Les méningo-encéphalites du sujet âgé

Méningoencéphalites du sujet âgé
Bruno Hoen
Université de Franche-Comté – CHU de Besançon
Le syndrome de méningoencéphalite présumée infectieuse


Syndrome infectieux
Atteinte encéphalitique
– Troubles de la conscience
 troubles
du comportement
 de l'obnubilation au coma profond
– Crises convulsives
– Signes neurologiques focalisés
 déficit
moteur et/ou sensitif
 mouvements anormaux

Atteinte méningée
– syndrome méningé inconstant
– méningite (> 5 cellules/mm3)
Des troubles de la conscience
en contexte fébrile ne suffisent
pas à porter un diagnostic de
méningoencéphalite
Matériel et méthode
• Etude multicentrique prospective des cas incidents
d’encéphalite infectieuse aiguë en France métropolitaine en
2007
• Définition de cas :
– Patient âgé de 28 jours ou plus, hospitalisé en métropole France en
2007
– Durée d’hospitalisation ≥ 5 jours pour les patients survivants
– Au moins une anomalie du LCR (≥ 4 GB/ml ou ≥0,4 g/l proteines)
– Fièvre ≥ 38°C
– Troubles prolongés de la conscience ou convulsions ou DTS ou signes
neurologiques focalisés
• Critères d’exclusion :
– VIH +,
– Meningite sans encéphalite
– Abcès cérébral, maladies à prions
– Pathologies non infectieuses du SNC
– Hospitalisation <5j et survie
• Recueil de données :
– Données démographiques
– Données cliniques à l’admission, après 4 et 7 jours
d’hospitalisation et à la sortie
– Résultats des examens complémentaires
• CNIL, CPP, Min recherche (biothèque)
Caractéristiques démographiques
• 253 patients analysés
• 61% étaient des hommes (sex ratio H/F =1,6)
• Age médian 55 ans [1 mois – 89 ans]
26 patients (10%) étaient des enfants
• 13 (5%) résidaient hors de France
Exploration étiologique
• Diagnostic
étiologique pour 131 patients (52%)
• Virus : n = 90
• Bactéries : n = 40
• Champignons : n = 1
• Aucune co-infection mise en évidence
•Résultat sérologique positif jugé non spécifique ou
non significatif pour 19 patients, considérés
comme « sans étiologie »
Distribution des étiologies infectieuses
HSV
22%
sans étiologie
48%
VZV
8%
M. tuberculosis
8%
Cryptococcus
neoformans
0%
Autres bacteries
Autres virus
3%
6%
L.
monocytogenes
5%
Diagnostic
Nb de
cas (%)
Nb cas
confirmés
Nb Cases
probables
Nb cas
possibles
HSV
55 (42)
55
0
0
VZV
20 (15.2)
16
0
4
M. tuberculosis
20 (15.2)
13
3
4
L. monocytogenes
13 (10)
11
1
1
Cytomegalovirus
3 (2.3)
2
0
1
Epstein Barr virus
3 (2.3)
1
2
0
Tick-borne encephalitis
3 (2.3)
0
1
2
Enterovirus
2 (1.5)
0
2
0
Toscana virus
2 (1.5)
1
1
0
Lyme disease
2 (1.5)
1
1
0
Mycoplasma pneumoniae
2 (1.5)
0
2
0
Rickettsia conorii
1 (0.8)
0
1
0
Francisella tularensis
1 (0.8)
0
1
0
Legionella pneumophila
1 (0.8)
0
1
0
Influenza A
1 (0.8)
0
1
0
West Nile virus
1 (0.8)
0
1
0
Cryptococcus neoformans
1 (0.8)
1
0
0
Caractéristiques cliniques
• 77 patients (30%) avaient au moins une
comorbidité
– 14 (6%) cancer
– 15 (6%) insuffisance cardiaque congestive
– 12 (5%) corticostéroides
• Durée médiane d’hospitalisation 21 jours [2- 284]
• 118 (47%) patients sont admis en réanimation
– 73 (29%) ventilation mécanique
– 27 (11%) coma
• Signes cliniques
– Altération conscience ou des fonction cognitives pour 243 patients
(96%)
– Signes neurologiques focaux pour 113 patients (45%)
– Convulsions chez 74 (29%)
• Sortie d’hospitalisation (n= 223 survivants)
– 137 (61%) à domicile
– 63 (28%) en établissement de convalescence
– 8 (3.5%) en long séjour
– 9 (4%) transférés vers leur pays de résidence
– 6 (3%) vers domicile d’un parent ou maison de retraite
•
Examen à la sortie
– 140 (62%) signes neurologiques
– 22 (10%) signes “psychiatriques”
Facteurs de risques de décès, analyse multivariée, cas
d’encéphalites, France 2007 (n=248)
Variable
% chez
survivants
% chez
décédés
OR [IC 95]
p
Cancer
4%
23%
19.8 [3.3 – 119.1]
0.001
Traitement immunosuppresseurs
2%
8%
21 [1.3 – 339.0]
0.03
% temps d’hospitalisation sous
ventilation mécanique
-
-
114.8 [8.0 – 1647.6]
<10-3
Coma 5 jours après admission
3%
38%
12.5 [2.8 – 55.3]
0.001
Sepsis 5 jours après admission
0.5%
15%
111.5 [5.1 – 1245.4]
0.002
Étiologie de l’encéphalite
• HSV
• VZV
