Prise en charge du mésothéliome pleural malin en 2013

Prise en charge du mésothéliome pleural malin en 2013.
J. Margery*,**, ***
* Service de Pneumologie, HIA Percy (Clamart)
** Département de Médecine, Gustave-Roussy (Villejuif)
*** Ecole du Val de Grâce (Paris)
Résumé
Le mésothéliome malin pleural (MPM) est une tumeur rare et agressive, souvent consécutive
à une exposition professionnelle à l’amiante. La symptomatologie clinique et radiologique est
aspécifique. Le diagnostic est apporté par l’histologie à partir de biopsies pleurales obtenues
par thoracoscopie. L’irradiation des orifices chirurgicaux diagnostiques est validée par les
recommandations francophones. La chirurgie par pleuropneumonectomie élargie ou par
pleurectomie/décortication n’est pas recommandée en dehors d’un essai clinique. La
chimiothérapie par la combinaison pemetrexed-cisplatine est le traitement de référence du
MPM. Le bevacizumab est évalué dans l’essai de phase III MAPS qui doit se terminer fin
2013.
Mots clés : mésothéliome – plèvre – amiante – diagnostic – traitement
1
Si des sujets sont exposés à l’amiante pendant plusieurs décennies, notamment dans des
ambiances professionnelles confinées, ils sont susceptibles de développer des pathologies le
plus souvent bénignes (et alors essentiellement pleurales), mais aussi des cancers laryngés,
bronchiques et des mésothéliomes pleuraux malins (MPM) [1].
Le MPM est un cancer qui affecte les surfaces mésothéliales de la cavité pleurale, d’autres
séreuses comme le péritoine, le péricarde et exceptionnellement la vaginale testiculaire
pouvant être également touchées. L’entrée dans la maladie est souvent douloureusement
vécue par le patient et ses proches car le MPM a la réputation d’obérer la qualité et la quantité
de vie, alors que l’âge de la retraite est à peine atteint. Classiquement, il s’agit d’un homme
entre 65 et 75 ans qui présente une altération de l’état général, volontiers inflammatoire et
aggravée par deux maître-symptômes que sont la dyspnée et la douleur thoracique [2]. La
mauvaise réputation du MPM est étayée par les données de la littérature qui montrent des
survies médianes dépassant rarement 12 mois. Même si le MPM ne répond pas exactement
aux critères qualifiant une tumeur rare du fait d’une incidence estimée d’environ 850
nouveaux cas annuels en France, de récentes tendances épidémiologiques alarmistes [3]
renforcent un sentiment d’injustice sociale qui pèse dans l’ambiance du diagnostic initial.
Rare et constamment fatal, le MPM a été longtemps considéré par les malades et les soignants
comme une tumeur sans perspective thérapeutique. Au-delà de cette présentation caricaturale
trop souvent encore présente, de nombreuses questions restent en suspend auxquelles notre
exposé tentera de répondre.
EPIDEMIOLOGIE – DIAGNOSTIC – PRONOSTIC
Au plan épidémiologique, les données françaises datant du début des années 2000 ont mis en
évidence un accroissement de l’incidence de +25% tous les 3 ans chez les hommes [4]. Ces
chiffres sont à mettre en miroir avec les prévisions internationales qui arguaient d’une
2
épidémiologie accélérée avec un pic de mortalité de 25000 décès attribuables entre 2020 et
2030 [3]. Il est désormais avéré que le pic d’incidence est derrière nous, au moins chez les
sujets masculins, comme en témoigne les données émanant du réseau de surveillance français
[5]. Il ne s’agit cependant que d’estimations, le réseau ne couvrant que la moitié du territoire
national. C’est tout l’intérêt de la procédure de déclaration officielle mise en place depuis
janvier 2012, dont la mise en œuvre devrait permettre de disposer d’une incidence réelle et
non plus estimée du MPM en France.
