Prise en charge diagnostique et thérapeutique des infections à

Transcription

Prise en charge diagnostique et thérapeutique des
infections à Aspergillus SP. et Candida SP. chez :
Première partie, version 4, novembre 2004
Le patient immunocompetent
Seconde partie, version 2, décembre 2003
Le patient immunocompetent
Le patient de pneumologie
Chaque partie se compose de :
Un argumentaire
Des logigrammes
Des modèles d’ordonnances nominatives
Taille totale : 103 pages, 453 Ko
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PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE DES INFECTIONS A ASPERGILLUS SP. ET CANDIDA
SP. CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Date limite de validité de la version 4: 30 septembre 2005
Version 4 : Novembre 2004
Version 3 : Avril 2004 - Version 2 : Décembre 2003 - Version1 : Décembre 2002
Version 1 Validée par :
La Commission des Antiinfectieux du CHRU de Lille le 2 décembre 2002
La Commission du Médicament et des Dispositifs Médicaux du CHRU de Lille le 4 mars 2003
La Commission Médicale d’Etablissement du CHRU de Lille le 11 mars 2003
Groupe de travail du CHRU de Lille
Coordination : Gilles Beaucaire, infectiologie, CHRU de Lille
ALFANDARI Serge, infectiologie, CH de Tourcoing, rédacteur du chapitre concernant le patient immunodéprimé
LEROY Olivier, réanimation et maladies infectieuses, CH de Tourcoing, rédacteur du chapitre concernant le patient
immunocompétent
TILLIE Isabelle, pneumologie, CHRU de Lille, rédactrice du chapitre concernant le patient de pneumologie
AJANA Faïza, infectiologie, expert bibliographe
CAMUS Daniel, mycologie
DEI-CAS Eduardo, mycologie
D’HAVELOOSE Annie, pharmacie
DUROCHER Alain, réanimation, expert méthodologiste
GRANDBASTIEN Bruno, épidémiologie
POULAIN Daniel, mycologie
ARBON Germain, anesthésie – réanimation, chirurgie viscérale
DE BOTTON Stéphane, hématologie
DEBROUCKER Vincent, réanimation, brûlés
DECLERCK Nicole, anesthesie – réanimation, greffe d’organe
HEBBAR Mohamed, cancérologie
FOURRIER François, réanimation
LEROY Bernard, réanimation chirurgicale
MATTHIEU Daniel, réanimation
MAZINGUE Françoise, pédiatrie
PUISIEUX François, gérontologie
YAKOUB -AGHA Ibrahim, hématologie
Liste des lecteurs au CHRU de Lille
CASTANER Michel, urologie
GIRARDIE Patrick, réanimation
Liste des lecteurs extérieurs au CHRU de Lille
CAILLOTDenis, hématologie, CHU de Dijon
CORDONNIER Catherine, hématologie, Hôpital Henri Mondor
DUPONT Bertrand, infectiologie, Hôpital Necker
FALLER Jean Pierre, réanimation, Centre Hospitalier de Belfort
GUERIN Jean Claude, réanimation, Croix Rousse, Lyon
HERBRECHT Raoul, hématologie, CHU de Strasbourg
LORTHOLARY Olivier, infectiologie, Hôpital Avicenne
S TAHL Jean Paul, infectiologie, CHU de Grenoble
TIMSIT Jean François, réanimation et maladies infectieuses, Hôpital Bichat – Claude Bernard
WOLFF Michel, réanimation et maladies infectieuses, Hôpital Bichat – Claude Bernard
Un grand merci à vous tous pour votre formidable travail et votre enrichissante contribution
2
Avertissement
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6.
Le référentiel proposé pour la prise en charge diagnostique et thérapeutique des infections fongiques est le fruit d’une
réflexion et d’un travail consensuel de longue haleine qui a débuté il y a environ une année. Ce sont plus de 150
heures qui ont été passées individuellement ou collectivement en réunion, en rédaction, en relecture, en mis e en forme.
L’objectif de ce référentiel est de permettre une meilleure utilisation des thérapeutiques antifongiques systémiques
au CHRU de Lille. Pour ce faire les stratégies diagnostiques ont également été rediscutées et mises à niveau, car
l’utilisation inadaptée des antifongiques peut être liée en partie à des stratégies diagnostiques non performantes.
Aucun référentiel ne permet à lui seul de modifier significativement et durablement les pratiques de prescriptions. Il
faut impérativement lui adjoindre de nouveaux modes de dispensation. C’est pour cette raison que la dispensation de
certains antifongiques ne se fera que sur ordonnance nominative à durée limitée à 7 jours maximum. Mais pour que
ce nouveau mode de dispensation remplisse également un rôle pédagogique, les ordonnances proposées sont dites
« renseignées », permettant ainsi pour le prescripteur de prendre connaissance des indications respectives des
différents antifongiques.
Toutes les situations cliniques nécessitant la prescription d’un antifongique systémique ne peuvent être prises en
compte dans un référentiel. Il s’agit alors de situations rares mais complexes qui nécessitent le plus souvent l’avis
d’un expert.
les coûts de traitements journaliers (CTJ) théoriques ont été calculés à partir des posologies moyennes recommandées
dans le référentiel
La durée de validité de ce référentiel est limitée, compte tenu de l’évolution attendue des connaissances en terme de
diagnostic et de traitement des infections fongiques. Pour cette raison, la date limite de validité de ce référentiel a été
fixée par le groupe de travail au 30 septembre 2005. Tout nouvel élément objectif apparaissant avant cette date, et
améliorant de façon significative la stratégie diagnostique et/ou thérapeutique, fera l’objet d’une information
Le document se présente en 3 parties :
Ø un argumentaire précisant, lorsque cela était possible, le niveau de preuve ;
Ø un recueil des référentiels avec une présentation sous forme de texte et de logigrammes, et des modèles
d’ordonnance renseignées correspondantes
Ø un recueil de fiches d’informations sur les modalités de reconstitution / dilution, modes d’administration,
conditions de conservation, effets indésirables, contre indications et interactions médicamenteuses, coûts
journaliers de traitement des antifongiques à dispensation contrôlée, qui ne dispensent pas en cas de besoin
d’information exhaustive de consulter les monographies existantes (VIDAL).
Enfin, les membres du groupe de travail ont émis un certain nombre de recommandations d’actions à mettre en œuvre
rapidement :
Ø création au CHRU de Lille d’un registre des infections fongiques ayant conduit à la prescription d’un traitement
antifongique ;
Ø évaluation prospective de la PCR (aspergillus ou candida) dans le cadre d’un protocole de recherche, car cette
technique ne peut être actuellement recommandée en routine devant l’absence de standardisation et de
reproductibilité des résultats obtenus à ce jour ;
Ø réalisation d’un essai d’évaluation des associations d’antifongiques en première intention dans le traitement des
aspergilloses prouvées ou probables chez le patient immunodéprimé.
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SOMMAIRE
Introduction........................................................................................................................................... 4
Identification des informations :........................................................................................................... 4
Gradation des informations ................................................................................................................. 4
Définitions des types de traitement ...................................................................................................... 4
I-A. Epidémiologie................................................................................................................................. 5
I-A-1. Aspergillose............................................................................................................................ 5
I-A-2. Candidoses............................................................................................................................. 5
I-B. Diagnostic....................................................................................................................................... 6
I-B-1. Définition des mycoses invasives.............................................................................................. 6
•
Infection prouvée :.................................................................................................................. 6
•
Infection probable (tableau I-3) .............................................................................................. 6
•
Infection possible (tableau I-3) ............................................................................................... 6
I-B-2. Techniques biologiques en cours d’évaluation........................................................................... 6
I-B-3. Explorations invasives et imagerie............................................................................................. 7
I-B-4. Stratégies diagnostiques........................................................................................................... 8
I-B-4-a. Aspergillose..................................................................................................................... 8
I-B-4-b. Candidose ....................................................................................................................... 8
I-C. Traitement ...................................................................................................................................... 8
I-C-1. Traitement prophylactique ....................................................................................................... 8
I-C-2. Traitement probabiliste............................................................................................................ 9
I-C-3. Traitement documenté.......................................................................................................... 10
I-C-4. Stratégies thérapeutiques ....................................................................................................... 13
I-C-4-a. Traitement probabiliste................................................................................................... 13
I-C-4-b. Aspergillose................................................................................................................... 14
I-C-4-c. Candidose ..................................................................................................................... 15
Références bibliographiques ................................................................................................................. 18
Figures et ordonnances......................................................................................................................... 22
Figure 1 : diagnostic d’aspergillose pulmonaire invasive chez le patient immunodeprimé ...................... 22
Figure 2 : diagnostic de candidose chez le patient immunodeprimé ..................................................... 23
Figure 3 : traitement probabiliste des mycoses invasives chez le patient immunodeprime ..................... 24
Figure 4: traitement prophylactique de l’aspergillose invasive chez le patient immunodeprime .............. 25
Figure 5 : traitement documente de l’aspergillose invasive chez le patient immunodeprime................... 26
Figure 6: traitement prophylactique des candidoses chez le patient immunodeprime ............................ 27
Figure 7: traitement documenté des candidoses chez le patient immunodeprime.................................. 28
Ordonnance : Traitement probabiliste de l’immunodéprimé................................................................ 29
Ordonnance :Aspergillose de l’immunodéprimé................................................................................. 30
Ordonnance : Candidose de l’immunodéprimé .................................................................................. 31
Coûts théoriques des traitements journaliers antifongiques 2004-2006 ................................................... 32
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INTRODUCTION
AVERTISSEMENT
Ce texte doit être considéré comme un “ work in progress ” :
• Des articles majeurs sur les infections fongiques invasives de l’immunodéprimé sont publiés régulièrement pouvant
aboutir à des modifications substantielles des recommandations.
• L’arrivée de nouvelles molécules susceptibles d’être utilisées en association risque de modifier, à court terme, la
conduite pratique du traitement.
Des mises à jour, au moins annuelles, de ce texte sont indispensables.
IDENTIFICATION DES INFORMATIONS :
Ce travail repose sur une analyse critique de la littérature.
Les bases de données consultées sont le medline “ pubmed ” et la base “ inist ”. La recherche d’articles s’est faite en
utilisant les mots clés, en français et en anglais, de 1966 à 2004 pour le medline, et de 1990 à 2004 pour l’inist:
• “ aspergillus ”, “ aspergillosis ”, “ candida ”, “ candidosis ” en catégories “ clinical trial ”, “ practice guidelines ”, “ metaanalysis ” ou “ randomized controlled trials ”
• en croisant “ aspergillus ”, “ aspergillosis ”, “ aspergillose ”, “ candida ”, “ candidosis ”, “ candidose ”, avec
“ amphotericin/e ”, “ azoles ”, «posaconazole» , “ itraconazole”, “ caspofungin/e ”, «micafungin/e», «anidulafungin/e»,
“ voriconazole”, “ therapy ”, “ treatment ”, “ traitement ”, “ leukemia ”, “ leucémie ”, “ bone marrow transplant/ation ”,
“ greffe de moelle ”, “ transplantation ”, “ organ transplant ”, “ lung transplant/ation ”, “ liver transplant/ation ”, “ renal
transplant/ation ”, “ hiv ”, “ aids ”, “ vih ”, “ sida ”, “ intensive care ”, “ réanimation ”, “ intra-abdominal surgery ”, chirurgie
abdominale ”, “ pcr ”.
Parmi les documents cités, figurent des conférences de consensus ou des réunions d’experts nationaux et
internationaux. Les conclusions de ces documents sont rapportées sans remonter aux différents argumentaires qui y sont
largement commentés.
GRADATION DES INFORMATIONS
L'ensemble des recommandations formulées par les experts et le niveau de preuves sur lesquelles elles s'appuient ont
été classés en fonction des règles suivantes : Society of Critical Care Medicine Rating System for Strength of
Recommendation and Quality of Evidence Supporting the References, 1997.
• Score d’évaluation des références
♦ A : études prospectives, randomisées, contrôlées
♦ B : études non randomisées, comparaisons simultanées ou historiques de cohortes
♦ C : mises au point, revues générales, éditoriaux, séries substantielles de cas publiés dans des revues à comité de
lecture et révisées par des experts extérieurs
♦ D : publications d’opinions publiées dans des journaux ou livres sans comité de lecture
• Score de recommandations
♦ Niveau 1 : recommandations justifiées par des preuves scientifiques indiscutables
♦ Niveau 2 : recommandations justifiées par des preuves scientifiques et le soutien consensuel des experts
♦ Niveau 3 : recommandations ne reposant pas sur des preuves scientifiques adéquates mais soutenues par des
données disponibles et l’opinion des experts.
DEFINITIONS DES TYPES DE TRAITEMENT
En 1994, les experts britanniques ont proposé les définitions suivantes [1] :
• Traitement prophylactique : traitement appliqué à une population de patients sans prise en compte des risque
individuels dans le but de prévenir la survenue d’une mycose invasive.
• Traitement pré-emptif (pre-emptive therapy) : traitement préventif appliqué à un patient donné qui présente des risques
élevés de développer une mycose invasive.
• Traitement empirique : traitement appliqué à un patient suspect de présenter une mycose invasive, mais sans aucune
confirmation microbiologique, histologique ou sérologique.
• Traitement curatif : traitement instauré chez un patient qui présente une mycose invasive prouvée.
L’une des premières constatations faites lors de la revue de la littérature est celle d’une certaine confusion dans les
termes utilisés pour dénommer les divers traitements antifongiques appliqués au patient.
Dans un but de simplicité et de meilleure compréhension eu égard à la terminologie couramment employée, nous
utilisons dans ce rapport les définitions suivantes.
• Traitement prophylactique : traitement antifongique appliqué à un patient présentant des facteurs de risque de
développement d’une mycose invasive dans le but de prévenir la survenue d’une infection.
• Traitement probabiliste : traitement antifongique appliqué à un patient donné qui est suspect de présenter cliniquement
une mycose invasive alors qu’il n’existe aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique, soit, en
particulier, la majorité des situations chez l’immunodéprimé entrant dans la catégorie des « mycoses possibles » définies
dans ce document..
5
• Traitement documenté : traitement antifongique appliqué à un patient présentant une mycose invasive prouvée ou
probable sur des arguments cliniques, radiologiques, histologiques et/ou microbiologiques.
PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE DES INFECTIONS A
ASPERGILLUS SP. ET A CANDIDA SP. CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Les infections fongiques invasives sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez l’immunodéprimé (A1).
Il existe, dans la littérature, de multiples critères diagnostics, variant largement selon les études rendant difficile toute
comparaison entre études. Cette confusion est en partie responsable des larges variations dans les critères et modalités
d’utilisation des antifongiques.
Ce document analyse les principaux articles publiés (articles originaux, conférences d’experts, revues générales) et
fournit des propositions de stratégie diagnostique et thérapeutique des infections fongiques invasives de l’immunodéprimé
en se limitant aux aspergilloses et candidoses. Le diagnostic et les indications thérapeutiques des infections à Candida sp.
étant largement envisagés par le sous groupe “ réanimation-chirurgie viscérale ”, il ne seront évoqués que dans le cadre des
manifestations spécifiques aux situations d’immunodépression.
I-A. EPIDÉMIOLOGIE
I-A-1. ASPERGILLOSE
I-A-1-a. Facteurs de risques d’acquisition et fréquence
L’aspergillose invasive est une des plus sévères complications infectieuses de l’immunodéprimé [1-4]. Le facteur de
risque le mieux documenté est la durée de neutropénie (A1), particulièrement < 500/mm3. Au cours des allogreffes de moelle,
la réaction chronique du greffon contre l’hôte de grade 3-4 est un facteur de risque également bien documenté (A1).
D’autres facteurs de risque sont incriminés avec une relation moins largement documentée : corticothérapie générale (au
moins égale à l’équivalent de 1 mg/k/j de prednisone), et traitement par immunosuppresseurs.
La porte d’entrée est dans la majorité des cas pulmonaire expliquant la grande fréquence des atteintes pulmonaires
radiologiques. Une infection disséminée, en particulier au système nerveux central peut survenir.
L’incidence de l’aspergillose invasive varie selon le type d’immunodépression (tableau I-1) [5-18]. L’aspergillose
invasive est rare au cours des tumeurs solides [19,20].
I-A-1-b. Mortalité
Deux revues générales ont évalué la mortalité de l’aspergillose. Denning [21], en 1996, a inclus 1223 cas provenant de
séries de plus de 4 patients fournissant les données individuelles de chaque patient. Lin et coll. [22], en 2001, reprennent
1941 cas provenant d’études incluant au moins 10 patients y compris des données agrégées. Le tableau I-2 présente la
mortalité par pathologie.
La mortalité en cas d’aspergillose disséminée ou cérébrale est le plus souvent supérieure à ces chiffres qui sont
principalement basés sur des aspergilloses pulmonaires.
I-A-2. CANDIDOSES
I-A-2-a. Facteurs de risques d’acquisition et fréquence
Certains facteurs de risque de candidose invasive apparaissent communs à toutes les populations de patients :
présence d’un cathéter veineux central avec ou sans alimentation parentérale, antibiothérapie à large spectre, mucite et
longue durée de neutropénie (A1).
Parallèlement, certains facteurs de risque sont plus particulièrement retrouvés chez certaines catégories de patients :
• En hématologie : un haut niveau de colonisation par Candida (plus de 10 colonies sur au moins 2 sites) est associé
a un risque élevé de candidose invasive [23]. Chez les patients allogreffés, la colonisation mais également la
survenue d’une bactériémie et d’une infection à CMV sont des facteurs de risque de candidémie en analyse
multivariée [24]. De même certaines techniques de transplantation médullaire et l’utilisation d’antiviraux à large
spectre [2] sont incriminées comme facteurs de risque.
• En transplantation hépatique : la technique chirurgicale, le nombre de réinterventions, et la survenue d’une infection
à CMV sont incriminés [25]. Le taux de CD4 joue un rôle déterminant chez les patients infectés par le VIH.
Il faut noter en pratique que ces facteurs spécifiques, par l’amélioration des techniques de conditionnement, des
techniques chirurgicales, des traitements antirétroviraux et/ou les réductions de doses de corticoïdes se traduisent par une
baisse du nombre de candidoses invasives dans ces populations [2].
L’espèce la plus fréquemment rencontrée est Candida albicans mais d’autres espèces sont également observée à
des fréquences variables selon les centres [2]. En particulier Candida krusei est fréquemment retrouvé dans les centres
utilisant largement le fluconazole en prophylaxie [2].
I-A-2-b. Mortalité
La mortalité globale des candidoses invasives est proche de 60% dont 15 à 38% de mortalité attribuable à Candida.
Outre cette mortalité immédiate, les patients sont exposés au risque de dissémination sous forme d’endophtalmie ou de
6
candidose hépatosplénique. Ces atteintes surviennent à distance de la candidémie initiale et souvent après correction de la
neutropénie.
I-B. DIAGNOSTIC
I-B-1. DEFINITION DES MYCOSES INVASIVES
I-B-1-a. Etat de la littérature
La méthode de référence pour le diagnostic des mycoses invasives est l’étude histologique. Celle ci nécessite des
gestes invasifs et est rarement employée chez les patients immunodéprimés.
Des critères moins spécifiques associant des données cliniques, biologiques et d’imagerie sont le plus souvent
employés. Plusieurs groupes ont ainsi proposé des critères classant les mycoses invasives en “ prouvée ”, “ probable ”,
“ suspecte ”, “ possible ”… . Les définitions de ces catégories sont rarement similaires entre différents groupes conduisant
à une impossibilité de comparaison directe.
A l’initiative de l’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) et du NIAID (National
Institute of Allergy and Infectious Diseases) un consensus international vient de proposer une classification en trois
catégories “ prouvée ”, “ probable ”,et “ possible » [26] . Cette définition a par ailleurs été proposée antérieurement par la
conférence de consensus sur la prévention de l’aspergillose invasive, menée à l’initiative de la Société Française d’Hygiène
Hospitalière [27]. Elle concerne spécifiquement les patients atteints de cancer (traités ou non) et les receveurs de cellules
souches hématopoïétiques. Cet article a servi de base à ce paragraphe et, seuls les articles publiés après la date de
soumission de cet article (novembre 2000) ont été par ailleurs analysés.
Le type et la qualité du prélèvement mycologique sont particulièrement importants. Une souche isolée d’un site
habituellement stérile et cliniquement évocateur d’infection aura plus de valeur que si elle est isolée d’un site pouvant être
colonisé (ECBC, LBA, sinus..).
Cette classification n’utilise à aucun moment le dosage des anticorps anti-aspergillus. Elle est de plus très restrictive
quant à l’interprétation des résultats du dosage d’antigénémie aspergillaire. A noter que le texte ne précise pas que les 2
antigénémies aspergillaires doivent être consécutives. Il n’est pas fait référence à l’étude de la colonisation fongique.
I-B-1-b. Définitions
Nous proposons d’utiliser à partir de maintenant cette classification au CHRU de Lille (A1) [26,27]. L’opinion du
groupe de rédaction est que ces définitions peuvent être adaptées à toutes les catégories de patients immunodéprimés
(greffés d’organe, patients sous immunosuppresseurs ou patients infectés par le VIH…) (C3).
• Infection prouvée :
• Aspergillose :
− soit présence de filaments de type moisissure et/ou tête aspergillaire à l’examen histo- ou cytologique d’une
biopsie ou aspiration à l’aiguille ET signe d’une atteinte tissulaire (soit au microscope, soit en cas d’absence de
doute par imagerie)
− soit culture positive d’un prélèvement obtenu de manière aseptique d’un site stérile ET anomalies cliniques
ou radiologiques évoquant une infection (excepté les urines et les muqueuses).
• Candidose :
− soit présence de levures ou filaments de type levure à l’examen histo- ou cytologique d’une biopsie ou
aspiration à l’aiguille à l’exception des prélèvements muqueux
− soit culture positive d’un prélèvement obtenu de manière aseptique d’un site stérile ET anomalies cliniques
ou radiologiques évoquant une infection (excepté les sinus, les urines et les muqueuses).
• Infection probable (tableau I-3)
Présence d’au moins un critère lié à l’hôte ET d’un critère microbiologique ET d’un critère clinique majeur (ou 2
mineurs) d’un site évoquant une pathologie infectieuse
• Infection possible (tableau I-3)
Présence d’au moins un critère lié à l’hôte ET d’un critère microbiologique OU d’un critère clinique majeur (ou 2
mineurs) d’un site évoquant une pathologie infectieuse
I-B-2. TECHNIQUES BIOLOGIQUES EN COURS D’EVALUATION
Les techniques d’amplification génique sont en cours d’évaluation dans cette indication.
I-B-2-a. Aspergillose
Le dosage du galactomannane plasmatique et dans le LBA faisant partie des critères diagnostiques EORTC/MSG, il
ne sera fait mention que du risque de faux positif de ce test chez certains patients recevant de la piperacilline-tazobactam
[28-30].
Les techniques d’amplification génique sont en cours d’évaluation dans cette indication :
Plusieurs méthodes développées par différentes équipes sont proposées dans le sang et/ou le liquide de LBA. Des
études récentes rapportent des résultats prometteurs, particulièrement en PCR nichée ou quantitative. Toutes ces études
utilisent des critères diagnostiques de l’aspergillose assez différents entre eux et de ceux du consensus.
Buchheidt et coll. [31] ont développé une PCR permettant d’obtenir dans le LBA une sensibilité, une spécificité, une
valeur prédictive positive (VPP), et une valeur prédictive négative (VPN) respectivement de 100%, 92.6%, 76.5%, et 100%.
Sur des prélèvements sanguins, les valeurs étaient respectivement de 91.7%, 81.3%, 49.3%, et 98%. La même équipe, lors
7
d’une comparaison de trois méthodes conclut à une supériorité d’une PCR nichée (sensibilité et spécificité de 63,6 et 63,5%)
sur la détection de galactomannane (33,3% et 98,9%)[32].
Kami et coll. [33] rapportent leurs résultats de PCR sanguine en temps réel qui présente l’intérêt de fournir un résultat
quantitatif. Ils obtiennent une sensibilité, une spécificité, une VPP, et une VPN respectivement de 79%, 92%, 79%, et 92%, à
comparer aux valeurs de 58%, 97%, 86%, et 86% pour un dosage d’antigénémie faite en parallèle par ELISA.
Kawasu et al [34] comparent une détection du galactomannane, une PCR en temps réel et une détection du beta-dglucanne. Les valeurs prédictives positives étaient respectivement de : 55, 40 et 40% et les valeurs prédictives négatives
de : 100, 96 et 96%.
Lass-Florl et al [35] ont évalué une PCR sur les prélèvements sanguins et pulmonaires profonds chez des patients
sous traitement antifungique pour aspergillose prouvée, probable ou possible. En cas d’infection prouvée, la sensibilité
était de 100% pour les prélèvements pulmonaires et 40% dans le sang soit une valeur prédictive négative de 44%.
I-B-2-b. Candidose
Lin et coll. [36] évaluent une PCR nichée pour le diagnostic des candidémies. Il n’est pas présenté de résultats
statistiques mais chez quatre patients chez lesquels sera porté un diagnostic de candidose hépato splénique, la PCR était
positive et les hémocultures stériles.
Remarques du groupe de travail
La PCR (aspergillus ou candida) ne peut être recommandée en routine devant l’absence de standardisation et de
réplicabilité des résultats obtenus à ce jour (C3).
Il est recommandé de l’évaluer prospectivement dans le cadre d’un protocole de recherche.
I-B-3. EXPLORATIONS INVASIVES ET IMAGERIE
La plupart des études récentes reconnaissent le peu d’intérêt de la radiographie standard qui ne se positive que
tardivement. Malgré le peu d’études méthodologiquement indiscutables, les données actuelles permettent de promouvoir le
scanner thoracique comme examen de première intention pour le diagnostic d’aspergillose pulmonaire (B2). Les images les
plus évocatrices d’aspergillose sont le signe du halo, relativement précoce et le signe du croissant, plus tardif. Deux études
récentes illustrent l’intérêt de nouvelles stratégies. Caillot et coll. [37] ont comparé deux périodes, l’une sans scanner
thoracique systématique, l’autre avec scanner systématique. La réalisation de ce dernier raccourcit le délai entre signes et
diagnostic de 7 +/- 5,5 à 1,8 +/- 1,3 jours et permet un traitement plus précoce. Sa sensibilité est évaluée à 94%. La mortalité
attribuable à l’aspergillose passe de 50 à 21%. Une étude japonaise [38] portant sur 30 aspergilloses retrouve que, sur les 10
patients ayant une radiographie standard normale le scanner est anormal dans 9 cas. Les anomalies sont observées au
scanner plus précocement (n=22), simultanément (n=7) ou plus tardivement (n=1) que sur la radiographie standard. En ne
considérant comme significatifs que les signes du halo et du croissant, la sensibilité et la spécificité sont respectivement à
44% et 98%. En incluant les nodules multiples, la sensibilité passe à 94% (spécificité non précisée).
La réalisation précoce d’explorations scannographiques permet la mise en route plus rapide de mesures
diagnostiques et thérapeutiques. Le lavage broncho-alvéolaire (LBA), dirigé selon le résultat des explorations, peut avoir
jusqu’à 60% de sensibilité en ne considérant que l’examen direct ou la culture et près de 80% en y ajoutant la recherche
d’antigène aspergillaire [37]. Cette prise en charge plus agressive permet d’entraîner une amélioration du pronostic (C3)
[15,39,40].
