HYDROXYCHLOROQUINE: le renouveau

HYDROXYCHLOROQUINE:
le renouveau
Nathalie COSTEDOAT-CHALUMEAU
Service du Pr PIETTE
Centre de référence pour le lupus/SAPL
CHU PITIE-SALPETRIERE
INTRODUCTION
Indications
Indications dermatologiques
- Eruption photosensibles (lucites, urticaire solaire…)
- Porphyrie cutanée tardive
- Lupus cutanés
- …..
Indications
Maladies systémiques :
- Sarcoïdose
- Polyarthrite rhumatoïde
- Atteinte cutanée des dermatomyosites
-…
Indications
Autres :
- HIV [Savarino, J Clin Virol 2001; Chiang, Clin Ther 1996]
- Fièvre
Q, Maladie de Whipple : avec doxycycline [Boulos,
Antimicrob Agents Chemother 2004]
- GVH [Khoury Biol Blood Marrow Transplant. 2003 Gilman, Biol Blood Marrow
Transplant 2000; Gilman, Bone Marrow Transplant 1996; Schultz, Leuk Lymphoma 1997]
- Diabète [Gerstein, Diabetes Res Clin Pract 2002; Quatraro, Ann Int
Med 1990; Powrie, Am J Physiol 1991]
- Hémosidérose pulmonaire idiopathique
- Asthme [Charous, J Allergy Clin Immunol 1998]
Efficacité de l’HCQ dans le LS
Lupus systémique :
Etude randomisée en double aveugle :
-
47 patients traités par HCQ (100 - 400 mg),
-
LS stable
-
randomisés entre poursuite HCQ (n=25) ou relais par
placebo (n=22)
The Canadian HCQ Study Group, NEJM, 1991
Efficacité de l’HCQ dans le LS
Suivis 24 semaines:
=> RR de poussée 2,5 [1,08-5,58]: 16/22 vs 9/25
p=0,02
=> RR de poussée sévère 6,1 [0,72-52,44]: 4/22 vs 1/25
p=0,06
The Canadian HCQ Study Group, NEJM, 1991
Efficacité de l’HCQ dans le LS rénal
- 450 patients : HCQ protège de la survenue
d’une Insuffisance rénale chronique.
Petri, et al. Arthritis Rheum 2005;abstract
- HCQ facteur prédictif indépendant de rémission
rénale complète si GN V traitée par
Mycophénolate Mofétil (7/11 vs 4/18, RR 5,2; IC95%,
1,2-22,2, P=0.026).
Kasitanon, et al. Lupus 2006
Efficacité de l’HCQ dans le LS
Etude LUMINA sur 518 patients:
Groupe HCQ (56%):
- MOINDRE activité du lupus (rein P < 0,0001,
SNC P < 0,0025)
- séquelles MOINS fréquentes (RR: 0,68; 95%IC:
0,53-0,93;p=0,01)
Fessler, et al. Arthritis Rheum 2005
AUTRES EFFETS
Hypolipémiants [Rahman, J Rheumatol 1999; Petri, Am J Med
1994; Wallace, Lupus 1993; Wallace, Am J Med 1990; Hodis, J
Rheumatol 1993; Munro, Ann Rheum Dis 1997 ] ou
non [Tam,
Lupus 2000]
Antithrombotique [Edwards, Circulation 1997; Petri, Scand J
Rheumatol 1996; Wallace, Lupus 1993; Ernst, Pharmatherapeutica
1984; Mok, J Rheumatol 2005; Roman, NEJM 2003]
Limite la déminéralisation osseuse sous corticoïdes
[Lakshminarayanan, J Rheumatol 2001;Mok, Lupus 2005]
Et donc…
L’HCQ améliore la survie des patients lupiques
dans 2 études rétrospectives après ajustement
sur les caractéristiques du patient et du lupus.