• M. tuberculosis
• L. monocytogenes
• autres agents infectieux identifiés
• pas d’étiologie
23%
6%
6%
3%
9%
51%
12%
12%
23%
23%
8%
23%
REF
15.8 [1.7 – 149.3]
12.9 [1.7 – 99.8]
18.6 [1.9 – 182.0]
2.5 [0.22 – 29.0]
0.26 [0.0 – 2.5]
REF
0.02
0.02
0.01
0.45
0.24
3-year outcome by causative agent
70
Favorable outcome
60
60
Poor outcome
50
40
30
20
25
25
18
16
8
7
10
7
7
3
0
HSV
VZV
TUB
Other
aetiologies
*
No identified
aetiology
monocytogenes (n=4), TBEV (n=3), M. pneumoniae (n=2), EBV (n=2), CMV (n=2), Enterovirus
* L.
(n=2), L. pneumophila (n=1), Influenza A (n=1), B. burgdoferri (n=1), R. coronii (n=1), F. tularensis
(n=1), C. neoformans (n=1), Toscana virus (n=1)
Factors associated with poor 3-year
outcome (adult patients, final model)
Variable
Multivariate OR
[95% CI]
p-value
Comorbidities
4.1 [1.4 – 12.0]
0.01
Mean age in years (range), OR for a 5-year increase
1.2 [1.0 – 1.4]
0.01
Risk-factors
Protective factors
Level of education
- no education
- Less than 6 years (stopped before high school)
- 6 to 9 years (High School)
- 10 to 13 years (College)
- More than 13 (University)
Aetiology
- Herpes Simplex Virus
- Varicella Zoster Virus
- M. tuberculosis
- Others causative agents
- Unknown aetiology
0.02
REF
0.25 [0.05 – 1.40]
0.70 [0.12 – 4.06]
0.09 [0.01 – 0.70]
0.16 [0.02 – 1.00]
0.11
0.69
0.02
0.05
0.05
REF
0.54 [0.09 – 3.23]
0.17 [0.03 – 0.92]
0.12 [0.02– 0.62]
0.3 [0.11 – 0.87]
0.50
0.04
0.01
0.03
Comparaison aux autres études
• Glaser CA, CID 2003 : étude prospective en
Californie 98-00, plateau technique spécifique
• Glaser CA, CID 2006 : les mêmes + les années
suivantes (2001-05)
• Granerod J, Crowcroft N. et Health Protection
Agency, ICAAC 2009 : étude prospective, UK,
24 CH en Angleterre et Pays de Galles, 20072008.
Limites de la comparaison
• Définitions de cas
– France 07 : Fièvre et 1 anomalie du LCR et (troubles de
conscience prolongés ou déficit central ou crises convulsives ou
DTS), et 5 jours d’hospitalisation et VIH– Glaser 98-2005 : fièvre facultative, anomalie IRM ou EEG,
hospitalisations courtes incluses, immunocompétents seulement
– Granerod 2007/8 : étude très proche mais pas limitée aux
origines infectieuses !
• Comparabilité des populations
• Comparabilité des systèmes hospitaliers
• Faible nombre de cas pédiatriques inclus en France
Californie 98-05 (Glaser, CID 2006)
HSV
4%
EnteroV
5%
VZV
2%
virus respiratoires
2%
West Nile
1%
M. pneumoniae
7%
CJD
1%
BK
1%
EBV
1%
autres
2%
Streptocoques/
Staphylocoques
1%
HSV
22%
France 2007
inconnu
48%
VZV
8%
BK
8%
Bartonella
1%
Listeria
5%
parasite
0%
sans étiologie
69%
Adenovirus
1%
VIH aigu
0,5%
PESS
0,5%
Chlamydia
1%
VHC
1%
infections
parasitaires
1%
autres virus
6%
autres bacteries
3%
Age des patients
(n = 1570)
Médiane 23 ans
Extrêmes 0–92
Californie 98-05 (Glaser, CID 2006)
Clinical Infectious Diseases 2006; 43:1565–77
Californie 98-05 (Glaser, CID 2006)
• Proportion plus importante de Listeria en France
/Californie malgré une incidence globale comparable
• Proportion moins importante des Enterovirus et
Mycoplasma
• « Some patients were found to have infectious meningitis
rather than encephalitis »
• Mise en évidence en Californie d’infections non retenues
dans notre étude : CJD, PESS, Staph, Strepto, VIH
UK 2007/2008 :
étiologies infectieuses
parasitaire
1%
Co-infections
2%
HSV
22%
HSV
22%
Inconnu
49%
France 2007
inconnu
48%
VZV
8%
BK
8%
VZV
6%
Listeria
5%
parasite
0%
autres virus
6%
autres bacteries
3%
BK
6%
Listeria
1%
UK 2007/2008
Autres virus
6%
Autres bactéries
7%
Age des patients
Médiane 30 ans
Extrêmes 0–87
UK 2007/2008 : âge et étiologies infectieuses
Granerod, Lancet Infect Dis 2010;10: 835–44
UK 2007/2008
Toutes étiologies
parasitaire
0%
Co-infections
1%
non infectieux
17%
HSV
20%
VZV
5%
BK
5%
Listeria
0%
Inconnu
42%
Autres bactéries
5%
Autres virus
5%
Herpes simplex encephalitis
• Major improvement of outcome thanks to
ACV: CFR 70%  15-20 %
• Still high frequency of sequelae
– 30% death or severe disability
– 14% full recovery
• Long lasting sequelae but improvement
reported several years after the initial episode
Herpes simplex encephalitis
