Défauts d`action de l`hormone de croissance

Défauts d`action de l`hormone de croissance

Défauts d’action de l’hormone
de croissance :
phénotypes cliniques,
biologiques et moléculaires
Irène Netchine,
Salah Azzi,
Yves Le Bouc
Explorations Fonctionnelles
Endocriniennes
Hôpital Armand Trousseau
26, avenue du Dr Arnold-Netter
75012 Paris
e-mail : irene.netchine@trs.
aphp.fr
et
INSERM U.938
Faculté Pierre et Marie Curie
4, place Jussieu
75005 Paris
20
IGFNetchine.indd 20
L
a croissance d’un individu nécessite
l’action de très nombreux facteurs :
génétiques, environnementaux, facteurs
de croissance et hormones, notamment
celles de l’axe somatotrope : GHRHGH-GHR-IGF-I-IGF-1R. L’effecteur final
de l’axe somatotrope qu’est l’IGF-I est
fortement régulé par la GH mais également par la nutrition. Les retards de
croissance de cause indéterminée sont
fréquents et peuvent débuter dès la
vie in utero. Au cours de ces dernières
années, des anomalies génétiques ont
été décrites pour des patients sans déficit en hormone de croissance mais dont
les taux d’IGF-I sont soit abaissés (ne
s’expliquant pas uniquement par une
insuffisance d’apports nutritionnels),
soit normaux ou élevés en faveur d’un
IGF-I bio-inactif ou d’une résistance à
l’IGF-I. Ces défauts moléculaires peuvent
se situer au niveau du récepteur de l’hormone de croissance (RGH) ou de sa voie
de signalisation (STAT5b, SHP-2) mais
peuvent également intéresser le gène
IGF1, celui de son récepteur IGF-1R ou
bien celui codant l’Acid-Labile-Subunit
(IGF-ALS). Ces anomalies moléculaires
ont des répercussions cliniques (en particulier concernant la croissance fœtale
et cérébrale, l’existence d’une surdité
ou d’un déficit immunitaire), et hormonales (taux circulants de GH, GHBP,
IGF-I, IGFBP-3 et ALS) qui peuvent être
proches mais qu’une analyse phénotypique fine, clinique et biologique,
permet de distinguer (Tableau 1).
L’identification de ces rares anomalies
moléculaires a permis de progresser dans
la compréhension du mécanisme moléculaire de la pathologie de la croissance
mais a également des conséquences en
terme de prise en charge thérapeutique
car ces différentes anomalies génétiques
ont des répercussions différentes sur la
sensibilité à la GH ou à l’IGF-I recombinants. A ce jour cependant, la majorité
des retards de croissance sans déficit en
hormone de croissance n’ont pas encore
d’anomalie moléculaire identifiée.
Contrôle de la sécrétion
en IGF-I et « hypothèses
somatomédines »
Le système des IGF (insulin-like
growth factor) comprend deux facteurs de
croissance (IGF-I et IGF-II), six protéines
de liaison (IGFBP) et deux récepteurs des
IGF. La transduction du signal d’IGF-I et
d’IGF-II se fait par le récepteur de type
1 (IGF-1R) qui est un récepteur tyrosine
kinase, de la même famille que le récepteur de l’insuline. Le récepteur des IGF
de type 2, IGF2R (ou récepteur cation
indépendant du Mannose 6 phosphate)
lie uniquement IGF-II et permet entre
autre la clairance d’IGF-II (Figure 1). Le
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Tableau 1. Caractéristiques cliniques, biochimiques et hormonales identifiées
en cas d’anomalies des gènes GHR, STAT5b, IGF1, IGF-ALS & IGF-1R.
Anomalies
GHR
Anomalies
STAT5b
IGF1
(délétion
des exons
3 & 4)
IGF1
mutation
ponctuelle V44M
(domaine A)
IGF1
mutation
ponctuelle
(domaine C)
Anomalies
IGF-ALS
Anomalies
IGF-1R
Poids de naissance
N ou NB
N ou NB
D
D
D
D
D ou NB
Taille de naissance
NB ou D
NB
D
D
D
D
D ou NB
NB
NB
D
D
D
?
D
D
D
D
D
D
D
D
parfois
?
