai, elle relève de
la pratique courante et la décision de prescrire le médicament
est clairement dissociée de celle d’inclure le patient dans l’étude.
Aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance ne doit être appliquée aux patients et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies.
Les recherches interventionnelles (excepté celles portant sur
les soins courants) et les recherches non interventionnelles
nécessitent une demande d’autorisation préalable de l’Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM) mais aussi une demande d’avis au Comité de Protection des Personnes (CPP) (voir fiche 16).
Tout projet de recherche clinique est porté et initié par un
promoteur qui peut être une personne morale (exemple : un
hôpital ou un laboratoire pharmaceutique) ou une personne
physique (exemple : un médecin).
La recherche clinique proprement dite, c’est-à-dire l’ensemble
des expérimentations et observations, est dirigée et surveillée
par un ou plusieurs investigateurs. Lorsque cet essai est mené
dans plusieurs centres (essai multicentrique), l’ensemble des
investigateurs est coordonné par un investigateur principal/
coordonateur.
Le développement clinique consiste à évaluer toute
molécule (chimique ou biologique) ou approche thérapeutique,
dans une population donnée dans le but d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la part des autorités
compétentes (voir fiche 17).
Cette recherche clinique est menée chez l’homme et suit des
phases d’expérimentation menées chez le petit animal, on parle
alors de recherche préclinique.
Le développement clinique des médicaments et des dispositifs
à usage médical est habituellement décrit comme consistant en
4 phases temporelles (phases I à III pré-AMM, phase IV postAMM). Le développement clinique implique logiquement que
les informations collectées au cours des petites études précoces
du développement clinique soient utilisées pour supporter et
planifier de plus grandes études plus définitives pour enregistrer
le médicament ou le dispositif à usage médical.
En particulier pour développer de nouvelles molécules innovantes de manière efficace, il est essentiel d’identifier les caractéristiques de la nouvelle molécule à des stades précoces du
développement et de planifier un développement approprié
basé sur ce profil.
Les études initiales fournissent une première évaluation de la
tolérance et peuvent fournir des informations pharmacodynamiques et pharmacocinétiques utiles pour choisir la dose
adéquate à tester mais aussi l’échelle d’administration pour les
Guide pratique de la recherche 23/1
23
essais thérapeutiques exploratoires initiaux. Plus tard, les études
de confirmation de dose sont généralement plus larges et incluent une population plus importante de patients.
L’information « Dose-Réponse » peut être obtenue à n’importe
quel stade de développement, des études de tolérance initiales
aux études des effets pharmacodynamiques à long terme, en
passant par les études d’efficacité.
Au cours du développement, de nouvelles données peuvent
suggérer le besoin d’études cliniques additionnelles qui font
typiquement parties des phases précoces. Par exemple, des
données sanguines obtenues suite à une étude tardive peuvent
nécessiter de tester une interaction médicamenteuse au cours
d’un nouvel essai, ou des effets indésirables peuvent nécessiter
le recours à de nouvelles études de recherche de dose et/ou à
de nouvelles études expérimentales précliniques sur des animaux et/ou des lignées de cellules en culture. De plus, pour supporter l’enregistrement d’un nouveau médicament pour une
nouvelle indication, les autorités de santé peuvent demander de
nouvelles données de pharmacocinétique qui sont obtenues en
phase I.
La recherche clinique est divisée en
quatre grandes phases :
La phase I (typiquement les études pharmacologiques humaines) commence avec l’administration initiale de la nouvelle
entité pharmaceutique à l’étude, ou candidat médicament, chez
l’Homme. Bien que les études pharmacologiques humaines
soient identifiées comme des phases I, elles peuvent aussi être
menées plus tardivement dans le développement clinique. De
manière habituelle, les études au cours de cette phase ont des
objectifs non-thérapeutiques et sont conduites chez des sujets
volontaires sains. Les molécules ayant une toxicité significative,
exemple des molécules pour traiter les cancers, sont habituellement directement étudiées chez des personnes malades.