Ruiz-Irastorza et al, Lupus 2005; abstract
Alarcón et al, Arthritis rheum 2005; abstract
Effets secondaires
- Digestifs
- Cutané : coloration ardoisée, ongles, cheveux,
rashs,  psoriasis
- prurit aquagénique [Jimenez-Alonso, Arthritis Rheum 1998]
- neuropathie, atteinte musculaire et cardiaque
- hématologique (dont hémolyse si déficit en
G6PD), hépatique
- ophtalmologiques
Effets secondaires ophtalmologiques
- troubles de l'accommodation, flou visuel
- dépôts cornéens (asymptomatiques, ou halos autour des sources
lumineuses, photophobie)
- maculopathie = BAV avec image en œil de bœuf
(dyschromatopsie acquise, et/ou scotome annulaire)
Effets secondaires ophtalmologiques
Effets secondaires ophtalmologiques
Surveillance ophtalmologique (France):
- examen ophtalmologique
- et 2 examens parmi:
- vision des couleurs
- champ visuel central 10°
- ERG maculaire (Pattern ou multifocal)
Rigaudiere, J Fr Ophtalmol 2004
Effets secondaires ophtalmologiques
Surveillance ophtalmologique (France):
- */ 6 mois: si aNies au départ, HCQ > 10 ans
- /an: si > 65 ans, HCQ > 5 ans, > 6,5 mgkgj,
IRénale, IH, Lupus
- /18 mois: si OK
Rigaudiere, J Fr Ophtalmol 2004
Contre-indications
Toxicité des antimalariques, hypersensibilité.
(Grossesse, allaitement…)
Bénéfice/risque
Excellent rapport bénéfice/risque.
Un bénéfice supplémentaire récemment mis en
évidence :
- HCQ ½ vie longue (40 jours)
- dosage disponible
Grande variabilité interindividuelle +++
Dosage d’HCQ
Pas en pratique clinique
=> Polyarthrite rhumatoïde : études PK/PD
Passage trans-placentaire
Relation PK/PD chez les patients lupiques
Evaluation de la compliance des patients
lupiques
HYDROXYCHLOROQUINE
et GROSSESSE
Passage transplacentaire
Allaitement
Concentration HCQ dans le lait de 4 mères
entre 344 et 1424 ng/ml.
Doses reçues par les enfants (adaptées au poids)
= 0,06 et 0,2 mg/kg/j, respectivement.
Costedoat-Chalumeau Arthritis Rheum, 2002;1121-1124
Nation et al, Br J Clin Pharmacol 1984;17:368-9
Dosage d’HCQ dans le
lupus systémique:
étude PK/PD
Patients
- LS défini (critères ACR)
- 400 mg/j d’HCQ depuis plus de 6 mois
- Suivi régulier tous les 6 mois
J0
J0 : défini par le prélèvement d’un tube pour
dosage HCQ (réalisé à la fin de l’étude).
Dosage d’HCQ :
=> Sur sang total par méthode HPLC
=> Prélèvements sanguins stockés à - 20°C,
=> Réalisé de façon groupée et différée
Suivi
Suivi 6 mois
Poussées définies par SLEDAI (SLE disease
activity index) > ou = 6
« Design » de l’étude
143 patients
J0
M6
Quiescents
Poussées
Poussées
Patients
- 143 patients inclus entre 06/2000 et
03/2004
- 133 femmes et 10 hommes,
- age moyen: 35 ans ± 11 ans
RESULTATS
143 patients
[HCQ] = 1017 ± 532 ng/ml
(extrêmes: 0-2629 ng/ml)
Variabilité interindividuelle des concentrations d’HCQ.
35
Nombre de patients
30
25
20
15
10
5
0
0
500
1000
1500
HCQ, ng/ml
2000
2500
3000
143 patients LS
1017 ± 532 ng/ml
J0
23 poussées
694 ± 448 ng/ml
120 LS quiescents
1076 ± 526 ng/ml
* P = 0.001
* P = 0.001
143 patients LS
1017 ± 532 ng/ml
** P = 0.004
J0
23 poussées
694 ± 448 ng/ml
120 LS quiescents
1076 ± 526 ng/ml
M6
14 poussées
703 ± 534 ng/ml
106 LS quiescents
1128 ± 507 ng/ml
RESULTATS
Facteurs prédictifs de poussée dans les 6 mois :
Univariée :
- anti-ADN : 0,02
- C3 : 0,04
- [HCQ] : 0,006
Multivariée :
- [HCQ] : 0,01
RESULTATS
[HCQ] < 750 ng/ml (n = 44)
=> 66 % en poussée
[HCQ] > 1000 ng/ml (n = 73)
=> 14 % en poussée
(Chi2 : P < 105)
Donc…
Nos résultats suggèrent qu’il existe une
corrélation entre le taux sanguin d’HCQ et
l’activité de la maladie lupique.