Oui
Oui
Oui
Non
D le plus
souvent
Appétit dans l’enfance
N
N ou abaissé
N
?
abaissé
N
abaissé
Développement
psychomoteur
N
N
Retard
important
Retard
important
Retard
modéré
N
N ou retard
variable
Déficit immunitaire
Non
Le plus souvent
Non
Non
Non
Non
Non
Surdité
Non
Non
Oui
Oui
Non
Non
Non
augmenté
augmenté
augmenté
augmenté
NH
N
N ou
augmenté
Taux sériques de
GHBP
Abaissé ou
rarement N
N ou
augmenté
N
N
N
N
Taux sériques d’IGF-I
Très abaissé
Très abaissé
Non
détectable
Très
augmenté
Variables selon
les trousses de
dosage
Très
abaissé
Elevé ou N
Taux sériques
d’IGFBP-3
Très abaissé
Très abaissé
N
NH
N ou augmenté
Très abaissé
Elevé ou N
Taux sériques d’ALS
Très abaissé
Très abaissé
NH
NH
NH
Indétectable
ou bas
Elevé ou N
N
N
augmenté
augmenté
normale
Normale ou
augmenté
?
Non efficace
Non efficace
Non efficace
Non testé
Efficace à forte
dose
Efficacité
variable
Indiqué
?
Efficace
mais testé
tardivement
Non testé
En cours
d’évaluation
Non testé
Périmètre crânien de
naissance
Croissance post-natale
Microcéphalie
Taux sériques de GH
Taux sériques Insuline
Hypoglycémies
Traitement par GH
recombinant
Traitement par IGF-I
recombinant
Oui
N, signifie normal, NB signifie normal bas, NH signifie normal haut, D signifie déficit.
rôle du système des IGF dans le contrôle
de la croissance pré- et post-natal a été
largement démontré dans des modèles
murins (Figure 2) [1]. Ainsi, l’invalidation d’Igf1 ou d’Igf2 chez la souris induit
un retard de croissance fœtal (60 % du
poids normal). La particularité de ces
deux modèles est qu’en période postnatale, les souris Igf1 -/- aggravent leur
retard de croissance (30 % du poids
normal) alors que les souris Igf2 -/- ou
Igf2p-/+ conservent leur retard de croissance avec le même pourcentage (60 %
du poids normal des souris sauvages
adultes). Ces résultats montrent l’importance du rôle des deux IGFs au cours
de la vie fœtale et souligne le rôle de
l’IGF-I en période post-natale. Il faut
noter que Igf2 est soumis à l’empreinte
parentale et que seul l’allèle d’Igf2 d’origine paternelle est exprimé. A la différence de l’humain, l’expression d’Igf2
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en post-natal chez la souris est éteinte
dans tous les tissus sauf dans le cerveau.
L’invalidation du gène Igf-1r donne un
retard de croissance plus sévère (45 %
du poids normal) alors que l’invalidation du gène Igf-2r donne une croissance excessive secondaire à l’augmentation de la biodisponibilité d’IGF-II.
Les expériences de double invalidation
de gènes du système des IGF ont permis
entre autre de démontrer que le signal
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Défauts d’action de l’hormone de croissance : phénotypes cliniques, biologiques et moléculaires
Growth Hormone
+
IGF-I
IGFBP-1 to -6
1
2
+
+
4
5
6
3 ALS
IGF-II
IGF-I
IGF2R
M6PciR
IGF1R
Cellular actions
Figure 1. Représentation schématique des différents composants du système Insuline-like growth factor
(IGF).
Naissance
Post-natal
60%
60%
30%
30%
IGF1 -/-
100%
IGF2 p-
60%
60%
60%
Double invalidation
IGF1 -/-
45%
45%
IGF-1R -/IGF1 -/-
30%
30%
IGF2 pIGF-1R -/IGF2R m-
Létalité à la
naissance
45%
45%
IGF-1R -/-
30%
30%
IGF2 p-
130%
130%
Figure 2. Mise en évidence du rôle du système des IGF par des modèles d’invalidation des principaux
composants du système des IGF. Les gènes Igf2 et Igf-2r sont soumis à empreinte parentale.
d’IGF-I passe exclusivement via IGF-1R
alors que celui d’IGF-II passerait également (~15 %) par un autre récepteur
probablement l’isoforme A du récepteur
de l’insuline.
Les somatomédines (ancienne dénomination pour médiation de l’action de
l’hormone somatotrope) ou IGF sont
des polypeptides comportant respectivement 70 (IGF-I) et 67 (IGF-II) acides
aminés. Leur structure présente 45 %
d’homologie avec celle de l’insuline.