Les études de phase I impliquent une ou des associations
telles que :
➤ l’estimation de la tolérance et de la tolérabilité initiale (pour
déterminer la tolérabilité des doses d’intérêt de la nouvelle
molécule et la nature des effets indésirables attendus)
➤ la pharmacocinétique (caractérisation de l’absorption,
de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion de la
nouvelle molécule, particulièrement importante pour évaluer la manière dont la molécule est éliminée par l’organisme
et anticiper l’accumulation de la molécule ou de ses produits
de dégradation, voire anticiper des interactions médicamenteuses éventuelles)
23/2 Guide pratique de la recherche
➤ l’évaluation de la pharmacodynamie (en fonction de la molécule et des paramètres estimés, les études pharmacodynamiques et les études relatives aux taux sanguins de la molécule chez les patients répondeurs, peuvent être conduites
chez les volontaires sains ou chez les malades)
➤ les mesures précoces de l’activité médicamenteuse (les
études préliminaires de l’activité ou le bénéfice thérapeutique potentiel peuvent être conduites en phase I comme
objectifs secondaires)
Il est fréquent dans les maladies rares qu’une phase I/II soit menée, c’est-à-dire regroupant en une seule la phase I et la phase
II dans l’objectif de gagner du temps et de tester la molécule
directement chez des personnes malades.
La phase II (typiquement les études d’exploration thérapeutique) commence par l’initiation d’études au cours desquelles
l’objectif principal est d’explorer l’efficacité thérapeutique chez
les patients. Les études d’exploration thérapeutique peuvent utiliser une variété de protocoles, incluant des contrôles internes
et externes. Les essais cliniques tardifs de phase II sont habituellement randomisés (un tirage au sort est organisé afin de
définir quel patient recevra quelle dose) et donc contrôlés pour
évaluer l’efficacité de la molécule et sa tolérance dans une indication thérapeutique particulière. Un but important des études
de phase II est de déterminer la dose et le régime pour les
études de phase III.
La phase III (typiquement les études de confirmation
thérapeutique) a pour objectif principal de démontrer ou de
confirmer le bénéfice thérapeutique sur des populations plus
importantes que celles utilisées dans les essais de phase II. Les
études de phase III sont construites pour confirmer l’évidence
préliminaire constatée en phase II qu’une molécule est tolérée
et efficace pour utilisation dans l’indication recherchée et la
population cible. Ces études ont pour but ultime de fournir une
base adéquate pour la demande de mise sur le marché.
La phase IV commence après l’obtention de l’AMM.
Les études vont alors au-delà de la démonstration de tolérance
et de l’efficacité dans une plus large population de patients. Ce
sont des études considérées comme importantes pour optimiser l’utilisation du médicament avec des objectifs scientifiques
valides. Habituellement, les études de phase IV incluent des interactions médicamenteuses additionnelles, des études de doseréponse ou de tolérance, des études pour supporter l’utilisation
dans l’indication approuvée.
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Programme Hospitalier
de Recherche Clinique
Le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) a été créé en 1992, par le Ministère de
la santé, qui en allouent les crédits. Les partenaires associés au PHRC sont divers : Agences
régionales de Santé, centres de référence et de compétences, associations.
Les objectifs du PHRC sont
les suivants :
➤ Dynamiser la recherche clinique hospitalière en vue de
promouvoir le progrès médical
➤ Participer à l’amélioration de la qualité des soins par
l’évaluation de nouvelles méthodes diagnostiques et
thérapeutiques
➤ Valider scientifiquement les nouvelles connaissances
médicales en vue d’un repérage des innovations
thérapeutiques et de la mise en œuvre de stratégies de
diffusion dans le système de santé.
Le PHRC répond aux besoins spécifiques des cliniciens dont
les projets de recherche sont peu soutenus. Le Plan national
maladies rares 2 (PNMR2) a souhaité inscrire la thématique des
maladies rares dans le PHRC. Il s’agit d’un financement particulier dont a déjà bénéficié le PNMR1 : 38 millions d’euros de
2005 à 2009. Cent un projets ont été soutenus dans ce cadre.
Ainsi, le soutien accru à la recherche clinique sur les maladies
rares a permis de développer des résultats significatifs dans plusieurs domaines :
➤ l’identification des mécanismes physiopathologiques
➤ l’identification des gènes
➤ la recherche en sciences humaines et sociales
➤ la recherche thérapeutique (28 % des projets)
Le PNMR2 propose de majorer de façon conséquente
le crédit alloué lors du précédent plan. Ainsi, le financement
PHRC pourrait atteindre 15 millions d’euros par an.