I-B-3-b. Candidose
La principale particularité des patients immunodéprimés, hors VIH, est la candidose hépatosplénique ou candidose
disséminée qui s’accompagne d’une hyperthermie et d’un syndrome inflammatoire majeur [41]. Une surveillance fréquente
des phosphatases alcalines et la réalisation en cas d’anomalies d’une exploration par scanner ou IRM permet de mettre en
route un traitement précoce (C3). Chez le patient infecté par le VIH, la pathologie invasive la plus fréquente est la candidose
oesophagienne qui est, au mieux, diagnostiquée par une fibroscopie digestive (A1) [42].
8
I-B-4. S TRATEGIES DIAGNOSTIQ UES
• Patients à haut risque (allogreffe médullaire [dans les 12 mois suivant la greffe, y compris en l’absence de
neutropénie], induction de LAM ou de LAL, ATCD d’aspergillose possible, greffe pulmonaire) ET 2 antigénémies
aspergillaires positives 2 jours de suite (B2) OU symptomatologie pulmonaire OU fièvre persistante malgré une
antibiothérapie de 72 h OU fièvre débutant plus 10j après le début de la neutropénie :
♦ scanner thoracique en coupes fines (B2)
♦ si anomalies : LBA pour examen direct, culture et antigène aspergillaire(C3)
• Patient à faible risque (autogreffe médullaire, lymphome, LLC, LMC, greffe d’organe solide, Sida) ET
symptomatologie pulmonaire :
♦ scanner thoracique en coupes fines (C3)
♦ si anomalies : LBA pour examen direct, culture et antigène aspergillaire ET mesure de l’antigène
aspergillaire dans le sang (C3)
I-B-4-b. Candidose
•
•
Dosage des phosphatases alcalines 2 fois par semaine en sortie de neutropénie (C3)
♦ si élévation : imagerie abdominale (scanner ou IRM) (C3)
Hémocultures en cas d’hypothermie ou d’hyperthermie (C3)
I-C. TRAITEMENT
L’analyse de la littérature est limitée par les facteurs suivants :
• existence d’une certaine confusion dans l’emploi des termes “ prophylaxie, pré-emptif et empirique ”.
• études hétérogènes, regroupant des patients ayant des pathologies sous-jacentes variées et ne présentant que
rarement les résultats en les stratifiant par pathologie.
• critères diagnostiques non standardisés.
• critères de jugement variés et parfois exotiques. Les études dont l’analyse est effectuée en intention de traiter
(ITT) ou en ITT modifiée (limitée aux patients ayant reçu au moins un dose du produit évalué) sont signalées.
I-C-1. TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE
Trois recommandations récentes sont particulièrement à considérer. La conférence de consensus SPILF-SRLF-SFAR
n’évoque une prophylaxie primaire de l’aspergillose, par itraconazole, que pour les allogreffes de cellules souches
hématopoïétiques ayant une corticothérapie prolongée. [43]. La conférence de consensus sur la prévention de l’aspergillose
invasive, menée à l’initiative de la Société Française d’Hygiène Hospitalière ne recommande pas de prophylaxie primaire de
l’aspergillose [27]. La recommandation est identique chez le transplanté médullaire pour les Sociétés Américaines de
Maladies Infectieuse et de Transplantation Médullaire [44].
Les trois recommandations reconnaissent l’utilité de la prophylaxie secondaire sans prendre position sur des
modalités précises (C3).
Les études de prophylaxie sont généralement contradictoires, portent sur des petits nombres de patients,
comportent des modalités et des durées de traitement très variables. Les plus récentes sont détaillées ci dessous.
I-C-1-a. Hématologie
Une méta-analyse de 24 études dont 21 de prophylaxie chez le neutropénique, publiée en 1997 fournit quelques
indications [45]. Quatorze études concernaient les leucémies aiguës et 10 la greffe médullaire. Dans l’analyse globale, la
prophylaxie réduisait le nombre d’infections fongiques mais pas la mortalité. Les études utilisant de l’amphotéricine
réduisaient les infections et la mortalité, mais sur ces 7 études, 1 comportait de l’amphotéricine per os et 3 étaient des études
de traitement empirique. Les 5 études comportant du fluconazole montraient une réduction des infections mais pas de la
mortalité.
Parmi les études plus récentes, celle de Schwartz et coll. en 1999 [46] conclue a l’inefficacité des aérosols
d’amphotéricine B. Une étude randomisée suggère une efficacité de l’itraconazole solution sur la réduction des mycoses
invasives [47]. Une méta-analyse récente non encore publiée retrouve également une efficacité de l’itraconazole solution
mais pas de l’itraconazole gélules [48].
En prophylaxie secondaire, une étude de 1998 [49] démontre la possibilité de procéder à une allogreffe médullaire
sans surmortalité chez des patients ayant des antécédents d’aspergillose invasive. Sur 48 patients, 30 étaient considérés
guéris au moment de la greffe. La durée médiane entre résolution de l’aspergillose et greffe était de 3 mois. Une prophylaxie
9
secondaire était administrée chez 41 patients (amphotéricine B : n=16, itraconazole: n=6, amphotéricine liposomale : n=6).
Une rechute aspergillaire a été observée chez 33% des patients.
I-C-1-b. Greffe d’organe
En cas de transplantation pulmonaire, le principal risque fongique est l’aspergillose. Un des principaux facteurs de
risque reconnu est une coinfection par le CMV [6]. Des données limitées suggèrent l’efficacité d’une prophylaxie par
itraconazole [14], ou d’une association fluconazole et aérosols d’amphotéricine B [50]. Une étude a évalué en ouvert un
traitement par fluconazole ou itraconazole des transplantés pulmonaires, en cas d’isolement de champignons dans les
prélèvements respiratoires, et selon l’espèce isolée [51], mais cette attitude est controversée en raison du faible nombre de
patients colonisés qui développent ultérieurement une infection [1].
En cas de transplantation hépatique, le risque fongique majeur est la candidose, en particulier en présence de
facteurs de risque (retransplantation, insuffisance rénale, colonisation, cholédoco-jéjunostomie). Le fluconazole, 100 ou
400mg/j, ou l’amphotéricine B liposomale (Ambisome), 1 mg/kg/j, ont démontré une efficacité [25,52]. Les résultats de
l’amphotéricine B sont contrastés [16,25]. Les transplantations pancréatiques semblent similaires en terme de risque de
candidose. Pour les autres greffes d’organes le risque semble trop faible pour justifier une prophylaxie [53].
I-C-1-c. Prophylaxie et résistance
La prescription en prophylaxie primaire d’azolés, que ce soit le fluconazole ou l’itraconazole est associée à
l’émergence de souches résistantes aux azolés, ce d’autant que la posologie employée est faible [54]. L’impact sur la
mortalité globale reste discuté [24,55-57]. Cela doit avoir un impact sur la stratégie thérapeutique en cas de traitement
empirique ou curatif. Les patients ayant été exposés aux azolés doivent être considérés comme suspects d’être porteurs de
souches résistantes imposant le choix d’autres familles thérapeutiques. A l’inverse, un patient n’ayant jamais reçu d’azolés
peut bénéficier d’un azolé en première intention, s’il n’est pas à haut risque de présenter une aspergillose [53].
I-C-1-d. Avenir
L’amélioration des techniques biologiques (antigénémie et PCR quantitative) devraient permettre de définir des
seuils individualisés de mise en route de prophylaxie à l’instar de ce qui est réalisé pour les infections à CMV.
I-C-2. TRAITEMENT PROBABILISTE
C’est une situation fréquente chez le neutropénique que celle de la fièvre résistant à une antibiothérapie à large
spectre. Seule une minorité des ces patients présente une infection fongique invasive. Un critère important dans le choix de
la thérapeutique, outre l’efficacité, sera donc la tolérance [58].
I-C-2-a. Amphotéricine B deoxycholate (AmB-D, Fungizone)
C’est la thérapeutique pour laquelle on possède la plus grande expérience. Le taux de réponse global est de 37% [21]
pour une posologie de 0,5 à 1 mg/kg/j. Cette formulation a une toxicité rénale notable et entraîne des réactions
d’hypersensibilité.
I-C-2-b. Formulations lipidiques d’amphotéricine B : amphotéricine B liposomale (AmB-L, Ambisome) ;
amphotéricine B lipid complex (AmB-LC, Abelcet)
Trois produits sont disponibles dont 2 commercialisés en France : l’amphotéricine B liposomale (AmB-L) et
l’amphotéricine B lipid complex (AmB-LC). Il n’existe que 5 études randomisées comparant ces formulations à
l’amphotéricine B ou entre elles. Les autres publications sont sans comparateur ou comparent des séries historiques.
Prentice et coll. [59], dans le premier essai randomisé, ont évalué chez 338 patients 2 doses d’AmB-L à 1 ou 3 mg/kg/j,
comparé à l’AmB-D à 1mg/kg/j (étude de supériorité en ITT). Le critère de jugement principal était la tolérance. Les effets
secondaires étaient moins fréquents dans les groupes AmB-L (36% et 43% pour 1 et 3 mg/kg/j) versus 64% pour l’AmB-D
(p<0.01). Les chiffres de néphrotoxicité étaient respectivement de 10%, 12%, et 24% (p<0.01). La réponse au traitement était
de 58%, 64%, et 49% p=0.03).
Walsh et coll. [60] ont comparé l’AmB-L à 3 mg/kg/j, à l’amphotéricine B à 0,6 mg/kg/j, chez 687 patients (étude
d’équivalence en ITT modifiée). Le succès était composé de 5 critères (survie 7 jours après introduction de l’antifongique,
apyrexie obtenue pendant la neutropénie, traitement efficace d’une éventuelle mycose documentée à l’initiation du
traitement, pas d’émergence d’une mycose documentée sous traitement ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement et
absence d’arrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité). Le taux de succès était similaire pour l’AmB-L et l’AmB-D,
respectivement 50.1% et 49.4% . Une réduction des réactions lors de la perfusion était notée pour l’AmB-L (20.6% contre
50.2%, p<0.001) ainsi qu’une moindre néphrotoxicité (12% contre 26%, p<0.001)
Wingard et coll. [61] ont publié la seule étude randomisée en double aveugle comparant l’AmB-L à 3 et 5 mg/kg/j, et
l’AmB-LC à 5 mg/kg/j, chez 244 patients (étude de supériorité en ITT modifiée). Le critère de jugement principal était la
présence de frissons à J1. Les réactions lors de la perfusion étaient moins fréquente sous AmB-L (21% et 24.3% pour 3 et 5
mg/kg, ) que sous AmB-LC (50.7%, p<0.001), y compris après J1. La néphrotoxicité était également réduite, respectivement
29.4%, 25.9%, et 62.8%, p<0.001. L’efficacité était similaire, respectivement 40%, 42%, et 33.3%, NS.
White et coll. [62] ont comparé l’AmB-LC à 4 mg/kg/j à l’AmB-D à 0,8 mg/kg/j chez 196 patients dans une étude
randomisée en double aveugle (étude de supériorité). Le critère principal de jugement semblait être la tolérance. Le taux de
réponse (basé sur un indice composite) était de 50% pour les patients sous AmB-LC contre 43.2% pour ceux sous AmB-D
(p=0.31). La néphrotoxicité était moins importante sous AmB-LC, 19.6% vs 51%, p<0.0001.
10
Fleming et coll. [63], dans une étude randomisée portant sur 82 épisodes fébriles chez 75 patients ont comparé l’AmB-L à
3 à 5 mg/kg/j, et l’AmB-LC à 3 à 5 mg/kg/j. Le critère de jugement principal était le taux de réponse en ITT. La prescription
était probabiliste dans 80% des cas et documentée dans 20%. La majorité des épisodes de fièvres d’origine inconnue (12/16)
et de candidoses (7/9) recevaient de l’AmB-LC. Le taux de réponse global était de 63% pour l’AmB-LC contre 39% pour
l’AmB-L (p=0.03). Pour les infections fongiques documentées, les taux de réponse respectifs étaient de 30% et 29%, p=0.95.
I-C-2-c. Fluconazole (Triflucan)
Le fluconazole a une activité anti-Candida mais n’est pas actif sur Aspergillus sp. Il a été évalué à 400 mg/j dans
cette indication en comparaison à l’AmB-D à 0,5 mg/kg/j [64]. Trois cent dix sept patients ont été inclus (étude de
supériorité en ITT modifiée). Le critère de jugement était composite (apyrexie, pas de signes cliniques ou biologiques de
mycose, pas de nécessité d’un traitement antifongique). Le taux de réponse était de 68 et 67% pour le fluconazole ou l’AmBD, p=0.9.
I-C-2-d. Itraconazole (Sporanox)
Une étude randomisée récente a comparé l’itraconazole en IV suivi d’un relais PO à l’AmB-D [65]. Le critère de
jugement principal était l’efficacité (apyrexie et sortie de neutropénie) dans une étude d’équivalence. Les taux de réponse
globaux étaient de 47% pour l’itraconazole et 38% pour l’AmB-D (intervalle de confiance à 95% pour la différence : -0.8 à
19.5). Le nombre d’effets secondaires était moins important dans le groupe itraconazole (5% vs 54% , p=0.001).
I-C-2-e. Voriconazole (Vfend)
Il a été comparé à l’amphotéricine B liposomale (ambisome®) dans un essai randomisé ouvert portant sur 837
patients [66]. L’étude de non infériorité en intention de traitement modifiée (MITT : analyse des patients ayant reçu au
moins une dose du produit randomisé) comparait voriconazole 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h à l’ambisome® 3 mg/kg/j.
Le critère de jugement principal de l’essai était un critère composite, fréquemment employé pour évaluer les antifongiques.
Le succès était défini par les 5 critères suivants : pas d’émergence d’une mycose documentée sous traitement et survie 7
jours après arrêt de l’antifongique, absence d’arrêt prématuré de traitement, apyrexie obtenue pendant la neutropénie,
traitement efficace d’une éventuelle mycose documentée à l’initiation du traitement.
Plus de la moitié des patients dans chaque groupe recevaient une prophylaxie par antifongiques systémiques
(molécules non précisées dans l’étude). La médiane d’administration du traitement a été de 7 jours dans les deux groupes.
Les taux de réponse étaient proches, 26% pour le voriconazole et 30,6% pour l’Ambisome® (intervalle de confiance à 95%
pour la différence : -10.6 à 1.6). Or, le seuil de significativité de la différence était fixé à -10. Le voriconazole n’a pas démontré
qu’il n’était pas inférieur à l’ambisome pour le critère composite. Un seul des 5 composants du critère de jugement était
significatif, l’émergence d’une mycose documentée sous traitement, moins fréquente dans le groupe voriconazole (1.9% vs
5%, p=0.02). La présentation des résultats ne permet pas d’évaluer le nombre d’arrêt de traitements liés à une toxicité des
produits. Il n’a pas obtenu d’AMM dans cette indication.
I-C-2-f. Caspofungine (Cancidas)
Elle a été comparée à l’ambisome® dans un essai randomisé en double aveugle portant sur 1095 patients [67].
L’étude de non infériorité en MITT comparait caspofungine, dose de charge de 70mg à J1 puis 50 mg /j à l’ambisome® 3
mg/kg/j. Le critère de jugement principal de l’essai était le même critère composite que l’étude précédente. Plus de la moitié
des patients dans chaque groupe recevaient une prophylaxie par antifongiques systémiques. Les taux de réponse ont été
similaires, 33,9% pour la caspofungine et 33,7% pour l’Ambisome®. L’essai a démontré la non infériorité de la caspofungine
à l’ambisome® (IC95 pour la différence: -5.6 à 6). Une différence significative en faveur de la caspofungine était observée
pour 3 éléments de l’indice composite : efficacité sur une mycose invasive présente à l’inclusion (51,9 vs 25,9% ; p = 0.004),
survie 7 jours après l’arrêt de l’antifongique (92,6 vs 89,2% ; p=0,05) et absence d’arrêt du traitement pour toxicité ou
inefficacité (89,7 vs 85,5% ; p=0,03).
I-C-3. TRAITEMENT DOCUMENTE
Cela correspond au traitement d’une infection fongique invasive. Compte tenu de la létalité extrêmement importante
de ces infections, la priorité thérapeutique sera l’efficacité, la tolérance pouvant passer au second plan.
I-C-3-a. Aspergillose
• Amphotéricine B deoxycholate (AmB-D, Fungizone)
C’est le produit pour lequel l’expérience est la plus grande [4]. Il devrait être prescrit à la dose maximale tolérée de 1 à 1,5
mg/kg/j, mais sa toxicité est importante.
• Formulations lipidiques d’amphotéricine B (AmB-L, Ambisome ; AmB-LC, Abelcet)
Leenders et coll. [68], dans une petite étude sur 66 patients [dont seuls 26 avaient une infection prouvée], ont comparé
l’AmB-L à 5 mg/kg/j à l’AmB-D à 1 mg/kg/j. Il s’agissait d’une étude de supériorité dont le critère de jugement principal était
les taux de réponse en ITT. Le taux de réponse complète en fin de traitement était de 44% pour l’AmB-L contre 18% pour
l’AmB-D (p=0.03) avec une mortalité non diminuée (22% vs 38%, p=0.19).
Ellis et coll. [69], dans un essai de l’EORTC sur 87 patients, ont évalué 2 posologies d’AmB-L à 1 et 4 mg/kg/j (étude de
supériorité). Les critères de jugement étaient le taux de réponse et la survie. Les taux de réponse étaient de 64 et 48% dans
les groupes 1 et 4 mg respectivement (p=0.144). Il faut ajouter que les groupes n’étaient pas strictement comparables avec
plus d’immunodépressions sévères et d’aspergilloses prouvées dans le groupe 4 mg.
Des données fragmentaires suggèrent que des posologies plus élevées d’AmB-L, jusqu'à 15 mg/kg/j, peuvent être plus
efficaces [70] mais cela demande à être confirmé par des essais cliniques.
11
Bowden et coll. [71] a comparé l’amphotéricine B en dispersion colloidale (Amphotec), non disponible en France, à 6
mg/kg/j à l ‘ AmB-D à 1-1.5 mg/kg/j dans une étude randomisée en double aveugle récemment publiée. Il s’agissait d’une
étude d’équivalence dont le critère de jugement principal était les taux de réponse en ITT modifiée. L’étude a été arrêtée
après 4 ans en raison des difficultés de recrutements après avoir inclus 174 patients (sur 346 prévus). Les taux de réponse
étaient identiques dans les deux groupes : 35% (p=0.5).
• Formulation liposomale de nystatine.
Une étude récente [72] rapporte l’utilisation en sauvetage de nystatine liposomale chez 24 patients réfractaires et 2
intolérants à l’amphotéricine. La posologie était de 4 mg/kg/24h. Le taux de réponse global était de 28% (7/25; IC95 : 12 à
49%). Une seule réponse complète a été observée.
• Itraconazole (Sporanox)
L’itraconazole PO souffre d’une absorption digestive variable et particulièrement mauvaise chez les patients ayant une
symptomatologie digestive, en particulier les GVH digestives. L’utilisation de la forme solution permet d’améliorer
l’absorption. Quelle que soit la forme galénique, l’itraconazole est susceptible d’interagir avec de multiples molécules, en
particulier la ciclosporine .
La forme PO à 400 mg/j a fait l’objet d’un petit essai randomisé (32 patients) contre l’AmB-D seule à 0.6 mg/kg/j ou
associée à 0.3 mg/kg/j à la flucytosine [73]. Les taux de réponse étaient de 62.5% pour l’itraconazole contre 56.2% pour
l’AmB-D (p=0.72).
La formulation IV, non disponible hors essais cliniques, a fait l’objet d’une étude ouverte récente portant sur 31 patients
[74]. Apres 14 jours IV à 400 puis 200 mg/j, sous couvert de dosages sériques, les patients recevaient de l’itraconazole PO à
400 mg/j. Le taux de réponse complètes ou partielles a été de 48%.
• Voriconazole (Vfend)
Une étude multicentrique européenne [75] a évalué le voriconazole en traitement de première intention (n=60) ou de
seconde intention (n=56) d’aspergilloses invasives prouvées (n=48) ou probables (n=68). Une réponse complète ou partielle
a été observée dans 14% et 34% des cas respectivement dont 60% pour les atteintes pulmonaires et 16% pour les
cérébrales.
Le voriconazole a été comparé à l’amphotéricine B déoxicholate dans une étude randomisée ouverte [76]. L’étude, de
non infériorité, a évalué en MITT, 277 patients qui recevaient voriconazole 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h ou
amphotéricine B, 1 à 1,5 mg/kg/j.
Elle retrouvait un meilleur taux de réponse (52,8% vs 31,6%, IC95 : 10,4 à 32,9). Statistiquement, cela indiquait une supériorité
du voriconazole. Cette meilleure réponse était retrouvée dans les sous groupes des patients allogreffés (32,4 vs 13,3%) ou
chez les patients d’hématologie neutropéniques (63 vs 38,1%). Une amélioration globale de la survie à 12 semaines (70,8%
vs 57,9%, Risque relatif : 0,59 ; IC95 : 0,4 à 0,88 ; p=0,02) était observée dans le groupe voriconazole.
Le voriconazole a obtenu l’AMM en France en traitement de première intention des infections fongiques invasives
pouvant menacer le pronostic vital chez les patients immunodéprimés.
• Caspofungine (Cancidas)
Une étude, issue du dossier d’AMM mais très récemment publiée est à ce jour disponibles [77]. La caspofungine a été
prescrite, en ouvert, en cas d’aspergillose prouvée ou probable, réfractaire ou d’intolérance aux autres traitements. Une
évaluation a pu être menée chez 83 patients ayant reçu au moins une dose du produit parmi les 90 inclus. La majorité (80%)
était en échec d’un traitement préalable. Seuls 23% étaient neutropéniques à l’inclusion. 25% étaient allogreffés.
Le taux de réponse global était de 44,6% dont 39,4% en cas d’atteinte réfractaire et de 75% en cas d’intolérance (p = 0,3).
La réponse était de 41,7% pour les hémopathies malignes contre 14,3% chez les allogreffés (p<0,1), 26,3% chez les
neutropéniques et 50% chez les non neutropéniques.
• Associations d’antifongiques
Il n’existe pas d’études randomisées démontrant l’intérêt des associations d’antifongiques dans l’aspergillose invasive.
Elles ne sont pas recommandées par la conférence de consensus et n’ont pas d’AMM.
Plusieurs études ouvertes suggèrent l’intérêt d’une association entre échinocandines, actives sur la paroi et azolés ou
polyènes, actifs sur la membrane. Des travaux expérimentaux suggèrent une synergie entre la caspofungine et l’AmB-D [78],
un effet additif entre la caspofungine et le voriconazole [79] et une absence d’antagonisme entre nouveaux triazolés et
polyènes [80]. Sur un plan conceptuel, par analogie à la synergie bêtalactamine - aminoside sur les cocci à Gram positif, il est
tentant d’imaginer une synergie entre la caspofungine et les azolés.
Quelques données préliminaires portant sur plus de 150 patients suggèrent une efficacité de ces associations en
traitement de sauvetage d’aspergilloses extensives [81-86].
L’association caspofungine - ambisome®, utilisée en première ligne ou en sauvetage d’une aspergillose a été évaluée
rétrospectivement. Seuls les patients ayant eu au mo ins 7 jours de traitement ont été évalués. Sur 48 aspergilloses dont 5
prouvées ou 18 probables et 25 possibles, 65% ont reçu l’association après échec d’au moins 7 jours d’ambisome®. Le taux
de réponse global a été de 42% [87]. Les éléments associés à un échec étaient aspergillose prouvée ou probable (p = 0,03),
et durée de l’association < 14 j (p = 0,01). Seul 18% de réponse était observé chez les patients ayant une aspergillose
prouvée ou probable progressive.
L’association de caspofungine et voriconazole a été évaluée chez des patients ayant une aspergillose prouvée ou
probable. Elle était évaluée en ouvert, en relais d’un échec ou d’une intolérance à au moins 7 jours d’amphotéricine B
(déoxicholate ou lipidique) chez 16 patients suivis depuis février 2001 qui ont été comparé à 31 patients, suivis en 1997 et
12
2001 et qui n’avaient reçu que du voriconazole. La survie à 3 mois chez les patients ayant, en sauvetage, une association
caspofungine – voriconazole [88] était améliorée (10/16 vs 10/31 ; p=0,048). L’effet de l’association sur la réduction de
mortalité persistait en analyse multivariée incluant les autres facteurs de risque de mortalité (hazard ratio 0,27 ; IC 95 : 0,090,78 ; p = 0,008). Dans le sous groupe des patients ayant eu au moins 5 jours de traitement, il existait une différence en
faveur de la caspofungine 80,7 vs 64,9% de succès, p=0,03.
Des résultats, pour l’instant anecdotiques, ont été publiés avec le posaconazole ou la micafungine.
• Chirurgie
Les indications chirurgicales en cas d’aspergillose pulmonaire invasive peuvent être de 2 types [89,90]. En cas d’atteinte
pulmonaire menaçant un vaisseau sanguin, l’intervention peut éviter une hémoptysie cataclysmique. Celle ci est
particulièrement à craindre en période de sortie d’aplasie. D’autre part, chez des patients devant bénéficier d’autres cures de
chimiothérapie et/ou d’une greffe médullaire ultérieure, la résection de masses résiduelles peut diminuer le risque de récidive
de l’aspergillose. Une dernière indication rarissime est celle de la biopsie pulmonaire pour confirmation diagnostique.
Pour d’autres localisations (aspergilloses invasives sinusiennes, atteintes cérébrales uniques et/ou accessibles) une
discussion multidisciplinaire est souhaitable.
• Durée
La durée optimale de traitement n’est pas connue mais devrait être suffisamment longue pour permettre la régression
complète des anomalies scannographiques, la négativation des cultures et la correction de l’anomalie immunologique [4].
I-C-3-b. Candidose
• Amphotéricine B deoxycholate (AmB-D, Fungizone)
C’est la encore l’antifongique de référence. La posologie recommandée par l’AMM est de 0,5 à 1 mg/kg/j [91]. Les
recommandations les plus récentes conseillent une posologie minimum de 0,6 mg/kg/j [4] même si de plus faibles doses
pourraient être efficaces [92]. L’association à la flucytosine est recommandée dans les formes sévères [91] mais cette
molécule a une toxicité hématologique notable.
• Formulations lipidiques d’amphotéricine B (AmB-L, Ambisome ; AmB-LC, Abelcet)
Peu de données sont disponibles dans cette indication hormis une étude ouverte de l’AmB-LC chez l‘enfant [93].
• Fluconazole (Triflucan)
Des études randomisées montrent des taux de réponse similaires à l’AmB-D dans les candidoses invasives aiguës du
neutropénique soit près de 66% [94]. Un panel d’experts internationaux recommande d’utiliser le fluconazole à 400 mg/j en
l’absence de traitement antérieur par fluconazole et l’AmB-D dans les autres cas [91]. De plus, en cas d’isolement de
Candida sp. autre que C. albicans, ils choisissent l’AmB-D.