• Sequelae related to necrosis in frontotemporal lobes
– Memory : anterograde, retrograde, semantic
– Psychiatric symptoms : affective disorders,
personality changes, anxiety/depression,
Kluver-Bucy syndrome
– Executive dysfunctions
– Cognitive decline
VZV encephalitis
• Limited available data
• Encephalitis vs vasculitis
• CFR up to 15%, 25% if large vessel
vasculopathy
• Short term sequelae ≈ 30%
– decreased performances on IQ scales,
– mild behavioral disorders
– mild memory impairment, slowness
– seizures 10-20% after chickenpox encephalitis
VZV encephalitis
• Long term outcome : improvement
– Sweden : 12/50 after 12 months
– Germany : 4/8 after 31 months
– France: 8/15 after 3 years
• Available data demonstrate better
outcomes than HSE
Flaviviruses
• West Nile / Tick-Borne Encephalitis/ Japanese
Encephalitis
• Tropism for thalamus, basal ganglia, brainstem
 common acute symptoms and sequelae
• Most studies enrolled encephalitis,
encephalomyelitis, meningitis, non neuroinvasive
infections
West Nile
• CFR 12-24% but delayed excess mortality
• Subjective complaints
– Fatigue, weakness and depression
– Memory impairment (up to 42%)
– Concentration/attention disorders
• Decreased QoL : physical, social
functionning, emotional components
West Nile
• Frequent but mild cognitive impairment
– 56% of WNND 1 year after discharge
– Psychomotor speed, executive functions,
attention
• Same subjective complaints in WNND and
WNF patients
• Neurological sequelae
– Parkinsonism, tremors 20%
– Spinal nerves paralysis may persist
Tick-borne Encephalitis
• CFR ≈ 1% in Europe
• Cognitive complaint similar to WNV
• Neurological sequelae
• Spinal paralysis/paresis 2-50%
• Cranial nerves paralysis 10%
• Dizziness, tremors
Tick-borne encephalitis
• Post encephalitic syndrome in 10 to 50%
of patients after 12 months
• Cognitive/psychiatric disorders
• Spinal nerves paresis
• Dizziness
• Decreased qol 30%
• Re-hospitalization 6%
• Better outcome in children than adults
Japanese encephalitis
• CFR : 20 to 40 %
• Long-term sequelae 50-70%
• Neurological sequelae
– Seizures
– Motor deficit: quadri/hemiparesis, monoplagia
– Cerebellar symptoms
– Tremors
– Dysarthria
Japanese encephalitis
• Psychiatric sequelae
– Psychosis/sub-cortical dementia
• Restlessness, anger
• Emotional instability
• Social withdrawal
• Cognitive impairment :
• IQ scales (28%), MMSE (13/16)
• Possible long-term improvement but
frequent persistent physical disability
Encéphalites avec anticorps
anti récepteurs NMDA
T. De Broucker, Med Mal Infect 2010; 40: 1-5
The Frequency of Autoimmune
N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis
Surpasses That of Individual Viral Etiologies in
Young Individuals Enrolled in the CEP
MS Gable, Clin Infect Dis 2012;54:899–904
Contexte
• Au départ: encéphalites
paranéoplasiques (Tératomes de
l’ovaire)
• Actuellement: encéphalites autoimmunes
• Encéphalites limbiques
Atteinte limbique: clinique
• Troubles mnésiques
• Troubles comportementaux et
émotionnels (agressivité, peur, apathie,
anxiété, etc..)
• Troubles végétatifs (Thermorégulation,
ventilation, hyperhidrose, TA)
• Troubles du sommeil
• Crises épileptiques et mouvements
anormaux
Physiopathologie
• Anticorps dirigés contre le segment
extracellulaire de la sous-unité RN1 du
récepteur N Méthyl D Aspartate du
glutamate.
• Récepteur fondamental dans le
processus mnésique, très concentré
dans les zones très denses en réseaux
neuronaux
• La cible de ces AC est membranaire,
avec réversibilité en cas d’éradication
Epidémiologie
Caractéristiques démographiques des
patients de moins de 30 ans inclus dans
le CEP entre 09/07 et 02/11
MS Gable, Clin Infect Dis 2012;54:899–904
Diagnostic
•
•
•
•
Prédominance féminine
Age médian 23 ans (5 – 76)
LCT anormal dans 95% des cas
IRM avec anomalies dans 50% des cas
(séquences Flair et T2: hypersignaux)
• Titration des anticorps dans le sérum et
le LCR
Traitement
• Non codifié
• Ablation de la tumeur sécrétante si elle
existe
• Corticoïdes
• IG polyvalentes
• Echanges plasmatiques
• Rituximab, cyclophosphamide,
azathioprine
Les causes virales