La production d’IGF-I est contrôlée en
période post-natale par l’hormone de
croissance (GH), mais aussi par la nutrition et l’insuline. La synthèse et la libé22
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ration de GH sont elles-mêmes contrôlées par le GHRH (stimulateur) et la
somatostatine (inhibiteur) hypothalamiques qui intègrent les informations
centrales et périphériques (glycémie,
amino-acidémie, sommeil, stress…).
La GH et l’IGF-I exercent un rétrocontrôle négatif au niveau hypothalamique. La GH est également stimulée
par la Ghréline produite par l’estomac
et par les stéroïdes sexuels, expliquant,
lors de la puberté le pic de sécrétion de
GH et d’IGF-I, contemporain de l’accélération de la vitesse de croissance [2, 3]
(Figure 3).
La quasi-totalité (99 %) des IGFs
circulants est liée aux IGFBP qui en
complexant les IGFs, en assurent le
stockage et le transport d’une part et,
d’autre part, modulent leurs effets au
niveau des tissus cibles [4]. La demi-vie
des IGFs dépend de la concentration en
IGFBP et de leur répartition en différents
complexes. L’IGFBP-3 est l’IGFBP majoritaire au niveau sanguin. L’IGF-I lié à
l’IGFBP-3 et à ALS constitue le grand
complexe de 150 kDa, forme majeure
de stockage des IGFs au niveau sanguin
(80 à 90 % des IGFs dont la demi-vie est
augmentée à environ 12-14h au lieu de
10 min pour l’IGF-I libre). Les IGFs liés
aux IGFBP sans l’ALS forment des petits
complexes de 40 kDa (10 à 20 % des
IGFs leur assurant une demi-vie de 30
min) [3] (Figure 4). L’IGF-I, durant la vie
post-natale, est principalement synthétisé par le foie qui assure la quasi totalité de la concentration sérique (action
endocrine). Il est aussi synthétisé au
niveau de nombreux tissus foetaux et
adultes pour agir localement (action
auto-paracrine). Durant la vie postnatale, l’IGF-I comme l’IGFBP-3 et l’ALS
sont dépendants de la GH). Les hypothèses concernant le rôle de l’IGF-I
sérique circulant (action endocrine)
sur la croissance ont évolué au cours du
temps. Il a d’abord été suggéré que les
effets de la GH sur la croissance postnatale étaient médiés principalement
par l’action de l’IGF-I hépatique. Puis il
a été montré que l’IGF-I est produit non
seulement par le foie mais également par
la plupart des tissus et que la GH intervenait non seulement sur la production
hépatique de l’IGF-I mais également sur
la production locale des autres tissus ;
les effets de la GH sur la croissance
post-natale ne dépendraient pas donc
uniquement de l’IGF-I d‘origine hépatique. Des études semblaient alors indiquer, du moins chez la souris, que l’IGFI hépatique n’était pas primordial pour
une croissance post-natale normale.
En effet, une souris transgénique ayant
une invalidation de l’Igf1 uniquement
au niveau hépatique [souris LID (Liver
Igf1 Deficiency)] présente une croissance
pratiquement normale ce qui remet en
cause le rôle quasi-exclusif de l’IGF-I
d’origine hépatique pour la croissance
post-natale [5]. Très récemment, des
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+
Stéroïdes
Sexuels
–
Hypothalamus
+
+
GHRH
–
SRIH
Ghreline
+
–
GH
Effets indirects de
la GH dépendant
d’IGF-I
Nutrition
IGFBP-3
IGF-ALS
Effets directs de la
GH indépendants
d’IGF-I
GHR
IGF-I
IGF-II
IGF-1R
IGF-2R
IGF-I
IGF-II
Tissus cibles
Figure 3. Représentation schématique de l’axe somatotrope et de ses principales régulations.
Paramètres de l’axe somatotrope
_
1) Rétrocontrôle négatif d’IGF-I
sur la sécrétion de GHRH/GH
2) IGF-I Libre a une très courte
demie-vie
GHRH
SRIF
+
GHBP
–
GH
+
secrétion
pulsatile
+
GH-R
dimère
IGF I
FOIE
BP1, BP2.....BP3
3) IGF-I mais également
IGFBP-3 et ALS sont
GH dépendants
Ghreline
+
ALS
Impossi
ble
d'a che
r
l'image.
Votre
ordinate
ur
manque
peut-
Impossi
ble
d'a
a che
h
r
l'image.
mag
ma
age.
age.
g
Votre
otre
re
re
ordinate
r inate
nate
urr
manque
peut-
IGF I
1%
1/2 vie: 10 ’
BP1 BP2 BP3
petit complexe
10% à 20%
’
1/2 vie: 30 ’
ALS + BP3 + IGF I
SANG
grand complexe
> 80%
1/2 vie: 12 à 15H
Figure 4. Composants du système IGF dépendants de la sécrétion en GH et complexe primaire, secondaire
et ternaire des IGFs.
Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Hors-série - Mai 2011 •
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travaux de la même équipe modulent
ces résultats, en effet une souris transgénique surexprimant Igf1 dans le foie
(ce qui se traduit par des taux sériques
élevés) mais sans expression d’Igf1
dans les autres tissus (transgénèse d’Igf1
dans le foie d’une souris Igf1-/-) présente
une croissance normale. Cependant si
en l’absence d’IGF-I tissulaire, l’IGF-I
endocrine est suffisant pour permettre
une croissance linéaire normale chez la
souris, il ne suffit pas pour le développement normal de certains organes tels
que les ovaires [6].
Détermination de
la concentration
plasmatique d’IGF-I dans
les retards de croissance
sans déficit en GH, le
concept de déficit primaire
en IGF-I existe-t-il ?
L’IGF-I plasmatique apparait être de
façon consensuelle un paramètre essentiel et bien meilleur que l’IGF-I libre,
l’IGFBP-3 ou l’ALS, pour le diagnostic, le
suivi et la prise en charge des désordres
de l’axe somatotrope.
Cependant malgré l’utilisation très
répandue de ce dosage, il existe encore
de nombreuses difficultés pour obtenir
des valeurs fiables. En effet il existe de
nombreuses variations de tout ordre qui
entourent sa détermination [7, 8].
Il existe tout d’abord de grandes
variations entre les résultats des différents dosages qu’ils soient « maison »
ou « kits » industriels. Ceci est du à la
conception même de chaque dosage :
RIA, IRMA ou ELISA, utilisant soit des
anticorps polyclonaux soit monoclonaux et surtout du au type d’extraction
des IGFBP pour éviter leurs interférences
dans la liaison des IGFs aux anticorps
(chromatographie d’exclusion en milieu
acide, précipitation acide-éthanol, ultrafiltration, blocage par IGF-II). Enfin si
les kits sont étalonnés avec le Standart
Internationnal IGF-I- WHO IRR 87/518,
sa pureté a été mise en question et la
calibration devrait être réalisée avec le
nouveau IRR (02/254).
D’autres différences ont été notées
en fonction de la manière de réaliser le
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Défauts d’action de l’hormone de croissance : phénotypes cliniques, biologiques et moléculaires
prélèvement et de le conserver. Il a été
montré des valeurs légèrement supérieures (10 %) quand il s’agissait de
sérum par rapport à du plasma sur EDTA.
Si l’IGF-I semble être relativement stable
lors de la congélation, il est conseillé de
ne pas dépasser 12 mois de stockage (à
moins de conserver à -80°C) et d’éviter
les congélations -décongélations successives.
Les autres contraintes proviennent
du fait que les concentrations d’IGF-I
varient en fonction de l’âge : peu élevées
lors des premières années de vie, elles
s’élèvent progressivement au cours de
l’enfance pour présenter un pic lors
de la puberté. Ce pic est plus précoce
d’un an chez la fille et légèrement supérieur à celui des garçons. Ceci nécessite
donc des références pour chaque type
de dosage en tenant compte de l’âge,
du sexe et du stade pubertaire permettant de pouvoir donner un résultat non
seulement en en ng/ml mais aussi en
SDS [7, 9-13].
Le problème spécifique des valeurs
d’IGF-I est qu’elles sont, pour un âge
donné, très variables d’un individu à un
autre avec des plages de valeurs très étendues. Ceci nécessite d’établir les valeurs
normales sur un très grand nombre d’enfants et de réaliser des références pour
des tranches d’âge très resserrées. Enfin
ces valeurs ne suivent pas une distribution gaussienne : les valeurs au-dessus
de la médiane s’étalent sur une gamme
beaucoup plus large que celles situées
en dessous de la médiane. Or les valeurs
sont habituellement malheureusement
exprimées en SDS sans tenir compte de
cette distribution distordue et donnent
ainsi des valeurs fausses en surestimant
les valeurs hautes et sous estimant fortement les valeurs basses. Ceci est donc
délétère pour le diagnostic des retards
de croissance, notamment pour ceux
qui sont susceptibles de bénéficier d’un
traitement par IGF-I biosynyhétique.