Nécessité d’adapter la posologie à la
concentration sanguine…
Dosage d’HCQ dans le
lupus systémique:
étude de la compliance
EVALUATION DE LA COMPLIANCE
THERAPEUTIQUE DANS UNE COHORTE DE
203 PATIENTS LUPIQUES PAR DOSAGE
SANGUIN DE L’HYDROXYCHLOROQUINE
N Costedoat-Chalumeau, JS Hulot, Z Amoura,
D Mara, G Aymard, D Le Thi Huong,
B Wechsler, P Cacoub, P Lechat, JC Piette.
HOPITAL PITIE-SALPETRIERE
Paris, France
Compliance
Compliance: élément-clé de la prise en
charge thérapeutique du LS.
Mauvaise adhérence: 10 à 50 % dans LS
mais définition très variable :
- interrogatoire du patient
- évaluation du médecin
- pourcentage de visites honorées
[Petri, 1991; Uribe, 2004; Mosley-Williams, 2002; Rojas-Serrano, 2000;
Gladman, 2000; Mirotznik, 1998]
Compliance
Mesure compliance : difficile
- interrogatoire du patient
- évaluation du médecin
- pourcentage de visites honorées
- pourcentage d’ordonnances honorées
- compte des comprimés
- piluliers électroniques (Medication Event Monitoring Systems)
- dosage sanguin ou urinaire « surprise »
Osterberg NEJM 2005;353:487-497.
Compliance
Nécessité d’un marqueur simple, fiable et
reproductible.
Demi-vie de l’HCQ : 40 jours
=> un taux sanguin nul témoigne
d’une non-observance prolongée.
Patients
- 203 patients suivis pour un LS défini
(critères ACR)
- 184 femmes et 19 hommes,
- age moyen: 35 ± 11 ans
- HCQ : 400 mg (n=188) ou 200 mg (n=15)
Méthodes
Interrogatoire rétrospectif des patients
sur leur niveau d’adhérence une fois
que le taux d’HCQ est connu.
RESULTATS
203 patients
[HCQ] = 1007 ng/ml
(extrêmes: 0-2629 ng/ml)
RESULTATS
203 patients
14 patients (7 %) non compliants
[HCQ] = 26 ng/ml
(extrêmes: 0-129 ng/ml)
Taux=0 pour 8 patients
RESULTATS
203 patients
« Les Autres »:
[HCQ] = 1079 ng/ml
(extrêmes: 205 - 2629 ng/ml)
Patients : 400 mg/j
45
Nombre de patients
40
Exclusion des noncompliants
35
Tous les patients
30
25
20
15
10
5
0
-500
0
500
1000
1500
HCQ (ng/ml)
2000
2500
3000
RESULTATS
Pb compliance : 17 mois en moyenne [extrêmes: 1
à 56 mois].
Aucune donnée socioeconomique, démographique,
clinique ou biologique n’était un indicateur fiable de
la non compliance.
RESULTATS
Visites non honorées l’année précédente : 2/14
Electrorétinogrammes : OK
Suspectée par les cliniciens : 5/14 (36 %)
- Pb psy (n=4 dont 1 neurolupus)
- absence de syndrome Cushingoïde (n=1).
mais niée…
OK : Osterberg NEJM 2005;353:487-497.
RESULTATS
Les principaux obstacles à une bonne
compliance étaient liés :
- aux caractéristiques de l’HCQ (n=9; 64%),
- crainte effets II (n=4)
- inefficacité supposée de l’HCQ (n=3)
- effets II (n=2)
- aux caractéristiques du patient (n=5; 36%).
RESULTATS
Compliance aux autres traitements:
- 10 sous corticoïdes
- 4 sous immunosuppresseurs
=> mauvaise adhérence reconnue : 4
RESULTATS
P = 0,004 test
exact de Fisher
7 sur 14
28 sur 189
50 %
15 %
GN (n=5), art (n=4),
cut (n=3), SNC (n=1), hémato (n=1).