Certaines associations accompagnent la recherche clinique.
Leur rôle est important dans le recrutement pour les essais
thérapeutiques réalisés dans le cadre d’un PHRC.
Le PHRC permet de financer la recherche thérapeutique dans
le champ des thérapies innovantes (nouvelles molécules, thérapies géniques et cellulaires) et de l’utilisation de médicaments
existants (molécules utilisés hors AMM ou n’ayant pas d’AMM).
En outre, la recherche dans le cadre du PHRC peut prendre
une dimension européenne ou internationale, soit
par le soutien d’un essai thérapeutique transnational, soit par
l’inclusion de patients d’autres pays. En parallèle des financements de l’ANR et des partenaires privés, le PHRC est donc un
acteur incontournable.
Exemple d’implication
d’une association dans
un projet de recherche
de thérapie cellulaire
financé par un PHRC
Il existe une espèce de souris qui n’exprime pas de lymphocytes T Régulateurs :
elle présente spontanément
une auto-immunité générale.
L’inflammation disparaît si on
leur injecte des lymphocytes T
Régulateurs. Grâce au modèle
murin, on a pu démontrer que
les lymphocytes T Régulateurs
injectés dans l’œil avaient la
capacité de réduire, voire de
supprimer l’inflammation.
L’équipe Inserm 959 de la Pitié-Salpêtrière a réalisé un modèle d’inflammation oculaire.
Ce projet TREG, qui a obtenu
un PHRC en 2010, a pour objectif de tester l’efficacité de
l’action des lymphocytes T
chez l’homme. L’association
Inflam’œil a soutenu le projet
par une subvention de 5 000
euros en 2008 et 5 000 euros
en 2009. Il s’agit d’une contribution modeste, mais qui a
permis de soutenir une thérapie innovante des inflammations oculaires.
Source : www.sante.gouv.fr/
Guide pratique de la recherche 24/1
25
Centres d’investigation clinique
Les centres d’investigation clinique (CIC) apportent un soutien logistique et technique pour la
conception et la réalisation de protocoles, la mise à disposition de lits d’investigation clinique
dans un environnement adapté aux contraintes particulières de la recherche clinique.
■ Les CIC sont des infrastructures de recherche clinique mises
à la disposition des investigateurs pour y réaliser leurs projets de recherche clinique et en santé. Il peut s’agir de projets
visant à mieux comprendre une maladie et dont l’idée est née
des résultats des travaux dans les laboratoires de recherche,
de l’Inserm par exemple. Il peut également s’agir de projets
testant de nouveaux traitements.
Chaque CIC s’appuie sur un comité technique de chercheurs,
cliniciens, pharmaciens, biostatisticiens et cadres infirmiers qui
analyse la faisabilité des projets, aide à sa formalisation et en évalue sa qualité et son suivi.
Les CIC se
répartissent en :
■ Les CIC sont gouvernés par une double tutelle, la Direc-
tion de l’hospitalisation et de l’organisation des soins (DHOS)
du ministère de la Santé et l’Inserm.
■ Le CIC est un dispositif ouvert aux investigateurs de
toute origine institutionnelle et aux industriels
souhaitant réaliser des recherches portant sur l’homme sain
ou malade.
Implantée dans un centre hospitalier universitaire (CHU), c’est une structure qui dispose :
➤ de locaux techniques, de lits pour accueillir les volontaires
sains ou malades qui participent aux études, de plusieurs
salles de consultation et d’un ensemble d’équipements
➤ de personnels spécialisés composés d’une équipe médicale
(médecin coordonnateur et médecin délégué) qui assument
la responsabilité et la réalisation des études cliniques et des
équipes infirmières et techniques.
Les CIC réunissent les compétences pluridisciplinaires au sein
d’un même site et peuvent s’appuyer sur l’expertise scientifique
et technique des laboratoires de recherche ainsi que sur l’expertise médicale des services cliniques.