Pour y remédier il faudrait donc établir
les normes, comme l’a fait Brabant et
al [11] à l’aide d’un traitement mathématique des données ce qui n’est réalisable qu’avec un nombre considérable
de déterminations d’IGF-I couvrant les
différentes catégories d’âge. Des analyses
à grande échelle de ce type devraient
24
IGFNetchine.indd 24
être mises en place pour pouvoir, avec
un kit donné, rendre correctement la
valeur d’IGF-I en SDS permettant ainsi
de ne pas sous estimer les valeurs basses
ou de surestimer les valeurs hautes et
éviterait ainsi d’être délétère dans l’établissement du diagnostic des retards de
croissance, notamment pour ceux qui
sont susceptibles de bénéficier d’un traitement par IGF-I biosynyhétique ou de
pouvoir mieux adapter un traitement
GH afin de ne pas dépasser les seuils
consensuels de >+2 SDS .
Enfin les valeurs d’IGF-I doivent bien
sur être interprétées en fonction de la
situation physiopathologique de l’enfant et notamment de son état nutritionnel puisque l’on connait l’impact
négatif d’une dénutrition sur la biosynthèse hépatique d’IGF-I [14]. L’indice de
masse corporelle (IMC) doit être également pris en compte puisque les forts
IMC comme les faibles sont associés à
une forte diminution des valeurs d’IGFI. Des diminutions du taux d’IGF-I sont
également décrites lors de situations
inflammatoires du fait de l’impact des
cytokines sur la signalisation post GHR.
Des variations inter-ethniques ont
été décrites et doivent dans certains
conditions être prises en compte mais
surtout il important de savoir qu’il existe
des variations intra individu d’une
période à l’autre ayant été décrites allant
de 10 % jusqu’à 30 %.
Ce n’est qu’avec ces précautions que
le dosage d’IGF-I peut prendre toute sa
valeur diagnostique. Si dans les déficits en GH ou dans les anomalies de son
récepteur les concentrations d’IGF-I sont
d’une aide très précieuse, on manque
de données dans les déficits staturaux
sans déficit en GH. Il est indispensable
de mettre en place des études à grande
échelle pour étudier dans des populations de déficits staturaux sans déficit GH, les relations phénotype-génotype en y incluant les valeurs d’IGF-I
pour déterminer la fréquence d’éventuels déficits primaires sévères ou pas
en IGF-I. Pour l’instant, la fréquence de
ces anomalies semble peu importante,
mais les outils utilisés n’étaient peut être
pas suffisamment adaptés pour définir
cette fréquence. Les analyses de certains
cas ponctuels déjà publiés, montrent
bien l’intérêt à la fois d’utiliser des Kits
fiables d’IGF-I et d’y associer ensuite des
analyses d’IGFBP-3, d’ALS et de GHBP
pour aider à localiser le niveau de l’atteinte moléculaire qui n’est peut être pas
si rare que cela
Insensibilité à l’hormone
de croissance :
du phénotype au génotype Anomalies du récepteur
de l’hormone de croissance
En 1966, Laron et al [15] ont évoqué
pour la première fois le concept d’insensibilité à la GH (GHI) chez 3 enfants
présentant des hypoglycémies et des
signes cliniques de déficit en GH mais
associés à des taux anormalement élevés
de GH plasmatiques. Depuis, plus de 250
patients similaires ont été décrits dans
la littérature. Le gène du GHR s’étend
sur au moins 85 kb et contient 9 exons
codants. Chez l’homme, il est situé sur le
chromosome 5. La protéine correspondante de 620 acides aminés, membre
de la superfamille des récepteurs aux
cytokines, est composée de trois principaux domaines : un domaine extracellulaire (exons 2 à 7) capable de lier
la GH et contenant une région juxtamembranaire impliquée dans l’homodimérisation du GHR, un seul domaine
transmembranaire hydrophobe (exon
8) et un important domaine cytoplasmique (exons 9 et 10) impliqué dans
la transduction du signal. La liaison de
la GH induit la dimérisation du récepteur, qui se trouve à l’état basal prédimérisé et le rend fonctionnel. Cette liaison
permet l’activation et la phosphorylation du récepteur GHR et une cascade
de phosphorylations incluant notamment les protéines JAK2. L’une des cibles
majeures des protéines JAK est la famille
des facteurs de transcription STAT (signal
transducer and activator of transcription).