Encéphalites par agression virale directe
–
–
–
–
–
–

HSV et autres herpetoviridae
Enterovirus
Arbovirus
Adénovirus
VIH
Rage
Polioencéphalites
Encéphalites post-infectieuses (mécanisme
immunologique)
– Myxovirus, paramyxovirus
– HBV
– encéphalites post-vaccinales
Leucoencéphalites
Les autres causes infectieuses

Infections bactériennes
 Listeria
monocytogenes
 Mycobacterium tuberculosis
 Mycoplasma pneumoniae
 Méningite bactérienne, abcès du cerveau, empyème
 endocardite infectieuse
 Leptospirose, brucellose, typhoïde, rickettsioses, légionellose

Infections mycosiques
 Cryptococcose,

mycoses américaines
Infections parasitaires
 Neuro-paludisme
 Toxoplasmose
(VIH)
 trypanosomiase, cysticercose, naegleriose, trichinose, filariose
Les causes non infectieuses (1)

Encéphalopathies métaboliques
 déséquilibres
hydroélectrolytiques
 hypoglycémie, hyperglycémie
 porphyrie aiguë, phéochromocytome

Néoplasies et encéphalites "dys-immunitaires"
 Méningite
carcinomateuse
 Encéphalite auto-immune anti NMDA-R
 ADEM

Maladies systémiques
 Lupus
erythémateux disséminé
 autres vascularites systémiques
 myxome de l'oreillette gauche
Les causes non infectieuses (2)

Troubles cérébrovasculaires
 accident
ischémique
 hématome sous-dural
 hémorragie méningée
 Thrombophlébite cérébrale

Divers
 états
psychotiques
 encéphalopathies toxiques
 Iatrogénie médicamenteuse (morphinomimétiques,
sédatifs, cocktails…)
Stratégie diagnostique (1)