Au plan diagnostique, le MPM souffre d’une présentation clinique aspécifique qui explique
des délais de certification parfois de plusieurs mois du fait des nombreux diagnostics
alternatifs évoqués devant une pleurésie. Cependant, dès lors qu’une enquête même sommaire
retrouve une exposition professionnelle à l’amiante (métiers du bâtiments, travaux publics,
construction et entretien d’aéronefs et de bateaux,…), la probabilité de mettre à jour un MPM
devant une pleurésie exsudative passe de 1 pour 1 million à 100 pour 1 million. Il est alors
possible d’orienter efficacement la prise en charge diagnostique, d’emblée vers la chirurgie :
thoracoscopie en cas de pleurésie, ou biopsie par minithoracotomie si possible orientée par
une TEP-FDG dans les rares formes de pachypleurite sans composante liquidienne [6,7]. Ces
procédures chirurgicales permettent la réalisation de prélèvements de taille suffisante et
nécessaire à l’obtention d’un diagnostic histologique de qualité. La certification
anatomopathologique du MPM est rendue difficile par le polymorphisme histologique de cette
tumeur et les nombreux diagnostics différentiels des 3 principaux variants du MPM (2/3 de
formes épithélioïdes à côté des formes sarcomatoïdes et biphasiques). La mise en œuvre
systématique d’un panel de marqueurs immunohistochimiques a notablement renforcé le
diagnostic positif du MPM [6,7]. Pour l’heure, les marqueurs sériques ou pleuraux comme la
mésothéline ne rivalisent pas avec l’histologie qui reste la référence [8]. Pourrait-on espérer
un diagnostic plus précoce ? L’identification croissante des mécanismes moléculaires
3
impliqués dans la cancérogénèse pleurale est particulièrement prometteuse dans ce contexte.
Depuis une dizaine d’années, on a bien reconnu la grande fréquence et la précocité des
anomalies du gène de la NF2 (gène de la neurofibromatose de type 2, encore appelé merline),
notamment du fait de délétions sur le chromosome 22 qui mettent à mal les phénomènes
stabilisateurs des revêtements épithéliaux que sont la polarité et l’adhésion intercellulaire [9].
D’autres anomalies moléculaires ont également été mises en évidence : altérations sur le gène
des tumeurs p16 [10], responsables de blocage du cycle cellulaire au niveau de la transition
phase G - phase S, inactivations de l’antioncogène RASSF1 au pouvoir pro-apoptotique [11],
dysrégulations des gènes Wnt [12]. Plus récemment, ont été reconnues des mutations de c-met
dans 16% des MPM [13], et surtout de BAP1 (BRCA1 associated protein) dans 23% des
MPM [14]. BAP-1 est un gène suppresseur de tumeur porté en général par des anomalies
somatiques impliquant le locus 3p21.1. Cependant, les anomalies de BAP-1 peuvent aussi
parfois résulter de mutations germinales qui ont alors la potentialité d’être transmises
héréditairement d’une génération à une autre, comme l’illustre l’identification des cas
familiaux de MPM [15]. Ce phénomène pourrait être impliqué dans la sur-mortalité observée
en Cappadoce, région marquée par une exposition naturelle environnementale à l’érionite
inductrice de MPM. Les mutations germinales de BAP-1 qui définissent un nouveau
syndrome de susceptibilité aux tumeurs associant mélanome uvéal et MPM, pourraient
permettre dans le futur un dépistage du MPM au sein de populations exposées et ainsi faciliter
un diagnostic plus précoce qu’il ne l’est actuellement.