La voie des STAT (7 STAT identifiées,
STAT5a et STAT5b jouant un rôle majeur
dans cette signalisation) est considérée
comme la voie principale de signalisation médiant les effets sur la croissance
de la GH. En effet, les protéines STATs
sont des facteurs de transcription qui
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GH
GHR
Membrane cellulaire
SOCS
-
P
P
JAK2
Gab-1
SHP-2
Grb-2
P STAT5b
IRS-1,2
IGF-I
IGFBP-3
ALS
SOCS
Cascade
PI3K/ Akt
SOS-1
Ras
Cascade
MAPK
Figure 5. Représentation schématique du récepteur de l’hormone de croissance et de sa signalisation.
Après la liaison de la GH au GHR prédimérisé il y a induction de sa dimérisation puis phosphorylation de JAK2
puis celle de STAT5b qui ensuite se dimérise pour être transloqué dans le noyau et induire la transcription
d’IGF1 IGFBP-3, IGF-ALS mais aussi des SOCS (suppresor of cytokine signaling) avec le rétrocontrôle court
sur les phosphorylation du GHR et de JAK2. PTPN11 code pour SHP-2 (SH2 domain containing protein-tyrosine phosphatase 2) qui possède une activité de Tyrosine phosphatase. Dans le syndrome de Noonan, 50 %
des patients présentent des mutations activatrices de PTPN11.
régulent la transcription de nombreux
gènes dont l’IGF1 [16]. D’autres voies
secondaires de transduction du signal
du GHR, la voie des phosphoinositide-3
kinases (PI3K) et la voie des Ras/mitogen-activated protein kinases (Ras/MAPK)
(Figure 5).
L’analyse d’une partie de la séquence
peptidique de la protéine de liaison de
la GH (GH Binding Protein ou GHBP) a
permis de montrer que cette protéine
soluble dérive du domaine extracellulaire du GHR. Selon les espèces, la GHBP
est engendrée par protéolyse ou épissage alternatif du GHR [17]. En liant
30 à 50 % de la GH circulante, la GHBP
augmente modérément la demi-vie de
cette hormone.
Le récepteur de l’hormone de croissance est le premier membre de la superfamille des récepteurs aux cytokines à
avoir été impliqué dans une pathologie génétique. Il s’agit d’un syndrome
de résistance à l’hormone de croissance
(syndrome de Laron), maladie autosomique récessive rare caractérisée par
un nanisme sévère dont le phénotype
clinique est similaire à celui des déficits
profonds et isolés en GH. L’hormone de
croissance et son action par l’intermédiaire de son récepteur n’ayant pas un
rôle majeur pour la croissance fœtale et
le développement cérébral, les patients
ayant un défaut moléculaire du GHR
ont un poids de naissance normal, une
taille de naissance normale ou légèrement inférieure à la moyenne et un
périmètre crânien normal. Comme les
enfants ayant un déficit complet en
GH, ces patients sont exposés au risque
de présenter des hypoglycémies. Sur le
plan biologique, leurs taux sériques de
GH élevés contrastent avec des taux
d’IGF-I, d’IGFBP-3 et d’ALS effondrés
(Tableau 1). L’implication du gène du
récepteur de la GH dans ce syndrome a
tout d’abord été démontrée par analyse
de liaison génétique [18]. L’évaluation
de la GHBP plasmatique est un élément
important pour la classification des
retards de croissance avec GH élevée.
Les patients porteurs d’un syndrome
de Laron sont le plus souvent caractérisés par l’absence de détection de GHBP
plasmatique traduisant un défaut moléculaire du domaine extra-membranaire
du GHR [19]. Cependant, dans certains
types de mutations altérant la dimérisa-
Médecine Clinique endocrinologie & diabète • Hors-série - Mai 2011 •
IGFNetchine.indd 25
tion du GHR sans pour autant modifier
la liaison de la GH au GHR, la GHBP est
normale. Les défauts moléculaires mis
en évidence chez ces patients regroupent des délétions, des mutations nonsens, des mutations décalant le cadre de
lecture, des mutations d’épissage et de
nombreuses mutations faux-sens [20,
21]. En cas de mutation hétérozygote, il
n’existe habituellement pas de répercussion clinique importante. Cependant,
certaines mutations exercent un effet
dominant négatif et présentent ainsi
une expression phénotypique de résistance à l’hormone de croissance [22].
En cas de mutation du récepteur de
la GH, le traitement par la GH étant inefficace un traitement par IGF-I recombinant peut être proposé.