En cas de candidose chronique disséminée, le fluconazole semble plus adapté en raison de la longueur prévisible du
traitement.
• Caspofungine (Cancidas)
Deux études randomisées récentes [95] ont évalué la caspofungine à 35, 50 ou 70 mg/j contre l’AmB-D à 0,5 mg/kg/j
dans le traitement de candidoses oro-pharyngées et/ou oesophagiennes [96]. Les taux de réponse sous caspofungine ont
été de 74-90% (50 mg), 82-89% (70 mg) et 65% (35 mg) comparé à 57-63% pour l’AmB-D (non significatif). Le nombre d’effets
secondaires imposant l’arrêt du traitement étant moins important sous caspofungine (2-7% contre 3-24%).
Dans les candidoses invasives, une étude randomisée en double aveugle, a comparé la caspofungine à l’AmB-D [97].
224 patients sont évaluables en ITT modifiée. Les infections étaient pour l’essentiel des candidémies (83%) ou des
péritonites (10%). Le taux de réponse en ITT modifiée étaient de 73.4% pour la caspofungine contre 61.7% pour l’AmB-D
(IC95 : -0.7 à 26).
• Voriconazole (Vfend®)
Une étude randomisée à comparé voriconazole et fluconazole dans les candidoses oesophagiennes [98]. Les taux de
succès, 98,3 et 95,1% étaient similaires. Il a été employé en traitement de sauvetage de candidoses invasives [99]. Le
voriconazole dispose d’une AMM pour le traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei)
résistant au fluconazole.
• Durée
La durée de traitement pour les candidémies devrait être d’au moins 15 jours après la dernière hémoculture positive
et la négativation des signes d’infection [53]. Pour les candidoses hépato-spléniques, elle doit être maintenue jusqu'à
disparition ou calcification des lésions.
13
I-C-4. STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
I-C-4-a. Traitement probabiliste
Situation clinique déclenchante : fièvre chez le neutropénique débutant après 7 jours de neutropénie < 500 PNN/mm3 et
persistant 72h après le début d’une antibiothérapie à large spectre OU fièvre débutant après plus de 10 jours d’une
neutropénie < 500 PNN/mm3.
• Il n’y a pas d’indication à une association d’antifongiques
♦ en présence d’une fonction rénale normale et chez un patient ne recevant pas de façon concomitante de molécule
néphrotoxique ou en l’absence de greffe médullaire programmée (A1) :
− AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j
♦ en présence d’une insuffisance rénale (créatinine > 25 mg/l ou clairance < 25 ml/min.) ou chez un patient recevant de
façon concomitante au moins une thérapeutique néphrotoxique (ciclosporine, foscarnet, glycopeptides, aminosides,
colimycine, cisplatine, pentamidine, ...), ou en présence d’une greffe médullaire programmée
− Choix prioritaire : formulation lipidique d’amphotéricine B Les posologies sont pour l’AmB-L (Ambisome)
de 3mg/kg/j (A1) et pour l’AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j [hors AMM].
− Autre choix : Caspofungine (Cancidas) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg), enfant 1mg/kg/j
♦ arrêt du traitement si :
− patient apyrétique ET
− scanner thoracique en coupes fines normal ET
− scanner cérébral ou sinusien normal (si il y avait des signes d’appel clinique) ET
− après concertation avec un expert
♦ durée du traitement:
− 15 jours si amélioration clinique
− à évaluer au cas par cas en l’absence d’amélioration clinique
14
I-C-4-b. Aspergillose
♦ Prophylaxie primaire
♦ Greffe poumon ou cœur - poumons (B3)
− Itraconazole (Sporanox) solution orale 400 mg/j (enfant : 5 mg/kg/j) + dosages plasmatiques
[hors AMM] durée : 1 mois
♦ Allogreffe de moelle avec GVH et corticothérapie à 2 mg/kg/j
− voriconazole (Vfend) PO [hors AMM]
− adulte < 40 kg : 200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12h
− adulte > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h
− enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12h
♦ Prophylaxie secondaire
♦ Patients d’hématologie devant bénéficier d’une nouvelle cure ou d’une greffe (C3) ET antécédents
d’aspergillose invasive prouvée ou probable
♦ Voriconazole (Vfend) PO
− adulte > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h
− enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12h
♦ itraconazole (Sporanox) solution orale 400 mg/j (enfant : 5 mg/kg/j) + dosages plasmatiques [hors AMM]
♦ Traitement documenté
♦ Traitement initial
Choix prioritaire : voriconazole (Vfend) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h (A1)
Autre choix : AmB-L (Ambisome) 5 mg/kg/j [posologie hors AMM] ou AmB-LC (Abelcet) 5mg/kg/j
ou caspofungine (Cancidas ®) 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg), enfant 1mg/kg/j.
♦ Place des associations [hors AMM]
- Aspergillose pulmonaire invasive : lésions multiples ET/OU extensives malgré une monothérapie (B3)
∗
caspofungine(Cancidas) : 70 mg à J1 puis 50 mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg), enfant : 1 mg/kg/j
ET
∗
AmB-L (Ambisome) 5 mg/kg/j [posologie hors AMM]
∗
OU voriconazole (Vfend) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
- Aspergillose cérébrale : (D3)
∗
AmB-L (Ambisome) ET voriconazole(Vfend) (il existe un doute sur la synergie de ces deux
produits mais la diffusion cérébrale du voriconazole semble supérieure à celle de la caspofungine)
♦ Traitement chirurgical
Concertation médico-chirurgicale précoce (C2)
En particulier si lésions proches d’un axe vasculaire et amorce de sortie de neutropénie
♦ Relais oral
∗
Voriconazole (Vfend), en remplacement soit du voriconazole IV, soit d’un autre antifongique type
amphotéricine B :
− adulte > 40 kg : 400 mg/12 h J1 puis 200 mg/12 h
− enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12h
∗
Itraconazole(Sporanox) solution orale 400 mg/j (enfant : 5 mg/kg/j) + dosages plasmatiques
♦ Durée du traitement
♦ Durée
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la régression complète des anomalies scannographiques, la
négativation des cultures et au minimum la correction de l’anomalie immunologique.
La durée de l’association est fonction de l’évolution.
15
I-C-4-c. Candidose
♦ Prophylaxie (A2)
♦ indications
− allogreffe de moelle, du jour du conditionnement de la greffe à la sortie d’aplasie (PNN > 1000/mm3)
− transplantation hépatique, pendant 1 mois
♦ modalités
− fluconazole (Triflucan) 6 mg/kg/j
− intérêt potentiel de voriconazole (Vfend) PO [hors AMM] si antécédents de portage ou
d’infection à Candida résistant au fluconazole:
§ adulte < 40 kg : 200 mg/12 h J1 puis 100 mg/12h
§ adulte > 40 kg : 400 mg/12 h J1 puis 200 mg/12 h
§ enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12h
♦ Traitement documenté (A2)
♦ Dans l’attente de l’antifongigramme OU espèce résistante au fluconazole :
− fonction rénale normale et aucune thérapeutique néphrotoxique
•
AmB-D (Fungizone) 1 mg/kg/j
− atteinte rénale préexistante ou au moins 1 molécule néphrotoxique (aminosides, ciclosporine,
cisplatine, colimycine, foscarnet, glycopeptides, pentamidine, ...)
•
choix prioritaire: AmB-L (Ambisome) 3 mg/kg/j OU
AmB-LC (Abelcet) 5 mg/kg/j
•
autre choix : caspofungine (Cancidas) : 70 mg à J1
puis 50 mg/j (70 mg/j si patient > 80kg ; enfant : 1 mg/kg/j) OU voriconazole
(Vfend) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h si C. krusei
− Relai oral par le voriconazole (Vfend) PO si l’infection est contrôlée :
• adulte < 40 kg : 200 mg/12 h J1 puis 100 mg/12h
• adulte >= 40 kg : 400 mg/12 h J1 puis 200 mg/12 h
• enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12h
♦ espèce sensible au fluconazole
− fluconazole (Triflucan) 12 mg/kg/j puis 6 mg/kg/j, avec rapidement passage à la forme
orale
♦ candidose hépato-splénique : fluconazole (Triflucan) 12 mg/kg/j puis 6 mg/kg/j, sauf si
arguments contraires
♦ Durée du traitement :
− candidémies :15 jours après la dernière hémoculture positive et la négativation des signes d’infection
− candidoses hépato-spléniques : jusqu'à disparition ou calcification des lésions, soit 6 mois en
moyenne.
16
Tableau I-1 : Incidence de l’aspergillose invasive selon la pathologie sous-jacente (les fourchettes étendues
correspondent, pour les bornes hautes, à des situations épidémiques dans un service ou un hôpital).
Pathologie
Incidence (%)
Références
Greffe pulmonaire ou cœur - poumon
8.4-26
[7,13,14]
Allogreffe de moelle
11-24
[11,15]
Leucémie aiguë
7
[12]
Sida
1-7
[10,18]
Greffe hépatique
5-6
[5,16]
Myélome multiple
3.3
[9]
Greffe rénale ou cardiaque
3
[17]
Autogreffe de moelle
0-0.5
[6,11]
Lupus
<1
[8]
Tableau I-2 : Mortalité de l’aspergillose invasive selon la pathologie sous-jacente (%)
Denning [21]
Lin et coll. [22]
(1972-1994)
(1995-1999)
Greffe médullaire
90
86.7
Leucémie
77
Leucémie ou lymphome
49.3
Greffe rénale
70
62
Greffe hépatique
93
66
Greffe cardiaque
50
Greffe pulmonaire
77
43
Sida
81
85.7
17
Tableau I-3 : Critères microbiologiques, cliniques ou liés à l’hôte, évoquant une mycose invasive chez le patient immunodéprimé[26].
Type de critère
• Hôte
•
Microbiologie
•
Clinique
♦ Poumon
− Majeur
− Mineur
♦ Nez et sinus
− Majeur
− Mineur
♦ Système nerveux central
− Majeur
− Mineur
♦ Infection disséminée
♦ Candidose disséminée chronique
♦ Candidémie
Critère
− Neutropénie (< 500 PNN/mm3, > 10 j)
− Fièvre > 96h malgré une antibiothérapie à large spectre appropriée chez un patient à risque élevé
− Température >38°C ou < 36°C ET l’un des éléments suivants
§ neutropénie > 10 j dans les 60j précédants
§ agents immunosuppresseurs dans les 30 j précédants
§ mycose invasive prouvée ou probable lors d’une neutropénie antérieure
§ SIDA symptomatique
− réaction du greffon contre l’hôte symptomatique en particulier si sévère (> grade 2) ou GVH chronique extensive
− corticothérapie > 3 semaines dans les 60 j précédents
− Culture d’Aspergillus sp .à partir d’un ECBC ou d’un LBA
− Culture ou cytopathologie évoquant une moisissure dans un prélèvement sinusien
− Histo/cytologie d’un ECBC, LBA ou prélèvement d’un site stérile évoquant une moisissure
− Antigène aspergillaire positif dans le LBA, LCR ou au moins 2 prélèvements sanguins
− Deux urocultures positives à levures en l’absence de sonde urinaire
− Présence de Candida sp dans les urines à l’examen direct en l’absence de sonde urinaire
− Candidémie
Doit être en rapport avec le site du prélèvement positif et l’épisode en cours
− Scanner thoracique : signe du halo, du croissant ou cavité au sein d’un infiltrat (hors mycobactérie, legionelle ou Nocardia)
− Signe ou symptôme d’infection respiratoire basse, autres anomalies radiologiques, épanchement pleural
− Lésions radiologiques évocatrices : érosion des parois du sinus, extension aux structures voisines, destruction de la base crânienne
− Obstruction ou écoulement nasal, ulcération ou escarre nasal, épistaxis, œdème peri-orbitaire, sensibilité maxillaire, lésions nécrotiques
ou ulcérées du palais
− Lésions radiologiques évocatrices : mastoïdite, emp yème extradural, masse intracérébrale ou intraspinale
− Signes de localisation, altérations des fonctions supérieures, méningisme, anomalies biochimiques ou cytologiques du LCR, en
l’absence d’autres pathogènes et de cellules malignes
− Papules ou nodules sans autre explication, choriorétinite ou endophtalmie
− Multiples lésions en cocarde, périphériques et de petite taille dans le foie ou la rate retrouvées en écho, scanner ou IRM
ET
− Elévation des phosphatases alcalines
MAIS
− Aucun critère microbiologique n’est nécessaire pour cette catégorie
− L’hémoculture isolée suffit. Il n’y a pas de candidémie “ possible ”
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FIGURES ET ORDONNANCES
FIGURE 1 : DIAGNOSTIC D’ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Patient à haut risque
allogreffe médullaire
12 mois suivant la greffe
même si absence de
neutropénie
induction de LAM ou de
LAL
ATCD d’aspergillose
possible
greffe pulmonaire
patient à haut risque
non
oui
symptomatologie
pulmonaire
symptomatologie pulmonaire
ou fièvre persistante malgré
antibiothérapie > 72h
ou fièvre débutant au delà de
10 j de neutropénie
ou antigénémie aspergillaire +
non
oui
surveillance
pas de traitement
oui
LBA
examen direct
culture
antigène aspergillaire
Patient non à haut
risque
autogreffe médullaire
lymphome
LLC
LMC
greffe d’organe solide
sida
Diagnostic d’aspergillose pulmonaire
invasive
scanner thoracique en coupes fines
scanner thoracique en coupes fines
non
anomalie
oui
LBA
anomalie
s
non
surveillance
pas de traitement
LBA
examen direct
culture
antigène aspergillaire
oui
ou arrêt du traitement
LBA et
Ag aspergillaire sérique
Infection prouvée, probable ou possible
FIGURE 2 : DIAGNOSTIC DE CANDIDOSE CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Diagnostic de candidose
Hémocultures
en cas d’hypothermie ou d’hyperthermie
dosage des phosphatases alcalines
2 fois par semaine en sortie de neutropénie
et
positive(s)
non
élévation
diagnostic de
candidémie
surveillance
oui
Imagerie abdominale
scanner ou IRM
non
anomalies
surveillance
oui
diagnostic de
candidose hépato - splénique
FIGURE 3 : TRAITEMENT PROBABILISTE DES MYCOSES INVASIVES CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
S1: situation 1
ufonction rénale normale
u et 0 molécule
néphrotoxique
uet absence de greffe
programmée
Traitement probabiliste
patient fébrile
ET neutropénie < 500PNN/mm3 depuis plus de 7 jours
ET ATB large spectre depuis plus de 72 h
OU
patient fébrile
ET neutropénie < 500PNN/mm3 depuis plus de 10 j
uS2:
situation 2
uatteinte rénale
prééxistante
uou au moins 1 molécule
néphrotoxique
ou greffe médullaire
programmée
Si aspergillose
suspectée
Arrêt du traitement si:
upatient apyrétique
uET scanner thoracique
en coupe fine normal
uET scanner cérébral ou
sinusien (fonction
signes d’appel) normal
Si candidose suspectée,
Durée du traitement:
u 15 jours si
amélioration clinique
S1
Molécules néphrotoxiques
associés:
uaminosides
uciclosporine
ucisplatine
ucolimycine
ufoscarnet
uglycopeptides
upentamidine
u...
Fungizone®
1 mg/kg/j
S2
* hors AMM
Choix prioritaire:
Ambisome ® 3mg/kg/j
OU
Abelcet ® 5mg/kg/j*
Autre choix :
Caspofungine 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70
mg/j si > 80 kg)
FIGURE 4: TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE DE L’ASPERGILLOSE INVASIVE CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Prophylaxie
oui
greffe poumon ou cœur - poumons
allogreffe de moëlle avec GVH et corticothérapie à 2
mg/kg/j
non
Prophylaxie primaire *
oui
patients d’hématologie
ET
nouvelle cure ou greffe
prévue
ET
antécédents d’aspergillose
Prophylaxie secondaire
non
Greffe pulmonaire
Sporanox R **
solution orale 400 mg/j *** + dosages plasmatiques
allogreffe de moëlle avec GVH et corticothérapie à 2 mg/kg/j
VfendR PO**
Adulte < 40 Kg : 200 mg/12 h J1 puis 100 mg/12h
Adulte > 40 Kg : 400 mg/12 h J1 puis 200 mg/12 h
Enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12h
Pas de
prophylaxie
* Durée : greffe poumon
ou cœur – poumons : 1
mois
** hors AMM pour
Sporanox R en
prophylaxie primaire et
secondaire, et pour
VfendR en prophylaxie
primaire
*** enfant : 5 mg/kg/j
FIGURE 5 : TRAITEMENT DOCUMENTE DE L’ASPERGILLOSE INVASIVE CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Traitement documenté
non
oui
Aspergillose invasive prouvée ou probable
Localisation pulmonaire*
Pas de traitement
ou
traitement
probabiliste IF 6
non
oui
Localisation cérébrale
non
oui
lésions multiples
ET/OU extensives malgré une
monothérapie
non
Monothérapie
Choix prioritaire : VfendR IV
6mg/kg/12h à J1
puis 4mg/kg/12h
Autre choix
AmbisomeR 5mg/kg/j***
OU Abelcet R 5mg/kg/j
OU Cancidas
70mg J1 puis 50mg/j
Bithérapie
AmbisomeR
au moins 5mg/kg/j***
ET
VfendR IV
6mg/kg/12h à J1
puis 4mg/kg/12h
oui
Bithérapie
CancidasR
70 mg à J1 puis 50 mg/j**
ET
VfendR IV
6mg/kg/12h à J1 puis 4mg/kg/12h
OU AmbisomeR 5mg/kg/j***
OU Abelcet R 5mg/kg/j
Monothérapie
VfendR IV
6mg/kg/12h à J1
puis 4mg/kg/12h
OU
AmbisomeR
5mg/kg/j***
Relais oral dès que
possible :
VfendR
uAdulte < 40 Kg : 200 mg/12
h J1 puis 100 mg/12h
uAdulte > 40 Kg : 400 mg/12
h J1 puis 200 mg/12 h
uEnfant > 2 ans : 6 mg/kg/12
h J1 puis 4 mg/kg/12h
OU
SporanoxR [hors AMM]
usolution orale 400 mg/j
uenfant: 5mg/kg/j
u+ dosages plasmatiques
Durée de traitement
urégression complète des
anomalies scanographiques
u négativation des cultures
ucorrection de l’anomalie
immunologique
*Concertation
médicochirurgicale précoce
pour le traitement chirurgical
** (ou 70 mg/j si > 80 kg)
enfant : 1 mg/kg/j
***posologie hors AMM
FIGURE 6: TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE DES CANDIDOSES CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Prophylaxie
Allogreffe de moelle
Transplantation
non
oui
Antécédents d’infection ou
de portage à Candida
candidose résistant au
fluconazole
oui
Durée de la prophylaxie:
u allogreffe de moelle : du
jour du jour du
conditionnement de la
greffe à la sortie d’aplasie
(PNN > 1000/mm 3)
utransplantation
hépatique : pendant 1
mois.
Intérêt potentiel de VfendR per os
[hors AMM]
Adulte < 40 Kg : 200 mg/12 h J1
puis 100 mg/12h
Adulte >= 40 Kg : 400 mg/12 h J1
puis 200 mg/12 h
Enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1
puis 4 mg/kg/12h
Pas de
prophylaxie
non
TriflucanR
6 mg/kg/j
FIGURE 7: TRAITEMENT DOCUMENTE DES CANDIDOSES CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
S1 :
- fonction rénale normale et 0
molécule néphrotoxique
S2 :
- atteinte rénale préexistante
OU au moins 1 molécule
néphrotoxique
Molécule néphrotoxique
associées :
Aminosides
Ciclosporine
Cisplatine
Colimycine
Foscarnet
Glycopeptides
pentamidine,
...
Durée du traitement
candidémies :15
jours
après
la
dernière
hémoculture
positive
et
la
négativation
des
signes d’infection
Candidoses hépatospléniques : jusqu'à
disparition ou calcification
des lésions, soit 6 mois en
moyenne
attente de l’antifongigramme
OU espèce résistante au
fluconazole
S1
espèce sensible au
fluconazole
S2
Triflucan)
12 mg/kg/j J1 puis 6
mg/kg/j*
Fungizone
1 mg/kg/j
choix prioritaire:
Ambisome 3 mg/kg/j OU
Abelcet 5 mg/kg/jAutre choix :
Cancidas: 70 mg à J1 puis 50 mg/j** OU
Vfend IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h si C. krusei
Relai oral par le Vfend PO :
adulte < 40 kg : 200 mg/12 h J1 puis 100 mg/12h
adulte >= 40 kg : 400 mg/12 h J1 puis 200 mg/12 h
enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12h
- enfant :12 mg/kg/j
**: 70 mg/j si patient
> 80kg
Enfant : 1 mg/kg/j)
*** : si l’infection
est contrôlée
PHARMACIE CENTRALE DU CHRU DE LILLE
Ordonnance d’antifongiques délivrés pour 7 jours de traitement maximum
Service :
UF N°:
UAM :
Date de l’ordonnance :
| ___| ___| ___|
Date de début du traitement :
| ___| ___| ___|
Date prévue d’arrêt du traitement :
| ___| ___| ___|
Ordonnance pour : 7 jours o
moins o (en clair) :
Poids :
kg
Insuffisance rénale :
oui o non o
(créatinine > 25 mg/l ou clairance < 25 ml/min)
cocher
Traitement probabiliste **
fonction rénale normale ET pas de traitement néphrotoxique
concomitant ET pas de greffe médullaire programmée
insuffisance rénale OU traitement néphrotoxique concomitant OU
greffe médullaire programmée
Fungizone
N° de poste :
Signature du prescripteur :
jours
A faxer à la pharmacie au 46004
MODELE D’ORDONNANCE VALABLE JUSQU’AU 30/09/2005
Ambisome
Abelcet
[hors AMM]
mg/24h
mg/24h
Cancidas®
mg/24h
mg/24h
Aucune indication pour : Ancotil, Sporanox, Triflucan, Vfend; MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite
* relais oral dès que possible pour Triflucan ; **durée : arrêt du traitement si apyrexie ET scanner thoracique en coupes fines normal ET scanner cérébral ou sinusien
normal (si il y avait des signes d’appel clinique) ET avis d’expert ; *** durée : 15 jours si amélioration clinique
Fungizone IV, 1 adm/j : 1 mg/kg/24h
Abelcet IV , 1 adm/j :
5 mg/kg/24h
Cancidas IV, 1 adm/j :
70 mg J1, puis 50 mg/24h
(70 mg/j si patient >80kg ; enfant : 1 mg/kg/24h)
Ambisome IV , 1 adm/j : 3 mg/kg/24h
CTJ : ABE=438 €; AMB=600 €; FUN inj=5-10 €; TRI inj=48 €; TRI po=27 € ; CAS 488 €
Nom et prénom du prescripteur
ORDONNANCE : TRAITEMENT PROBABILISTE DE L’IMMUNODEPRIME
Coller ici l’étiquette du patient
Observations :
Observations :
ORDONNANCE :ASPERGILLOSE DE L’IMMUNODEPRIME
Service :
UF N°:
UAM :
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
cocher
Prophylaxie primaire*
greffe poumon ou cœur - poumons
Vfend PO
[hors AMM]
Vfend IV**
N° de poste :
jours
Ambisome
Abelcet
Cancidas
Sporanox
[hors AMM]
mg/24h
allogreffe de moëlle avec GVH et corticothérapie à 2 mg :kg/j
mg/24h
mg/24h
autre
Prophylaxie secondaire
hématologie nouvelle cure OU greffe programmée
ET antécédents d’aspergillose invasive prouvée ou probable
autre
Traitement documenté***
aspergillose pulmonaire invasive ****
aspergillose pulmonaire invasive ET lésions multiples ET/OU
extensives malgré une monothérapie*****
aspergillose cérébrale******
[hors AMM]
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
Aucune indication pour : Ancotil, Fungizone, Triflucan
* durée : greffe poumon ou cœur – poumons : 1 mois ; ** relais oral dès que possible pour le Vfend; *** durée : jusqu'à régression complète des anomalies scanographiques,
négativation des cultures et correction de l’anomalie immunologique ; **** monothérapie ; ***** association Cancidas + Ambisome ou Cancidas + Vfend ; ****** association
Ambisome + Vfend.
Ambisome IV, 1 adm/j : 5 mg/kg/24h [hors AMM]
Abelcet  1 adm/j: 5mg/kg/j
Sporanox PO, 1 adm/j : solution orale 400 mg/24h (enfant : 5 mg/kg/24h)
Cancidas IV, 1 adm/j : 70 mg J1, puis 50 mg/24h (70 mg/j si patient > 80kg ; enfant : 1
mg/kg/24h)
Vfend IV**, 2 adm/j : 12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h
Vfend PO, 2 adm/j : adulte < 40 kg : 400 mg/24h J1 puis 200 mg/24h
adulte > 40 kg : 800 mg/24h J1 puis 400 mg/24h
enfant > 2 ans : 12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h
CTJ : AMB=600 €; CAS=488 €; SPO gél=20 €; VFE inj=451 €; VFE po=86 €
ORDONNANCE : CANDIDOSE DE L’IMMUNODEPRIME
Service :
Observations :
UF N°:
UAM :
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
N° de poste :
jours
Cocher
Fungizone
Abelcet
Ambisome
Cancidas®
Triflucan IV* Triflucan PO
Vfend IV*
Vfend PO
Prophylaxie
[hors AMM]
allogreffe de moelle**
transplantation hépatique***
absence d’antécédent
mg/24h
antécédents de portage ou d’infection à
Candida résistant au fluconazole
mg/24h
Traitement documenté****
Espèce sensible au fluconazole
mg/24h
mg/24h
Antifongigramme non disponible OU
espèce résistante au fluconazole
fonction rénale normale ET aucune
molécule néphrotoxique
mg/24h
atteinte rénale préexistante OU au
moins 1 molécule néphrotoxique
mg/24h
mg/24h
mg/24h
Candida krusei
mg/24h
Relais oral si infection contrôlée
mg/24h
Aucune indication pour : Ancotil, Sporanox ,Vfend IV; MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite
* relais oral dès que possible pour Triflucan; ** durée : du jour du conditionnement à la sortie d’aplasie (> 1000 PNN/mm3) ; *** durée : 1 mois ; **** durée : pour une candidémie, 15
jours après dernière hémoculture positive et négativation des signes d’infection ; pour une candidose hépato-splénique, jusqu'à disparition ou calcification des lésions
Abelcet IV, 1 adm/j : 5 mg/kg/24h
Ambisome IV, 1 adm/j : 3 mg/kg/24h
Triflucan IV, 1 adm/j : 12 mg/kg/24h
Triflucan PO, 1 adm/j : pour les 2 formes
Cancidas® 70 mg J1 puis 50mg/j
(70 mg/j si patient > 80kg ; 1mg/kg/j chez l’enfant)
Vfend IV, 2 adm/j : 6mg/kg/12h J1 puis 4 mg/kg/12h
Vfend PO, 2 adm/j : adulte < 40 kg : 400 mg/24h J1 puis 200 mg/24h
DernièreJ1mise
: le 9 décembre 2004
enfant > 2 ans : 12 mg/kg/24h
puisà8jour
mg/kg/24h
CTJ : ABE=438 €; AMB=600 €; FUN inj=5-10 €; TRI inj=48 €; TRI po=27 €; VFE inj=451 €; VFE po=86 €
COUTS THEORIQUES DES TRAITEMENTS JOURNALIERS ANTIFONGIQUES 2004-2006
Produit
Abelcet (3 mg/kg/j)
Ancotil IV (150 mg/kg/j)
Ancotil PO (150 mg/kg/j)
Ambisome (3 mg/kg/j)
Ambisome (5 mg/kg/j)
Cancidas (50 mg/j)
Fungizone (1 mg/kg/j)
Sporanox (400 mg/j)
Triflucan IV (400 mg/j)
Triflucan PO (400 mg/j)
Vfend IV (8 mg/kg/j)
Vfend PO (40 mg/j)
CTJ Enfant 30 kg
242
107
5
282
525
488
5
12
46
24
316
52
CTJ Adulte 70 kg
438
230
10
600
1225
488
5-10
20
48
27
451
86
CTJ Adulte 70 kg (En flacon)
487
272
10
705
1225
488
10
26
46
27
474
86
1
PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE DES INFECTIONS A ASPERGILLUS SP. ET CANDIDA
SP. CHEZ :
• LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT
• LE PATIENT DE PNEUMO LOGIE
La partie portant sur les patients immunodéprimés a été mise à jour en novembre 2004.