Concernant la survie, les données historiques arguent d’un pronostic péjoratif de moins de 12
mois. L’analyse rétrospective du registre international de l’IASCLC montre bien une survie à
5 ans de 6%, assez proche de celle du cancer bronchique non à petites cellules métastatique,
pourtant souvent jugé moins démotivant en pratique clinique [16]. La prise en charge du
MPM bénéficie également de l’accès récent à des molécules potentiellement efficaces comme
4
les associations de chimiothérapie à base de pemetrexed [17]. Parfois même, il est possible
d’observer de longues survies largement supérieures à 3 ans, dont on sait qu’elles sont
indépendantes de la stratégie thérapeutique, mais qu’elles dépendent de facteurs pronostiques
favorables validés prospectivement [18] : un bon état général, le sexe féminin, l’absence de
perturbations de l’hémogramme, une histologie épithélioïde, un stade précoce (avec les
réserves apportées à la stadification TNM du MPM qui repose essentiellement sur des
données uniquement accessibles par la chirurgie). L’évaluation métabolique par TEP-FDG, si
elle reste encore controversée dans le MPM, pourrait néanmoins s’avérer un outil également
discriminatif au plan pronostique [19]. Là encore, la biologie moléculaire pourrait apporter
des éléments extrêmement intéressants, notamment les anomalies de c-met récemment
identifiées dans 16% des MPM. C-met est une portion extra membranaire du site tyrosinekinase pour l’Hepatocyte Growth Factor (HGF), impliqué dans de nombreux processus
carcinogènes et qui par ailleurs a aussi des liens avec NF2. Depuis son site d’implantation
membranaire, c-met a une capacité de translocation cytoplasmique puis intranucléaire, sous sa
forme originelle mais surtout sous une forme phosphorylée (phospho c-met). Phospho c-met
peut ainsi être retrouvé dans 80% des cas en position intranucléaire et constitue alors un
facteur pronostique clairement défavorable [15].
TRAITEMENT
A l’instar du reste de la cancérologie, la prise en charge du MPM est multimodale associant
radiothérapie, chirurgie et chimiothérapie. Mais il ne faut pas alors occulter des aspects
médico-sociaux plus spécifiques dans une pathologie ouvrant une reconnaissance
professionnelle chez 80% des hommes et 40% des femmes, mais disposant également d’une
seconde voie d’indemnisation (hors maladie professionnelle, mais non exclusive de cette
dernière) sous l’égide du Fond d’Indemnisation des Victimes de l’Amiante (FIVA). Le
5
contrôle des symptômes reste légitimement prioritaire pour ces malades pour l’heure sans
aucune perspective curative : dyspnée (symphyse pleurale), douleur, contexte anxio-dépressif.
Concernant la radiothérapie, la réalisation d’une irradiation précoce au niveau des orifices
chirurgicaux diagnostiques permet de réduire le risque d’un ensemencement secondaire des
trajets de biopsies et de drainage [20]. Il s’agit d’une procédure qui mérite d’être anticipée dès
que le diagnostic de MPM est évoqué car elle d’autant plus efficace qu’elle est précoce : au
mieux dans les 21 jours, au maximum dans les 2 premiers mois qui suivent la chirurgie
diagnostic. Le bénéfice de cette irradiation prophylactique par 3 fractions consécutives
d’électrons de 7 Gy ne fait pas l’objet d’un consensus international [7], mais reste validé au
plan national [6] car sa mise en œuvre depuis 2 décennies a clairement amélioré la qualité de
la vie des malades.
Concernant la chimiothérapie dans MPM, la mise à disposition du pemetrexed a
profondément modifié l’approche jusque là assez nihiliste de la communauté scientifique.
Depuis 2003, l’association cisplatine-pemetrexed est le standard en matière de chimiothérapie
dans le MPM car cette combinaison a prouvé qu’elle optimise la qualité de la vie mais
également qu’elle améliore modestement mais significativement la survie [21]. Il reste
cependant en 2013 encore beaucoup de questions en suspend. Le remplacement du cisplatine
par du carboplatine est bien souvent envisagé et réalisé en pratique clinique, mais reste étayé
par de maigres données de la littérature actuellement limitée à une seule publication [22].