Anomalies de STAT5b
En 2003, le premier défaut moléculaire de STAT5b (mutation homozygote)
a été identifié chez une jeune fille de
16,5 ans, issue d’une union entre apparentés, présentant un retard statural
postnatal sévère (-7,5 SDS) et un tableau
biologique de résistance à la GH associé à un déficit immunitaire. Sept mutations homozygotes de STAT5b sont
maintenant décrites. Les patients avec
défaut moléculaire de STAT5b présentent des taux de GH élevés, une prolactine parfois élevée ; une GHBP normale
et des taux d’IGF-I, IGFBP-3 et d’ALS
abaissés n’augmentant pas après injection de GH. Le retard de croissance postnatal majeur contraste avec un poids de
naissance normal et une taille de naissance dans les limites de la normale. La
puberté peut être tardive. L’association
avec un déficit immunitaire est très
fréquente mais n’est pas systématique :
essentiellement pathologies respiratoires
chroniques, infections récidivantes
mais aussi arthrites juvéniles, diarrhées
chroniques, eczémas sévères, varicelle
hémorragique et herpès (Table1) ; pour
revue voir [21, 23].
Anomalies du gène PTPN11
Une diminution de la valeur sérique
d’IGF-I est souvent observée dans les
syndromes de Noonan [24]. Dans une
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Défauts d’action de l’hormone de croissance : phénotypes cliniques, biologiques et moléculaires
grande majorité des cas, une mutation activatrice de la phosphatase SHP2
(codée par PTPN11) inhiberait la cascade
de phosphorylation de la signalisation
de nombreux facteurs de croissance dont
celui du récepteur de la GH (Figure 5).
Anomalies du gène IGF
Trois anomalies moléculaires homozygotes du gène IGF1 (12q 22-24.1) sont
maintenant décrites (Table1) [25, 26].
Les deux premiers cas de déficit génétique en IGF-I sont secondaires soit à
une large délétion des exons 3 et 4 [27],
soit à une mutation homozygote (IGF-I
V44M) [28]. Dans ces deux cas, le retard
important de la croissance fœtale est
associé à un retard de croissance postnatal, un retard mental sévère, une
surdité de perception, un retard pubertaire et une adiposité marquée. Les taux
de GH sont élevés, l’IGF-I est indétectable [27] ou au contraire très augmenté
dans le cas de l’IGF-I bio-inactif [29] ;
dans ces deux cas, l’IGFBP-3, l’ALS et
l’IGF-II sont normaux ou augmentés
et les taux d’insuline sont également
élevés.
Nous avons identifié un nouveau
défaut moléculaire d’IGF1 chez un
patient issu d’une union entre apparentés, dont le retard de croissance intrautérin sévère associé à une microcéphalie s’aggrave pendant la période
post-natale. Son taux d’IGF-I varie
selon la trousse de dosage (et donc des
épitopes reconnus par les anticorps utilisés) d’une valeur effondrée à un taux
normal, voire élevé sous traitement GH.
Contrairement aux deux patients précédemment décrits avec un défaut moléculaire d’IGF1, ce patient n’a pas de surdité
et ne présente qu’un retard modéré des
acquisitions. Sa vitesse de croissance
s’accélère lorsqu’il est traité par GH à la
dose de 0,4 mg/kg/semaine mais stagne
lorsqu’il est traité à la dose de 0,2 mg/kg/
semaine. Le défaut moléculaire identifié
à l’état homozygote est une mutation
faux sens qui, après traduction, transforme une arginine en position 36 extrêmement conservée au cours de l’évolution en une glutamine dans le domaine
C (très antigénique) de la protéine IGF-I
mature. La protéine recombinante,
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produite dans un système baculovirus, présente une affinité normale pour
IGFBP-3. En revanche, l’affinité pour
le récepteur IGF-1R est modérément
diminuée (d’un facteur 2 environ), ce
qui se traduit par une diminution de
son activation (mesurée par phosphorylation d’IRS1). Il s’agit du premier
défaut partiel d’activité d’IGF-I décrit
chez l’homme [25]. Ceci laisse présager d’une plus grande fréquence d’anomalies modérées d’IGF-I dans la population de retard statural et nécessite une
analyse fine du phénotype clinique et
l’utilisation de différents kits de dosage
d’IGF-I associée aux dosages d’IGFBP-3
et d’ALS. Cette observation illustre le
rôle majeur d’IGF-I dans la croissance
cérébrale chez l’homme et laisse supposer que des défauts moléculaires entraînant une diminution même modeste de
l’activité d’IGF-I peuvent être à l’origine
d’anomalies phénotypiques marquées
de la croissance staturale et cérébrale.