J0
RESULTATS
P = 0,02 test
exact de Fisher
3 sur 7
13 sur 161
43 %
8%
M6
RESULTATS
Après exclusion de ces 14 patients, les
concentrations basses d’HCQ restent
significativement associées avec les poussées
en cours (p=0.001) et sont toujours fortement
prédictives de poussée au cours des 6 mois
suivants (p=0.004).
RESULTATS
14 patients:
- 2 “perdus de vue”
- 2nd prélèvement (13 ± 7 mois) chez 12:
30 ± 49 ng/ml
=> 636 ± 354 ng/ml [0-1157 ng/ml] (p=0.0005)
mais inférieur … (p=0.01).
Seuls 2 patients restent noncompliants (0; 56 ng/ml)
DONC…
Non observance « importante »: 7 % des
patients
=> risque accru de poussée de LS.
Le dosage d’HCQ permet de reconnaître ces
patients, d’éviter une escalade thérapeutique
inutile et d’améliorer la compliance ultérieure.
Dosage d’HCQ dans le
lupus systémique:
étude PLUS
ETUDE PLUS
Comité scientifique
Etude
de la réduction des
poussées
Dr COSTEDOAT-CHALUMEAU
Nathalie,
Pr PIETTE
de
LS parJean-Charles,
adaptation de la posologie
Pr AMOURA
Zahir,
de l’HCQ
à sa concentration
Pr LECHAT Philippe,
sanguine.
Dr
HULOT
Jean-Sébastien.
Etude
randomisée
multicentrique nationale
Financement
Etude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contre placebo.
PHRC national 2005 (maladies rares):
Réf AOM 05 125
=> 500 000 euros
Implication laboratoire Sanofi
ELIGIBILITE
(PRESELECTION)
VISITE J0
RANDOMISATION
VISITE
M1
VISITE
M3
VISITE
M5
VISITE
M7
Groupe n°1
Dosage d’HCQ
Consentement
Critères d’éligibilité
Pas de critères
d’exclusion ou
d’inéligibilité
*
HCQ : 100 - 750
Critères
d’inclusion
définitive
**
Groupe n°2
800 patients
200 patients
Groupe n°1 : pas de modification de la posologie
Groupe n°2 : adaptation de la posologie pour obtenir une concentration d’HCQ résiduelle > 1000 ng/ml
* Délai : 1 à 6 semaines
** Délai : 3 à 6 semaines
TRAITEMENT
Tous les patients : 4 cp/j (dont 1 à 4 cp d’HCQ).
4 conditionnements => un N°
L
Ma
Me
J
V
S
D
CRITERES DE JUGEMENT
Principal:
- nb de patient en poussée (critère composite
Selena-Sledai)
Secondaires: poussée si
- nb de patient en poussée (chaque critère
Selena-Sledai)
- AUC sledai, AUC corticoïdes, nb de
poussées par patient
SURVEILLANCE
Surveillance ophtalmologique :
- dans les 6 mois précédant l’étude
- à la fin de l’étude ± 1 mois
Examen clinique ophtalmologique
et 2 des examens suivants:
- une vision des couleurs
- et/ou un champ visuel automatisé central
- et/ou un ERG (Pattern ou multifocal)
BENEFICES ATTENDUS
Cette
étude
devrait
permettre
d’éviter
la
survenue de poussée de LES dans le groupe n°2
et confirmer ainsi la nécessité d’adapter la
posologie d’HCQ à sa concentration sanguine.
Dosage peu coûteux et assez simple.
=> Bénéfice individuel et collectif
OBJECTIFS SECONDAIRES
- Définir les marqueurs cliniques et biologiques présents
à M1, prédictifs de poussée lupique dans les 6 mois.
- Etudier la compliance.
- Etablir les paramètres du modèle pharmacocinétique de
l’HCQ, par une étude de type population, avec approche
Bayésienne.
- Etudier l’influence de variants alléliques des
Cytochromes P450 et des transporteurs de médicaments
(P-GP).
- Constituer une sérothèque et une DNAthèque.