➤ CIC plurithématiques (CIC-P) qui conduisent des
études sur de nouveaux médicaments ou des études physio-pathologiques. Ces CIC mettent à disposition des investigateurs leurs compétences pour les aider à concevoir et
faire aboutir leurs projets, et leurs moyens dédiés humains
(médecins, infirmières…) et matériels (lits, consultations, laboratoires…) nécessaires à l’investigation des sujets (volontaires
sains et patients) se prêtant à la recherche clinique. Les CIC-P
assurent également la logistique de prise en charge des patients
➤ CIC Epidémiologie clinique pour les études sur des
grandes cohortes
➤ CIC Innovations technologiques dédiés à l’évaluation des biomatériaux, des dispositifs médicaux… utilisés
pour le diagnostic ou le traitement de certaines maladies
➤ CIC intégrés en biothérapies qui réalisent des projets de recherche en thérapie cellulaire et génique, immunothérapie, vaccination.
Les CIC ont également une mission de formation à la
recherche clinique et en santé des médecins, pharmaciens et des professions paramédicales et une mission d’animation de la recherche clinique dans les CHU.
Source : Inserm, AP-HP
Guide pratique de la recherche 25/1
Centres de ressources
biologiques
26
Les centres de ressources biologiques (CRB) sont un élément essentiel de l’infrastructure sur
laquelle s’appuient les biotechnologies et les sciences du vivant. Ils se composent de prestataires
de services et de collections de cellules vivantes (micro-organismes, cellules végétales, animales
ou humaines) et de parties de ces cellules (gènes par exemple), ainsi que de bases de données
relatives à ces collections.
Les CRB sont le résultat d’une longue évolution des pratiques
qui a permis d’organiser de façon de plus en plus professionnelle
les activités de recueil, préparation, mise en collection, conservation et diffusion de ressources biologiques d’origines animale,
microbienne ou végétale.
Cette professionnalisation est une réponse à la demande grandissante d’utilisation des échantillons et de leurs données associées par les acteurs de la recherche fondamentale et appliquée.
Elle correspond aussi au besoin de transparence et d’encadrement de ces activités d’autant plus importants qu’il s’agît de
manipulation et d’utilisation d’éléments du corps humain dans
le cadre de la réglementation internationale.
Les CRB, ou biobanques, rassemblent des collections
d’échantillons biologiques (cellules, sang, urine, acides nucléiques…) et les informations qui y sont associées (données
cliniques, données anatomo-pathologiques…). Ils sont constitués d’équipes scientifiques, d’équipes de soutien administratif
et de matériel spécifique permettant la conservation des échantillons par le froid ainsi que le traitement informatique des données liées aux échantillons. Ils sont hébergés dans des centres
hospitaliers ou des structures dédiées.
Les collections, qui associent échantillons biologiques et données descriptives, se révèlent être de puissants instruments de
recherche. La qualité et la faisabilité des recherches dépendent
largement de la pertinence des données annexées aux échantillons ainsi que du nombre d’échantillons disponibles. Les biobanques permettent cette collecte essentielle.
Les CRB et leurs collections peuvent être dédiés à un domaine
de recherche précis, c’est le cas de tumorothèques, des neurothèques, etc. ou encore avoir une vocation plus généraliste et
concentrer des collections d’échantillons de nature variée pouvant servir à différents programmes de recherche.
Les CRB jouent un rôle important sur le plan du droit et de
l’éthique auprès de toutes les parties intervenantes : les personnes dont sont issues les ressources biologiques, les déposants des collections, les chercheurs utilisateurs.
Les personnes dont sont issues les ressources
biologiques sont assurées (patients ou sujets sains) :
➤ d’une gestion des consentements leur permettant de modifier, voire de révoquer leur consentement
➤ du maintien de la confidentialité des données
➤ d’une gestion contrôlée des cessions tenant compte aussi
bien des consentements que de la justification scientifique
et éthique des projets de recherche
➤ d’un retour d’information générale et individuelle (dans le
cas où des résultats scientifiques pourraient influencer la
prise en charge médicale de la personne) grâce à la gestion
de la traçabilité de toute ressource biologique.
Les déposants des collections (médecins, chercheurs,
sociétés privées) peuvent bénéficier d’une gestion de leurs collections et d’une conservation hautement sécurisée, tout en
sachant que :
➤ leur droit de priorité d’utilisation des collections sera
respecté
➤ l’utilisation des collections par d’autres équipes de recherche
sera contrôlée et apportera des opportunités de collaborations scientifiques
➤ la valeur des collections pourra être enrichie par la fusion
avec d’autres collections (pour augmenter la masse critique)
et par l’apport de nouveaux résultats scientifiques.