L’utilisation d’une monothérapie par pemetrexed peut parfois être envisagée, notamment chez
des sujets âgés et fragiles, mais doit reposer sur un avis d’experts faute de bibliographie dans
une situation hors du champ de l’AMM. Comme dans le cancer bronchique, l’efficacité du
pemetrexed reste encore mal expliquée même si de nombreux travaux ont impliqué certaines
voies enzymatiques prioritaires comme celle de la Thymidilate Synthétase ou plus récemment
de ces variants polyglutamés. La perspective d’une stratégie de maintenance par pemetrexed
6
n’est pour l’heure pas validée dans le MPM ; une seule étude dans la littérature [23] en
confirme la faisabilité mais un essai de plus grande est nécessaire pour répondre à cette
question. Faute de nouvelles molécules de chimiothérapie, de nombreux travaux
expérimentaux ont prospecté le champ des thérapies moléculaires, notamment les agents antiangiogéniques [24]. Dans ce domaine, la recherche clinique française est en pointe avec
l’essai de phase II-III MAPS dont le recrutement attendu de 445 patients pourrait se terminer
fin 2013. Le traitement de la rechute après une première ligne à base de pemetrexed ne fait
l’objet d’aucune recommandation officielle, alors même qu’il s’agit d’un contexte fréquent,
légitimement interrogateur chez des sujets qui peuvent conserver un état général adéquat avec
d’autres propositions thérapeutiques [25]. La proposition de retraiter par pemetrexed un
patient préalablement répondeur à cette chimiothérapie est cependant régulièrement reprise en
RCP car légitimée par une abondante littérature [26]. Des molécules alternatives sont
envisageables en situation de seconde ligne comme la gemcitabine, la vinorelbine ou la
combinaison doxorubicine-valproate [27]. D’autres perspectives sont encore explorées dans le
champ des thérapies moléculaires mais pour l’heure sans franc succès.
Concernant la chirurgie dans le MPM, seules les procédures à visée diagnostique comme la
thoracoscopie sont parfaitement validées. Les approches en intention curative sont en
revanche plus discutées. La pleuropneumonectomie élargie (PPE) a trouvé un engouement
initialement promu par les équipes nord-américaines, puis diffusant secondairement sur
l’ensemble de la planète, permettant alors de disposer d’une méta-analyse sur 2155 patients
qui montre une survie à 1 an très encourageante de 57% [28]. La perspective de tels résultats a
favorisé l’émergence d’un concept de traitement multimodal dont la forme la plus classique
associe une chimiothérapie d’induction, puis une PPE suivie d’une radiothérapie de cloture du
champ opératoire. Malgré un engouement affiché pour la chirurgie du MPM, plusieurs
travaux sont venus nuancer cet optimisme parfois peu fondé sur la pratique des opérateurs
7
interrogés [29], comme l’essai européen de faisabilité [30]. Un seul essai randomisé de
faisabilité a évalué l’intérêt d’un traitement multimodal centré sur la PPE versus une
chimiothérapie seule [31]. Cet essai a conclu en l’inutilité de la PPE au vu d’une morbimortalité supérieure dans le bras chirurgical visant à validé la faisabilité, mais il n’a pas réussi
à formellement tranché le débat sur la place à réserver à ce type de chirurgie dans le MPM du
fait de nombreuses critiques méthodologiques. D’autres signaux dans la littérature (non
randomisés) mettaient à mal le concept de la chirurgie maximaliste de type PPE, en attribuant
à la pleurectomie/décortication (P/D) pourtant incomplète au plan carcinologique, un bénéfice
en termes de survie au moins équivalent à la PPE [32] voire supérieur à la PPE [33]. Voilà qui
ouvre la voie d’une recherche clinique structurée centrée sur la P/D associée notamment à la
photochimiothérapie dynamique intrapleurale [34]. Cette approche novatrice pourrait se
concrétiser en France par l’ouverture d’un essai randomisant chimiothérapie versus P/D et
PDT intrapleurale dans le cadre d’un PHRC.
CONCLUSION
La prise en charge du MPM doit répondre aux exigences attendues par les patients qui se
savent peu nombreux et sans perspectives curatives en 2013. Des recommandations
francophones et européennes sont disponibles et permettent de guider tout praticien. La
qualité des soins actuellement offerts en France bénéficie déjà des efforts d’une recherche
clinique et fondamentale particulièrement active dans notre territoire, mais sera encore
optimisée avec le déploiement prochainement complet du réseau MESOCLIN, projet validé
par l’INCa dans le cadre de la prise en charge des tumeurs rares.
8
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