Elle est accessible sur le site à l’adresse :
http://www.infectio-lille.com/antibiotiques/fichiers/antifong-ID-Lille.pdf
Ce document comporte
Un ARGUMENTAIRE :
UN REFERENTIEL ET DES MODELES D’ORDONNANCES
VERSION 2, DECEMBRE 2003
VERSION 1 :
Validée par la Commission des Antiinfectieux du CHRU de Lille le 2 décembre 2002
Validée par la Commission du Médicament et des Dispositifs Médicaux du CHRU de Lille le 4 mars 2003
Validée par la Commission Médicale d’Etablissement du CHRU de Lille le 11 mars 2003
Date limite de validité de la version 4: 30 septembre 2005
Groupe de travail du CHRU de Lille
Coordination : Gilles Beaucaire, infectiologie, CHRU de Lille
LEROY Olivier, réanimation et maladies infectieuses, CH de Tourcoing
rédacteur du chapitre concernant le patient immunocompétent
TILLIE Isabelle, pneumologie, CHRU de Lille
rédactrice du chapitre concernant le patient de pneumologie
ALFANDARI Serge, infectiologie, CH de Tourcoing
rédacteur du chapitre concernant le patient immunodéprimé
AJANA Faïza, infectiologie, expert bibliographe
CAMUS Daniel, mycologie
DEI-CAS Eduardo, mycologie
D’HAVELOOSE Annie, pharmacie
DUROCHER Alain, réanimation, expert méthodologiste
GRANDBASTIEN Bruno, épidémiologie
POULAIN Daniel, mycologie
ARBON Germain, anesthésie – réanimation, chirurgie viscérale
DE BOTTON Stéphane, hématologie
DEBROUCKER Vincent, réanimation, brûlés
DECLERCK Nicole, anesthesie – réanimation, greffe d’organe
HEBBAR Mohamed, cancérologie
FOURRIER François, réanimation
LEROY Bernard, réanimation chirurgicale
MATTHIEU Daniel, réanimation
MAZINGUE Françoise, pédiatrie
PUISIEUX François, gérontologie
YAKOUB -AGHA Ibrahim, hématologie
Liste des lecteurs au CHRU de Lille
CASTANER Michel, urologie
GIRARDIE Patrick, réanimation
2
Liste des lecteurs extérieurs au CHRU de Lille
CAILLOTDenis, hématologie, CHU de Dijon
CORDONNIER Catherine, hématologie, Hôpital Henri Mondor
DUPONT Bertrand, infectiologie, Hôpital Necker
FALLER Jean Pierre, réanimation, Centre Hospitalier de Belfort
GUERIN Jean Claude, réanimation, Croix Rousse, Lyon
HERBRECHT Raoul, hématologie, CHU de Strasbourg
LORTHOLARY Olivier, infectiologie, Hôpital Avicenne
S TAHL Jean Paul, infectiologie, CHU de Grenoble
TIMSIT Jean François, réanimation et maladies infectieuses, Hôpital Bichat – Claude Bernard
WOLFF Michel, réanimation et maladies infectieuses, Hôpital Bichat – Claude Bernard
Un grand merci à vous tous pour votre formidable travail et votre enrichissante contribution
3
Avertissement
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Le référentiel proposé pour la prise en charge diagnostique et thérapeutique des infections fongiques est le fruit
d’une réflexion et d’un travail consensuel de longue haleine qui a débuté il y a environ une année. Ce sont plus de
150 heures qui ont été passées individuellement ou collectivement en réunion, en rédaction, en relecture, en mise en
forme.
L’objectif de ce référentiel est de permettre une meilleure utilisation des thérapeutiques antifongiques
systémiques au CHRU de Lille. Pour ce faire les stratégies diagnostiques ont également été rediscutées et mises à
niveau, car l’utilisation inadaptée des antifongiques peut être liée en partie à des stratégies diagnostiques non
performantes.
Aucun référentiel ne permet à lui seul de modifier significativement et durablement les pratiques de prescriptions. Il
faut impérativement lui adjoindre de nouveaux modes de dispensation. C’est pour cette raison que la dispensation
de certains antifongiques ne se fera que sur ordonnance nominative à durée limitée à 7 jours maximum. Mais
pour que ce nouveau mode de dispensation remplisse également un rôle pédagogique, les ordonnances proposées
sont dites « renseignées », permettant ainsi pour le prescripteur de prendre connaissance des indications
respectives des différents antifongiques.
Toutes les situations cliniques nécessitant la prescription d’un antifongique systémique ne peuvent être prises en
compte dans un référentiel. Il s’agit alors de situations rares mais complexes qui nécessitent le plus souvent l’avis
d’un expert.
les coûts de traitements journaliers (CTJ) théoriques ont été calculés à partir des posologies moyennes
recommandées dans le référentiel
La durée de validité de ce référentiel est limitée, compte tenu de l’évolution attendue des connaissances en terme de
diagnostic et de traitement des infections fongiques. Pour cette raison, la date limite de validité de ce référentiel a
été fixée par le groupe de travail au 30 avril 2004. Tout nouvel élément objectif apparaissant avant cette date, et
améliorant de façon significative la stratégie diagnostique et/ou thérapeutique, fera l’objet d’une information
Le document se présente en 3 parties :
Ø un argumentaire précisant, lorsque cela était possible, le niveau de preuve ;
Ø un recueil des référentiels avec une présentation sous forme de texte et de logigrammes, et des modèles
d’ordonnance renseignées correspondantes
Ø un recueil de fiches d’informations sur les modalités de reconstitution / dilution, modes d’administration,
conditions de conservation, effets indésirables, contre indications et interactions médicamenteuses, coûts
journaliers de traitement des antifongiques à dispensation contrôlée, qui ne dispensent pas en cas de besoin
d’information exhaustive de consulter les monographies existantes (VIDAL).
Enfin, les membres du groupe de travail ont émis un certain nombre de recommandations d’actions à mettre en œuvre
rapidement :
Ø création au CHRU de Lille d’un registre des infections fongiques ayant conduit à la prescription d’un
traitement antifongique ;
Ø évaluation prospective de la PCR (aspergillus ou candida) dans le cadre d’un protocole de recherche, car cette
technique ne peut être actuellement recommandée en routine devant l’absence de standardisation et de
reproductibilité des résultats obtenus à ce jour ;
Ø réalisation d’un essai d’évaluation des associations d’antifongiques en première intention dans le traitement
des aspergilloses prouvées ou probables chez le patient immunodéprimé.
Ø évaluation de la stratégie de prise en charge proposée concernant le traitement probabiliste d’une candidose
systémique chez le patient de réanimation. Notamment :
• un travail portant sur la méthodologie de l’étude de la colonisation fongique (sites de prélèvement,
rythme de prélèvement, quantification mycologique...) devra être mis en place.
• l’utilité des marqueurs sérologiques des candidoses viscérales avec ou sans candidémie doit être
précisé.
4
SOMMAIRE
INTRODUCTION....................................................................................................................................................................................5
Identification des informations :......................................................................................................................................................5
Gradation des informations..............................................................................................................................................................5
Définitions des types de traitement................................................................................................................................................5
II. Prise en charge diagnostique et thérapeutique des infections à Candida sp. et Aspergillus sp. chez le patient
immunocompétent...................................................................................................................................................................................7
II-A. Infections à Candida sp. ........................................................................................................................................................7
II-A-1. Traitement curatif..................................................................................................................................................................7
II-A-1-a. Traitement documenté.................................................................................................................................................7
Candidémie...............................................................................................................................................................................7
Candidurie ................................................................................................................................................................................9
Isolement de Candida sp. dans l’arbre respiratoire..........................................................................................................10
Isolement de Candida sp. au niveau péritonéal................................................................................................................11
Isolement de Candida sp. au niveau du LCR....................................................................................................................13
Ostéomyélites, arthrites à Candida sp. [9].........................................................................................................................13
Médiastinites à Candida sp. [9] ..........................................................................................................................................14
Péricardites à Candida sp. [9]..............................................................................................................................................14
Endocardites à Candida sp. [9,24] ......................................................................................................................................14
II-A-2-b. Traitement probabiliste .............................................................................................................................................15
II-A-2. Traitement prophylactique ................................................................................................................................................18
II-B. Infections à Aspergillus sp. ..................................................................................................................................................19
III. Prise en charge diagnostique et therapeutique de l'aspergillose bronchopulmonaire allergique.......................................26
III-A. généralités ..............................................................................................................................................................................26
III-B. TRAITEMENT.......................................................................................................................................................................26
Références bibliographiques...............................................................................................................................................................29
Introduction......................................................................................................................................................................................29
Infections à Candida sp. et Aspergillus sp. chez le patient de réanimation médico-chirurgicale et chirurgie viscérale.29
Aspergillose broncho-pulmonaire allergique ...................................................................................................................................30
Candidémie* de l’immunocompétent.......................................................................................................................................35
candidurie de l’immunocompétent...........................................................................................................................................38
candidose respiratoire de l’immunocompetent.....................................................................................................................41
candidose péritonéale § de l’immunocompétent .....................................................................................................................44
candidose péritonéale* de l’immunocompétent ....................................................................................................................45
méningite à candida sp.* de l’immunocompétent.................................................................................................................48
ostéomyélite, arthrite, médiastinite à candida sp * ..............................................................................................................52
de l’immunocompétent ..............................................................................................................................................................52
infection cardiaque à candida sp de l’immunocompetent...................................................................................................56
remarques du groupe d’experts : le suivi sérologique systématique des patients de réanimation, hors ceux
présentant un sepsis inexpliqué, ne semble pas justifié......................................................................................................58
traitement probabiliste* d’une candidose systémique.........................................................................................................60
chez le patient immunocompetent............................................................................................................................................60
de réanimation et de chirurgie viscerale..................................................................................................................................60
traitement probabiliste* d’une candidose systémique.........................................................................................................61
chez le patient immunocompetent............................................................................................................................................61
de réanimation et de chirurgie viscerale..................................................................................................................................61
prophylaxie antifongique chez le patient immunocompétent ..............................................................................................64
de réanimation et de chirurgie viscérale..................................................................................................................................64
aspergillose bronchopulmonaire allergique*.........................................................................................................................68
Médicament ...........................................................................................................................................................................................70
5
INTRODUCTION
AVERTISSEMENT
Ce texte doit être considéré comme un “ work in progress ” :
• Des articles majeurs sur les infections fongiques invasives de l’immunodéprimé sont publiés régulièrement pouvant
aboutir à des modifications substantielles des recommandations.
• L’arrivée de nouvelles molécules susceptibles d’être utilisées en association risque de modifier, à court terme, la
conduite pratique du traitement.
Des mises à jour, au moins annuelles, de ce texte sont indispensables.
IDENTIFICATION DES INFORMATIONS :
Ce travail repose sur une analyse critique de la littérature.
Les bases de données consultées sont le medline “ pubmed ” et la base “ inist ”. La recherche d’articles s’est faite
en utilisant les mots clés, en français et en anglais, de 1966 à 2002 pour le medline, et de 1990 à 2002 pour l’inist:
• “ aspergillus ”, “ aspergillosis ”, “ candida ”, “ candidosis ” en catégories “ clinical trial ”, “ practice guidelines ”,
“ meta-analysis ” ou “ randomized controlled trials ”
• en croisant “ aspergillus ”, “ aspergillosis ”, “ aspergillose ”, “ candida ”, “ candidosis ”, “ candidose ”, avec
“ amphotericin/e ”, “ azoles ”, «posaconazole» , “ itraconazole”, “ caspofungin/e ”, «micafungin/e», «anidulafungin/e»,
“ voriconazole”, “therapy ”, “ treatment ”, “ traitement ”, “ leukemia ”, “ leucémie ”, “ bone marrow transplant/ation ”,
“ greffe de moelle ”, “ transplantation ”, “ organ transplant ”, “ lung transplant/ation ”, “ liver transplant/ation ”, “ renal
transplant/ation ”, “ hiv ”, “ aids ”, “ vih ”, “ sida ”, “ intensive care ”, “ réanimation ”, “ intra-abdominal surgery ”,
chirurgie abdominale ”, “ pcr ”.
Parmi les documents cités, figurent des conférences de consensus ou des réunions d’experts nationaux et
internationaux. Les conclusions de ces documents sont rapportées sans remonter aux différents argumentaires qui y sont
largement commentés.
GRADATION DES INFORMATIONS
L'ensemble des recommandations formulées par les experts et le niveau de preuves sur lesquelles elles s'appuient
ont été classés en fonction des règles suivantes : Society of Critical Care Medicine Rating System for Strength of
Recommendation and Quality of Evidence Supporting the References, 1997.
• Score d’évaluation des références
♦ A : études prospectives, randomisées, contrôlées
♦ B : études non randomisées, comparaisons simultanées ou historiques de cohortes
♦ C : mises au point, revues générales, éditoriaux, séries substantielles de cas publiés dans des revues à comité
de lecture et révisées par des experts extérieurs
♦ D : publications d’opinions publiées dans des journaux ou livres sans comité de lecture
• Score de recommandations
♦ Niveau 1 : recommandations justifiées par des preuves scientifiques indiscutables
♦ Niveau 2 : recommandations justifiées par des preuves scientifiques et le soutien consensuel des experts
♦ Niveau 3 : recommandations ne reposant pas sur des preuves scientifiques adéquates mais soutenues par des
données disponibles et l’opinion des experts.
DEFINITIONS DES TYPES DE TRAITEMENT
En 1994, les experts britanniques ont proposé les définitions suivantes [1] :
• Traitement prophylactique : traitement appliqué à une population de patients sans prise en compte des risque
individuels dans le but de prévenir la survenue d’une mycose invasive.
• Traitement pré-emptif (pre-emptive therapy) : traitement préventif appliqué à un patient donné qui présente des
risques élevés de développer une mycose invasive.
• Traitement empirique : traitement appliqué à un patient suspect de présenter une mycose invasive, mais sans aucune
confirmation microbiologique, histologique ou sérologique.
• Traitement curatif : traitement instauré chez un patient qui présente une mycose invasive prouvée.
L’une des premières constatations faites lors de la revue de la littérature est celle d’une certaine confusion dans
les termes utilisés pour dénommer les divers traitements antifongiques appliqués au patient.
Dans un but de simplicité et de meilleure compréhension eu égard à la terminologie couramment employée, nous
utilisons dans ce rapport les définitions suivantes.
• Traitement prophylactique : traitement antifongique appliqué à un patient présentant des facteurs de risque de
développement d’une mycose invasive dans le but de prévenir la survenue d’une infection.
• Traitement probabiliste : traitement antifongique appliqué à un patient donné qui est suspect de présenter
cliniquement une mycose invasive alors qu’il n’existe aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique,
6
soit, en particulier, la majorité des situations chez l’immunodéprimé entrant dans la catégorie des « mycoses possibles »
définies page 9 de ce document..
• Traitement documenté : traitement antifongique appliqué à un patient présentant une mycose invasive prouvée ou
probable sur des arguments cliniques, radiologiques, histologiques et/ou microbiologiques.
7
II. PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE DES INFECTIONS A CANDIDA
SP. ET ASPERGILLUS SP. CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT
[CETTE PARTIE DE L’ARGUMENTAIRE N’A PAS ENCORE ETE REVISEE. DES RECOMMANDATIONS A JOUR SE TROUVENT
PLUS BAS DANS LA PARTIE « REFERENTIEL »]
II-A. INFECTIONS A CANDIDA SP.
•
•
•
Pour situer l’importance épidémiologique des candidoses viscérales avec ou sans candidémie, il est souhaitable de rapporter les
données suivantes :
Les grandes enquêtes épidémiologiques, notamment nord-américaines, ont montré que 6 à 11% des hémocultures positives d’origine
nosocomiale isolaient un Candida sp. [1-3].
En milieu de réanimation, cette incidence ne semble pas plus élevée. Une étude multicentrique récente a montré que, dans ce milieu,
Candida sp. était isolé dans 4,4% des hémocultures positives ayant une origine nosocomiale [4].
Malgré de tels chiffres qui situent ainsi Candida sp. au 4ème rang des micro-organismes isolés dans les hémocultures aux USA [5], il
convient de rappeler que les candidoses viscérales avec ou sans candidémie touchent entre 0,2% et 2% des patients admis en
réanimation (2% des candidoses viscérales et 0,2% des candidémies) [6,7].
II-A-1. TRAITEMENT CURATIF
II-A-1-a. Traitement documenté
Dès lors que le diagnostic d’infection viscérale à Candida sp. et/ou de candidémie est établi avec certitude, l’instauration d’un
traitement antifongique s’impose.
La mise en évidence de Candida sp. dans un prélèvement provenant d’un milieu normalement stérile suffit habituellement au
diagnostic. Ainsi, il est logique de proposer l’instauration d’un traitement antifongique documenté dans l’une des conditions
suivantes [8] : (I) une hémoculture positive à Candida sp. ; (II) un isolement de Candida sp. dans un site normalement stérile (sauf
l’urine) ; (III) un examen microscopique révélant des levures, pseudofilaments ou filaments compatibles avec le genre Candida dans un
échantillon normalement stérile (LCR, biopsie osseuse...) ; (IV) un examen histologique révélant Candida sp. dans un échantillon
tissulaire.
Afin d’être le plus pragmatique possible, il nous est apparu intéressant de suivre le fil conducteur récemment utilisé par les
experts de l’Infectious Diseases Society of America, réunis pour élaborer de nouvelles recommandations [9].
Candidémie
♦ Etat de la littérature
− Il n’existe actuellement aucun moyen fiable de déterminer parmi les patients avec une candidémie quels sont ceux qui
ne requièrent pas de traitement antifongique. Fraser et coll. [10] ont colligé 106 patients atteints de candidémie. Trente
patients n’ont pas reçu de traitement antifongique curatif et 19 d’entre eux (63%) sont décédés. Soixante seize patients
ont reçu un traitement antifongique et 41 (54%) sont décédés. Bien que la comparaison des patients survivant sans
traitement avec l’ensemble des autres patients montre quelques différences significatives entre les 2 populations, des
experts ont jugé qu’une décision d’abstention thérapeutique basée sur ces critères serait assortie d’une erreur de l’ordre
de 30% [5]. Il est donc couramment admis de traiter tous les patients présentant une candidémie [5,9].
− La nature du traitement antifongique dépend de la sensibilité de Candida sp. et de l’état clinique du patient.
L’amphotéricine B deoxycholate (AmB-D) IV, le fluconazole IV ou PO sont les molécules pour lesquelles le plus de
données sont disponibles. L’association de flucytosine aux molécules citées doit être considérée en cas d’infection
sévère. Les nouvelles formulations lipidiques d’amphotéricine B ont fait l’objet d’études qui ont démontré leur efficacité.
Au vu des données de la littérature, les experts nord-américains ont émis les propositions suivantes [9] :
§ Chez un patient stable et n’ayant pas reçu récemment d’azolés, un traitement par fluconazole IV à au moins 6
mg/kg/j est proposé par la plupart des experts.
§ Chez un patient instable et/ou infecté par une souche de sensibilité inconnue, l’utilisation initiale d’AmB-D IV
est préférée par la plupart des experts en raison de son spectre plus large. La posologie préconisée est, aux USA,
d’au moins 0,7 mg/kg/j au vu de la sensibilité usuelle des diverses souches de Candida sp. La caspofungin peutêtre utilisée (AMM du
)
§ Selon la nature exacte du Candida sp. en cause, les ajustements thérapeutiques éventuels suivants sont
proposées par les experts :
∗ Pour C. albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis, l’AmB-D à raison de 0,6 mg/kg/j ou le fluconazole (6
mg/kg/j) peuvent être utilisés (A1).
∗ Pour C. glabrata, la plupart des experts proposent le recours à l’AmB-D avec une posologie au
moins égale à 0,7mg/kg/j (B3).
∗ Pour C. krusei, l’AmB-D à la posologie de 1 mg/kg/j est le traitement de référence (B3).
∗ Pour C. lusitaniae, souvent résistant à l’AmB-D, l’emploi du fluconazole à raison de 6mg/kg/j est préféré
(B3).
Dernière mise à jour : le 4 novembre 2004
8
§ Les formulations lipidiques d’amphotéricine B ou caspofungine (Cancidas®) semblent devoir ou pouvoir être
utilisées, en cas d’échec de l’AmB-D (absence d’amélioration clinique après 7 à 10 jours de traitement à doses
appropriées efficaces), d’insuffisance rénale (créatinine sérique > 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance < 25 ml/min.) ou
d’intolérance (élévation de la créatinine au delà de 25 mg/l ou 220 µmol/l, réaction générale toxique). Les posologies
recommandées de l’amphotéricine B liposomale (AmB-L) sont comprises entre 3 et 5 mg/kg/j et celles de
l’amphotéricine B lipid complex (AmB-LC) de 5mg/kg/j ou caspofungine (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j
si patient > 80kg).
§ Après identification de la souche et détermination de sa sensibilité, le remplacement de l’AmB-D ou de ses
dérivés lipidiques par le fluconazole IV ou PO doit être envisagé (B3).
§ Bien que la flucytosine fasse partie des molécules disponibles, sa posologie optimale semble mal définie [5]. De
même sa place exacte, maintenant que sont disponibles les formulations lipidiques d’amphotéricine B, moins
toxiques, voire de nouveaux antifongiques tels que la caspofungine ou le voriconazole, est mal codifiée.
− La place du voriconazole lors des infections à Candida doit être clarifiée. Le résumé des caractéristiques du produit
(RCP) indique : « Traitement des infections invasives graves à Candida ( y compris C. krusei) résistant au fluconazole ».
Dans ces conditions l’emploi du voriconazole est une alternative tout à fait acceptable pour les infections à C. krusei et C.
glabrata de sensibilité diminuée ou résistant.
− Comme pour bon nombre de processus infectieux, la durée optimale du traitement est mal définie. Pour les experts nordaméricains [9], la durée de traitement est d’au moins 2 semaines après la dernière hémoculture positive et la résolution des
signes cliniques infectieux (A3). Toutefois, en l’absence d’amélioration le traitement peut être poursuivi plus longtemps
[8]...
− En cas de localisation viscérale associée, la durée du traitement est accrue et dépend alors de la nature de cette
localisation.
− A ce traitement antifongique doit s’associer, dans la mesure du possible et dès la connaissance des hémocultures
positives, le retrait de tous les cathéters vasculaires qu’ils soient artériels ou veineux, centraux ou périphériques (B2).
§
Bien que le niveau de preuve retenu par les experts américains soit de niveau B2, une revue récente de type
“ evidence-based ” effectuée par Nucci et coll. [11] démontre que l’analyse de la littérature n’est pas aussi formelle
et qu’il n’existe en fait aucun argument définitif en faveur du retrait systématique des cathéters vasculaires lors des
candidémies. L’éditorial de Walsh et Rex [12], tous deux experts de l’IDSA, souligne toutefois que les risques
encourus en l’absence de retrait du cathéter sont bien souvent supérieurs aux risques encourus lors du
changement de cathéter. Ils persistent donc dans leur recommandation initiale.
§
En cas de mise en place d’une nouvelle voie veineuse, celle-ci ne consiste pas en un simple changement de
cathéter sur guide [5,13].
− En raison de la possibilité de localisations septiques secondaires d’expression différée (localisations ostéoarticulaires), tous les patients présentant une candidémie doivent être surveillés pendant au moins 3 mois après l’épisode
initial [5].
♦ Stratégie thérapeutique
− Indication thérapeutique retenue chez TOUS les patients présentant une candidémie.
− Le choix initial de l’antifongique utilisé dépend du patient :
§ Chez un patient stable ET n’ayant pas reçu récemment d’azolés, le fluconazole (Triflucan) IV à la
posologie de 800 mg J1, puis 400 mg/j est préconisé.
§ Chez un patient instable ET/OU infecté par une souche de sensibilité inconnue ET/OU ayant reçu
récemment des azolés
∗ en l’absence d’une insuffisance rénale (créatinine < 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance > 25 ml/min.) et
chez un patient ne recevant pas de façon concomitante une thérapeutique néphrotoxique (aminosides,
ciclosporine, cisplatine, colimycine, foscarnet, glycopeptides, pentamidine, ...), l’AmB-D (Fungizone)
est proposée à la posologie de 1 mg/kg/j, en l’absence de contre-indications.
∗ En présence d’une insuffisance rénale (créatinine > 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance < 25 ml/min.)
ou chez un patient recevant de façon concomitante au moins une thérapeutique néphrotoxique
(ciclosporine, foscarnet, glycopeptides, aminosides, colimycine, cisplatine, pentamidine, ...), une
formulation lipidique d’amphotéricine B est préférable. Les posologies sont pour l’AmB-L (Ambisome)
de 3mg/kg/j et pour l’AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j ou caspofungine (Cancidas®) 70mg J1 puis
50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg).
− Dès la connaissance de l’espèce de Candida sp. responsable, une première adaptation thérapeutique est
envisageable (si il n’y a pas de risque de résistance acquise aux azolés).
§ C. albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis : fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis 400mg/j, ou
AmB-D (Fungizone) de 0,6 à 1 mg/kg/j selon que le patient est stable ou instable (A1), ou AmB-L
(Ambisome) de 3mg/kg/j et pour AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j. ou caspofungin (Cancidas®) 70mg J1 puis
50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg ).
§ C. glabrata, C krusei: AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j (B3) ou AmB-L (Ambisome) à 5 mg/kg/j ou
AmB-LC (Abelcet) à 5 mg/kg/j, ou voriconazole (Vfend) IV à 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h. ou
caspofungin (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg ).
9
§ C. lusitaniae : fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis 400mg/j (B3).
− Dès que la sensibilité de la souche responsable est connue, une adaptation définitive du traitement doit être
envisagée. Ainsi, l’AmB-D ou ses formulations lipidiques doivent être remplacées, si cela est possible, par le
fluconazole (B3). Le relais oral doit être rapide pour le fluconazole et le voriconazole.