Les chercheurs utilisateurs trouvent auprès des CRB :
➤ une information, via un catalogue, des collections disponibles
➤ un accès rapide à des collections de qualité
➤ une garantie de confidentialité par rapport à leurs travaux
➤ des possibilités de prestations de services y compris parfois
l’accès à des plates-formes hautement spécialisées (génotypage, protéomique, séquençage etc.).
Il existe une infrastructure nationale intitulée « Biobanques »
coordonnée par l’Inserm et financée par le programme « Investissement d’avenir ». Elle a été construite en partenariat avec les
établissements de soins et les associations de malades.
Cette infrastructure est destinée à la communauté scientifique
et médicale de la recherche publique et privée. Elle rassemble
près de 80 banques de ressources biologiques humaines ainsi
que de micro-organismes. Elle est organisée en réseau et constitue un guichet unique d’accès aux échantillons et données associées. Elle fournit prestations et services techniques en réponse
aux projets. Cette offre de service est ouverte à la communauté scientifique publique et privée et aux associations de
malades.
« Biobanques » est administrée par un comité de pilotage qui
détermine ses orientations stratégiques et anime les échanges
entre les équipes. Les partenaires du réseau sont le ministère
de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, le ministère de
la Santé et des Sports, l’Inserm, le CNRS, l’Inra, Généthon, les
universités, les établissements hospitaliers ainsi que l’association
Leem recherche. Le Groupe de réflexion avec les associations
de malades (GRAM) de l’Inserm est également représenté.
Pour en savoir plus : http://www.crbfrance.fr
Guide pratique de la recherche 26/1
27
Structures de recherche :
Instituts Hospitalo-Universitaires et
Départements Hospitalo-Universitaires
Des structures de recherche hospitalo-universitaires, Instituts Hospitalo-Universitaires et Départements Hospitalo-Universitaires, ont été récemment créées, l’une par les pouvoirs publics, l’autre
par l’AP-HP. Elles associent toutes deux des universités, des établissements de santé et des organismes de recherche avec des ambitions assez proches.
1
Les Instituts
Hospitalo-Universitaires
Un Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) est
un pôle d’excellence au sein de l’hôpital et de
l’université qui s’appuie sur 4 piliers :
Les IHU sont au nombre de 6 :
IHU de neurosciences translationnelles de Paris
(UPMC, Inserm, CHU Pitié-Salpêtrière)
IHU de cardiométabolisme et nutrition
(UPMC, Inserm, CHU Pitié-Salpêtrière)
IHU Imagine (université Paris 5 - Descartes, Inserm, CHU Necker)
IHU de rythmologie et modélisation cardiaque
(université de Bordeaux , Inserm, CHU de Bordeaux)
➤ un ou plusieurs services de soins reconnus
➤ des équipes de recherche biomédicale
de réputation mondiale
➤ un enseignement universitaire de qualité
➤ une valorisation des découvertes grâce à une recherche
partenariale efficace.
Les IHU doivent réunir sur une thématique donnée des équipes
de chercheurs et de médecins choisis parmi les meilleurs spécialistes français et étrangers.
Doté d’un statut de fondation, chaque IHU associe une université,
un établissement de santé et des établissements de recherche.
Dans le cadre du programme « Investissements d’avenir » financé par le « grand emprunt national », les IHU ont bénéficié en
mars 2012 d’une enveloppe globale de 850 millions d’euros.
Limités à un site principal, éventuellement associés à des sites
satellites qui renforcent leur potentiel, les IHU ont pour mission de développer, dans leur domaine thématique, la recherche
translationnelle en amplifiant les liens entre la recherche fondamentale et ses applications cliniques et industrielles. Ils favorisent le développement de produits et procédés préventifs, diagnostiques ou thérapeutiques innovants. Leur expertise, leurs
prestations de qualité et leur visibilité internationale doivent
permettre d’attirer les partenariats industriels du monde entier.
Les IHU ont ainsi un impact structurant majeur en stimulant la
compétitivité de la recherche française en santé, en améliorant
la qualité des soins et en proposant des formations d’excellence
pour les professionnels de la santé et de la recherche. Ils renforcent le transfert des connaissances vers la pratique médicale.
De plus, les étudiants se forment auprès des plus grands scientifiques aux dernières avancées médicales qu’ils contribuent à
diffuser.