Tout récemment, une mutation
de IGF1 a été identifiée au sein d’une
famille où les deux individus porteurs de
cette mutation uniquement à l’état hétérozygote ont un retard de croissance à
début intra-utérin pour l’un d’entre eux,
une microcéphalie et des taux abaissés
d’IGF-I. Ils ne présentent pas de surdité
et uniquement l’un d’entre eux à un
retard des acquisitions [30].
En fonction du type de défaut moléculaire d’IGF1 identifié, un traitement
par IGF-I recombinant ou bien un traitement par GH peut être proposé dans
des défauts partiels.
Anomalies de gène IGF-ALS
Une mutation homozygote du gène
l’IGF-ALS qui code pour l’ALS a été
décrite en 2004 pour un patient dont le
retard de croissance staturale post-natal
modéré était associé à un retard pubertaire. Les taux d’IGF-I et d’IGFBP-3 effondrés n’augmentant pas après injection
d’hormone de croissance, sont associés
à des taux d’ALS indétectables et donc
à l’absence de formation du complexe
ternaire. La taille finale était normale
[31]. Depuis, 21 patients porteurs de
mutations soit homozygotes, soit hétérozygotes composites d’IGF-ALS ont été
décrits (Tableau 1) [32, 33]. Le retard
pubertaire est très fréquent mais pas
constant. Le fait que, malgré des taux
circulants d’IGF-I effondrés, la croissance staturale soit quasiment normale
est en faveur d’un rôle important de
l’IGF-I tissulaire pour la croissance chez
l’homme comme cela avait été montré
dans les modèles murins.
Résistance à l’IGF-I
Les patients présentant une résistance à l’IGF-I ont un retard de croissance intra-utérin de sévérité variable
associé habituellement à des taux
sériques d’IGF-I élevés. Les autres signes
fréquents sont un déficit intellectuel
de degré variable, une microcéphalie
et une dysmorphie (racine et pointe du
nez larges, philtrum lisse, lèvre supérieure mince et lèvre inférieure proéminente, doigts courts, clinodactylie,
mamelons écartés et pectus excavatum).
La prévalence est inconnue. La résistance à IGF-I peut être secondaire à différentes anomalies génétiques : un chromosome 15 en anneau, des délétions
distales hétérozygotes 15q impliquant
le gène IGF-1R (15q26.3) ou des mutations du gène IGF-1R. Le déficit intellectuel est sévère chez les patients présentant un chromosome 15 en anneau.
Chez les patients présentant des délétions de 15q, le degré du déficit intellectuel dépend de la taille de la délétion et
des fonctions des autres gènes emportés par la délétion. Une insensibilité
partielle à IGF-I, due à une haplo insuffisance d’IGF-1R, a été rapportée chez
un patient présentant une petite délétion hétérozygote emportant une copie
du gène IGF-1R, un RCIU et un retard
de croissance post-natal persistant mais
répondant bien au traitement par GH
et présentant par ailleurs un développement intellectuel normal [34]. La même
équipe rapporte l’identification de délétions d’IGF-1R pour 2 % des patients
nés petits pour l’âge gestationnel [35].
A ce jour, des mutations d’IGF-1R ont
été identifiées chez neuf patients dont
le retard variable de croissance fœtale
et post-natale peut s’associer à un déficit intellectuel et une microcéphalie de
sévérité variable sans surdité associée.
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Pour tous ces patients, sauf un, les mutations sont hétérozygotes et transmises
selon un mode autosomique dominant
[36]. Le diagnostic de résistance à l’IGFI repose sur le caryotype qui permet de
détecter un chromosome 15 en anneau,
de petites délétions impliquant IGF-1R
et sur l’étude des 21 exons du gène pour
la recherche de mutations. Le diagnostic différentiel doit inclure un IGF-I bioinactif. Des taux élevés d’IGF-I orienteront le diagnostic mais il faut noter que
les taux sériques d’IGF-I peuvent varier
dans le temps, pour un même patient,
pouvant même être diminués en cas
de malnutrition. Le traitement par GH
peut permettre une accélération de la
vitesse de croissance pour certains de ces
patients mais peut également être sans
aucune efficacité.
Conclusion
Un certain nombre de défauts moléculaires du gène codant le récepteur de
l’hormone de croissance, sa signalisation
(STAT5b) ou des gènes IGF1, IGF-ALS ou
IGF-1R sont maintenant décrits. Ces
données ont permis de progresser dans
la compréhension de la pathologie du
contrôle de la croissance mais ont également des conséquences en terme de
prise en charge thérapeutique car ces
différentes anomalies génétiques ont des
répercussions différentes sur la sensibilité à la GH ou à l’IGF-I recombinants.
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