− Retrait de tous les cathéters vasculaires, dans la mesure du possible, qu’ils soient artériels ou veineux, centraux
ou périphériques (B2).
− En cas d’échec du traitement initial (persistance de la fièvre, persistance d’hémocultures positives) lors d’une
réévaluation effectuée à la fin de la première semaine de traitement, remplacement de l’AmB-D ou du fluconazole par
une formulation lipidique de l’amphotéricine, le voriconazole, la caspofungine, voire utilisation d’une association
d’antifongiques. La persistance d’hémocultures positives doit faire rechercher par tous les moyens un foyer profond
concomitant une infection liée à un cathéter. Dans tous les cas l’avis d’un expert doit être sollicité.
− La durée optimale du traitement est d’au moins 2 semaines après la dernière hémoculture positive et la résolution
des signes cliniques infectieux (A3).
− Surveillance de tous les patients présentant une candidémie pendant au moins 3 mois après l’épisode initial.
Candidurie
− La présence de Candida sp. dans les urines peut être le témoin d’une contamination, d’une colonisation, voire d’une
infection de l’appareil urinaire, elle même primaire ou secondaire à une dissémination hématogène [5,14]. Bien qu’une
candidurie puisse être à l’origine d’une dissémination hématogène ou à l’inverse le témoin de cette dissémination
hématogène, l’association candidurie - candidémie est peu fréquente. Une étude prospective et multicentrique réalisée
par Kauffman et coll. [15] a colligé en 21 mois, 861 patients présentant une prélèvement urinaire positif à Candida sp. (n
= 692) ou à un autre agent fongique. Seuls 7 patients ont développé une candidémie. Chez un patient sondé, la
numération des colonies de Candida sp. et la recherche d’une pyurie associée ne permettent pas de différencier une
infection d’une colonisation [14].
Une candidurie isolée n’est donc jamais en tant que telle une indication à la mise en route d’un traitement
antifongique.
− La conduite à tenir dépend donc du terrain et des manifestations cliniques associées à la candidurie. Au vu des
données de la littérature [9,14], un traitement documenté s’impose dans les circonstances suivantes :
§ Pyélonéphrite à Candida sp. [14]
Il s’agit d’une pathologie peu fréquente que l’on rencontre essentiellement chez les patients diabétiques
hospitalisés pour une insuffisance rénale, chez les patients souffrant de nécrose papillaire et chez ceux présentant
une uropathie obstructive. Le tableau clinique est identique à celui de la pyélonéphrite bactérienne. L’infection à
Candida sp. du haut appareil urinaire est souvent compliquée de suppuration locale. L’utilisation de techniques
radiologiques (échographie, scanner) est donc indispensable au bilan lésionnel.
Le traitement repose sur un drainage chirurgical et un traitement antifongique prolongé de 2 à 6 semaines basé
sur le fluconazole à 6 mg/kg/j ou l’AmB-D à plus de 0,6 mg/kg/j [9]. La présence concomitante ou la survenue
d’une insuffisance rénale pourraient conduire le clinicien à diminuer les posologies des antifongiques utilisés.
Toutefois, Lundstrom et Sobel [14] demeurent partisans de ne pas réduire les doses des antifongiques, sous
peine d’une inefficacité in situ. L’usage des formulations lipidiques d’amphotéricine B peut apparaître comme une
alternative séduisante. Toutefois, les auteurs soulignent que ces formes galéniques pourraient avoir une diffusion
rénale insuffisante (preuve ou conséquence de leur moindre toxicité rénale) et qu’à l’heure actuelle aucune
donnée n’existe sur leur efficacité dans cette indication.
§ Candidurie asymptomatique chez un patient à haut risque [9,14]
Un patient adulte porteur d’un greffon rénal, un patient neutropénique, un patient qui va bénéficier d’une
procédure urologique invasive et un l’enfant de petit poids de naissance sont considérés comme des patients à
haut risque. Chez eux, une candidurie asymptomatique peut à elle seule être une indication du traitement
documenté (B3). Toutefois, aucun traitement optimal n’a été défini dans ces circonstances [14].
− Dans les autres circonstances, les attitudes thérapeutiques suivantes sont proposées :
§ Candidurie asymptomatique chez un patient n’étant pas considéré à haut risque
Les auteurs sont unanimes pour recommander une abstention thérapeutique [5,9,14] (D3). La prise en compte
et la modification des facteurs de risque (ablation des sondes urinaires et arrêt des antibiotiques inutiles,
équilibration du diabète) sont seules recommandées [14]. Les explorations complémentaires urologiques ne sont
utiles qu’en cas de persistance de la candidurie après correction des facteurs de risque [14].
§ Fièvre isolée
En présence d’un tableau fébrile associé à une candidurie, le clinicien doit rechercher la présence d’une
candidémie par la réalisation d’hémocultures et d’une suppuration du haut appareil par les examens radiologiques
appropriés. En cas de positivité de ces examens, un traitement spécifique, tel que déjà exposé, doit être instauré.
En cas de négativité de ces explorations, seul le diagnostic de colonisation vésicale est retenu.
Une candidurie isolée n’est JAMAIS en tant que telle une indication à la mise en route d’un traitement antifongique.
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− Indications thérapeutiques limitées au patient présentant
§ Une candidémie associée
§ Une pyélonéphrite à Candida sp.
§ Une candidurie asymptomatique ET des facteurs de risque (greffon rénal, neutropénie, procédure urologique
invasive, enfant de petit poids de naissance) (B3).
− Modalités thérapeutiques
§ Le traitement antifongique initial par voie IV dépend du patient et de l’espèce de Candida sp. en cause
∗ Chez un patient stable ET n’ayant pas reçu d’azolés récemment ET infecté par une souche de C. albicans, C.
tropicalis, C. parapsilosis ou C. lusitaniae, le fluconazole (Triflucan) à 800mg à J1 puis 400 mg/j est proposé.
∗ Chez un patient instable ET/OU ayant reçu récemment des azolés ET/OU infecté par une souche de C.
krusei ou C. glabrata, l’ AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j est impératif.
§ Dès que la sensibilité de la souche causale est connue, une adaptation définitive du traitement doit être envisagée.
Ainsi, l’AmB-D doit être remplacé, si cela est possible, par le fluconazole (Triflucan) IV (B3).
§ En cas de pyélonéphrite, le traitement IV doit être prolongé de 2 à 6 semaines. Dans les autres cas, la durée du
traitement nécessite l’avis d’experts.
§ Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B ne doivent pas être utilisées en pathologie fongique urinaire.
§ En cas de suppuration collectée un drainage chirurgical est impératif.
− candidurie isolée
§ si asymptomatique, abstention thérapeutique (D3).
§ si fébrile
∗ toujours rechercher une candidémie
∗ prendre en compte la candidurie en tant que colonisation d’un site, et rechercher un autre site de
colonisation.
Isolement de Candida sp. dans l’arbre respiratoire
− La présence de Candida sp. dans les prélèvements respiratoires, qu’ils soient protégés ou non, est soit le
témoin d’une colonisation trachéobronchique, soit celui d’une infection parenchymateuse pulmonaire. Par ailleurs
les seuils habituellement retenus pour la significativité des prélèvements obtenus par brosse ou LBA n’ont jamais
été validés pour les champignons. Cet isolement n’est donc pas en tant que tel une indication thérapeutique.
− Une publication récente d’Azoulay et coll. [16] a fait le point sur la question au vu des données
épidémiologiques descriptives de la littérature et des travaux ayant étudié la pertinence d’un prélèvement
bronchopulmonaire positif à Candida sp. par corrélation avec les données anatomocliniques. Sans revenir en
détail sur l’ensemble des travaux pris en compte par ces experts, il en ressort essentiellement que deux types de
pneumopathies à Candida sp. semblent exister :
§ La vraie pneumonie à Candida sp. qui survient dans un contexte de candidémie. L’atteinte pulmonaire
est alors secondaire à celle-ci. Le traitement est celui de la candidémie.
§ La broncho-pneumonie à Candida sp. survenant chez le malade de réanimation et responsable de
prélèvements positifs, au dessus ou au dessous du seuil de significativité. Elle entre alors uniquement
dans le cadre de la colonisation trachéobronchique.
− Les experts nord-américains, dans leurs recommandations officielles [9], ont eux aussi fait état de ces 2 formes
de pneumonies à Candida sp.. Ils ont également souligné qu’en l’absence d’hémoculture positive, un diagnostic
de pneumonie à Candida sp. basé seulement sur des données microbiologiques sera souvent incorrect [9,17]
(B3). Une confirmation anatomopathologique est indispensable au diagnostic et donc au traitement de certitude.
− Cette démarche diagnostique basée sur une biopsie pulmonaire étant assez irréaliste, il nous est apparu
intéressant de proposer un algorithme décisionnel basé sur celui rapporté par Azoulay et coll. [16] : soit le
prélèvement pulmonaire positif à Candida sp. est associé à une candidémie et il faut alors entreprendre un
traitement documenté, soit il n’y a pas de candidémie associée et dans ce cas ce prélèvement positif doit être
intégré dans l’index de colonisation. Ainsi, le traitement documenté de la pneumonie à Candida sp. correspond
exclusivement aux candidémies avec localisation pulmonaire. Il est alors en tout point identique à celui proposé
lors de candidémies.
L’isolement d’un Candida sp. dans les prélèvements respiratoires n’est pas en tant que tel une indication thérapeutique.
− Présence d’hémoculture(s) positive(s) à Candida sp. : traitement identique à celui d’une candidémie
§ Le choix initial de l’antifongique utilisé dépend du patient :
∗ Chez un patient stable ET n’ayant pas reçu récemment d’azolés, le fluconazole (Triflucan) IV
à la posologie de 800 mg J1, puis 400 mg/j est préconisé.
∗ Chez un patient instable ET/OU infecté par une souche de sensibilité inconnue ET/OU ayant
reçu récemment des azolés
⇒ en l’absence d’une insuffisance rénale (créatinine < 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance >
25 ml/min.) et chez un patient ne recevant pas de façon concomitante une thérapeutique
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néphrotoxique (aminosides, ciclosporine, cisplatine, colimycine, foscarnet,
glycopeptides, pentamidine, ...), l’AmB-D (Fungizone) est proposée à la posologie de 1
mg/kg/j, en l’absence de contre-indications.
⇒ En présence d’une insuffisance rénale (créatinine > 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance <
25 ml/min.) ou chez un patient recevant de façon concomitante au moins une
thérapeutique néphrotoxique (ciclosporine, foscarnet, glycopeptides, aminosides,
colimycine, cisplatine, pentamidine, ...), une formulation lipidique d’amphotéricine B est
préférable. Les posologies sont pour l’AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j et pour l’AmBLC (Abelcet) de 5mg/kg/j ou caspofungine (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j
si patient > 80kg ).
§ Dès la connaissance de l’espèce de Candida sp. responsable, une première adaptation thérapeutique
est envisageable (si il n’y a pas de risque de résistance acquise aux azolés).
∗ C. albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis : fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis
400mg/j, ou AmB-D (Fungizone) de 0,6 à 1 mg/kg/j selon que le patient est stable ou instable
(A1), ou AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j et pour AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j ou
caspofungin (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg ).
∗ C. glabrata, C krusei: AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j (B3) ou AmB-L (Ambisome) à 5
mg/kg/j ou AmB-LC (Abelcet) à 5 mg/kg/j, ou voriconazole (Vfend) IV à 6 mg/kg/12h à J1
puis 4 mg /kg/12h ou caspofungin (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg).
∗ C. lusitaniae : fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis 400mg/j (B3).
§ Dès que la sensibilité de la souche responsable est connue, une adaptation définitive du traitement
doit être envisagée. Ainsi, l’AmB-D ou ses formulations lipidiques doivent être remplacées, si cela est
possible, par le fluconazole (B3). Le relais oral doit être rapide pour le fluconazole et le voriconazole.
§ Les autres modalités thérapeutiques (retrait des cathéters, évaluation du patient, durée de traitement,
surveillance à distance) sont en tous points identiques à celles des candidémies.
− Absence d’hémoculture positive à Candida sp.:
§ Prendre en compte l’isolement de Candida sp. en tant que colonis ation d’un site et rechercher un autre
site de colonisation.
Isolement de Candida sp. au niveau péritonéal.
Bien que le liquide péritonéal soit habituellement stérile, l’isolement de Candida sp. au niveau de la cavité péritonéale demeure
d’interprétation délicate et les avis des experts sont loin d’être unanimes [5]. Toutefois il semble clair que cet isolement ne doit pas
conduire à l’instauration systématique d’un traitement antifongique.
La conduite thérapeutique est guidée par la nature du prélèvement, le tableau clinique et le terrain sous-jacent :
− La présence de Candida sp. n’est prise en compte que si il s’agit de prélèvements per-opératoires et que si
Candida sp. est isolé en culture pure ou dominante [18]. L’isolement de Candida sp. au niveau de prélèvements
provenant de drains péritonéaux est considéré par la plupart des experts comme de moindre valeur [5].
− Sur le plan clinique, trois situations sont essentiellement envisagées
§ Perforation du tube digestif.
Dans une étude multicentrique et prospective, Sandven et coll. [19] ont retrouvé, au cours des
perforations digestives, une fréquence d’isolement de Candida sp. de 33%. Celle-ci dépendait toutefois de
l’origine de la perforation (perforation appendiculaire = 3,5%, perforation gastro-duodénale = 64%,
perforation du grêle = 53%, perforation colo-rectale = 24%) et de la nature communautaire (32%) ou
hospitalière (45%) de la perforation. Cette présence de Candida sp. au niveau des prélèvements effectués
au cours des perforations digestives était statistiquement corrélée avec une durée de ventilation
postopératoire prolongée, une durée de séjour en réanimation accrue et une mortalité plus élevée (OR =
11,5).
Malgré de telles données, la plupart des experts s’accorde pour réserver un traitement antifongique au
patient dont la perforation digestive et l’isolement de Candida sp. au niveau péritonéal correspondent aux
situations suivantes :
∗ En cas de perforation survenant chez un sujet sain et traitée de façon précoce, le traitement
antifongique n’est instauré qu’après documentation microbiologique et échec du traitement
antibactérien usuel [5,9].
∗ Lorsque la perforation digestive est associée avec les éléments suivants, la plupart des experts
recommande l’instauration d’un traitement antifongique :
⇒ lésion néoplasique
⇒ traitement chirurgical tardif (> 24 heures / perforation)
⇒ perforation secondaire ou survenant chez un patient déjà hospitalisé
⇒ altération du terrain sous-jacent (immunodépression, cirrhose, pancréatite)
⇒ patient en situation instable
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Le traitement antifongique repose sur le fluconazole ou l’AmB-D avec les mêmes contraintes de
choix et de posologie qu’au cours des candidémies (C3).
La durée optimale de traitement est inconnue [9]. Elle ne doit pas, toutefois, être inférieure à 2 semaines
et ne doit pas dépasser 3 semaines.
§ Pancréatite aiguë nécrosante
L’isolement de Candida sp. au cours des prélèvements effectués au cours de la chirurgie des
pancréatites aiguës nécrosantes est un fait fréquent et de mauvais pronostic [18,20].
Il semble donc nécessaire d’instaurer un traitement antifongique curatif lors d’un tel isolement. Bien
qu’il n’existe pas, à notre connaissance, de données formelles sur la conduite à tenir lorsque Candida sp.
est isolé lors de prélèvements effectués lors des drainages percutanés, sous contrôle radiologique, des
collections intra-abdominales survenant au cours des pancréatites, il y a tout lieu de penser que la même
attitude peut être observée.
Le traitement de référence repose sur le fluconazole ou l’AmB-D. La posologie optimale, la durée de
traitement et la place des formulations lipidiques d’amphotéricine B devront faire l’objet d’études car elles
sont actuellement inconnues.
§ Dialyse péritonéale
L’isolement de Candida sp. dans le liquide péritonéal d’un patient porteur d’un cathéter de dialyse
péritonéale à demeure nécessite un traitement antifongique si l’isolement de Candida sp. est pur ou
dominant et survient chez un patient présentant des signes de sepsis. Dans ce cas, le traitement repose sur
l’ablation du cathéter et l’instauration d’une thérapeutique antifongique par voie générale (fluconazole ou
AmB-D avec les contraintes usuelles telles qu’exposées pour les candidémies et les contraintes liées à
l’insuffisance rénale) (B3). L’instillation intra-péritonéale d’AmB-D est généralement douloureuse et doit
donc être évitée [9].
− Indications thérapeutiques :
La présence de Candida sp. dans des prélèvements adéquats (prélèvements per-opératoires, ponction sous
contrôle radiologique, culture de liquide péritonéal) impose un traitement antifongique dans les circonstances
suivantes :
§
Perforation digestive :
L’instauration d’un traitement antifongique est justifiée lorsque la perforation est associée avec l’un
des éléments suivants :
∗ lésion néoplasique
∗ traitement chirurgical tardif (> 24 heures / perforation)
∗ perforation secondaire ou survenant chez un patient déjà hospitalisé
∗ altération du terrain sous-jacent (immunodépression, cirrhose, pancréatite)
∗ patient en situation instable
∗ échec d’un traitement antibactérien usuel chez un patient antérieurement sain
§ Pancréatite aiguë nécrosante
§ Dialyse péritonéale
∗ isolement pur de Candida sp. et signes de sepsis
− Modalités thérapeutiques :
∗ Chez un patient instable ET/OU infecté par une souche de sensibilité inconnue ET/OU ayant
reçu récemment des azolés
glycopeptides, pentamidine, ...), l’AmB-D (Fungizone) est proposée à la posologie de 1
mg/kg/j, en l’absence de contre-indications.
préférable (malgré l’absence de données). Les posologies sont pour l’AmB-L
(Ambisome) de 3mg/kg/j et pour l’AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j. ou caspofungin
(Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg ).
§ Dès la connaissance de l’espèce de Candida sp. responsable, une première adaptation thérapeutique
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(A1), ou AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j et pour AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j ou
caspofungin (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg).
puis 4 mg/kg/12h ou caspofungin (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg ).
§ Dès que la sensibilité de la souche responsable est connue, une adaptation définitive du traitement
§ En cas de dialyse péritonéale, l’ablation du cathéter de dialyse est préconisé, dans la mesure du
possible.
§ La durée de traitement est comprise entre 2 et 3 semaines
− Autres situations :
§ Prendre en compte l’isolement de Candida sp. en tant que colonisation d’un site, et rechercher
d’autres sites colonisés.
Isolement de Candida sp. au niveau du LCR
L’isolement de Candida sp. au niveau du LCR doit toujours être considéré comme pathologique. Associé à des
anomalies de la composition chimique et cellulaire du LCR, cet isolement définit la méningite à Candida sp. qui peut être
secondaire à un acte neurochirurgical ou liée à une dissémination hématogène.
Bien que la pénétration de l’AmB-D dans les méninges soit faible, ce traitement à la posologie de 0,7 à 1 mg/kg/j
associé avec la flucytosine à raison de 25 mg/kg/6h représente l’association thérapeutique de référence (B3). Bien
évidemment en cas de matériels intraventriculaires, ceux ci doivent être ôtés.
Malgré sa pénétration méningée satisfaisante et les succès rapportés [21], le fluconazole ne peut pas être préconisé
d’emblée [8,9], dans la mesure où la sensibilité de la souche de Candida sp responsable est inconnue. Son utilisation en
relais ou en seconde intention est proposé par les experts britanniques [8]. Quelques cas de méningites néonatales ont
été traitées avec succès par la forme liposomale de l’amphotéricine B. Sa place exacte chez l’adulte demeure toutefois
inconnue. L’administration intraventriculaire d’antifongiques par le biais de shunts ventriculaires ou de réservoirs
d’Ommaya n’est pas recommandée [8].
La durée minimale de traitement est de 4 semaines après la résolution des signes et symptômes anormaux [9].
− Instauration impérative d’un traitement antifongique
− Le traitement de référence est une association d’AmB-D (Fungizone) à 1mg/kg/j et de flucytosine
(Ancotil) à 25 mg/kg/ 6 h (B3).
− La sensibilité de Candida sp. à la flucytosine doit être testée. En cas de résistance à la flucytosine, une
alternative thérapeutique doit être envisagée nécessitant un avis d’expert.
− La durée minimale de traitement est de 4 semaines après la résolution des signes et symptômes anormaux.
− La place du fluconazole, des formulations lipidiques d’amphotéricine B ou des nouveaux antifongiques étant
mal codifiée, l’avis d’experts est indispensable.
Ostéomyélites, arthrites à Candida sp. [9]
Le diagnostic repose sur l’isolement de Candida sp. à partir d’un prélèvement chirurgical et/ou d’une ponction
adéquats.
L’ostéomyélite est traitée au mieux par un débridement chirurgical initial suivi d’un traitement antifongique basée sur
l’AmB-D à 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 2 à 3 semaines puis sur le fluconazole à 6mg/kg/j pendant 6 à 12 mois (B3). L’arthrite
est traitée par un drainage chirurgical adéquat et/ou répété et par une antibiothérapie selon un protocole identique à celui
exposé pour les ostéomyélites (molécules, doses et durée) (C3).
Si la souche de Candida sp. est résistante au fluconazole, l’avis d’experts est indispensable pour un choix optimal
des molécules éventuellement utilisées en relais de l’AmB-D.
− Réalisation impérative d’un drainage et/ou d’un débridement chirurgical
§ traitement initial par l’AmB-D (Fungizone) IV à raison de 1 mg/kg/j pendant 2 à 3 semaines.
§ puis relais oral par fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis 400 mg/j.
§ en cas de souche résistante au fluconazole
14
∗ voriconazole (Vfend) PO
⇒ adulte < 40 kg : 200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12h
⇒ adulte > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h
⇒ enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12h
∗ avis d’experts indispensable.
− Durée de traitement allant de 6 mois minimum à 12 mois (avis d’expert recommandé pour les traitements
prolongés)
Médiastinites à Candida sp. [9]
Le diagnostic repose sur l’isolement de Candida sp. à partir d’un prélèvement chirurgical et/ou d’une ponction
adéquats.
La médiastinite est traitée au mieux par un drainage chirurgical avec débridement initial suivi d’un traitement
antifongique basée sur l’AmB-D à 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 2 à 3 semaines puis sur le fluconazole à 6mg/kg/j pendant 6
semaines en l’absence d’atteinte osseuse documentée [22] (CIII), et de 6 à 12 mois en cas de sternite associée (BIII).
Si la souche de Candida sp. est résistante au fluconazole, l’avis d’experts est indispensable pour un choix optimal
des molécules éventuellement utilisées en relais de l’AmB-D.
− Réalisation impérative d’un drainage et/ou d’un débridement chirurgical
§ traitement initial par l’AmB-D (Fungizone) IV à raison de 1 mg/kg/j pendant 2 à 3 semaines.
§ puis relais oral par fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis 400 mg/j.
§ en cas de souche résistante au fluconazole
∗ voriconazole (Vfend) PO
⇒ adulte < 40 kg : 200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12h
⇒ adulte > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h
⇒ enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12h
∗ avis d’experts indispensable.
− Durée de traitement allant de 6 semaines (médiastinite sans sternite) à 12 mois (avis d’expert recommandé
pour les traitements prolongés)
Péricardites à Candida sp. [9]
L’isolement de Candida sp. au niveau du liquide péricardique doit conduire à un drainage chirurgical avec
débridement, voire résection, et à un traitement médical basé sur l’AmB-D ou le fluconazole (C3).
La durée optimale du traitement est inconnue. Certains auteurs ont préconisé un schéma “court ” de 14 jours
associant 7 doses quotidiennes d’AmB-D de 0,6 mg/kg/j suivies de 7 doses journalières de 1,2 mg/kg/j. D’autres sont
partisans d’une dose totale de 2 à 4 g, à raison de 0,5 à 1 mg/kg/j, soit un traitement pouvant aller de 25 à 100 jours pour
un adulte moyen de 80 kg [23].
− Prise en charge médico-chirurgicale impérative :
§ Drainage péricardique avec débridement, voire résection
§ Traitement antifongique
∗ basé sur l’AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j
∗ Les indications des dérivés lipidiques de l’amphotéricine B et du fluconazole, voire du
voriconazole ne sont pas codifiées. Leur utilisation nécessite l’avis d’experts.
− Durée de traitement
§ 2 à 14 semaines dans la péricardite (avis d’experts requis)
§ en cas de traitement prolongé, l’utilisation de dérivés lipidiques de l’amphotéricine B ou d’azolés
(fluconazole ou voriconazole), après avis d’experts et selon les possibilités microbiologiques, est à
envisager.
Endocardites à Candida sp. [9,24]
A partir d’une revue de la littérature de 270 cas d’endocardites fongiques (Candida sp. = 48% des cas, Aspergillus
sp. =24% des cas), les auteurs ont fait les propositions diagnostiques et thérapeutiques suivantes [24] :
− le diagnostic doit être évoqué en présence à l’échographie trans-thoracique ou trans-œsophagienne de
végétations de grande taille ayant un aspect exubérant. Le diagnostic est confirmé par les données
15
microbiologiques (hémocultures, cultures d’emboles périphériques, culture des pièces opératoires) et/ou
histologiques (emboles ou pièces opératoires).
− le traitement nécessite une prise en charge médico-chirurgicale avec remplacement valvulaire précoce et
instauration d’un traitement antifongique basé sur l’AmB-D. La posologie optimale reste à déterminer. Elle doit
être au moins égale à celle préconisée dans les candidémies. Un traitement d’au moins 6 semaines postopératoires
est requis (C3). Etant donné cette durée et le risque de néphrotoxicité induit par la posologie élevée, les auteurs
soulignent l’intérêt potentiel des formulations lipidiques d’amphotéricine B mieux tolérées ce qui permettrait de ne
pas interrompre le traitement pour des raisons de tolérance.
− le risque de rechute à l’arrêt du traitement a fait proposer aux auteurs [24] un traitement prophylactique
secondaire basé sur le fluconazole pendant un minimum de 2 ans pour les endocardites à Candida sp. sensibles
et basé sur le voriconazole pour les endocardites à Aspergillus sp. Dans tous les cas, une surveillance postopératoire prolongée (> 2 ans) est requise.
− Prise en charge médico-chirurgicale impérative
§ Remplacement valvulaire précoce
§ Traitement antifongique
∗ basé sur l’AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j
∗ intérêt potentiel des formulations lipidiques de l’amphotéricine B prescrites à la posologie de
5mg/kg/j en raison de la durée importante du traitement. Les indications du fluconazole, voire du
voriconazole ne sont pas codifiées. L’utilisation de ces antifongiques nécessite l’avis d’experts.
− Durée de traitement
§ Au moins 6 semaines post-opératoires (C3).
§ Un traitement prophylactique secondaire d’au moins 2 ans a été proposé. L’utilisation d’azolés
(fluconazole ou voriconazole), après avis d’experts et selon les données microbiologiques, est alors à
envisager.
II-A-2-b. Traitement probabiliste
• Etat de la littérature
Selon la plupart des experts [5,9], il n’existe à l’heure actuelle aucune indication reconnue de façon formelle par des études
prospectives et contrôlées du traitement antifongique curatif probabiliste que l’on pourrait instaurer empiriquement chez un patient
suspect de présenter une candidose viscérale et/ou une candidémie.