Ponction lombaire +++
 Essentielle
au diagnostic
– Permet d’affirmer l’atteinte méningée
– permet le diagnostic étiologique
 cyto-chimie
– Même algorithme d'interprétation que pour les méningites
 études
microbiologiques
– PCR virale "multiplex" si formule "virale"
• HSV-1
• autres herpétoviridés
• Entérovirus
– Culture bactérienne et PCR ARN16s si formule "bactérienne"
– (titrage d'anticorps)
Stratégie diagnostique (2)

Scanner cérébral ++
 permet
d'éliminer d'autres diagnostics
 évalue l'importance de l'oedème
 recherche des signes spécifiques


IRM cérébrale
Bilan sérologique +
 ratio
Ac serum/LCR (<20)
Syndrome méningé fébrile
sans purpura
Existe-t-il des signes neurologiques en foyer ?
OUI
NON : PL immédiate
DXM + Abth
Scanner cérébral
négatif
PL
Formule
de MB
Formule
de MV
Culture
+ PCR si
Culture −
Aciclovir IV
PCR HSV
± PCR virus
multiplex
LCR clair
LCR trouble
Formule
de MB
Formule
?
Formule
de MV
DXM + Abth
Lactate, PCT ou
règle de Hoen
No tt
MB+
MB−
Abth
No tt
PCR si
culture −
PCR virus
Multiplex ?
Anamnèse et orientation étiologique

Séjour hors de France


Morsure


EBV, CMV, VIH, toxoplasmose
Immunodépression (hors VIH)


rougeole, rubéole, oreillons, varicelle
Syndrome mononucléosique, cytolyse hépatique


Mycoplasma pneumoniae
Encéphalite post-infectieuse


Lyme, TBEV
Signes pulmonaires


rage
Morsure de tiques, ECM


paludisme, arbovirose, leishmaniose
listériose, tuberculose, cryptococcose
Immunodépression (VIH)

toxoplasmose, cryptococcose, VIH, CMV, LEMP
Les étiologies curables de MEA

Encéphalite herpétique +++
– Urgence thérapeutique, à évoquer toujours
 syndrome
infectieux marqué
 manifestations neurologiques graves
 activité pseudo-périodique temporale
 la nécrose temporale

Méningo-encéphalite à Listeria
 Rhombencéphalite
 formule

panachée, chimie de suppuration
Méningite tuberculeuse
 hypoglycorachie,

Primo-infection à VIH
 antigénémie

hypochlorurorachie
p24
Méningoencéphalite à M. pneumoniae
 si
pneumonie atypique associée - sérologie
Conduite thérapeutique (1)

Traitement de 1ère intention
– Tableau aigu
ACICLOVIR
+ AMOXICILLINE
+ COTRIMOXAZOLE
15 mg/kg 3 x/j
200 mg/kg/j
2,4 g - 320mg/j
± FLUOROQUINOLONE si pneumonie
– Tableau subaigu
 idem
+ Tt antituberculeux
Conduite thérapeutique (2)

Traitement de 2ème intention
– attitude en fonction
 de
l'évolution clinique
 des résultats microbiologiques
– adjonction de FQ et d'anti-BK s'ils n'ont pas été
entrepris initialement
– Durée de traitement
 20
jours
ACICLOVIR IV : une urgence


Traitement préemptif, jusqu'aux résultats de la PCR
HSV dans le LCR
Posologie



Durée


Adulte : 10-15 mg/kg/8h
Enfant : 15-20 mg/kg/8h (500 mg/m2/8h)
14-21 jours
Risque de rechute



Majoré si traitement < 14 jours
PCR HSV LCR presque toujours + en cas de rechute
Indication de PCR HSV LCR avant arrêt aciclovir ?
PCR HSV dans le LCR et décision
thérapeutique

Indices de performance



Contexte clinique +++




Se 98% - VPN 98%
Sp 94% - VPP 95%
LLH : VPN > 99%
HLH : VPN ≈ 95%
Faux négatifs possibles si
PL précoce (<72 heures des
premiers symptômes)
Durée de positivité sous
traitement ≥ 10 jours
Evaluation of combination therapy using aciclovir and
corticosteroid in adult patients with HSV encephalitis
German trial of Acyclovir and corticosteroids in Herpessimplex-virus-encephalitis (GACHE): a multicenter,
multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled
Modified
GCS : 16Austrian
- GCS
German,
and Dutch trial [ISRCTN45122933]
S. Kamei, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1544–1549