IHU de chirurgie mini-invasive guidée par l’image
(université de Strasbourg, Inserm, CHU de Strasbourg)
IHU en maladies infectieuses
(université de la Méditerranée, Inserm, CHU de la Timone)
2
Les Départements
Hospitalo-Universitaires
Les Départements Hospitalo-Universitaires (DHU) sont nés de la
volonté de l’AP-HP de créer un nouveau cadre permettant de rénover les relations entre l’hôpital, les universités et les organismes
de recherche, dans le respect des identités et des prérogatives de
chacune de ces institutions, et selon un modèle très souple.
Les DHU associent, sur un même objectif, un ou plusieurs
pôles cliniques, ou une partie d’un pôle clinique (pôle hospitalouniversitaire) et une ou plusieurs unités mixtes de recherche
d’une université et d’un organisme (ou plusieurs organismes) de
recherche membre de l’Alliance nationale pour les sciences de
la vie et de la santé (Aviesan).
La création des DHU a pour ambition de dynamiser la recherche et d’améliorer la qualité des soins par une diffusion plus
rapide des innovations. Les DHU servent de support à des projets communs entre l’hôpital, les universités et les organismes
de recherche et permettent de renforcer leurs collaborations.
A ce titre, ces nouvelles organisations ont vocation à soutenir
l’intégration des soins, de l’enseignement et de la recherche, et
disposent d’une gouvernance spécifique.
Les DHU réunissent un ensemble significatif de chercheurs,
d’enseignants-chercheurs et de personnels hospitaliers. Ils
doivent faire preuve d’un niveau d’excellence qui les positionne
comme références internationales dans les thématiques qu’ils
recouvrent.
Guide pratique de la recherche 27/1
27
Du point de vue financement, les DHU bénéficient d’un soutien
spécifique, résultant d’un engagement concerté et convergent
de moyens de l’ensemble des partenaires. Ils peuvent également
bénéficier d’autres sources de financement, d’origine publique
ou privée (Union européenne, associations, fondations, pôles de
compétitivité…). Le label est attribué par un jury international
et est valable 5 ans.
Les 8 premiers DHU qui ont été labellisés en
janvier 2012 se trouvent en région parisienne :
■ Inflammation, immunopathologie et biothéra-
pies : des maladies rares aux maladies communes Université Pierre et Marie Curie, Pitié Salpêtrière, Hôpital Armand
Trousseau)
■ Vision et Handicaps : vigilances, prévention et inno-
vations thérapeutiques (Universités Pierre et Marie Curie
+ Paris Diderot + Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, Pitié
Salpêtrière)
■ « NeuroVasc » développement des soins, de la recherche
et de l’enseignement dans le domaine des maladies cérébrovasculaires (Université Paris Diderot, Saint Louis, Lariboisière)
■ Mécanismes inflammatoires dans les maladies rénales
et respiratoires (Université Paris Diderot, Bichat)
■ Risques et Grossesse (Universités Paris Descartes +
Paris Diderot + Paris 13-Nord, Cochin)
■ Risques, grossesse et handicap neuro-dévelop-
pemental de l’enfant : prise en charge, prévention et thérapies (Université Paris Diderot, Robert Debré)
■ Thorax Innovation, projet « TORINO »
(Université Paris-Sud,Antoine Béclère)
■ Virus, Immunité, Cancer (Paris Est Créteil Val-de
Marne, Université Pierre et Marie Curie, Henri Mondor)
27/2 Guide pratique de la recherche
On peut attendre des DHU des effets positifs
au rang desquels on peut citer :
➤ favoriser le continuum recherche fondamentale-recherche
clinique-soins et accélérer le passage de la recherche à la clinique, et à ce titre, renforcer la recherche de transfert, réaliser de grands essais cliniques multicentriques, participer aux
grands réseaux internationaux de recherche, structurer de
nouvelles cohortes et collections biologiques, créer de nouvelles unités de recherche
➤ promouvoir l’excellence des soins par l’accès précoce à
l’innovation thérapeutique
➤ contribuer à un regroupement géographique efficient des
multiples structures.
De nouveaux DHU devraient être labellisés en région parisienne mais également en région, au sein des CHU de Lyon,
Saint-Etienne, Grenoble et Clermont-Ferrand.