Toutefois, malgré l’absence de preuve microbiologique ou histologique d’infection à Candida sp., il existe des circonstances où
un clinicien peut, face à un patient présentant un syndrome fébrile inexpliqué et résistant aux antibactériens utilisés dans des
conditions optimales (spectre antibactérien, dose, durée), évoquer le diagnostic de candidose viscérale et/ou de candidémie. Pour
étayer sa démarche diagnostique et thérapeutique, le clinicien peut s’appuyer sur 3 types d’arguments : colonisation, facteurs de
risque, sérologies.
♦ analyse de la colonisation fongique
Un travail publié en 1989 par Wey et coll. [25] a démontré grâce à une analyse cas - témoin que la colonisation
fongique était un facteur de risque indépendant (OR = 10,37) de survenue d’une candidémie.
Un travail plus récent, réalisé par Pittet et coll. [26] chez 29 patients dont 28 étaient des adultes admis en unité de
réanimation chirurgicale, a montré que la colonisation à Candida sp. a toujours précédé l’infection et que l’intensité de
cette colonisation (nombre de sites colonisés, index de colonisation [nombre de sites colonisés/nombre de sites
prélevés]) était prédictive de la survenue d’une candidémie ou d’une candidose viscérale (tableau II-1).
♦ analyse des facteurs de risque de candidose viscérale et/ou de candidémie
On retrouve dans la littérature des données qui démontrent, notamment chez les malades de type chirurgical,
qu’outre la colonisation fongique, il existe certains facteurs, dépendants du patient ou de la prise en charge,
indépendamment associés avec la survenue d’une candidémie ou d’une candidose viscérale [27] (tableau II-2).
♦ arguments sérologiques
Il existe diverses méthodes de détection des molécules de Candida sp. circulantes [28].
− Les acides nucléiques peuvent être détectés par les méthodes d’amplification génique (PCR). Ces méthodes
sont plus sensibles que les hémocultures dans la mesure où elles peuvent détecter la présence d’ADN de
Candida sp. dans le sang avant que les hémocultures soient positives [29]. Malheureusement, il s’agit encore de
techniques d’exception, non disponibles en routine.
− La détection des métabolites tels que le D-arabinitol pourrait être utile mais l’expérience dans notre pays
semble limitée.
− Deux types de polysaccharides peuvent être détectés :
§ Les β-1, 3 glucanes peuvent être retrouvés par un test colorimétrique dérivé du Limu lus test. Toutefois
ce test n’est pas actuellement disponible en France.
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§ Les mannanes sont détectés par un test d’agglutination de particules de latex (Pastorex Candida)
et/ou par un test immunoenzymatique (Platelia Candida Antigène). Ces deux tests ont une spécificité très
élevée (98% pour le Platelia Candida Antigène), mais une faible sensibilité (20% pour le premier et 40%
pour le second) en raison du caractère fugace de l’antigènémies.
− Les anticorps, notamment anti-mannane, peuvent être détectés par une technique immunoenzymatique
(Platelia Candida Anticorps) dont la sensibilité est de l’ordre de 50% et la spécificité est voisine de 80%.
♦ Analyse critique de ces arguments
L’analyse des 3 types d’arguments potentiellement utilisés pour l’instauration d’un traitement antifongique
empirique montre que considérés isolément, ils sont largement critiquables.
Les facteurs de risque sont trop nombreux pour être réellement utiles. En effet, rares sont les patients admis dans les
services de réanimation qui ne présentent aucun de ces facteurs de risque. Les prendre en compte, isolément, conduirait
donc à traiter tous les patients fébriles sans discernement. Le risque d’émergence de souches de Candida sp. résistant
aux antifongiques tels que le fluconazole est donc majeur. Enfin il faut signaler que l’analyse des facteurs de risque a
essentiellement concerné des patients “ chirurgicaux ” : on ne sait pas si de tels facteurs de risque sont transposables
aux patients “ médicaux ”...
L’analyse de la colonisation, telle que proposée par Pittet et coll. [26], représente une telle charge de travail que nos
collègues mycologues lillois ont déjà écrit que “ l’index de colonisation ne sera sans doute pas utilisable comme méthode
de routine dans les grands hôpitaux ” [28]. Il faut également noter que dans le travail de Pittet et coll. [26], l’étude
“ simple ” de la colonisation fongique n’a pas été très utile pour prédire la survenue d’une infection fongique. Huit des
18 patients présentant plus de 2 sites colonisés n’ont jamais développé d’infection sévère à Candida sp. A l’inverse, 2
patients présentant une colonisation ne touchant que 2 sites ont présenté une candidémie. Ces données ont conduit
l’auteur à souligner que le nombre de sites colonisés par Candida sp. n’a pas permis de prédire l’infection fongique de
manière fiable. La valeur prédictive positive d’une colonisation touchant plus de 2 sites n’est que de 50%. Ce point
semble donc contredire les auteurs qui avaient suggéré qu’une colonisation fongique en plus de 2 sites constituait un
critère suffisant pour débuter précocement un traitement antifongique dans une population chirurgicale à haut risque.
Les techniques sérologiques et notamment celles basées sur la recherche immunoenzymatique des antigènes et des
anticorps anti-mannane ont fait l’objet, de la part de mycologues lillois, de publications dont 2 ont retenu notre attention.
Dans une première étude [30], prenant pour référence 43 patients porteurs de candidoses viscérales et/ou de
candidémies diagnostiquées sur la foi de prélèvement isolant un Candida sp. dans un milieu normalement stérile (notons
toutefois que 13 des 43 prélèvements provenaient de drains...) et 150 sujets témoins supposés sains, les auteurs ont
montré que la combinaison des 2 tests immunoenzymatiques avait les valeurs diagnostiques suivantes :
Antigène mannane
Anticorps antimannane
Détection combinée
Sensibilité
Spécificité
40%
53%
80%
98%
94%
93%
Valeur prédictive
positive
85%
72%
78%
Valeur prédictive
négative
84%
87%
93%
Malgré ces valeurs annoncées, il faut souligner que, pour leur détermination, les auteurs ont pris en compte tout
aussi bien des résultats sérologiques précédant les cultures mycologiques significatives et positives que des résultats
sérologiques obtenus après la connaissance de ces prélèvements significatifs.
Dans une seconde étude, les auteurs lillois n’ont pris en compte que les résultats de prélèvements sérologiques
effectués le jour de la réalisation des hémocultures qui s’avéreront positives à Candida sp. ou effectués dans les 15
jours qui précédent la réalisation de ces hémocultures positives à Candida sp. [31]. Dans ces conditions, la sensibilité de
la détection des antigènes est de 53% (24/45), celle de la détection des anticorps est de (44%) et celle des 2 tests
combinés est de 69%. Si l’on prend en compte la combinaison des 2 tests et uniquement ceux réalisés avant les
hémocultures, seuls 18 des 45 patients avaient un test positif, soit une “sensibilité” de 40%.
Il apparaît donc de façon assez nette que la valeur prédictive négative de ces tests combinés, qui aurait pu avoir une
énorme valeur pour le clinicien qui aurait décidé de ne pas instaurer un traitement antifongique chez un patient à risque
présentant une fièvre inexpliquée, ne soit pas de 93% comme précédemment annoncée [30], mais en réalité beaucoup
plus faible puisqu’au moins 31% des patients de la seconde étude avait une enquête sérologique négative, malgré une
candidémie ultérieurement prouvée.
♦ Conclusion
Au terme de cette revue, il est délicat de définir les indications du traitement antifongique curatif probabiliste. Ce
désarroi se traduit nettement dans les recommandations des experts nord-américains qui proposent d’instaurer un tel
traitement chez les patients présentant à la fois une colonisation à Candida sp. touchant de multiples sites, de multiples
facteurs de risque et une fièvre inexpliquée (recommandation de rang C3).
La place de la sérologie dans la discussion thérapeutique n’a pas été évoquée par ces experts. Une revue récente [32]
sur le diagnostic des infections fongiques fait état de travaux lillois et souligne que “if such results are replicated in other
laboratories, possibly Candida serology testing can be revived”.
17
Pour tenter d’avancer dans notre démarche diagnostique et thérapeutique, il apparaît indispensable de prendre en
compte le travail du groupe NEMIS (National Epidemiology of Mycosis Survey) [33] qui a rapporté récemment les
résultats de la surveillance prospective de 4276 patients admis en 2 ans dans des services de réanimation chirurgicale de
6 hôpitaux. Parmi ces patients, 25% n’ont jamais été traités chirurgicalement. Quarante deux épisodes de candidémies
(0,98 pour 100 admissions) ont été notés. Les résultats de l’analyse monovariée des facteurs de risque de survenue de
candidémie sont exposés dans le tableau II-3. Il apparaît nettement que les patients non opérés ont une prévalence de
candidémie très faible (0,11 pour 1000 jours d’hospitalisation). Etant donné le nombre très faible de candidémie observée
dans ce collectif de patients (1/1075), aucune analyse multivariée n’a été réalisée chez ces patients. Chez les patients
chirurgicaux, l’analyse multivariée (tableau II-4) a retrouvée comme facteurs de risque indépendants de candidémie,
l’insuffisance rénale aiguë (RR = 3,8), l’alimentation parentérale (RR = 2,8) et l’utilisation de cathéters à triple lumière (RR
= 5,4). La colonisation urinaire et/ou digestive n’est pas corrélée, même en analyse monovariée, avec le risque de
candidémie. L’utilité diagnostique et thérapeutique de ce critère peut donc être sujette à caution.
• Stratégie thérapeutique
Il s’agit des propositions de traitement curatif de type probabiliste des experts lillois, en l’absence de données convaincantes
de la littérature.
♦ Attendu que :
− il n’existe dans la littérature aucun élément objectif permettant de dégager les indications précises de ce
traitement curatif probabiliste.
− les experts américains suggèrent qu’un traitement probabiliste peut être utile chez un patient présentant à la
fois une colonisation fongique (de préférence au niveau de plusieurs sites), de multiples facteurs de risque tels
que ceux rapportés et une fièvre inexpliquée.
− la nature exacte du traitement antifongique probabiliste n’a pas été définie.
♦ Il paraît raisonnable d’adopter la stratégie thérapeutique suivante :
− Un traitement curatif antifongique peut être instauré de façon probabiliste chez les patients présentant A LA
FOIS :
§ Une fièvre inexpliquée et résistante à un traitement antibactérien bien conduit
§ Deux facteurs de risque majeur ou un facteur majeur et deux mineurs
∗ Sont considérés comme majeurs, les éléments suivants
⇒ neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 10 jours consécutifs
⇒ antibiothérapie à large spectre ayant duré au moins 6 jours
⇒ perforation digestive persistante
⇒ hémodialyse
∗ Sont considérés comme mineurs les éléments suivants :
⇒ alimentation parentérale
⇒ cathéter veineux central
⇒ corticothérapie
§ Une colonisation fongique
∗ touchant au moins 2 sites non contigus parmi les sites suivants : bouche, trachée, urines, selles,
aisselles.
∗ ces sites doivent faire l’objet d’une recherche de colonisation 1 fois par semaine, en présence
d’un sepsis.
§ la présence d’un taux sérique d’antigène de candida et/ou d’anticorps anti-Candida
significativement plus élevé que le taux d’entrée.
∗ Un dosage sérique initial, de référence, à l’admission, des antigènes et anticorps doit être
réalisé chez tout patient admis en réanimation pour une durée de séjour prévisible de plus de 48
heures
∗ un nouveau dosage sérique des antigènes et anticorps doit être réalisé en cas de sepsis
inexpliqué.
− Si le traitement est instauré de façon probabiliste et urgente, le clinicien doit a posteriori faire la preuve du
bien fondé de sa démarche. Ainsi, si les prélèvements microbiologiques éliminent une colonisation fongique
touchant 2 sites non contigus, ou si le taux sérique d’antigène de candida et/ou d’anticorps anti-Candida n’est
pas significativement plus élevé qu’à l’entrée, une désescalade avec arrêt du traitement antifongique s’impose.
− Le traitement probabiliste est identique en tous points à celui recommandé pour le traitement documenté
des candidémies.
∗ Chez un patient instable ET/OU ayant reçu récemment des azolés
18
§
§
§
§
glycopeptides, pentamidine, ...), l’AmB-D (Fungizone) est proposée à la posologie
de 1 mg/kg/j, en l’absence de contre-indications.
préférable. Les posologies sont pour l’AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j et pour l’AmBLC (Abelcet) de 5mg/kg/j.
En cas d’identification ultérieure d’une espèce de Candida sp., une première adaptation thérapeutique
(A1), ou AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j et pour AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j.
puis 4 mg/kg/12h.
Dès que la sensibilité de la souche responsable est connue, une adaptation définitive du traitement
Retrait de tous les cathéters vasculaires, dans la mesure du possible, qu’ils soient artériels ou
veineux, centraux ou périphériques (B2).
La durée optimale du traitement probabiliste est de 2 semaines après l’obtention de l’apyrexie (A3).
Remarques du groupe de travail
Cette stratégie de prise en charge doit faire l’objet d’une évaluation. Notamment :
• Un travail portant sur la méthodologie de l’étude de la colonisation fongique (sites de prélèvement, rythme de
prélèvement, quantification mycologique...) devra être mis en place.
• L’utilité des marqueurs sérologiques des candidoses viscérales avec ou sans candidémie reste à démontrer. En
attendant, les résultats des études qui devront être réalisées, le suivi sérologique systématique des patients de
réanimation, hors ceux présentant un sepsis inexpliqué, ne semble pas justifié.
II-A-2. TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE
De façon unanime, l’ensemble des experts [5,8,9,34] est opposé à l’utilisation d’une prophylaxie antifongique quelque soit sa
nature pour l’ensemble des patients de réanimation. Il n’existe en effet dans la littérature aucune donnée qui pourrait justifier une telle
prophylaxie.
• Etat de la littérature
Le travail de Blumberg et coll. [33] peut amener un élément de réponse mais les résultats de son étude semblent toutefois
surprenants : en analyse monovariée, l’utilisation d’un traitement antifongique au cours du séjour en réanimation n’est pas
corrélée significativement avec la survenue d’une candidémie (tableau II-3). Par contre, en analyse multivariée (tableau II-4),
cette prescription apparaît significativement corrélée avec une diminution de l’incidence des candidémies. De plus, comme le
signale lui-même l’auteur, cette analyse comporte, à propos du traitement antifongique instauré au cours du séjour en
réanimation, trop de biais pour qu’une conclusion formelle puisse être retenue.
Une revue récente sur ce sujet a eu le mérite de poser le problème et de tenter d’apporter des réponses pour le futur [34].
L’incidence des candidoses viscérales avec ou sans candidémie dans la population globale des patients de réanimation est
tellement basse (2%) qu’il faudrait au moins 2500 patients dans chacun des deux bras d’une étude randomisée qui voudrait
démontrer qu’avec une prophylaxie l‘incidence ne serait plus que de 1%. Cela paraît définitivement irréalisable. De plus, en
terme économique, la “ rentabilité ” de la prophylaxie pourrait apparaître totalement absente, eu égard au nombre de patients
devant être soumis à une prophylaxie pour éviter 1 infection viscérale ou systémique à Candida sp..
La revue de la littérature a montré que dans certaines populations, où l’incidence des candidoses viscérales et/ou de
candidémies est beaucoup plus élevée, un traitement prophylactique peut diminuer significativement leur incidence. Ainsi,
Eggimann et coll. [35] ont montré dans une population de 49 patients présentant soit une perforation digestive récurrente, soit
un lâchage de sutures, que le fluconazole prescrit à titre prophylactique à raison de 400 mg/j diminuait significativement la
survenue de péritonite à Candida sp. (1/23 dans le groupe traité vs 7/20 dans le groupe placebo ; p = 0.02). Il faut toutefois
noter que le terme prophylactique n’est peut-être pas approprié puisque les patients de cette étude ont reçu un traitement par le
fluconazole à dose curative.
Au terme de leur revue, les auteurs ont ainsi retenu, en dehors des patients greffés, comme seule indication prophylactique
les perforations digestives persistantes. La molécule de choix et sa posologie restent à définir.
•
Stratégie thérapeutique
19
♦ En l’absence de données pertinentes pouvant justifier une prophylaxie antifongique systématique en réanimation
médico-chirurgicale, la prophylaxie antifongique doit être réservée aux patients présentant une perforation digestive
persistante et au moins UN facteur de risque majeur et DEUX facteurs de risque mineur :
− Sont considérés comme majeurs, les éléments suivants
§ neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 10 jours consécutifs
§ antibiothérapie à large spectre ayant duré au moins 6 jours
§ hémodialyse
− Sont considérés comme mineurs les éléments suivants :
§ alimentation parentérale
§ cathéter veineux central
§ corticothérapie
♦ Le fluconazole (Triflucan), à raison de 400 mg/j est proposé.
II-B. INFECTIONS A ASPERGILLUS SP.
Aspergillus sp. est responsable de 3 grands types de manifestations pathologiques [36] : les aspergilloses invasives, les
aspergillomes, les aspergilloses broncho-pulmonaires allergiques.
• Pour les aspergilloses invasives, il convient de se référer aux recommandations émises pour les patients
immunodéprimés. En effet cette pathologie se rencontrant essentiellement chez les patients immunodéprimés, leur prise en
charge en milieu de réanimation ne diffère en rien de leur prise en charge en milieu spécialisé comme les secteurs stériles
d’hématologie.
• Pour les aspergillomes et les aspergilloses broncho-pulmonaires allergiques les recommandations à appliquer sont celles
qui sont appliquées dans les unités de pneumologie, qui prennent habituellement en charge ces pathologies.
20
Tableau II-1 : Analyse de la colonisation fongique (d’après Pittet et coll. [26])
> 2 sites colonisés
> 3 sites colonisés
Index de colonisation >
0,5
Sensibilité
Spécificité
100
45
100
22
72
69
Valeur prédictive
positive
44
50
66
Valeur prédictive
négative
100
68
100
Tableau II-2 : Facteurs de risque de candidose viscérale et/ou de candidémie (d’après Vincent et coll. [27])
Facteurs de risque
Neutropénie*
Immunodépression
Diabète
Corticothérapie
Cathéters veineux centraux*
Cathéters urinaires
Transfusion sanguine massive
Antibiothérapie à large spectre*
Hémodialyse*
Ventilation mécanique
Durée de séjour en réanimation
Alimentation parentérale
* facteurs indépendants en analyse multivariée
OR des facteurs indépendants en analyse
multivariée
OR = 7,23
OR = 1,73 / antibiotique reçu
OR = 18,13
21
Tableau II-3 : Analyse monovariée des facteurs de risque de survenue d’une candidémie en milieu de réanimation
chirurgicale [d’après 33]
Paramètres
Age
4-24
25-44
45-64
> 64
Sexe
Masculin
Féminin
Score de McCabe
Non fatal
Ultérieurement fatal
Rapidement fatal
Score APACHE II
0-11
12-17
18-24
25-47
Score ASA
1-2
3
4-5
Intubation
Non
Oui
Cathéter veineux central
Non
Oui
Cathéter triple lumière
Non
Oui
Hémodialyse
Non
Oui
Non
Oui
Usage de lipides IV
Non
Oui
Chirurgie
Non
Oui
Chirurgie abdominale
Non
Oui
Pas de chirurgie
Chirurgie thoracique
Non
Oui
Pas de chirurgie
Chirurgie cardio-vasculaire
Non
Oui
Pas de chirurgie
Chirurgie orthopédique
Non
Nombre de cas
Taux de candidémie / 1000 jours
RR
p
3/331
10/1118
19/1558
10/1269
0,99
0,84
1,27
0,81
0,8
1,5
0,8
NS
NS
NS
28/2644
14/1632
1,02
0,94
0,9
NS
17/1848
13/1468
12/948
0,96
0,96
1,10
1,00
1,1
NS
NS
5/946
6/991
10/1157
21/1159
0,82
0,69
0,83
1,37
0,7
0,8
1,2
NS
NS
NS
2/600
14/1434
21/947
0,43
1,01
1,65
1,1
1,6
NS
NS
2/1021
40/3255
0,3
1,12
2,7
NS
1/1330
41/2946
0,11
1,23
8,1
0,04
3/2050
39/2226
0,21
1,40
5,1
0,01
34/4106
8/170
0,86
2,79
2,6
0,02
12/3376
30/900
0,43
2,04
3,8
<0,001
20/3514
22/762
0,67
1,80
2,2
0,02
1/1075
41/3201
0,11
1,22
8,7
0,03
19/2225
22/976
1/1075
0,89
1,78
0,11
1,8
NS
39/2949
2/252
1/1075
1,26
0,75
0,11
0,6
NS
37/2610
4/591
1/1075
1,3
0,79
0,11
0,7
NS
39/2863
1,3
22
Oui
Pas de chirurgie
2/338
1/1075
0,55
0,11
0,4
NS
23
Tableau II-3 (Suite) : Analyse monovariée des facteurs de risque de survenue d’une candidémie en milieu de réanimation
chirurgicale [d’après 33]
Paramètres
Neurochirurgie
Nombre de cas
Taux de candidémie / 1000 jours
RR
p
Non
Oui
Pas de chirurgie
Chirurgie ORL
Non
Oui
Pas de chirurgie
Chirurgie gynécologique
Non
Oui
Pas de chirurgie
Transplantation
Non
Oui
Pas de chirurgie
Autre chirurgie
Non
Oui
Pas de chirurgie
Diagnostics au cours du séjour
en réanimation
n Insuffisance rénale aiguë
Non
Oui
n Choc
Non
Oui
n SDRA
Non
Oui
n CIVD
Non
Oui
n Bactériémie
Non
Oui
Colonisation à Candida sp.
- Dans les urines
Non
Oui
- Dans les selles
Non
Oui
- Dans les urines et les selles
Non
Oui
Traitement antifongique
Non
Oui
Amphotéricine B
Non
Oui
Azole
Non
Oui
Nystatine
39/2624
2/577
1/1075
1,47
0,28
0,11
0.2
0.02
34/2795
7/406
1/1075
1,32
0,89
0,11
0,5
NS
41/3180
0/21
1/1075
1,23
0
0,11
-
-
41/3103
0/98
1/1075
1,25
0
0,11
-
-
38/2844
3/357
1/1075
1,3
0,68
0,11
0,5
NS
19/3848
23/428
0,54
3,09
4,7
<0,001
17/3458
25/818
0,57
2,00
2,9
0,001
25/3728
17/548
0,80
1,55
1,5
NS
23/3675
19/601
0,67
2,31
3,0
<0,001
27/3860
15/416
0,85
1,44
1,2
NS
25/3649
17/627
0,79
1,62
1,6
NS
16/2996
26/1280
0,7
1,34
1,4
NS
30/3823
12/453
0,9
1,35
1,1
NS
26/3222
16/1054
1,06
0,90
0,6
NS
40/4107
2/169
1,05
0,5
0,3
NS
31/3774
11/502
0,98
1,03
1,0
NS
24
Non
Oui
35/3791
7/485
1,01
0,93
0,7
NS
25
Tableau II-4 : Analyse multivariée des facteurs de risque de survenue d’une candidémie [d’après 33]
Facteurs de risque
RR (95% IC)
p
Modèle 1 (tous patients non opérés inclus)
0,3 (0,1-0,6)
< 0,001
Insuffisance rénale aiguë
4,2 (2,1 – 8,3)
< 0,001
Nutrition parentérale
3,6 (1,8 – 7,5)
< 0,001
Acte chirurgical
7,3 (1,0 – 53,8)
0,05
Modèle 2 (patients opérés uniquement)
0,2 (0,1 –0,5)
< 0,001
Insuffisance rénale aiguë
3,8 (1,9 – 7,4)
< 0,001
Nutrition parentérale
2,8 (1,3 – 5,8)
0,01
Neurochirurgie
0,2 (0,04 – 0,9)
0,02
Chirurgie ORL
0,3 (0,1 – 0,9)
0,02
Cathéter triple lumière
5,4 (1,2- 23,6)
0,03
26
III. PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE DE L'ASPERGILLOSE
BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE
III-A. GENERALITES
III-A-1. DEFINITION DE L’ASPERGILLOSE BRONCHO PULMONAIRE ALLERGIQUE (ABPA)
Le diagnostic est porté sur l’existence de 7 critères majeurs ou 6 critères majeurs et 1 mineur (tableau III1) [1,2,3].
III-A-2. AGENT PATHOGENE
Aspergillus fumigatus est le microorganisme le plus souvent responsable de l’ABPA. D’autres espèces d’Aspergillus sont
plus rarement en cause : A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. clavatus, A. glaucus, A. terreus, A. oryzae, et A. ochraceus. D’autres
agents fongiques peuvent être la cause de symptomatologies similaires appelées mycoses bronchopulmonaires allergiques: Candida
sp., Helminthosporium, Stemphylium, Alternaria... .
III-A-3. PHYSIOPATHOLOGIE
Plusieurs mécanismes physiopathologiques sont impliqués [4,5,6]:
• la colonisation bronchique par l’agent fongique
• les mécanismes d’hypersensibilité de type I avec présence d’IgE
• les mécanismes d’hypersensibilité de type III avec présence d’anticorps précipitants.
III-A-4. TERRAIN
L'incidence de l’ABPA est plus élevée en Europe du Nord qu'aux Etats-Unis et dans les régions agricoles, [1].
L'âge d'apparition des symptômes varie entre 10 et 40 ans [7].
Les patients porteurs d'ABPA sont pour la plupart atteints d’un asthme allergique avec apparition d’une hyperéosinophilie
précédant le diagnostic d'ABPA d'une quinzaine d'années. L'ABPA peut également survenir chez des patients porteurs de
mucoviscidose, de fibrose pulmonaire ou d'autres pathologies broncho-pulmonaires. L'ABPA est une complication reconnue de la
mucoviscidose avec une incidence variant de 0,6 à 11 % [8].
III-B. TRAITEMENT
III-B-1. ETAT DE LA LITTERATURE
III-B-1-a. Eviction
Lorsqu'un foyer dans l'environnement a été mis en évidence, l'éviction est nécessaire ainsi qu'une demande de réparation et un
reclassement lorsqu'il s'agit d'une exposition professionnelle. Cette éviction ne permet toutefois pas d’obtenir une guérison.
•
•
III-B-1-b. Traitement médicamenteux
L’objectif du traitement est :
de limiter les exacerbations
d’éviter l’évolution marquée par la destruction
Deux thérapeutiques sont utilisées: la corticothérapie et l’itraconazole :
• La corticothérapie par voie orale [9,10]
Le traitement de l'épisode aigu ou de l’exacerbation repose habituellement sur l'administration orale de prednisone ou de
prednisolone à la posologie de 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 15 jours ; ceci est généralement suffisant pour contrôler les lésions
radiologiques. Puis cette dose est administrée de façon dégressive avec un suivi de l’éosinophilie, des taux d’IgE totales, de la
radiographie de thorax et de la fonction respiratoire. La corticothérapie en cures courtes traite rapidement les infiltrats éosinophiliques
et les symptômes associés mais est moins efficace sur les impactions mucoïdes. La fibro-aspiration a son intérêt si l'atélectasie causée
par l'impaction persiste plus d'une semaine malgré la corticothérapie, pour confirmer le diagnostic et lever l'obstacle.
La corticothérapie au long cours est plus controversée.
• L’itraconazole
La posologie habituelle est de 200 à 400 mg par jour à adapter en cas d’insuffisance hépatique. Les effets indésirables rapportés
les plus fréquents sont des douleurs abdominales, céphalées et dyspepsie en cas de traitement court. Au long cours, des nausées, des
épigastralgies, des hypokaliémies, des hypocalcémies et une élévation des enzymes hépatiques dans moins de 5% des cas ont été
décrites.
Plusieurs études sans placebo ont montrées un bénéfice de l’itraconazole [11-15] (B2). L’étude de référence reste celle de
Stevens et coll. [16] (A2). Cette étude randomisée porte sur des patients porteurs d'ABPA (sans mucoviscidose) et teste l'itraconazole
en double aveugle contre placebo. La réponse recherchée était définie comme (I) une diminution de 50 % de la dose de corticoïde et
une diminution de 25 % des IgE sériques ; (II) et un des critères suivants : amélioration de 25 % de la tolérance à l'exercice, ou de 25 %
de la fonction respiratoire, ou la résolution ou l’absence d'infiltrats. Dans la seconde partie de l'étude, tous les patients recevaient 200
mg d'itraconazole en phase ouverte. La réponse positive a été obtenue chez 46 % des patients traités, contre 19 % dans le groupe
placebo. Les effets indésirables étaient égaux dans les deux groupes. Lors de la phase ouverte, 12 des 33 patients qui n'avaient pas
répondu en phase aveugle, ont répondu.
27
L'intérêt de l'itraconazole dans l'ABPA est confirmé. Il reste à préciser le moment auquel il faut débuter ce traitement, la durée
du traitement, et la dose, qui pourrait être 200 mg/j au vue de l’étude de Stevens et coll. [16]. Il semble actuellement plus intéressant de
débuter ce traitement avant l’apparition de bronchectasies.
III-B-1-c. Surveillance, [16-19]
Initialement le suivi, la première année, devait essentiellement comporter un dosage des IgE totales et un cliché thoracique
mensuel.
On privilégie actuellement un suivi de la fonction respiratoire et de l’éosinophilie, couplé à la fréquence des exacerbations. Le
patient est considéré en rémission lorsque les symptômes cliniques, fonctionnels ou radiologiques ne sont pas réapparus ou sont
restés stables après 6 mois d'arrêt de la corticothérapie. En état stable, un suivi semestriel est suffisant mais doit être prolongé en
raison des exacerbations tardives.
•
•
III-B-2. S TRATÉGIE THÉRAPEUTIQ UE [19]
• éviction nécessaire
• prednisone ou prednisolone par voie orale
♦ à la posologie initiale de 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 15 jours
♦ puis dose administrée de façon dégressive avec un suivi de l’éosinophilie, des taux d’IgE totales, de la radiographie
de thorax et de la fonction respiratoire.
itraconazole (Sporanox) à la posologie de 200 à 400 mg par jour, à adapter en cas d’insuffisance hépatique
avis d’expert pneumologue indispensable
28
Tableau III-1 : critères diagnostiques de l’aspergillose bronchopulmonaire allergique [d’après 1,2,3]
CRITERES MAJEURS
Asthme
Infiltrats pulmonaires
Éosinophilie sanguine >500 élts/mm3
CRITÈRES MINEURS
Présence d’Aspergillus fumigatus dans l’expectoration
Présence de moules bronchiques dans l’expectoration
Test cutané positif envers Aspergillus fumigatus en lecture
retardée
IgE totales élevées et IgE spécifiques envers
Aspergillus fumigatus
Tests cutanés positifs envers Aspergillus fumigatus en
lecture immédiate
Présence d’anticorps précipitants envers Aspergillus
fumigatus
Présence de bronchectasies proximales
29
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31
Prise en charge diagnostique et thérapeutique
des infections à Candida sp. et Aspergillus sp.
chez le patient immunocompétent
32
IF 11-1 ET IF 11–2 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE CANDIDEMIE
•
•
•
•
•
•
•
•
Indication thérapeutique retenue chez TOUS les patients présentant une candidémie.
Choix initial avant identification de l’espèce :
♦ Absence de traitement antérieur par azolés : fluconazole (Triflucan) IV à la posologie de
12 mg//jg/j
♦ Traitement antérieur par azolés
− absence d’insuffisance rénale (créatinine < 1.5 fois la normale) et de
thérapeutique néphrotoxique concomitante (aminosides, ciclosporine,
cisplatine, colimycine, foscarnet, glycopeptides, pentamidine, ...) : AmB-D
(Fungizone), 1 mg/kg/j, en l’absence de contre-indications.
− insuffisance rénale (créatinine > 1.5 fois la normale) ou au moins une
thérapeutique
néphrotoxique
concomitante
(ciclosporine,
foscarnet,
glycopeptides, aminosides, colimycine, cisplatine, pentamidine, ...) : AmB-L
(Ambisome), 3mg/kg/j OU AmB-LC (Abelcet), 5mg/kg/j OU caspofungine
(Cancidas®), 70mg à J1 puis 50mg/j.
Choix dès la connaissance de l’espèce de Candida sp. responsable :
♦ C. albicans, C. parapsilosis, C. lusitaniae : fluconazole (Triflucan) 6mg/kg/j
♦ C. tropicalis, C. glabrata, C krusei:
thérapeutique
néphrotoxique
concomitante
(ciclosporine,
foscarnet,
(Ambisome), 3mg/kg/j, OU AmB-LC (Abelcet), 5mg/kg/j, OU caspofungine
(Cancidas®), 50mg/j.
Choix dès la connaissance de la sensibilité de la souche responsable
♦ Candida sensible au fluconazole :Triflucan : 6mg//kg/j (B3), avec un relais oral rapide
♦ Candida résistant ou à sensibilité dose dépendante au fluconazole
thérapeutique
néphrotoxique
concomitante
(ciclosporine,
foscarnet,
(Ambisome), 3mg/kg/j, OU AmB-LC (Abelcet), 5mg/kg/j, OU caspofungine
(Cancidas®), 70mg à J1 puis 50mg/j.
Retrait de tous les cathéters vasculaires, dans la mesure du possible, qu’ils soient artériels ou
veineux, centraux ou périphériques (B3).
En cas d’échec du traitement initial (persistance de la fièvre, persistance d’hémocultures positives)
lors d’une réévaluation effectuée à la fin de la première semaine de traitement, remplacement de
l’AmB-D ou du fluconazole par une formulation lipidique de l’amphotéricine, la caspofungine. La
persistance d’hémocultures positives doit faire rechercher par tous les moyens un foyer profond
concomitant une infection liée à un cathéter. Dans tous les cas l’avis d’un expert doit être sollicité.
La durée optimale du traitement est d’au moins 2 semaines après la dernière hémoculture positive
et la résolution des signes cliniques infectieux (C3).
Surveillance de tous les patients présentant une candidémie pendant au moins 3 mois après
l’épisode initial.
IF 11-1: TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE CANDIDEMIE CHEZ LE PATIENT
IMMUNOCOMPETENT
33
Avant identification de l’espèce *
S1: situation 1
(créatinine < 1.5 fois la
normale)
uET 0 molécule
néphrotoxique
Absence de traitement
antérieur par azolé
Traitement antérieur par azolé
S2: situation 2
u fonction rénale altérée
(créatinine > 1.5 fois la
normale)
uOU 1 molécule
néphrotoxique associée
S1
TriflucanR IV
12 mg/kg/j
associés:
uaminosides
uciclosporine
ucisplatine
ucolimycine
ufoscarnet
uglycopeptides
upentamidine
u...
Fungizone R
1 mg/kg/j
S2
AmbisomeR 3mg/kg/j
OU
AbelcetR 5mg/kg/j
OU
R
Cancidas 70mg J1, puis 50 mg/ j**
* Indication chez tous les
patients présentant une
candidémie
** 70 mg/J si patient
>80kg; enfant 1mg/kg/j
IF 11-2: TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE CANDIDEMIE CHEZ LE PATIENT
IMMUNOCOMPETENT
Adaptation définitive du
traitement dès que la
sensibilité de la souche
causale est connue.
Relais oral rapide pour le
TriflucanR et le VfendR
Si possible, retrait de tous
les cathéters vasculaires,
qu’ils soient artériels ou
veineux,
centraux
ou
périphériques
En
cas
d’échec
du
traitement
initial
(réévaluation à la fin de la
première
semaine
de
traitement)
remplacement
de
la
FungizoneR ou du TriflucanR
par AmbisomeR ou AbelcetR
, Cancidas R ,
avis d’un expert
Durée
optimale
du
traitement: au moins 2
semaines après la dernière
hémoculture positive et la
résolution
des
signes
cliniques infectieux.
Surveillance de tous les
patients présentant une
candidémie pendant au
moins
Dès la connaissance
de l’espèce
C. albicans
C. parapsilosis C.
lusitaniae
C. tropicalis
C. glabrata
C. krusei
TriflucanR IV *
6mg /kg/j
de la sensibilité
De la sensibilité
Candida résistant ou à
sensibilité dose
dépendante au fluconazole
Candida sensible
au fluconazole
Triflucan® IV *
6mg/kg/j
S2
S1
Fungizone R 1 mg/kg/j
Relai oral
rapide
Relai oral
rapide
AmbisomeR 5mg/kg/j
OU
AbelcetR 5mg/kg/j
OU
Cancidas® 70mgJ1 puis
50mg/j
Relai oral par Vfend® PO**, si
l’infection est contrôlée
34
S1: situation 1
(créatinine < 1.5 fois la
normale)
uET 0 molécule
néphrotoxique
S2: situation 2
u fonction rénale altérée
(créatinine > 1.5 fois la
normale)
uOU 1 molécule
néphrotoxique associée
associés:
uaminosides
uciclosporine
ucisplatine
ucolimycine
ufoscarnet
uglycopeptides
upentamidine
u...
* enfant : 12 mg/kg/j
** (Vfend) PO si
l’infection est contrôlée :
• adulte <40kg :200
mg/12h J1 puis 100
mg/12h
• adulte >= 40 kg : 400
mg/12 h J1 puis 200
mg/12 h
• enfant > 2 ans : 6
mg/kg/12 h J1
puis 4 mg/kg/12h
Observations :
CANDIDEMIE* DE L’IMMUNOCOMPETENT
Service :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Date prévue d’arrêt du traitement : | ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
cocher
Fungizone
Abelcet
N° de poste :
jours
A FAXER A LA PHARMACIE AU 46004
modèle d’ordonnance valable jusqu’au 30/09/2005
Ambisome
Cancidas®
Triflucan Triflucan
IV****
PO
Vfend
PO
souche de sensibilité inconnue ET pas de traitement antérieur par azolés
souche de sensibilité inconnue ET traitement antérieur par azolés ET
fonction rénale normale ET pas de traitement néphrotoxique associé **
insuffisance rénale OU traitement néphrotoxique associé
Identification de C. albicans, C. tropicalis et C. lusitaniae
Identification de C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei ET fonction rénale
normale ET pas de traitement néphrotoxique concomitant***
Identification de C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei ET insuffisance
rénale OU traitement néphrotoxique concomitant
Candida sensible au fluconazole**
Candida résistant au fluconazole ou de SDD ET fonction rénale normale
ET pas de traitement néphrotoxique concomitant***
Relai oral
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/kg
mg/24h
mg/24h
35
Aucune indication pour : Ancotil, Sporanox ; MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite ; SDD = sensibilité dose dépendante
durée du traitement : 15 jours après la dernière hémoculture positive et la négativation des signes d’infection ; * Indication thérapeutique retenue chez TOUS les patients présentant une
candidémie ;**** relais oral dès que possible par Triflucan ou Vfend selon indication
Fungizone IV, 1 adm/j : ** 1 ou *** 0,6 mg /kg/24h
Abelcet IV, 1 adm/j :
5 mg/kg/24h
Ambisome IV, 1 adm/j :
3 mg/kg/24h
Triflucan IV, 1 adm/j et Triflucan PO, 1 adm/j : 12
mg/kg/24h, puis après identification 6mg/kg/j pour les 2
formes
Cancidas ® , 1adm/j: 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient > 80kg)
Vfend PO , 2 adm./j : adulte < 40 kg : 400 mg/24 h J1 puis 200 mg/24h
adulte > 40 kg :Dernière
800 mg/24mise
h J1 puis
400: mg/24
h
à jour
le 4 novembre
2004
36
IF 12 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE CANDIDURIE
Une candidurie isolée n’est JAMAIS en tant que telle une indication à la mise en
route d’un traitement antifongique.
•
•
•
Indications thérapeutiques limitées au patient présentant
♦ Une candidémie associée
♦ Une pyélonéphrite à Candida sp.
♦ Une candidurie asymptomatique ET des facteurs de risque (greffon rénal, neutropénie, procédure
urologique invasive, enfant de petit poids de naissance) (B3).
Modalités thérapeutiques :
♦ Le traitement antifongique initial par voie IV dépend du patient et de l’espèce de Candida sp. en
cause
− Chez un patient n’ayant pas reçu d’azolés récemment ET infecté par une souche de C.
albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis ou C. lusitaniae, le fluconazole (Triflucan) 12
mg/kg/j est proposé.
− Chez un patient ayant reçu récemment des azolés ET/OU infecté par une souche de C. krusei
ou C. glabrata, l’ AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j est impératif.
♦ Dès que la sensibilité de la souche causale est connue, une adaptation définitive du traitement doit
être envisagée. Ainsi, l’AmB-D doit être remplacé, si cela est possible, par le fluconazole
(Triflucan) IV 6 mg/kg/j (B3).
♦
En cas de pyélonéphrite, le traitement IV doit être prolongé de 2 à 6 semaines. Dans les autres cas,
la durée du traitement nécessite l’avis d’experts.
♦
Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B ne doivent pas être utilisées en pathologie
fongique urinaire.
♦
En cas de suppuration collectée un drainage chirurgical est impératif.
candidurie isolée
♦ si asymptomatique, abstention thérapeutique (D3).
♦ si fébrile
− toujours rechercher une candidémie
− prendre en compte la candidurie en tant que colonisation d’un site, et rechercher un autre site
de colonisation.
IF 12: TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE CANDIDURIE
CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT
ne candidurie isolée n’est
AMAIS en tant que telle
ne indication à la mise en
oute d’un traitement
ntifongique.
es formulations lipidiques
e l’amphotéricine B ne
oivent pas être utilisées
n pathologie fongique
rinaire.
acteurs de risque:
greffon rénal
neutropénie
procédure urologique
nvasive
enfant de petit poids de
aissance
rainage chirurgical
mpératif en cas de
uppuration collectée
Adaptation définitive du
aitement dès que la
ensibilité de la souche
ausale est connue.
emplacement, si possible
e l’amphotéricine B par le
riflucanR (IV ou PO).
urée optimale du
aitement:
En cas de pyélonéphrite,
aitement IV de 2 à 6
emaines
utres cas: avis d’experts
37
candidémie associée OU
pyélonéphrite à Candida sp. OU
candidurie asymptomatique ET facteurs de risque
non
oui
pas de traitement antérieur par azolé
ET
infecté par
C. albicans
C. tropicalis
C. parapsilosis
ou C. lusitaniae
TriflucanR IV
12 mg/kg/j
candidurie
ET
fièvre
traitement antérieur par azolé
OU
infecté par
C. krusei
C. glabrata
oui
non
Abstention
thérapeutique
Rechercher une candidémie
A considérer comme un site
colonisé
ET
rechercher d’autres sites de
Fungizone R
1 mg/kg/j
38
CANDIDURIE DE L’IMMUNOCOMPETENT
Service :
Observations :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
cocher
N° de poste :
jours
Fungizone
Triflucan IV*
Triflucan PO
candidémie associée**
CTJ : FUN inj=5-10 €; TRI inj=48 €; TRI vo=27 €
pyélonéphrite à Candida sp.***
candidurie asymptomatique ET facteurs de risque (greffon rénal, neutropénie, procédure
urologique invasive, enfant de petit poids de naissance)****
pas de traitement antérieur par azolés ET infecté par une souche de C. albicans, C.
tropicalis, C. parapsilosis ou C. lusitaniae
traitement antérieur par azolés ET/OU infecté par une souche de C. krusei ou C. glabrata
mg/24h
mg/24h
mg/24h
Une candidurie isolée n’est JAMAIS en tant que telle une indication à la mise en route d’un traitement antifongique.
Aucune indication pour : Abelcet, Ambisome, Ancotil, Cancidas, Sporanox, Vfend
MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite
Fungizone doit être remplacée, si cela est possible, par Triflucan, dès que la sensibilité de la souche est connue
Un drainage chirurgical est impératif en cas de suppuration collectée.
* relais oral dès que possible pour Triflucan ; ** durée : 15 jours après la dernière hémoculture positive et la négativation des signes d’infection ; *** durée : traitement IV prolongé de 2 à 6
semaines ; **** durée : avis d’expert.
Triflucan IV, 1 adm/j : 12 mg/kg/24h
Triflucan PO, 1 adm/j : après identification 6mg/kg/j
pour les 2 formes
39
IF 13 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE CANDIDOSE RESPIRATOIRE
L’isolement d’un Candida sp. dans les prélèvements respiratoires n’est pas en tant que tel
une indication thérapeutique.
•
•
Présence d’hémoculture(s) positive(s) à Candida sp. : traitement identique à celui d’une candidémie (cf
IF 11-1 et IF 11-2)
Absence d’hémoculture positive à Candida sp.:
♦ Prendre en compte l’isolement de Candida sp. en tant que colonisation d’un site et rechercher un
autre site de colonisation.
IF 13: TRAITEMENT DOCUMENTE D ’UNE CANDIDOSE RESPIRATOIRE
L’isolement de Candida
sp.
dans
les
prélèvements
respiratoires n’est pas en
tant que tel une indication
thérapeutique
40
oui
candidémie
associée
non
Traitement documenté d’une
candidémie
chez un patient immunocompétent
cf IF 11-1 et IF 11-2
A considérer comme un site
colonisé
ET
rechercher d’autres sites de
colonisation
CANDIDOSE RESPIRATOIRE DE L’IMMUNOCOMPETENT
Service :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
cocher
Fungizone
jours
Abelcet
N° de poste :
Ambisome
Cancidas
®
Triflucan
IV****
Triflucan
PO
Vfend
PO
Isolement de Candida sp. dans l’arbre respiratoire ET candidémie*
souche de sensibilité inconnue ET traitement antérieur par azolés ET fonction
rénale normale ET pas de traitement néphrotoxique associé **
Identification de C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei ET insuffisance rénale OU
traitement néphrotoxique concomitant
Candida résistant au fluconazole ou de SDD ET fonction rénale normale ET pas
de traitement néphrotoxique concomitant***
Candida résistant au fluconazole ou de SDD ET fonction rénale normale ET pas
de traitement néphrotoxique concomitant***
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/kg
mg/24h
Relai oral****
mg/24h
CTJ : ABE=438 €; AMB=600 €; FUN inj=5-10 €; TRI inj=48 €; TRI po=27 €; VFE inj=451 €; VFE po=86 € ; CAS : 488 €
Observations :
41
Indication thérapeutique UNIQUEMENT si candidémie associée ; *Indication thérapeutique retenue chez TOUS les patients présentant une candidémie.
Aucune indication pour : Ancotil, Sporanox ; MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite ; SDD = sensibilité dose dépendante durée du traitement : 15 jours après la dernière
hémoculture positive et la négativation des signes d’infection ; **** relais oral dès que possible par Triflucan et Vfend
5 mg/kg/24h
3 mg/kg/24h
Triflucan IV, 1 adm/j et Triflucan PO, 1 adm/j : 12
mg/kg/24h, puis après identification 6mg/kg/j pour les 2
formes
adulte > 40 kg : Dernière
800 mg/24 mise
h J1 puis
400:mg/24
h
à jour
le 4 novembre
2004
42
IF 14 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE CANDIDOSE PERITONEALE
•
•
•
Indications thérapeutiques :
La présence de Candida sp. dans des prélèvements adéquats (prélèvements per-opératoires, ponction sous
contrôle radiologique, culture de liquide péritonéal) impose un traitement antifongique dans les circonstances
suivantes :
♦ Perforation digestive :
L’instauration d’un traitement antifongique est justifiée lorsque la perforation est associée avec l’un des
éléments suivants :
− lésion néoplasique
− traitement chirurgical tardif (> 24 heures / perforation)
− perforation secondaire ou survenant chez un patient déjà hospitalisé
− altération du terrain sous-jacent (immu nodépression, cirrhose, pancréatite)
− patient en situation instable
− échec d’un traitement antibactérien usuel chez un patient antérieurement sain
♦ Pancréatite aiguë nécrosante
♦ Dialyse péritonéale
− isolement pur de Candida sp. et signes de sepsis
Modalités thérapeutiques :
♦ Le choix initial de l’antifongique utilisé dépend du patient :
− Chez un patient n’ayant pas reçu récemment d’azolés, le fluconazole (Triflucan) IV à la posologie de
12 mg/kg/j est préconisé.
− Chez un patient infecté par une souche de sensibilité inconnue ET/OU ayant reçu
récemment des azolés
§ en l’absence d’une insuffisance rénale (créatinine < 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance >
néphrotoxique
(aminosides,
ciclosporine,
cisplatine,
colimycine,
foscarnet,
glycopeptides, pentamidine, ...), l’AmB-D (Fungizone) est proposée à la posologie de
1 mg/kg/j, en l’absence de contre-indications.
§ En présence d’une insuffisance rénale (créatinine > 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance < 25
ml/min.) ou chez un patient recevant de façon concomitante au moins une thérapeutique
néphrotoxique (ciclosporine, foscarnet, glycopeptides, aminosides, colimycine, cisplatine,
pentamidine, ...), une formulation lipidique d’amphotéricine B est préférable (malgré l’absence de
données). Les posologies sont pour l’AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j et pour l’AmB-LC
(Abelcet) de 5mg/kg/j ou caspofungine (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (70 mg/j si patient >
80kg ; 1mg/kg chez l’enfant).
• Choix dès la connaissance de la sensibilité de la souche responsable
♦ Candida sensible au fluconazole :Triflucan : 6mg//kg/j (B3), avec un relais oral rapide
♦ Candida résistant ou à sensibilité dose dépendante au fluconazole
− absence d’insuffisance rénale (créatinine < 1.5 fois la normale) et de thérapeutique
néphrotoxique concomitante (aminosides, ciclosporine, cisplatine, colimycine,
foscarnet, glycopeptides, pentamidine, ...) : AmB-D (Fungizone), 1 mg/kg/j, en
l’absence de contre-indications.
− insuffisance rénale (créatinine > 1.5 fois la normale) ou au moins une thérapeutique
néphrotoxique concomitante (ciclosporine, foscarnet, glycopeptides, aminosides,
colimycine, cisplatine, pentamidine, ...) : AmB-L (Ambisome), 3mg/kg/j, OU
AmB-LC (Abelcet), 5mg/kg/j, OU caspofungine (Cancidas®), 70mg à J1 puis
50mg/j.
♦ En cas de dialyse péritonéale, l’ablation du cathéter de dialyse est préconisé, dans la mesure du possible.
♦ La durée de traitement est comprise entre 2 et 3 semaines
Autres situations :
♦ Prendre en compte l’isolement de Candida sp. en tant que colonisation d’un site, et rechercher d’autres sites
colonisés.
IF 14: TRAITEMENT DOCUMENTE D ’UNE CANDIDOSE PERITONEALE
Facteur(s) associé(s) à la
perforation digestive :
lésion néoplasique
traitement
chirurgical
tardif (> 24h / perforation)
perforation
secondaire
ou survenant chez un
patient déjà hospitalisé
altération
du
terrain
sous -jacent
(immunodépression,
cirrhose, pancréatite)
patient
en
situation
instable
échec d’un traitement
antibactérien usuel chez un
patient antérieurement sain
Durée
optimale
du
traitement: entre 2 et 3
semaines.
43
Perforation digestive ET facteurs associés
Pancréatite aiguë nécrosante
Dialyse péritonéale* ET signes de sepsis
non
oui
Présence de Candida sp. dans des prélèvements adéquats:
prélèvements per-opératoires
ponction sous contrôle radiologique
culture de liquide péritonéal.
non
oui
Traitement documenté identique à
celui
d’une candidémie chez un patient
immunocompétent
cf IF 11-1 et IF 11-2
à considérer comme un
site colonisé
ET
rechercher d’autres sites
de colonisation
*Ablation du cathéter de
dialyse, dans la mesure du
possible
CANDIDOSE PERITONEALE§ DE L’IMMUNOCOMPETENT
Service :
44
Observations :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
N° de poste :
jours
oui
non
Perforation digestive
lésion néoplasique
traitement chirurgical tardif (> 24 heures / perforation)
perforation secondaire ou survenant chez un patient déjà hospitalisé
terrain sous-jacent altéré (cirrhose, immunodépression, pancréatite)
patient en situation instable
échec d’une antibiothérapie bien conduite chez un patient antérieurement sain
Pancréatite aiguë nécrosante
Dialyse péritonéale**
Autre situation*
Indication d’un traitement antifongique
* absence d’indication thérapeutique ; ** : ablation du cathéter de dialyse préconisée
CTJ : ABE=438 €; AMB=600 €; FUN inj=5-10 €; TRI inj=48 €; TRI po=27 €; VFE inj=451 €; VFE po=86 € ; CAS : 488€
45
CANDIDOSE PERITONEALE* DE L’IMMUNOCOMPETENT
cocher
Fungizone
Abelcet
Ambisome
Cancidas®
Triflucan Triflucan
IV****
PO
Vfend
PO
fonction rénale normale ET pas de traitement néphrotoxique associé **
Identification de C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei ET insuffisance
rénale OU traitement néphrotoxique concomitant
Relai oral
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/kg
mg/24h
mg/24h
Aucune indication pour : Ancotil, Sporanox
MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite ; SDD= sensibilité dose dépendante
* durée du traitement : 15 à 21 jours ; **** relais oral dès que possible pour Triflucan IV et Vfend IV
5 mg/kg/24h
3 mg/kg/24h
Triflucan IV, 1 adm/j et Triflucan PO, 1 adm/j :
12 mg/kg/24h, puis après identification 6mg/kg/j pour les
2 formes
adulte > 40 kg : 800 mg/24 h J1 puis 400 mg/24 h
46
IF 15 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE MENINGITE A CANDIDA SP.
•
•
•
•
•
Instauration impérative d’un traitement antifongique
Le traitement de référence est une association d’AmB-D (Fungizone) à 1mg/kg/j et de flucytosine (Ancotil) à 25
mg/kg/ 6 h (B3).
La sensibilité de Candida sp. à la flucytosine doit être testée. En cas de résistance à la flucytosine, une alternative
thérapeutique doit être envisagée nécessitant un avis d’expert.
La durée minimale de traitement est de 4 semaines après la résolution des signes et symptômes anormaux.
La place du fluconazole, des formulations lipidiques d’amphotéricine B ou des nouveaux antifongiques étant mal
codifiée, l’avis d’experts est indispensable.
IF 15: TRAITEMENT DOCUMENTE D ’UNE MENINGITE A CANDIDA SP
La sensibilité de Candida
sp. à la flucytosine doit être
testée.
En cas de résistance
une alternative
thérapeutique doit être
envisagée
et l’avis d’experts est
indispensable.
Durée minimale du
traitement:
4 semaines après la
résolution des signes et
symptômes anormaux.
47
Traitement documenté impératif
Traitement documenté de référence
Fungizone R
1 mg/kg/j
ET
AncotilR
25 mg/kg/6h
48
Observations :
MENINGITE A CANDIDA SP.* DE L’IMMUNOCOMPETENT
Service :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
N° de poste :
jours
cocher
Fungizone
CTJ : FUN inj=5-10 €; ANC inj=230 €
Ancotil $$
Méningite à Candida sp.
mg/24h
mg/24h
Aucune indication en première intention pour : Abelcet, Ambisome, Cancidas, Sporanox, Triflucan, Vfend
Instauration impérative d’un traitement associant les 2 antifongiques
* durée du traitement : 4 semaines minimum après la résolution des signes d’infection ; ** en cas de résistance à la flucytosine, avis d’experts indispensable pour une alternative thérapeutique
Ancotil IV, 4 adm/j : 100 mg/kg/24h
49
IF 16 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE OSTEOMYELITE, ARTHRITE A CANDIDA SP.
•
•
•
Réalisation impérative d’un drainage et/ou d’un débridement chirurgical
♦ traitement initial par l’AmB-D (Fungizone) IV à raison de 1 mg/kg/j pendant 2 à 3
semaines.
♦ puis relais oral par fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis 400 mg/j.
♦ en cas de souche résistante au fluconazole
− voriconazole (Vfend) PO
§ adulte < 40 kg : 200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12h
§ adulte > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h
§ enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12h
− avis d’experts indispensable.
Durée de traitement allant de 6 mois minimum à 12 mois (avis d’expert recommandé
pour les traitements prolongés)
IF 17 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE MEDIASTINITE A CANDIDA SP.
•
•
•
Réalisation impérative d’un drainage et/ou d’un débridement chirurgical
♦ traitement initial par l’AmB-D (Fungizone) IV à raison de 1 mg/kg/j pendant 2 à 3
semaines.
♦ puis relais oral par fluconazole (Triflucan) à 800 mg à J1, puis 400 mg/j.
♦ en cas de souche résistante au fluconazole
− voriconazole (Vfend) PO
§ adulte < 40 kg : 200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12h
§ adulte > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h
§ enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12h
− avis d’experts indispensable.
Durée de traitement allant de 6 semaines (médiastinite sans sternite) à 12 mois (avis
d’expert recommandé pour les traitements prolongés)
IF 16: TRAITEMENT DOCUMENTE DES OSTEOMYELITES ET ARTHRITES A CANDIDA SP
La sensibilité de Candida sp.
Au fluconazole doit être
testée.
une
alternative
thérapeutique
doit
être
envisagée
(place
du
voriconazole)
indispensable.
50
Prise en charge médico-chirurgicale
Traitement antifongique impératif
de 6 mois minimum à 12 mois
(avis d’experts).
drainage
ET/OU
débridement chirurgical
Traitement documenté de
référence
Fungizone R IV
1 mg/kg/j pendant 2 à 3 semaines
non
Candida sp sensible au fluconazole
oui
TriflucanR per os*
800mg à J1
puis 400 mg/j
VfendR per os
Adulte < 40 Kg : 200 mg/12 h J1 puis 100
mg/12h
Adulte >= 40 Kg : 400 mg/12 h J1 puis 200
mg/12 h
Enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1 puis 4
mg/kg/12h
IF 17: TRAITEMENT DOCUMENTE D ’UNE MEDIASTINITE A CANDIDA SP
La sensibilité de Candida
sp. Au fluconazole doit
être testée.
une alternative
thérapeutique doit être
envisagée (place du
voriconazole)
indispensable.
51
e 6 semaines
(médiastinite sans
sternite) à 12 mois (avis
d’experts).
Traitement documenté de
référence
Fungizone R IV
1 mg/kg/j pendant 2 à 3 semaines
drainage
ET/OU
non
oui
TriflucanR per os*
800mg à J1
puis 400 mg/j
VfendR per os
Adulte < 40 Kg : 200 mg/12 h J1 puis 100
mg/12h
Adulte >= 40 Kg : 400 mg/12 h J1 puis 200
mg/12 h
Enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h J1 puis 4
mg/kg/12h
OSTEOMYELITE, ARTHRITE, MEDIASTINITE A CANDIDA SP *
DE L’IMMUNOCOMPETENT
Service :
Observations :
52
N° de poste :
UF N°:
jours
cocher
Fungizone **
Triflucan PO
Vfend PO
Ostéomyélite***
Arthrite***
Médiastinite****
Candida sp de sensibilité inconnue
mg/24h
mg/24h
Candida sp résistant au fluconazole
CTJ : FUN inj=5-10 €; TRI vo=27 €; VFE vo=86 €
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
mg/24h
Aucune indication pour : Abelcet, Ambisome, Ancotil, Cancidas, Sporanox, Triflucan
Relais par forme orale après 14 à 21 jours de Fungizone
* Réalisation impérative d’un drainage et/ou d’un débridement chirurgical ; ** durée du traitement : 14 à 21 jours ; *** durée totale de traitement : 6 mois minimum à 12 mois (avis d’experts pour
traitements prolongés) ; **** durée totale de traitement : 6 semaine (absence de sternite) à 12 mois (avis d’experts pour traitements prolongés).
Fungizone IV, 1 adm/j :1 mg/kg/24h
Triflucan PO, 1 adm/j : 800mg J1 puis 400 mg/24h
(enfant : 12 mg/kg/24h)
Vfend PO, 2 adm/j : adulte < 40 kg : 400 mg/24h J1 puis 200 mg/24h
enfant > 2 ans : 12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h
53
IF 18 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE PERICARDITE A CANDIDA SP.
•
•
Prise en charge médico-chirurgicale impérative :
♦ Drainage péricardique ave c débridement, voire résection
♦ Traitement antifongique
− basé sur l’AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j
− Les indications des dérivés lipidiques de l’amphotéricine B et du fluconazole, voire du
voriconazole ne sont pas codifiées. Leur utilisation nécessite l’avis d’experts.
♦ 2 à 14 semaines dans la péricardite (avis d’experts requis)
♦ en cas de traitement prolongé, l’utilisation de dérivés lipidiques de l’amphotéricine B ou d’azolés
(fluconazole ou voriconazole), après avis d’experts et selon les possibilités microbiologiques, est à
envisager.
IF 19 :TRAITEMENT DOCUMENTE D’UNE ENDOCARDITE A CANDIDA SP.
•
•
Prise en charge médico-chirurgicale impérative
♦ Remplacement valvulaire précoce
♦ Traitement antifongique
− basé sur l’AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j
− intérêt potentiel des formulations lipidiques de l’amphotéricine B prescrites à la posologie de
5mg/kg/j en raison de la durée importante du traitement. Les indications du fluconazole, voire
du voriconazole ne sont pas codifiées. L’utilisation de ces antifongiques nécessite l’avis
d’experts.
♦ Au moins 6 semaines post-opératoires (C3).
♦ Un traitement prophylactique secondaire d’au moins 2 ans a été proposé. L’utilisation d’azolés
(fluconazole ou voriconazole), après avis d’experts et selon les données microbiologiques, est alors à
envisager.
IF 18: TRAITEMENT DOCUMENTE D ’UNE PERICARDITE A CANDIDA SP
54
de 2 à 14 semaines (avis
d’experts).
en cas de traitement
prolongé, l’utilisation de
dérivés
lipidiques
de
l’amphotéricine
B
ou
d’azolés (fluconazole ou
voriconazole), après avis
d’experts et selon les
possibilités
microbiologiques, est à
envisager.
drainage
ET
voire résection
Fungizone R IV
1 mg/kg/j
IF 19: TRAITEMENT DOCUMENTE D ’UNE ENDOCARDITE A CANDIDA SP
Intérêt
potentiel
des
formulations lipidiques de
l’amphotéricine
B
prescrites à la posologie
de 5mg/kg/j en raison de
la durée importante du
traitement. Leur utilisation
nécessite l’avis d’experts.
55
Au moins 6 semaines
post-opératoires
Remplacement valvulaire
précoce
Un traitement
prophylactique
secondaire d’au moins 2
ans a été proposé.
L’utilisation d’azolés est à
envisager (fluconazole,
voriconazole)
u après avis d’experts
et selon les données
microbiologiques.
Fungizone R IV
1 mg/kg/j
56
Observations :
INFECTION CARDIAQUE A CANDIDA SP DE L’IMMUNOCOMPETENT
N° de poste :
Service :
UF N°:
jours
cocher
Fungizone
§$
péricardite*
mg/24h
CTJ : FUN inj=5-10 €
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
endocardite**§§$
mg/24h
Aucune indication en première intention pour : Abelcet, Ambisome, Ancotil, Cancidas, Sporanox, Triflucan, Vfend
* drainage péricardique avec débridement, voire résection ; § durée du traitement : 2 à 14 semaines (avis d’experts pour traitements prolongés) ;
$ avis d’experts indispensable pour une alternative thérapeutique ; ** remplacement valvulaire précoce ; §§ durée du traitement : au moins 6
semaines post-opératoires.
57
IF 20-1 :TRAITEMENT PROBABILISTE D’UNE MYCOSE SYSTEMIQUE
Il s’agit des propositions de traitement curatif de type probabiliste des experts lillois, en l’absence de données
convaincantes de la littérature.
•
•
Attendu que :
♦ il n’existe dans la littérature aucun élément objectif permettant de dégager les indications précises de ce
traitement curatif probabiliste.
♦ les experts américains suggèrent qu’un traitement probabiliste peut être utile chez un patient présentant à la fois
une colonisation fongique (de préférence au niveau de plusieurs sites), de multiples facteurs de risque tels que
ceux rapportés et une fièvre inexpliquée.
♦ la nature exacte du traitement antifongique probabiliste n’a pas été définie.
Il paraît raisonnable d’adopter la stratégie thérapeutique suivante :
♦ Un traitement curatif antifongique peut être instauré de façon probabiliste chez les patients présentant A LA
FOIS :
− Une fièvre inexpliquée et résistante à un traitement antibactérien bien conduit
− Deux facteurs de risque majeur ou un facteur majeur et deux mineurs
§ Sont considérés comme majeurs, les éléments suivants
∗ neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 10 jours consécutifs
∗ antibiothérapie à large spectre ayant duré au moins 6 jours
∗ perforation digestive persistante
∗ hémodialyse
§ Sont considérés comme mineurs les éléments suivants :
∗ alimentation parentérale
∗ cathéter veineux central
∗ corticothérapie
− Une colonisation fongique
§ touchant au moins 2 sites non contigus parmi les sites suivants : bouche, trachée, urines, selles,
aisselles.
§ ces sites doivent faire l’objet d’une recherche de colonisation 1 fois par semaine, en présence
d’un sepsis.
− la présence d’un taux sérique d’antigène de candida et/ou d’anticorps anti-Candida significativement
plus élevé que le taux d’entrée.
§ Un dosage sérique initial, de référence, à l’admission, des antigènes et anticorps doit être réalisé
chez tout patient admis en réanimation pour une durée de séjour prévisible de plus de 48 heures
§ un nouveau dosage sérique des antigènes et anticorps doit être réalisé en cas de sepsis
inexpliqué.
♦ Si le traitement est instauré de façon probabiliste et urgente, le clinicien doit a posteriori faire la preuve du
bien fondé de sa démarche. Ainsi, si les prélèvements microbiologiques éliminent une colonisation fongique
touchant 2 sites non contigus, ou si le taux sérique d’antigène de candida et/ou d’anticorps anti-Candida n’est
pas significativement plus élevé qu’à l’entrée, une désescalade avec arrêt du traitement antifongique s’impose.
58
IF 20-2 :TRAITEMENT PROBABILIS TE D’UNE MYCOSE SYSTEMIQUE
♦ Le traitement probabiliste est identique en tous points à celui recommandé pour le traitement documenté des
candidémies.
− Le choix initial de l’antifongique utilisé dépend du patient :
§ Chez un patient n’ayant pas reçu récemment d’azolés, le fluconazole (Triflucan) IV à la
posologie de 12 mg/kg/j est préconisé.
§ Chez un patient ayant reçu récemment des azolés
∗ en l’absence d’une insuffisance rénale (créatinine < 25 mg/l ou 220 µmol/l ou
clairance > 25 ml/min.) et chez un patient ne recevant pas de façon concomitante
une thérapeutique néphrotoxique (aminosides, ciclosporine, cisplatine, colimycine,
foscarnet, glycopeptides, pentamidine, ...), l’AmB-D (Fungizone) est proposée à
la posologie de 1 mg/kg/j, en l’absence de contre-indications.
∗ En présence d’une insuffisance rénale (créatinine > 25 mg/l ou 220 µmol/l ou clairance < 25
ml/min.) ou chez un patient recevant de façon concomitante au moins une thérapeutique
néphrotoxique (ciclosporine, foscarnet, glycopeptides, aminosides, colimycine, cisplatine,
pentamidine, ...), une formulation lipidique d’amphotéricine B est préférable. Les
posologies sont pour l’AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j et pour l’AmB-LC (Abelcet) de
5mg/kg/j.
− En cas d’identification ultérieure d’une espèce de Candida sp., une première adaptation thérapeutique
§ C. albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis : fluconazole (Triflucan) à 6mg/kg/j, ou AmB-D
(Fungizone) de 0,6 à 1 mg/kg/j selon que le patient est stable ou instable (A1), ou AmB-L
(Ambisome) de 3mg/kg/j et pour AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j.
§ C. glabrata, C krusei: AmB-D (Fungizone) à 1 mg/kg/j (B3) ou AmB-L (Ambisome) à 5
mg/kg/j ou AmB-LC (Abelcet) à 5 mg/kg/j, ou voriconazole (Vfend) IV à 6 mg/kg/12h à J1 puis
4 mg/kg/12h.
§ C. lusitaniae : fluconazole (Triflucan) à 6mg/kg/j (B3).
− Dès que la sensibilité de la souche responsable est connue, une adaptation définitive du traitement doit
être envisagée. Ainsi, l’AmB-D ou ses formulations lipidiques doivent être remp lacées, si cela est
− Retrait de tous les cathéters vasculaires, dans la mesure du possible, qu’ils soient artériels ou veineux,
centraux ou périphériques (B2).
− La durée optimale du traitement probabiliste est de 2 semaines après l’obtention de l’apyrexie (A3).
Remarques du groupe d’experts : le suivi sérologique systématique des patients de réanimation, hors ceux
présentant un sepsis inexpliqué, ne semble pas justifié.
IF 20-1 et IF 20-2: TRAITEMENT PROBABILISTE D’UNE CANDIDOSE SYSTEMIQUE
CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT DE REANIMATION ET DE CHIRURGIE VISCERALE
59
Facteurs de risque majeurs
neutropénie < 500/mm3
pendant plus de 10 jours
consécutifs
antibiothérapie à large
spectre ayant duré au
moins 6 jours
perforation digestive
persistante
Hémodialyse
facteurs de risque: 2 majeur ou 1 majeur et 2 mineurs
ET
fièvre inexpliquée résistante à un traitement antibactérien bien conduit
ET
colonisation fongique d’au moins 2 sites non contigus
ET
taux sérique d’antigène de candida et/ou d’anticorps anti-Candida significativement >
au taux d’entrée*
Facteurs de risque mineurs
Cathéter veineux central
Corticothérapie
Sites non contigus :
bouche
trachée
urines
selles
aisselles
Ces sites doivent faire
l’objet d’une recherche de
colonisation 1 fois par
semaine, en présence d’un
sepsis.
Oui**
non
Traitement initial identique
à celui d’une candidémie chez un
patient
immunocompetent
cf IF 11-1
Évaluation à J7
oui
Échec
Si possible, retrait de tous
les cathéters vasculaires
(artériels, veineux, centraux,
périphériques).
* Un dosage sérique
initial, de référence, à
l’entrée, des antigènes et
anticorps doit être réalisé
chez tout patient admis en
réanimation pour une
durée de séjour prévisible
de plus de 48 heures
Un
nouveau
dosage
sérique des antigènes et
anticorps doit être réalisé
en
cas
de
sepsis
inexpliqué.
non
Poursuite du traitement
cf IF 11-1 et IF11-2
Abstention
thérapeutique
Remplacement de Fungizone R IV ou
TriflucanR
par AmbisomeR , ou AbelcetR,
ou VfendR , ou CancidasR, , voire
association antifongiques
Avis d’un expert
** si le traitement est
instauré
de
façon
probabiliste et urgente, le
clinicien doit, a posteriori,
faire la preuve du bien
fondé de sa démarche.
Ainsi, si les prélèvements
microbiologiques
élim inent une colonisation
fongique touchant 2 sites
non contigus, ou si le taux
sérique d’antigène de
candida et/ou d’anticorps
anti-Candida n’est pas
significativement
plus
élevé qu’à l’entrée, l ’arrêt
du traitement antifongique
s’impose.
Au moins 2 semaines
après
l’obtention
de
l’apyrexie.
60
TRAITEMENT PROBABILISTE* D’UNE CANDIDOSE SYSTEMIQUE
DE REANIMATION ET DE CHIRURGIE VISCERALE
Service :
N° de poste :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
oui
fièvre inexpliquée et résistante à un traitement antibactérien bien conduit
facteur de risque majeur
neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 10 jours consécutifs
antibiothérapie à large spectre ayant duré au moins 6 jours
perforation digestive persistante
hémodialyse
facteurs de risque mineurs
alimentation parentérale
cathéter veineux central
corticothérapie
colonisation fongique
bouche
trachée
urines
selles
aisselles
présence d’un taux sérique d’antigène de candida et/ou d’anticorps anti-
non
Observations :
jours
Au total
fièvre inexpliquée et résistante à un
traitement antibactérien bien conduit
2 facteurs de risque majeurs
1 facteur de risque majeur et 2 facteurs de
risque mineurs
1 colonisation fongique de deux sites non
contigu
taux sérique d’antigène de candida et/ou
d’anticorps anti-Candida significativement
plus élevé que le taux d’entrée
oui
non
Indication d’un traitement probabiliste
61
Candida significativement
plus élevé que CENTRALE
le taux d’entrée.
PHARMACIE
DU CHRU DE LILLE
cocher
Fungizone
Abelcet
Ambisome
Triflucan
IV****
Triflucan
PO
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
Vfend
IV****
Vfend
PO
souche de sensibilité inconnue ET/OU traitement antérieur par azolés ET
fonction rénale normale ET pas de traitement néphrotoxique concomitant**
mg/24h
souche de sensibilité inconnue ET/OU traitement antérieur par azolés ET
insuffisance rénale OU traitement néphrotoxique concomitant
mg/24h
Identification de C. albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis ET absence de
traitement antérieur par azolés
Identification de C. albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis ET traitement
antérieur par azolés ET fonction rénale normale ET pas de traitement
néphrotoxique concomitant***
Identification de C. albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis ET traitement
antérieur par azolés ET insuffisance rénale OU traitement néphrotoxique
concomitant
Identification de C. glabrata et C krusei ET fonction rénale normale ET pas de
traitement néphrotoxique concomitant**
Identification de C. glabrata et C krusei ET insuffisance rénale OU traitement
néphrotoxique concomitant
Identification de C. lusitaniae
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
TRAITEMENT PROBABILISTE* D’UNE CANDIDOSE SYSTEMIQUE
mg/24h
mg/24h
Aucune indication pour : Ancotil, Sporanox
MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite.
Le traitement probabiliste est identique en tous points à celui recommandé pour le traitement curatif des candidémies.
Si le traitement est instauré de façon probabiliste et urgente, le clinicien doit a posteriori faire la preuve du bien fondé de sa démarche. Si la colonisation fongique touchant 2 sites non contigus
n’est pas prouvée ou si le taux sérique d’antigène de candida et/ou d’anticorps anti-Candida n’est pas significativement plus élevé qu’à l’entrée, l’arrêt du traitement antifongique s’impose. *
durée du traitement : 15 jours après l’obtention de l’apyrexie ; **** relais oral dès que possible pour Triflucan et Vfend
Fungizone IV, 1 adm/j : ** 1 mg/kg/24h
*** 0,6 mg/kg/24h
5 mg/kg/24h
3 mg/kg/j
Triflucan IV, 1 adm/j : pour les deux formes
Triflucan PO, 1 adm/j : 12mg/kg/j
après identification 6mg/kg/j
Vfend IV*, 2 adm./j : 12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h
à jour
le 4 novembre
2004
adulte > 40 kg : Dernière
800 mg/24 mise
h J1 puis
400:mg/24
h
62
IF 21 :TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE DES INFECTIONS A CANDIDA SP.
•
•
En l’absence de données pertinentes pouvant justifier une prophylaxie antifongique systématique en
réanimation médico-chirurgicale, la prophylaxie antifongique doit être réservée aux patients présentant
une perforation digestive persistante et au moins UN facteur de risque majeur et DEUX facteurs de
risque mineur :
♦ Sont considérés comme majeurs, les éléments suivants
− neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 10 jours consécutifs
− antibiothérapie à large spectre ayant duré au moins 6 jours
− hémodialyse
♦ Sont considérés comme mineurs les éléments suivants :
− alimentation parentérale
− cathéter veineux central
− corticothérapie
Le fluconazole (Triflucan), à raison de 400 mg/j est proposé.
IF 21: TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE D ’UNE CANDIDOSE SYSTEMIQUE
CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT DE REANIMATION ET DE CHIRURGIE VISCERALE
63
Traitement prophylactique
acteurs de risque majeurs
neutropénie <
endant plus de
onsécutifs
antibiothérapie
pectre ayant
moins 6 jours
hémodialyse
500/mm3
10 jours
à large
duré au
ET
facteurs de risque: 1 majeur et 2 mineurs
acteurs de risque mineurs
corticothérapie
oui
Indication de prophylaxie
TriflucanR IV ou per os*
400 mg/j
non
Pas d’indication de
prophylaxie
64
P ROPHYLAXIE ANTIFONGIQUE CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT
Observations :
Service :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
N° de poste :
jours
CTJ : TRI inj=48 €; TRI vo=27 €
oui
non
facteur de risque majeur (au moins 1)
neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 10 jours consécutifs
antibiothérapie à large spectre ayant duré au moins 6 jours
hémodialyse
facteurs de risque mineurs (au moins 2)
corticothérapie
Indication d’une prophylaxie antifongique
cocher
Triflucan IV*
Triflucan PO
prophylaxie antifongique
mg/24h
Aucune indication pour : Abelcet IV Ambisome IV Ancotil, Cancidas, Fungizone IV Sporanox Vfend
MONOTHERAPIE : 1 seule molécule doit être prescrite.
Triflucan IV, 1 adm/j : 400 mg/24h
* relais oral dès que possible pour Triflucan IV
Triflucan PO, 1 adm/j : 400 mg/24h
enfant : 12 mg/kg/24h pour les 2 formes
mg/24h
65
Prise en charge diagnostique et thérapeutique
des infections à Aspergillus sp.
chez le patient de pneumologie
• ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE *
• ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE.
* Le patient de pneumologie présentant une aspergillose pulmonaire (invasive ou
aspergillome) doit être pris en charge comme un patient immunodéprimé (cf IF 1
à IF 10).
66
IF 22:TRAITEMENT D’UNE ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE
•
•
•
•
éviction nécessaire
prednisone ou prednisolone par voie orale
♦ à la posologie initiale de 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 15 jours
♦ puis dose administrée de façon dégressive avec un suivi de l’éosinophilie, des taux d’IgE totales, de
la radiographie de thorax et de la fonction respiratoire.
itraconazole (Sporanox) à la posologie de 200 à 400 mg par jour, à adapter en cas d’insuffisance
hépatique
avis d’expert pneumologue indispensable
IF 22: PRISE EN CHARGE DE L’ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE
67
Critères majeurs :
Asthme
Infiltrats pulmonaires
Éosinophilie sanguine >500
élts/mm3
IgE totales élevées et IgE
spécifiques envers Aspergillus
fumigatus
Tests cutanés positifs envers
Aspergillus fumigatus en
lecture immédiate
Présence d’anticorps
précipitants envers Aspergillus
fumigatus
Présence de bronchectasies
proximales
Critères mineurs :
Présence d’Aspergillus
fumigatus dans l’expectoration
Présence de moules
bronchiques dans
l’expectoration
Test cutané positif envers
Aspergillus fumigatus en
lecture retardée
avis pneumologique
indispensable
Diagnostic
d’aspergillose bronchopulmonaire
allergique
7 critères majeurs
OU
6 critères majeurs
et 1 mineur
non*
oui*
éviction nécessaire
ET
prednisone ou prednisolone per os
de 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 15 jours**
ET
Sporanox R solution orale
200 à 400 mg/j
Abstention
thérapeutique
* avis pneumologique
indispensable
**puis dose administrée
de façon dégressive avec
un suivi de l’éosinophilie,
des taux d’IgE totales, de
la radiographie de thorax
et
de
la
fonction
respiratoire.
68
ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE*
Service :
Observations :
UF N°:
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
| ___| ___| ___|
Poids :
kg
oui o non o
N° de poste :
jours
Sporanox
mg/24h
Aucune indication pour : Abelcet IV Ambisome IV Ancotil, Cancidas, Fungizone IV, Triflucan, Vfend
* durée de traitement : avis pneumologique indispensable
Sporanox solution orale  :
adulte : 400 mg/24h
enfant : 5 mg/kg/24h
CTJ : SPO gél=20 €
cocher
Aspergillose bronchopulmonaire allergique
69
COÛTS THEORIQUES DES TRAITEMENTS JOURNALIERS ANTIFONGIQUES
2004-2006
spécialités
ABELCET
AMBISOME
ANCOTIL 2,5g injectable
ANCOTIL comprimé
CASPOFUNGIN
FUNGIZONE injectable
FUNGIZONE gélule
SPORANOX gélule
TRIFLUCAN injectable
TRIFLUCAN voie orale
VFEND injectable
VFEND voie orale
C.T.J.
(Coûts de Traitement Journaliers)
438 euros (pour une posologie de 5mg/kg/j)
600 euros (pour une posologie de 3mg/kg/j)
230 euros (pour une posologie de 150mg/kg)
10 euros (pour une posologie de 150mg/kg)
488 euros en traitement d’entretien
5-10 euros
1 euro
20 euros
48 euros
27 euros (pour une posologie de 400mg/j)
451 euros
86 euros
70
Coût de traitement journalier des antifongiques systémiques chez l’enfant et l’adulte
MÉDICAMENT
Abelcet
Ancotil
Ambisome
Cancidas
Fungizone
Sporanox
Triflucan IV
Triflucan PO
Vfend IV
Vfend PO
CTJ Enfant 10 kg CTJ Enfant 30 kg CTJ Adulte 70 kg CTJ Adulte 70 kg (En flacon)
121
242
438
487
53
107
230
272
141
282
600
705
488
488
488
488
5
5
5-10
10
4
12
20
26
22
46
48
46
8
24
27
27
158
316
451
474
20
52
86
86

Prise en charge diagnostique et thérapeutique des infections à

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